第一篇：美國(guó)FDA提交藥品和生物制品穩(wěn)定性文件的指南1987年

美國(guó)FDA提交藥品和生物制品穩(wěn)定性文件的指南

1987年

Ⅰ.導(dǎo)言

本指南提供：

——推薦穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)，以制訂適宜的有效期和儲(chǔ)存要求(見(jiàn)Ⅲ部分)。

——推薦為新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND's)和生物制品(Ⅳ部分)、新藥申請(qǐng)(NDA's)(V部分)和生物制品許可證申請(qǐng)(PLA's)(Ⅵ部分)所提交給藥品和生物制品中心(CDB)的穩(wěn)定性資料和數(shù)據(jù)。

這個(gè)指南是根據(jù)21CFRl0．90發(fā)布的，申請(qǐng)人可根據(jù)指南提交用于人類藥品和生物制品的穩(wěn)定性文件，也可遵循其他方法。當(dāng)選擇其他方法時(shí)，勸告申請(qǐng)人預(yù)先與FDA討論此方法，以防止財(cái)務(wù)的支出和準(zhǔn)備的全部工作提交后被決定不能接受。

目的是提供符合規(guī)章要求的方法，如下所列：

新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)CFR 312．23(a)(7)

新藥申請(qǐng)CFR 314．50

簡(jiǎn)略的新藥申請(qǐng)CFR 314．55

生物制品許可證申請(qǐng)CFR 601．2

增補(bǔ)CFR 314．70

本指南提供的制定有效期方法來(lái)自至少三個(gè)不同批次的藥品，以保證統(tǒng)計(jì)可接受的提議期限可靠。不管怎樣，生產(chǎn)者認(rèn)識(shí)到通過(guò)穩(wěn)定特性的不斷評(píng)價(jià)來(lái)進(jìn)—步確定估計(jì)有效期的可靠是重要的，在生產(chǎn)者的穩(wěn)定性方案方面，這樣繼續(xù)確定有效期將是重點(diǎn)考慮的事。

Ⅱ.定義

1．加速試驗(yàn)(Accelerated resting)：通過(guò)采用最不利的貯存條件，對(duì)原料藥或藥物制劑的化學(xué)或物理降解增長(zhǎng)的速率進(jìn)行研究設(shè)計(jì)，其目的是確定動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以便預(yù)言暫定的有效期?！凹铀僭囼?yàn)”又稱“應(yīng)力試驗(yàn)”。

2．批準(zhǔn)的穩(wěn)定性研究草案(Approved stability study protocol)：編寫詳細(xì)的計(jì)劃以符合批準(zhǔn)的新藥申請(qǐng)，同時(shí)應(yīng)用于產(chǎn)生和分析在整個(gè)有效期內(nèi)的可接受的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；也可以利用所產(chǎn)生的相近的數(shù)據(jù)延長(zhǎng)有效期。

3．批次(Batch)：按照2l CFR210．3(b)(2)定義，“批次”的意思是一種特定質(zhì)量的藥品或其他物質(zhì)，在規(guī)定的范圍內(nèi)具有同一的特性和質(zhì)量，并且是在相同生產(chǎn)周期內(nèi)按照相同的生產(chǎn)程序生產(chǎn)的產(chǎn)品。

4．原料藥(Bulk drug substance)：在配制前，具有藥理活性組成的藥品。

5．承諾(Commitment)：由新藥申請(qǐng)、簡(jiǎn)略的新藥申請(qǐng)或生物制品許可證申請(qǐng)的申請(qǐng)人簽署的聲明，在一個(gè)申請(qǐng)批準(zhǔn)以后，在工業(yè)生產(chǎn)批次實(shí)施(或完成)規(guī)定的研究。在提供的特殊產(chǎn)品(容器—密封件)的數(shù)據(jù)沒(méi)有包括其整個(gè)有效期時(shí)，按承諾獲得的數(shù)據(jù)來(lái)代替自身數(shù)據(jù)可以被接受，但要有充分的數(shù)據(jù)和高度的把握來(lái)預(yù)測(cè)有效的結(jié)果(例當(dāng)—個(gè)新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)時(shí)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)僅來(lái)自試驗(yàn)?zāi)M或中間規(guī)模而不是生產(chǎn)批次，或當(dāng)補(bǔ)充件批準(zhǔn)時(shí)其數(shù)據(jù)沒(méi)有包括整個(gè)有效期時(shí))。承諾構(gòu)成—個(gè)協(xié)議以：

——實(shí)施或完成所希望的研究。

——按照給FDA的規(guī)定，定期提交結(jié)果。

——一旦發(fā)現(xiàn)有不符合藥品批準(zhǔn)規(guī)格的批次，要從市場(chǎng)撤回：如果申請(qǐng)人能證明這—偏差是單一事件，且不影響藥品的安全性和有效性者，則申請(qǐng)者應(yīng)立即和復(fù)檢部門討論并提供對(duì)該批次繼續(xù)銷售的正當(dāng)理由。在銷售藥品中的變化或變質(zhì)需要按21CFR314．81（b）(1)（ii）要求報(bào)告。

6．藥品（Drug product)：按21CFR210．3(b)(4)定義，“藥品”是已完成的制劑(如：片劑、膠囊、溶液劑等)。通常含有—種活性藥物成分，與非活性成分配合，但不是必需的。

7．有效期(Expiration date)：指在容器標(biāo)簽上注明的時(shí)期，是表示在此期間產(chǎn)品能保持在規(guī)定的范圍內(nèi)。如果有效期只有—個(gè)月或—年，則可認(rèn)為產(chǎn)品直到這個(gè)月的最后—天都符合規(guī)定。

8．有效期限(Expiration dating period)：藥品制造后能保持在所批準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)的一段時(shí)間。有效期限是被用于確定各個(gè)批次有效期的，假如在批準(zhǔn)的穩(wěn)定性研究草案規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)與得到的數(shù)據(jù)相符合，僅在年度報(bào)告中被延長(zhǎng)，否則，在變動(dòng)前應(yīng)補(bǔ)充修訂要求FDA認(rèn)可是必要的(21CFR314．70（b）(2)(ix))。

9．批次（Lot）：按21CFR 210．3（b）（10）的定義是一批或一批的特定的部分，在規(guī)定的限度內(nèi)，具有相同的性質(zhì)和質(zhì)量；或在藥品生產(chǎn)情況下指單位時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)的具有相同特性的量或在能保證具有相同性質(zhì)和質(zhì)量并符合規(guī)定的限度的情況下生產(chǎn)的數(shù)量。

10．原始的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(Primary stability data)：在藥品中，在適用于市場(chǎng)的貯存條件下，用所建議的密閉容器—密閉件，貯存整個(gè)所建議的有效期所得的數(shù)據(jù)。

11．隨機(jī)樣品(Random sample)：選取樣品單位是從一大批的單元中選擇，使得樣品在給定單元中包含的幾率可限定。在樣品中，每—個(gè)單元的隨機(jī)樣品具有同等的機(jī)會(huì)，隨機(jī)樣品通常在許多統(tǒng)計(jì)學(xué)教材的隨機(jī)數(shù)目附表中選擇。

