附件2

特定全營(yíng)養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)

技術(shù)指導(dǎo)原則

腎病

使用原則

本指導(dǎo)原則適用于10歲以上特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營(yíng)養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)。

本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)?zāi)康?、受試者選擇、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)樣品要求、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與管理等，為特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營(yíng)養(yǎng)配方食品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則是開(kāi)展特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營(yíng)養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)時(shí)需要考慮的一般性原則，供各方參考，不要求申請(qǐng)人強(qiáng)制執(zhí)行。如果申請(qǐng)人根據(jù)所申請(qǐng)注冊(cè)特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營(yíng)養(yǎng)配方食品的產(chǎn)品配方、營(yíng)養(yǎng)特點(diǎn)、特殊醫(yī)學(xué)臨床效果和前期研究基礎(chǔ)，提出超出本指導(dǎo)原則的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并且能有充分的科學(xué)依據(jù)說(shuō)明其科學(xué)性和合理性，同樣可進(jìn)行臨床試驗(yàn)并獲得認(rèn)可。

一、試驗(yàn)?zāi)康奶厥忉t(yī)學(xué)用途腎病全營(yíng)養(yǎng)配方食品是為滿足腎病患者對(duì)營(yíng)養(yǎng)素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點(diǎn)是在相應(yīng)年齡段全營(yíng)養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)腎病病理生理特點(diǎn)，對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的特殊需要適當(dāng)調(diào)整，可以作為單一營(yíng)養(yǎng)來(lái)源滿足

腎病患者的營(yíng)養(yǎng)需求。試驗(yàn)?zāi)康闹饕牵?/p>

（一）安全性研究

識(shí)別樣品使用過(guò)程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)。

（二）營(yíng)養(yǎng)充足性研究

驗(yàn)證樣品能否為腎病患者提供合理的營(yíng)養(yǎng)素，維持或改善腎病患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。臨床研究重點(diǎn)觀察腎病患者與營(yíng)養(yǎng)有關(guān)的血液學(xué)指標(biāo)和（或）體成分等國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的營(yíng)養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究

驗(yàn)證樣品有利于維持腎病患者的腎功能或（和）減少疾病相關(guān)的并發(fā)癥。

二、受試者選擇

（一）納入標(biāo)準(zhǔn)

不同類型或同一類型的不同階段、不同代謝狀況的腎病患者對(duì)營(yíng)養(yǎng)素和能量的需求不同，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品配方特點(diǎn)和臨床研究目的合理選擇受試人群。為更好明確試驗(yàn)用樣品的營(yíng)養(yǎng)作用和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果，在同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同類型的患者。建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)包括：

1.年齡10歲以上，性別不限；

2.經(jīng)臨床或（和）病理診斷確診為腎病且具有營(yíng)養(yǎng)需求的患者，且與試驗(yàn)用樣品設(shè)定適用人群相同；

3.可耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)者；

4.自愿同意并簽署知情同意書者。

（二）排除標(biāo)準(zhǔn)

符合下列任何情形之一者，均排除進(jìn)入試驗(yàn)：

1.有嚴(yán)重影響試驗(yàn)用樣品消化吸收的疾?。?/p>

2.正在使用其他可能影響試驗(yàn)效果的營(yíng)養(yǎng)制劑；

3.對(duì)產(chǎn)品成分過(guò)敏；

4.研究者認(rèn)為其他不適于參加本研究；

5.篩選前4周內(nèi)參與其他干預(yù)性臨床試驗(yàn)（含藥品、營(yíng)養(yǎng)制劑、醫(yī)療器械等）。

三、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)

（一）退出標(biāo)準(zhǔn)

1.嚴(yán)重違背研究方案的患者；

2.失訪的患者；

3.受試者要求退出；

4.研究者認(rèn)為受試者繼續(xù)參加研究將面臨不可接受的風(fēng)險(xiǎn)；

5.其他需要退出的情形。

（二）中止標(biāo)準(zhǔn)

1.試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，經(jīng)倫理委員會(huì)認(rèn)定需要中止；

2.試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)方案有重大缺陷，難以評(píng)價(jià)研究效果；

3.試驗(yàn)中研究者發(fā)現(xiàn)其效果不具有臨床價(jià)值；

4.申辦者要求中止；

5.其他需要中止的情形。

四、試驗(yàn)樣品要求

（一）試驗(yàn)用樣品：擬申請(qǐng)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營(yíng)養(yǎng)