12．穩(wěn)定性指示的方法學(xué)(Stability—Indicating methodology)：定最分析的方法是根據(jù)藥品每種活性組分的結(jié)構(gòu)特征、化學(xué)的或生物的特性以及從它的降解產(chǎn)物中區(qū)分每種活性組分，使得活性組分量能準(zhǔn)確測(cè)定。

13．穩(wěn)定性(Stability)：藥品保持在規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，保證其特性、含量(效價(jià))濃度、質(zhì)量和純度的能力。

14．含量(效價(jià))(Strength)：活性組分要定量測(cè)定，其他組分也需要定量，如酒精和防腐劑(見(jiàn)21CFR210．3(b)(16))。

15．應(yīng)力試驗(yàn)(Stress testing)：見(jiàn)“加速試驗(yàn)”。

16．基礎(chǔ)性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(Supportive stability bata)：這個(gè)數(shù)據(jù)不同于原始的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。例如不投入市場(chǎng)的研究性配方的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；關(guān)于原料藥物的加速研究；已發(fā)表的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；由代理機(jī)構(gòu)具有適當(dāng)?shù)呐鷾?zhǔn)信件而參考檔案中其他的提交件；準(zhǔn)備投入市場(chǎng)藥品的加速研究；容器有關(guān)試驗(yàn)結(jié)果的報(bào)告和其他準(zhǔn)備制訂有效期和貯存條件的基礎(chǔ)資料的科學(xué)原理的闡述。

17．暫定的有效期(Tentative expiration dating period)暫定的有效期是從不是全周期的數(shù)據(jù)中設(shè)定(例加速研究)，并選用準(zhǔn)備上市藥品的容器—密閉件。

Ⅲ．穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)和說(shuō)明

穩(wěn)定性草案的設(shè)計(jì)應(yīng)包含原料藥和藥品的穩(wěn)定性測(cè)定，以及與樣品和分析數(shù)據(jù)有關(guān)的統(tǒng)計(jì)的方法學(xué)。

穩(wěn)定性指示方法應(yīng)通過(guò)生產(chǎn)廠家的驗(yàn)證(與規(guī)定的準(zhǔn)確度和精確度)、以及充分詳細(xì)的描述，以得到FDA實(shí)驗(yàn)室的批準(zhǔn)驗(yàn)證[1]。

按21CFR314．70(d)(5)部分新藥申請(qǐng)規(guī)定的修訂看，更應(yīng)注意嚴(yán)格設(shè)計(jì)穩(wěn)定性研究的重要性，因?yàn)橹恍柰ㄟ^(guò)提交的從批準(zhǔn)的穩(wěn)定性草案中得到的整個(gè)貨架壽命的數(shù)據(jù)能申請(qǐng)延長(zhǎng)有

效期，而不需再補(bǔ)充申請(qǐng)。

A．原料藥的概況

在規(guī)定的貯存條件下，原料藥穩(wěn)定性資料有助于在制定配方前對(duì)完整分子的特性變化進(jìn)

行鑒別。對(duì)于所有制劑的原料藥，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有不穩(wěn)定特性時(shí)，可在穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)草案中加入貯存條件。根據(jù)指南的意圖，對(duì)在相同生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種新藥，研究以規(guī)定原料藥穩(wěn)定性概況只需一次。這些研究也可用于規(guī)定包裝要求、貯存條件以及所定的效期(抗生素)。

當(dāng)需要充足的穩(wěn)定性資料時(shí)，不論是從原先的研究中還是從文獻(xiàn)中得到，原料藥的穩(wěn)定性研究足不可避免的[2]。作為穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的方案應(yīng)包括環(huán)境溫度和加速條件下的貯存。加速試驗(yàn)條件—般包括：溫度(例5℃、50℃和75℃)、濕度(需要時(shí)；例75％或更高)、以及在—各種電磁輻射波長(zhǎng)中的暴露(例：190—780nm即紫外和可見(jiàn)光區(qū))[36]。必要時(shí)適宜于在敞開(kāi)的容器中進(jìn)行。

對(duì)原料藥的溶液或混懸液，建議采用下列條件評(píng)估其穩(wěn)定性研究： ——酸堿度pH； ——高氧氣壓；

——在研究中，作為產(chǎn)品的配方的添加物的存在。

這對(duì)檢測(cè)、離析和鑒別降解產(chǎn)物是重要的：如果可能，對(duì)降解產(chǎn)物應(yīng)能定量，并確定其反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。

B．藥品

樣品穩(wěn)定性研究的制訂應(yīng)在模擬藥品成品生產(chǎn)條件下進(jìn)行，并應(yīng)包括在標(biāo)簽注明的溫度下用于市場(chǎng)包裝的貯藏，需要對(duì)有效期的說(shuō)明。藥品的加速試驗(yàn)常用于鑒別在貯存和運(yùn)輸期間遇到的潛在問(wèn)題，并提供估計(jì)的有效期。其他特殊的研究對(duì)特殊的藥品是重要的(見(jiàn)Ⅲ．B．6．a(chǎn)—m)。

在設(shè)計(jì)穩(wěn)定性研究時(shí)，應(yīng)考慮以下內(nèi)容。

1．容器—密封件

每種上市藥品的容器—密封件類型，凡有不同于其他容器—密閉件的組成或設(shè)計(jì)者(例可塑性容器的壁厚、扭矩等)，不管其內(nèi)襯如何相似，應(yīng)有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，包括防止兒童觸及、防止損壞等等。提供給醫(yī)生的藥品如果與上市的包裝不同，也應(yīng)包括在穩(wěn)定性研究中。在貯存期間，若在藥品和容器—密封件間有相互影響，以及可能浸瀝人在藥品處方中的雜質(zhì)應(yīng)有靈敏的方法測(cè)定，若可能應(yīng)定量，這是必要的，即使容器—密封件符合相應(yīng)的檢驗(yàn)，例如在美國(guó)藥典中有概述的塑料容器、橡膠或塑料密封件。

對(duì)多數(shù)固體制劑，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)只需得到用于市場(chǎng)的最大和最小容器—密封件的，中間尺寸的容器—密封件應(yīng)有完全相同的組成。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)提交多單元的容器的所有尺寸，例如非腸道藥，氣霧劑等(詳見(jiàn)Ⅲ．B．6附錄)。①

①

原文未見(jiàn)附錄，但此處未做處壩——澤者注。

在研究草案中，應(yīng)對(duì)包裝容器—密封件的完整性加以評(píng)估。宜在大于75％相對(duì)濕度，在37℃下可做粘著性能的應(yīng)力試驗(yàn)。

2．極限溫度波動(dòng)

在選擇藥品儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件時(shí)應(yīng)考慮溫度波動(dòng)的影響(即包裝好的藥品應(yīng)經(jīng)受得住模擬在藥品銷售過(guò)程中可能碰到的溫度條件的變化)。

3．貯藏溫度

在穩(wěn)定性研究期間采用的實(shí)際貯藏溫度(數(shù)值)應(yīng)注明。

4．微生物質(zhì)量

含有防腐劑的藥品的微生物污染的控制必須監(jiān)測(cè)防腐劑的含量(最少在藥品有效明的開(kāi)

始和最后)，可通過(guò)微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)來(lái)完成(如對(duì)未開(kāi)封的藥品進(jìn)行美國(guó)藥典的抗微生物防

腐劑有效性試驗(yàn))或通過(guò)防腐劑的化學(xué)含量測(cè)定法。當(dāng)防腐劑的標(biāo)準(zhǔn)劑量較低時(shí)，必需達(dá)到有效的微生物控制限度。若按定期性進(jìn)行挑戰(zhàn)性試驗(yàn)[7]，做化學(xué)含量測(cè)定就可以。對(duì)多用途的容器在使用條件下充分考慮防腐劑系統(tǒng)是特別重要的(如非腸道藥品、糖漿劑、輸液、懸浮液等)[8]。

對(duì)需控制的微生物質(zhì)量和不含防腐劑的非滅菌制劑應(yīng)住在有效期內(nèi)按生物負(fù)荷的發(fā)放規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)在規(guī)定的間隔時(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)(如美國(guó)藥典的微生物限度試驗(yàn))。另外，建議時(shí)局部用藥也要進(jìn)行局部病原休試驗(yàn)，因可鑒定潛在的危害性(如假單孢菌cepacia，曲霉，niger，白色念珠菌)；對(duì)于瓶裝的局部用藥和眼科用藥，模擬使用試驗(yàn)是合乎需要的。

5．變質(zhì)藥產(chǎn)品

當(dāng)發(fā)現(xiàn)變質(zhì)產(chǎn)品時(shí)，若可能，應(yīng)按以下內(nèi)容呈報(bào)：

——名稱和化學(xué)結(jié)構(gòu)；

．

——有關(guān)生物作用及該濃度可能導(dǎo)致的重大影響的交叉參考資料；

——分離和精制程序；

——形成機(jī)理，包括反應(yīng)的順序(見(jiàn)Ⅲ．C．1．c)；

——物理和化學(xué)性質(zhì)；

——預(yù)期存住的水平或濃度的檢驗(yàn)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)；

——所具有的標(biāo)準(zhǔn)，目前濃度要求的規(guī)格和試驗(yàn)說(shuō)明；

——指出藥理活性與否。

6．特殊藥品可行性設(shè)計(jì)考慮的—般原則

a．片劑：穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)包括下列片劑特性的試驗(yàn)一—外觀易碎性、硬度、顏色、氣味、含水量、含量(效價(jià))、溶解和溶出度。

b．膠囊：穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)包括下列特性試驗(yàn)——含量(效價(jià))、含水量、顏色、外觀、外形、易裂性和溶出度(對(duì)軟膠囊，裝填物溶劑應(yīng)檢查其沉淀、混濁度和pH)。

c．乳劑：下列特性應(yīng)檢查——外觀(象分界面)、顏色、氣味、pH、粘度和含量(效價(jià))。另外建議貯藏時(shí)橫置或倒置以評(píng)估其密閉件系統(tǒng)情況；建議采用熱(或)冷循環(huán)(如：在4℃—．45℃之間)[9] [10]。

d．口服液和混懸劑：檢查下列特性——外觀(沉淀、混濁)、含量(效價(jià))、pH、顏色、氣味、分散性、溶出度(混懸劑)和澄明度(溶液)。液體和混懸劑應(yīng)橫置或倒置貯藏，以便確定密封件系統(tǒng)與藥品接觸是否影響產(chǎn)品的完好性。應(yīng)備有貯存后的混懸劑的樣品，按標(biāo)簽注明進(jìn)行含量測(cè)定。

e．口服粉劑：多數(shù)口服粉劑需用藥前重新配制。檢查口服粉劑的下列特性—一外觀、含量(效價(jià))、顏色、氣味和含水量配制應(yīng)按標(biāo)簽介紹的進(jìn)行。對(duì)配制材料應(yīng)檢查其特殊性質(zhì)，包括外觀、pH、分散性和在推薦的貯藏期內(nèi)的含量(效價(jià))。

f．標(biāo)定劑量的吸入氣霧劑：所有大小規(guī)格的容器—密封件內(nèi)的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)檢查下列特性——含量(效價(jià))、每次動(dòng)作排出劑量、劑量數(shù)、顏色、澄明度(溶液)、顆粒大小分布(混懸劑)、發(fā)射劑的損失、壓力、閥門磨損及噴霧形式[11]。

因?yàn)槿萜鲀?nèi)容物是處于壓力下的，所以在整個(gè)有效期內(nèi)必須檢查填充容器的重量損失，對(duì)混懸劑、凝聚物(或溶化物)的形式可導(dǎo)致閥門阻塞或藥理作用下降，標(biāo)定閥門的腐蝕或墊片的損壞會(huì)影響藥物正確劑量。

用于呼吸系統(tǒng)藥品，對(duì)初次釋放藥液的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)中保證不含致病性生物(如金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌和沙門氏菌)以及每瓶總微生物限量進(jìn)行規(guī)定是重要的。

g．局部和眼科用制劑：此類制劑主要包括軟膏、乳劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、溶液劑及用于皮膚的非刻度的氣霧劑。對(duì)于局部用的軟膏、乳劑、洗劑和凝膠劑的穩(wěn)定性州究，應(yīng)按如下特性進(jìn)行檢測(cè)。

藥品：外觀、澄明度、顏色、均勻性、氣味、pH、再懸浮性(洗劑)、稠度、粒度分布、含量(效價(jià))和重量損失(塑料容器)。軟膏劑、糊劑及乳劑在裝置超過(guò)3．5g時(shí)，應(yīng)測(cè)定在溶器的表面、中部和底部的樣品。另外，對(duì)管裝的，應(yīng)檢測(cè)接近卷回打褶處的樣品。

對(duì)非刻度氣霧劑的評(píng)估應(yīng)包括：外觀、氣味、含量(效價(jià))、壓力、重量損失、凈重、噴出速度和噴霧形式。

對(duì)眼科制劑的評(píng)估(如乳劑、軟膏、溶液劑和混懸劑)應(yīng)包括下列藥品特性：外觀、氣味、稠度、pH、再懸浮性、粒度、均—性（混懸劑、乳劑、軟膏)、含量(效價(jià))和無(wú)菌。

h．小容量非腸道藥品(SVP’s)：小容量非腸道藥品包括含在極廣泛的制品及容器—密封件，都應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。對(duì)這些藥品的評(píng)估至少應(yīng)包括：含量(效價(jià))、外觀、顏色、微粒數(shù)、pH、無(wú)菌和熱原(在一定的間隔內(nèi))。對(duì)粉針劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)說(shuō)明，在可接受期限內(nèi)水分的保持和產(chǎn)品在整個(gè)建議的貯存期內(nèi)的穩(wěn)定性情況。

對(duì)再組成藥劑的穩(wěn)定性在按煦標(biāo)簽所推薦組成后測(cè)定。在整個(gè)預(yù)計(jì)的最長(zhǎng)的藥品組成的使用期限和在標(biāo)簽建議的條件下貯存，按適當(dāng)間隔測(cè)定的特殊參數(shù)是：外觀、氣味、顏色、pH、含量(效價(jià))、散度和微粒數(shù)。