配方食品。

（二）對(duì)照樣品：已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營(yíng)養(yǎng)配方食品、相應(yīng)類別腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑或全營(yíng)養(yǎng)配方食品。

五、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

（一）試驗(yàn)方法

應(yīng)當(dāng)采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可采用盲法進(jìn)行試驗(yàn)。如采用其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)，需提供無(wú)法實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的原因、試驗(yàn)的科學(xué)程度和研究控制條件等依據(jù)。依據(jù)對(duì)照樣品的選擇，采用優(yōu)效或非劣效性檢驗(yàn)。

（二）試驗(yàn)分組

按照隨機(jī)分組原則分配入試驗(yàn)組與對(duì)照組。試驗(yàn)組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。樣本量應(yīng)根據(jù)臨床研究的主要研究終點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。

（三）試驗(yàn)周期

試驗(yàn)周期原則上不少于4周。

（四）攝入量和攝入途徑

成人患者總能量25~35kcal（104.6~125.6kJ）/kg.d，可根據(jù)年齡、體質(zhì)指數(shù)等適當(dāng)調(diào)整；兒童和青少年應(yīng)在醫(yī)生或臨床營(yíng)養(yǎng)（醫(yī)）師指導(dǎo)下確定推薦攝入量；采用口服或管飼，試驗(yàn)用樣品每日攝入量不低于總能量的40%，剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營(yíng)養(yǎng)（醫(yī)）師指導(dǎo)下攝入，在試驗(yàn)過(guò)程中要求記錄膳食攝入量，宏量營(yíng)養(yǎng)素應(yīng)具有可比性。

計(jì)算上述能量攝入量時(shí)，如患者BMI＜24kg/m2，使用實(shí)際

體重；如患者BMI≥24kg/m2，使用標(biāo)準(zhǔn)體重。

試驗(yàn)組和對(duì)照組基線資料以及研究期間的相關(guān)用藥應(yīng)具有可比性。

六、觀察指標(biāo)

（一）安全性指標(biāo)

1.發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀的例次；

2.采用管飼攝入途徑時(shí)，發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞、營(yíng)養(yǎng)管造口放置相關(guān)感染等）的例次；

3.生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等生化指標(biāo)；

4.發(fā)生其他與試驗(yàn)樣品和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)的例次。

（二）營(yíng)養(yǎng)充足性指標(biāo)

體重、體質(zhì)指數(shù)、體成分、血清白蛋白、總蛋白、血紅蛋白等指標(biāo)，以及其他國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的營(yíng)養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)

1.腎功能相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)，（1）血尿素氮、血肌酐；（2）估算腎小球?yàn)V過(guò)率；（3）尿蛋白定量；（4）殘余腎功能。

2.并發(fā)癥相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)，（1）C-反應(yīng)蛋白；（2）甘油三酯、總膽固醇；（3）血糖；（4）二氧化碳結(jié)合力；（5）血電解質(zhì)（鉀、鈉、氯、鈣、磷）；（6）肝損傷指標(biāo)（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶等）。

七、結(jié)果判定

如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)全營(yíng)養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用樣品滿足安全性、營(yíng)養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于全營(yíng)養(yǎng)配方食品，且特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果至少有一項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于全營(yíng)養(yǎng)配方食品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營(yíng)養(yǎng)配方食品。

如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營(yíng)養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用樣品滿足安全性、營(yíng)養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對(duì)照樣品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營(yíng)養(yǎng)配方食品。

（一）安全性判定

試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，胃腸道癥狀、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥、與樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)等均不劣于對(duì)照組，可判定試驗(yàn)用樣品安全性不劣于對(duì)照組。

（二）營(yíng)養(yǎng)充足性判定

試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，體重、體質(zhì)指數(shù)、體成分、血清白蛋白、總蛋白、血紅蛋白等指標(biāo)維持或改善程度均不劣于對(duì)照組時(shí)，可判定試驗(yàn)用樣品營(yíng)養(yǎng)充足性不劣于對(duì)照組。

（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定

特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標(biāo)：

1.腎功能相關(guān)指標(biāo)；

2.并發(fā)癥相關(guān)指標(biāo)；

試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，當(dāng)上述指標(biāo)均不劣于對(duì)照組時(shí)，可判

定試驗(yàn)用樣品臨床效果不劣于對(duì)照組；當(dāng)1、2中至少有一項(xiàng)優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)，可判定試驗(yàn)用樣品臨床效果優(yōu)于對(duì)照組。

八、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析

參照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》有關(guān)內(nèi)容執(zhí)行。