對(duì)所有滅菌制劑應(yīng)采用多種方法測(cè)定，包括采用挑戰(zhàn)性試驗(yàn)評(píng)價(jià)容器—密封件的完整性，防腐劑(如存在)試驗(yàn)和(或)無(wú)菌試驗(yàn)來(lái)持續(xù)確信其無(wú)菌。

對(duì)最終滅菌的藥品，以提供最大工藝的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，其穩(wěn)定性研究應(yīng)評(píng)估并提供工藝致死率

(如F0、Mratls等)的最大釋放規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的合適程度。

非腸道藥品(除安瓿外)應(yīng)倒置或側(cè)放，以確定藥品或溶劑與密封件系統(tǒng)對(duì)接觸藥品完整性的影響或是否會(huì)導(dǎo)致化學(xué)物質(zhì)從密封材料中滲出。

i．大容量非腸道藥品(LVP’s)：大容量；非腸道藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)與小容量非腸道藥品相似，最低限度的評(píng)估應(yīng)包括含量(效價(jià))、外觀、顏色、澄明度、微粒數(shù)(美國(guó)藥典或相當(dāng)?shù)?，pH、容量(塑料容器)、萃取物(塑料容器)、無(wú)菌、熱原(在一定間隔)。

對(duì)所有的滅菌產(chǎn)品應(yīng)采取多種手段檢驗(yàn)，以保證其持續(xù)的無(wú)菌。如通過(guò)挑戰(zhàn)性試驗(yàn)、防腐劑(如有)試驗(yàn)或無(wú)菌檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估容器—密封件的完整性。

這些產(chǎn)品應(yīng)側(cè)放或倒置，以便確定接觸藥品的容器—密封件系統(tǒng)對(duì)產(chǎn)品的完整性影響或

從容器—密封件材料中滲出的化學(xué)物質(zhì)。

j．栓劑：應(yīng)評(píng)估其含量(效價(jià))、軟化程度、外觀和溶出度。同時(shí)從栓劑的硬化法觀察其老化作用以及藥物的多形體轉(zhuǎn)換。因此，控制和穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)包含37℃時(shí)的溶解時(shí)間。

k．藥品添加劑：對(duì)任何用作另—種藥品添加劑的藥品都可能存在與配伍禁忌，因此，任何加入添加劑后的藥品(如非腸道藥品、氣霧劑)都必須做其混合物的穩(wěn)定性和相容性研究。

穩(wěn)定性研究草案應(yīng)提供0—6小時(shí)，6—8小時(shí)，8小時(shí)以上和24小時(shí)間隔或其他適當(dāng)?shù)拈g隔的試驗(yàn)，應(yīng)包括：

一一藥品和添加劑含量測(cè)定；

——pH(尤其是無(wú)緩沖的大容量非腸道藥品)，顏色、澄明度；

——微粒數(shù)；

一一與容器的相互作用。

1．作為藥物用于子宮內(nèi)和陰道的器具。

子宮器具(1UD’s)的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)包括：對(duì)非T型器具(框形)其水平管或其他部分的偏差、牽引線的抗張強(qiáng)度、包裝的完整性(如浸入部分的密封強(qiáng)度和無(wú)菌性)。

若器具中含有—個(gè)可通過(guò)緩釋膜往外釋放藥品的藥物庫(kù)應(yīng)檢測(cè)藥品總量、分解產(chǎn)物，并在上述試驗(yàn)中增加藥品釋放速度。

陰道器具如環(huán)形硅或其他可均勻釋放藥品的聚合物模子，必須檢測(cè)藥品釋放速度和外來(lái)滲入物質(zhì)對(duì)穩(wěn)定性的影響及藥品與模子的相容性。

m．生物制品：除特定藥品規(guī)定的參數(shù)外，還應(yīng)測(cè)定生物制品的生物活性。一般說(shuō)來(lái)，正式的活性試驗(yàn)(21CFR部分600～680)或生產(chǎn)商對(duì)該藥品申報(bào)批準(zhǔn)材料中所述的活性試驗(yàn)即可。

C．統(tǒng)計(jì)學(xué)問(wèn)題

根據(jù)21CFR314．70(d)(5)新藥申批應(yīng)在批準(zhǔn)的穩(wěn)定性研究草案基礎(chǔ)上進(jìn)行，如以整個(gè)貨架壽命的數(shù)據(jù)為依據(jù)延長(zhǎng)有效期。根據(jù)314．81(b)(2)，在補(bǔ)充申請(qǐng)沒(méi)有預(yù)先批準(zhǔn)時(shí)應(yīng)把這些變化寫在下一年度的報(bào)告中。穩(wěn)定性研究草案不但要描述穩(wěn)定性研究是如何設(shè)計(jì)和進(jìn)行的，還要描述在分析數(shù)據(jù)中統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的應(yīng)用。采用方法在下述部分2中描述。若報(bào)告人希望采用其他的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，則必須在穩(wěn)定性研究草案中描述。這部分的第一部分描述的是與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有關(guān)的穩(wěn)定性的專門設(shè)計(jì)特征。

1．在周圍環(huán)境下長(zhǎng)期研究的設(shè)計(jì)(非加速數(shù)據(jù))

穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)是建立在以有限批次的藥品試驗(yàn)基礎(chǔ)上，可適用于在類似環(huán)境下生產(chǎn)的所有批次藥品的有效期。這種方法是以少量批次的試驗(yàn)推斷到所有的批次，因此，試驗(yàn)批次必須在各方面都具有代表性(如配方、容器—密封件系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝、原材料的壽命等)，并且符合所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)應(yīng)把單個(gè)劑量單位之間的差異，同一批次的容器間的、批與批之間的差異考慮進(jìn)去，以確保每一批次的數(shù)據(jù)結(jié)果具有代表性并且能定量表示批次間的變化。變化的程度會(huì)影響以后各批次直到有效期結(jié)束仍在規(guī)定范圍的能力的可靠程度。

a．批抽樣考慮：理想上被用于穩(wěn)定性研究的批次應(yīng)是生產(chǎn)批次中隨機(jī)抽取的樣品。在實(shí)際中，為建立有效期而試驗(yàn)的批次往往是最先生產(chǎn)的批次，但有時(shí)也可能是小試或中試批次。若采用小試或中試批次，則必須具有與生產(chǎn)批次相同的性質(zhì)，包括活性成分與非活性成分的相對(duì)比例，也可能在將來(lái)的生產(chǎn)中變化會(huì)導(dǎo)致最初的穩(wěn)定性研究結(jié)果作廢。

至少要試驗(yàn)3批或3批以上，才能對(duì)批與批之間的差異作出評(píng)估，由此對(duì)所有批次的有效期才有合理性。

單—批次的試驗(yàn)不能估計(jì)出批次之間的差異，兩個(gè)批次的試驗(yàn)估計(jì)出的結(jié)論也不可靠，盡管多一些的數(shù)據(jù)(批次)能得到更精確的估計(jì)，但實(shí)際中不可能無(wú)限制的收集數(shù)據(jù)。在統(tǒng)計(jì)學(xué)和實(shí)際情況中最低的要求為至少3批試驗(yàn)。

b．容器—密封件和藥品的取樣：要考慮從批中選取的容器(瓶、盒、小瓶等)用于穩(wěn)定性研究，應(yīng)使其對(duì)整批具有代表性。這可以從成品批中隨機(jī)抽取，也可以在生產(chǎn)線上從—個(gè)隨機(jī)點(diǎn)

開(kāi)始起取第幾個(gè)容器(n的選擇應(yīng)使樣品能遍及整個(gè)批次)或其他可確保無(wú)偏向的選擇設(shè)計(jì)。

由于一個(gè)給定抽樣的次數(shù)做含量測(cè)定的樣品是取自預(yù)先未打開(kāi)的容器中，因此，在穩(wěn)定性研究中抽樣單位的數(shù)量至少與取樣次數(shù)相同。在任何情況下，每次取樣以至少取自兩個(gè)容器為宜。

一般說(shuō)來(lái)，從一給定容器中抽取的劑量單位是隨機(jī)的抽取，每個(gè)劑量單位有相同的被抽取機(jī)會(huì)，如果單個(gè)的單位是被隨機(jī)地裝入容器中，那么在已打開(kāi)的容器中抽取是可接受的。對(duì)于大的容器，由于在瓶蓋附近的藥劑與容器其他部分藥劑相比具有不同的穩(wěn)定性，所以應(yīng)從容器的各部位抽取樣品(在這種方式中從容器的各個(gè)部位抽取的劑量單位應(yīng)進(jìn)行鑒定并記錄在最后的結(jié)果中)。

混樣檢驗(yàn)可代替單個(gè)單位的，如果在一個(gè)給定抽樣單位中抽取的容器不止一個(gè)，則在每個(gè)容器中抽取相同數(shù)量的單位進(jìn)行混合。建議在整個(gè)穩(wěn)定性研究過(guò)程中采用相同形式混合的樣品。例如，如最初的試驗(yàn)使用20片混合，那么以后也使用20片混合；如果在一個(gè)給定抽樣次數(shù)中要求較多的樣品，則可重復(fù)20片的混合進(jìn)行試驗(yàn)，而不是單—抽取超過(guò)20片的量進(jìn)行混合的試驗(yàn)。如果是使用混樣進(jìn)行的，則要在穩(wěn)定性研究報(bào)告中補(bǔ)充說(shuō)明混合方法。

c．抽樣時(shí)間：取樣時(shí)間的選擇應(yīng)足以反映樣品的降解情況(即以足夠頻率的測(cè)定來(lái)保證降解曲線的真實(shí)、合理)。通常這種關(guān)系能適當(dāng)?shù)挠脭?shù)學(xué)的線性、二次或三次函數(shù)或按對(duì)數(shù)比例繪制表明(Ⅲ．B．6部分)。

穩(wěn)定性試驗(yàn)一般第—年每隔3個(gè)月進(jìn)行—次，第二年每隔6個(gè)月進(jìn)行—次，以后每年—次。對(duì)預(yù)計(jì)會(huì)迅速降解的藥品(如某些放射物質(zhì))，增加抽樣頻次是必要的。

降解曲線估計(jì)最精確的是在抽樣時(shí)間平均值周圍，包括研究在內(nèi)(根據(jù)置信區(qū)間寬度大約估計(jì)，曲線說(shuō)明見(jiàn)插圖1)。因此，在較近的抽樣時(shí)間，特別是最后的抽樣時(shí)間應(yīng)增加檢驗(yàn)次數(shù)，因?yàn)檫@將增加對(duì)于要求的有效期的平均抽樣時(shí)間。

2．分析數(shù)據(jù)和說(shuō)明的長(zhǎng)期研究

這部分描述方法是用于以較高度、可信度來(lái)確定在整個(gè)有效期間這批藥品特性的—般水平(如含量與效價(jià))仍保持在規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，這個(gè)有效期應(yīng)適合這個(gè)工藝藥品的所有批次。如果多數(shù)獨(dú)立批次水平在提出的有效期末不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，那么，保證生產(chǎn)過(guò)程水平在規(guī)定范圍內(nèi)提出的有效期是不充分的。

如果申請(qǐng)人選擇的有效期使單個(gè)藥劑的大部分的特性保持在規(guī)定范圍內(nèi)，那就需要采用下面提出的不同的統(tǒng)計(jì)方法。例如見(jiàn)[12]。同時(shí)，還需要個(gè)別單元的試驗(yàn)而不是混合的，然而如前所述，以下面內(nèi)容代表一種可接受的方法。

a．決定每批允許的有效期：一批樣品保持在規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的時(shí)間不僅取決于降解速率，而且取決于其最初的評(píng)價(jià)。這樣，此批最初評(píng)價(jià)的任何資料，如最初的實(shí)驗(yàn)報(bào)告，是與允許的有效期的測(cè)定有關(guān)，并應(yīng)寫入穩(wěn)定性研究報(bào)告中。同樣，簽上標(biāo)明的百分率(不是最初平均值的百分率)是重要的變量。

當(dāng)確定獨(dú)立批次有效期時(shí)，其依據(jù)可在從對(duì)定量藥品特性研究中(含量與效價(jià))觀察到的降解模式中研究而獲得，并且對(duì)其精確度進(jìn)行評(píng)價(jià)。用于藥品特性的—種可接受方法，是期望隨時(shí)間下降的測(cè)定在95％單側(cè)置從下限(有時(shí)被稱為95%低置信范圍)上，這意味平均降解曲線在可接受的規(guī)格下限交叉。

Carstensen和Nelsen[13]提出了—個(gè)等效的可行方法，并在他們論文中對(duì)平均數(shù)95%置信下限進(jìn)行了描述，而且在圖1羅馬數(shù)Ⅰ中進(jìn)行說(shuō)明。但要注意，Carstensen和Nelsen 提出有效期應(yīng)根據(jù)不同曲線測(cè)定(所謂“預(yù)測(cè)極限”在圖1羅馬數(shù)字Ⅱ)并進(jìn)行描述，在圖1所示的例子中(假設(shè)要求規(guī)格下限是90%)，4年有效期限是允許的，對(duì)于隨時(shí)間增加的藥品的特性應(yīng)采用95%單側(cè)置信上限(例降解產(chǎn)物應(yīng)有一定數(shù)量作為上限)。

對(duì)于規(guī)定上、下限的藥品，可能有特殊情況，則可采用95％雙側(cè)置信限。例如假設(shè)重要的藥品特性是溶液。活性組分的濃度沒(méi)有變化，活性組分的化學(xué)降解使?jié)舛冉档?；另—方面，溶劑的蒸發(fā)(可能是密封件特性造成的)使?jié)舛仍黾?，這兩種可能都必須考慮到，雙側(cè)置信限才適用(如果兩種機(jī)理起作用，濃度可能最初降低然后增加。在這種情況下，降解型式可能不是線性的，并需要復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)方法)。

如果使用這部分方法，我們有95%的把握使各批藥品特性在整個(gè)有效期均符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)測(cè)定適合的最小二乘方線與適宜的規(guī)格限度相交確定可允許的有效期是不合理的，這種方法很可能過(guò)高或過(guò)低評(píng)估有效期(例如使用適合的最小二乘方線，僅有50％把握使正常批次在有效期滿后符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn))。

上面描述基礎(chǔ)規(guī)程的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)(例如在批次中經(jīng)數(shù)次抽樣，個(gè)別單元的變化性—般水平保持在恒定的假設(shè)幾個(gè)抽樣單元以上)是眾所周知的，并在許多統(tǒng)計(jì)學(xué)教材中論述，既使這些假設(shè)有—定偏差，但以上規(guī)程將仍是有效的。在數(shù)據(jù)中若假設(shè)有嚴(yán)重明顯的偏差，則替代的方法應(yīng)在高可信度廠完成測(cè)定觀察整個(gè)有效期，在藥品仍符合規(guī)定期間不要過(guò)高估計(jì)其真實(shí)期限。

有這樣的情況，從數(shù)據(jù)觀察幾乎無(wú)降解．而且數(shù)據(jù)無(wú)偏差，那么所提出的有效期可確定。在這種情況下，可不需要上述分析中的整個(gè)有效計(jì)算。但是，這種情況與其說(shuō)是規(guī)定不如說(shuō)是例外，而且最后判定是否計(jì)算需由藥品和生物制品中心的評(píng)審員確定。因而，如果評(píng)審員認(rèn)為需要計(jì)算，那么上面分析結(jié)果的失敗描繪可能導(dǎo)致穩(wěn)定性復(fù)查的推遲，所以，建議定期進(jìn)行分析。

b．以所有批次的資料為基礎(chǔ)確定有效期：如果批與批之間差異不大(即重要的藥品特性間關(guān)系，例如批與批之間的含量與效價(jià)和時(shí)間基本一致)，那么，將有助于混合資料進(jìn)行全面的評(píng)估?；旌腺Y料應(yīng)通過(guò)相似批次的初步試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)，通過(guò)應(yīng)用相等的斜率和零時(shí)截距的統(tǒng)—試驗(yàn)對(duì)每—試驗(yàn)批次的降解曲線的相似性進(jìn)行評(píng)估。試驗(yàn)的顯著性水平應(yīng)選擇，唯有有利于結(jié)果的強(qiáng)力的證據(jù)才能決定混合。Bancroft和他的合作者[14]建議初步的與此類似的統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)顯著性是0.25。如果對(duì)于相等的斜率和某截距試驗(yàn)沒(méi)有舍棄0.25的顯著性，那么應(yīng)集中這些批次的資料，如果這些試驗(yàn)結(jié)果的P值低于0.25，那么應(yīng)由藥品和生物制品中心的評(píng)審員判斷是否允許集中。

如果最初的統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)因?yàn)榻鼐嗖幌嗟榷穸伺蜗嗨菩缘募僭O(shè)，但仍可能是平行線(即斜率相同)，那么在這種情況下應(yīng)集中這些數(shù)據(jù)以判斷其共通的斜率。在穩(wěn)定性研究中通過(guò)考慮最初的數(shù)值，并使用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法，可確定每批可允許的有效期，如果數(shù)據(jù)來(lái)自可以混合的幾個(gè)批次，則批次愈多愈可行，因?yàn)榻到馇€的置信限隨著批數(shù)的增加變得更窄，這樣會(huì)產(chǎn)生一個(gè)較長(zhǎng)的可允許的有效期。

如果將幾個(gè)批次的數(shù)據(jù)混合不合適，則整個(gè)的有效期依賴于可允許限度范圍內(nèi)最短的批次而定。

3．用外推法推出的在實(shí)測(cè)以外期間應(yīng)注意事項(xiàng)

這種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用來(lái)確定有效期即適用于超出實(shí)際觀察到的貯存時(shí)間，以適用于同樣測(cè)定在觀察范圍內(nèi)的有效期間?？墒?，在對(duì)超出觀察范圍采用外推法情況時(shí)，優(yōu)先校正作為時(shí)間函數(shù)的降解假設(shè)形式是決定性的。

在建立超出數(shù)據(jù)觀察范圍假?zèng)]的降解線或曲線時(shí)，數(shù)據(jù)本身就提供檢驗(yàn)這一假?zèng)]關(guān)系的修正。而統(tǒng)計(jì)學(xué)方法可提供對(duì)假設(shè)降解線或曲線數(shù)據(jù)合適與否的實(shí)驗(yàn)；對(duì)超出觀察數(shù)據(jù)的范圍是沒(méi)有內(nèi)部的檢查方法。

例如，假設(shè)含量與效價(jià)的對(duì)數(shù)值和時(shí)間之間的關(guān)系是—條直線，而實(shí)際上這種關(guān)系是一條曲線，對(duì)于超出觀察數(shù)據(jù)范圍的實(shí)際曲線十分接近直線，這樣可以將降解關(guān)系近似為—條直線，就不會(huì)有嚴(yán)重誤差。但由于最后的觀察數(shù)據(jù)點(diǎn)和估計(jì)有效期時(shí)間二者之間實(shí)際的曲線，可能偏離直線，對(duì)估計(jì)的有效期足以有重要的影響；

假設(shè)的降解關(guān)系必須適用于整個(gè)估計(jì)的有效期，才能作為推斷超出觀察范圍外的根據(jù)，因此根據(jù)外推法假設(shè)的有效期應(yīng)經(jīng)常以實(shí)際的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行核實(shí)，直到此假定的有效期能適用為止。

D．穩(wěn)定性研究草案的選擇變更

如果由于某—限定的原因使在這些指南中提出的方法不適用于開(kāi)發(fā)中的新藥或生物制品，那么在臨床研究階段期間創(chuàng)始人應(yīng)設(shè)計(jì)另—種穩(wěn)定性研究草案(Ⅲ．C．1)。創(chuàng)始人應(yīng)保證這—穩(wěn)定性草案能被藥品和生物制品的評(píng)審員通過(guò)。

Ⅳ．新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND’s)

在開(kāi)發(fā)新藥或生物制品期間進(jìn)行研究不需嚴(yán)格區(qū)分1、2，、3個(gè)階段，但下述作為—般的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)開(kāi)發(fā)程序，目的是在調(diào)查階段為產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的穩(wěn)定性資料提供指導(dǎo)。

A．新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)

第1期

原料藥的穩(wěn)定特性應(yīng)盡早測(cè)定，有助于原料藥在毒性研究(即預(yù)先—新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)研究、飼料的混合等)中的使用條件以及在臨床藥理研究中有助最初制定配方時(shí)藥物的穩(wěn)定性研究。這些資料應(yīng)放人提交給FDA的最初的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)調(diào)查中，穩(wěn)定性資料要求證實(shí)用于臨床的產(chǎn)品在調(diào)查持續(xù)期間是穩(wěn)定的。如果需要，可提交在臨床研究過(guò)程中得到的附加數(shù)據(jù)。

B．新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)

第2期

將試驗(yàn)處方的穩(wěn)定性研究放在第2期末進(jìn)行。

在第2期(和第3期)中開(kāi)發(fā)的藥品或生物制品的處方應(yīng)以在原料或在實(shí)驗(yàn)研究中的處方穩(wěn)定性研究中得到的穩(wěn)定性資料為依據(jù)；在第1期、第2期中穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的目的是：(a)評(píng)價(jià)用于臨床試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)處方穩(wěn)定情況；(b)為產(chǎn)生最終處方而得到所需的補(bǔ)充資料(例如藥物和系統(tǒng)中其他組分潛在的相互作用的配伍研究。在需要時(shí)，這些資料應(yīng)進(jìn)行總結(jié)并提交給新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

C．新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)

第3期

在第3期小穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的重點(diǎn)為用于市場(chǎng)包裝的最終處方、有效期和對(duì)出現(xiàn)的降解產(chǎn)物的研究。在第3期中應(yīng)完成整個(gè)提出的有效期的基礎(chǔ)資料，可能時(shí)，應(yīng)寫入最初的新藥申請(qǐng)或生物制品的生物制品許可證申請(qǐng)中。

V．新藥申請(qǐng)(NDA’s)

A．最初的呈遞書

一般，最初的新藥申請(qǐng)?zhí)岢蕬?yīng)包括整個(gè)提出的有效期的原始穩(wěn)定性數(shù)據(jù)及相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(圖1)。同時(shí)，提供的其他穩(wěn)定數(shù)據(jù)必須有清楚地證明所指定的時(shí)間期限和標(biāo)簽注明貯存條件的根據(jù)。而且必須提出繼續(xù)穩(wěn)定性研究的標(biāo)準(zhǔn)的承諾(見(jiàn)Ⅱ．5．承諾)。作為批準(zhǔn)的條件，期望采用生產(chǎn)的最初三個(gè)批次的樣品進(jìn)行整個(gè)有效期的穩(wěn)定性研究以證實(shí)給定的期限。

對(duì)原料藥穩(wěn)定性的完整報(bào)告應(yīng)提供本指南Ⅲ．A和Ⅲ．B．5的關(guān)于—般穩(wěn)定性和降解產(chǎn)物所述的內(nèi)容。

對(duì)在臨床試驗(yàn)期間，使用的所有處方進(jìn)行實(shí)施的穩(wěn)定性研究提呈按本指南Ⅲ的B、C及Ⅶ進(jìn)行描述。

穩(wěn)定性試驗(yàn)使用的批次應(yīng)完全符合商品包裝中提出的產(chǎn)品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。在指定的貯存條件下，使用于銷售的具有代表性的幾批樣品進(jìn)行整個(gè)有效期的研究，應(yīng)在新藥申請(qǐng)前盡早地開(kāi)始。

由于評(píng)審者不可能與其他申請(qǐng)中所包含數(shù)據(jù)比較，所以穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的提呈必須完整。如果在新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)前希望更選設(shè)備，請(qǐng)參考V．D．3的內(nèi)容。

B．有效期的計(jì)算

上市包裝的新藥品批次的有效期計(jì)算應(yīng)從該批檢驗(yàn)合格的時(shí)間開(kāi)始，從生產(chǎn)日期到這個(gè)日期—般不超過(guò)30天，不考慮包裝日期。

如果產(chǎn)品批次中含有返工產(chǎn)品的，有效期應(yīng)從最早返工的、且符合新藥申請(qǐng)中所制定的特性、含量(效價(jià))、質(zhì)量和純度的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，批次的生產(chǎn)、日期計(jì)算。

—般來(lái)說(shuō)，對(duì)長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，按Ⅲ．C．1．a(chǎn)和圖1所示收集及圖示，必須支持至少一年的有效期。

C．簡(jiǎn)略的新藥申請(qǐng)(ANDA’s)對(duì)已批準(zhǔn)銷售的藥品在簡(jiǎn)略的新藥申請(qǐng)中，其資料諸如加速試驗(yàn)，涉及公開(kāi)發(fā)表的或其他描述藥物穩(wěn)定性概況的原始資料，以及對(duì)所建議的藥物和新藥發(fā)明者藥物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)比較(特別是此對(duì)比數(shù)據(jù)是用于生物利用度／生物平衡研究時(shí)資料)是可接受的。

當(dāng)在建議的貯存條件下缺少足夠數(shù)據(jù)時(shí)，加速試驗(yàn)可用來(lái)制定暫定的有效期，并提供足夠的涉及藥物穩(wěn)定性資料。我們建議的加速試驗(yàn)的條件是：

——40℃或接近藥物特性的適宜溫度； ——75％相對(duì)溫度(如適宜者)。

樣品應(yīng)進(jìn)行開(kāi)始時(shí)和1、2、3個(gè)月的分析。在收集各種藥物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)考慮在Ⅲ．B部分的參數(shù)描述。報(bào)告中應(yīng)包括取得的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，并按照本指南Ⅶ所述內(nèi)容。

如果結(jié)果是滿意的，暫定的有效期在24個(gè)月內(nèi)是可以的。如果在簡(jiǎn)略的新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)前打算更選設(shè)備，請(qǐng)參考V．D．3部分。呈遞書還應(yīng)包括下列承諾。

①

1．穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)采用工業(yè)生產(chǎn)的最初三個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品，在Ⅱ．C．6部分有明確說(shuō)明。

試驗(yàn)應(yīng)在推薦的貯存條件下進(jìn)行，開(kāi)始時(shí)在第3、6、9、12、18和24個(gè)月，以后每年—次，直到到達(dá)產(chǎn)品要求的有效期。如果上市的包裝規(guī)格不止—種，則應(yīng)取最大和最小規(guī)格的頭三個(gè)工業(yè)生產(chǎn)批號(hào)進(jìn)行試驗(yàn)。同樣，如果使用特殊尺寸的不止—種的容器—密封件，則應(yīng)提交每種容器—密封件的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。以后，至少每年有一個(gè)生產(chǎn)批次增加到穩(wěn)定性計(jì)劃中。

2．結(jié)果應(yīng)在下一個(gè)定期報(bào)告中提呈或按FDA的規(guī)定。

3．對(duì)超出標(biāo)準(zhǔn)的批次。

任何批次發(fā)現(xiàn)超出所批準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的藥品，允許從市場(chǎng)撤回。對(duì)不影響產(chǎn)品的安全性和有效性的偏差應(yīng)立即由申請(qǐng)人和審查部門進(jìn)行討論，并且必須按21CFR314．81(b)(1)(ⅱ)報(bào)告給FDA(也可見(jiàn)“承諾”規(guī)定)。

D．新藥申請(qǐng)的補(bǔ)充

補(bǔ)充材料應(yīng)按下面幾個(gè)種類進(jìn)行分類。

l．處方供應(yīng)商和容器—密封件的改變

對(duì)提供的關(guān)于藥品處方、原料供應(yīng)商或用于銷售藥品的容器—密封件的改變的補(bǔ)充材料，要求有這種變化對(duì)穩(wěn)定性無(wú)不良影響的數(shù)據(jù)。通常，加速數(shù)據(jù)說(shuō)明和先前批準(zhǔn)的藥品比較，因加以繼續(xù)穩(wěn)定性研究的標(biāo)準(zhǔn)承諾就夠了，對(duì)于被認(rèn)為是相對(duì)不穩(wěn)定的重大變化的產(chǎn)品，要求有6個(gè)月的在常規(guī)貯存溫度和加速條件下的數(shù)據(jù)。

如果數(shù)據(jù)不能證明提出的變化將改變產(chǎn)品的穩(wěn)定性，則原批準(zhǔn)的有效期仍可適用。

2．聚乙烯容器的互換性

對(duì)符合美國(guó)藥典的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法的膠囊和片劑，聚乙烯容器的互換性是一種特殊情況。此時(shí)，如果不具有預(yù)先的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，而提供—個(gè)準(zhǔn)備按原批準(zhǔn)的穩(wěn)定性研究草案或按FDA規(guī)定做穩(wěn)定性試驗(yàn)的承諾的補(bǔ)充材料可被批準(zhǔn)。

3．新的生產(chǎn)設(shè)施

對(duì)同—產(chǎn)品將用同類的設(shè)備而僅改變新的生產(chǎn)設(shè)施，根據(jù)其產(chǎn)品的性質(zhì)、工藝的過(guò)程和原先的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)需3個(gè)月的加速數(shù)據(jù)，并提交—個(gè)以已批準(zhǔn)的穩(wěn)定性研究草案為基礎(chǔ)對(duì)最初至少三個(gè)工業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行穩(wěn)定性研究的承諾。通常，在這些條件下已批準(zhǔn)的有效期可適用。

4．返工原料

對(duì)使用返工原料的補(bǔ)充材料應(yīng)包括返工原料的特性、含量(效價(jià))、質(zhì)量和純度與新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)指定的有效期比較的數(shù)據(jù)說(shuō)明；同時(shí)，應(yīng)提交繼續(xù)穩(wěn)定性研究的標(biāo)準(zhǔn)承諾。

5．新的容器加工廠

當(dāng)提出新的塑料容器加工廠時(shí)；而材料或規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有變化，申請(qǐng)人應(yīng)把容器的詳盡規(guī)格提供給新加工廠；而新加工廠應(yīng)提交生產(chǎn)資料給申請(qǐng)人(或直接給FDA)，并且當(dāng)樹(shù)脂牌號(hào)或供應(yīng)商有任何變化時(shí)，應(yīng)立即通知藥品生產(chǎn)廠。申請(qǐng)人應(yīng)提供提出穩(wěn)定性研究的標(biāo)準(zhǔn)承諾，以開(kāi)展在新加工廠生產(chǎn)的容器包裝的至少前三個(gè)工業(yè)生產(chǎn)批的穩(wěn)定性研究。在這些情況下，不需要加速或原始的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，可使用原批準(zhǔn)的有效期。

Ⅵ．生物制品許可證申請(qǐng)(PLA’s)

A．生物制品穩(wěn)定性研究的一般準(zhǔn)則

生物制品的組分通常是蛋白質(zhì)衍生物或其他有機(jī)物，這樣的物質(zhì)—般具有熱敏性，并且需要冷藏或冷凍，以保護(hù)產(chǎn)品的效價(jià)：因此，對(duì)用于測(cè)定藥品穩(wěn)定特性和有效期的—套統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法不適用于生物制品。

因?yàn)樯镏破方M成復(fù)雜具多樣化。對(duì)不同類型的產(chǎn)品，測(cè)定穩(wěn)定性的要求可能明顯的不同。

對(duì)于新的生物制品和最近批準(zhǔn)的生物制品，當(dāng)其組分或容器—密閉件發(fā)生重大變化時(shí)，要求有生物制品穩(wěn)定性的文獻(xiàn)資料。有關(guān)生物制品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)要求按下面提供的指導(dǎo)進(jìn)行描述。不論是在最初提交的許可證申請(qǐng)中完成產(chǎn)品許可證，還是對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品許可證申請(qǐng)?zhí)峤灰环菪拚?，其建議和提呈都與生物制品的穩(wěn)定性有關(guān)。每個(gè)提呈將根據(jù)產(chǎn)品的組成和特性考慮。

B．最初的提呈

1．與申請(qǐng)—起提交的研究

生物制品有效期的研究應(yīng)使用至少三批用于銷售并且有代表性的產(chǎn)品，并在規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行，而且應(yīng)和許可證申請(qǐng)資料同時(shí)提呈。這些批次應(yīng)完全符合銷售包裝的產(chǎn)品的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，通常許可證的批準(zhǔn)要求至少三批穩(wěn)定性資料。

2．基礎(chǔ)性數(shù)據(jù)

生物制品有效期是以基于在標(biāo)簽中所規(guī)定的條件下貯存，下—定的時(shí)間得到數(shù)據(jù)。對(duì)于產(chǎn)品散裝貯存(灌裝前)的穩(wěn)定性研究，可考慮為成品有效期提供基礎(chǔ)。另外應(yīng)測(cè)定在產(chǎn)品運(yùn)輸過(guò)程中可能遇到的激烈溫度的影響。

3．附有承諾的有效期

在有些情況下，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可能不包括所要求的整個(gè)期間。若提供的所付數(shù)據(jù)和資料能清楚地證明這—結(jié)論，并且從產(chǎn)品設(shè)計(jì)到實(shí)際投產(chǎn)有足夠的時(shí)間進(jìn)行涉及要求有效期數(shù)據(jù)的開(kāi)發(fā)，那么要求的有效期是準(zhǔn)許的。在建議的貯存條件下繼續(xù)穩(wěn)定性研究的標(biāo)準(zhǔn)承諾也必須提交，以便證實(shí)。

C．修訂

1．處方和密閉—密封件的改變

由于產(chǎn)品處方的改變，包括用于活的有機(jī)體生長(zhǎng)的培養(yǎng)基或用于銷售產(chǎn)品的容器—密封件而要修訂已批準(zhǔn)的生物制品許可證申請(qǐng)，通常要求數(shù)據(jù)能顯示出所提交的變化對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性無(wú)有害的影響。在某種情況下，加速貯存數(shù)據(jù)能證明與已批準(zhǔn)產(chǎn)品相似，加上標(biāo)準(zhǔn)承諾就可以。對(duì)于某些具有相對(duì)不穩(wěn)定性的生物制品，要求有最少6個(gè)月的在正常建議的貯存溫度下的數(shù)據(jù)，并與加速條件的數(shù)據(jù)—起提供。

2．新的生產(chǎn)設(shè)備

對(duì)具有相同產(chǎn)品許可證，使用相似設(shè)備的，而提出改變一個(gè)新的生產(chǎn)沒(méi)備。如果可能，應(yīng)提交加速數(shù)據(jù)；同時(shí)應(yīng)提呈用新設(shè)備生產(chǎn)的至少前3批的穩(wěn)定性研究。通常，在這些條件下，可采用已批準(zhǔn)的有效期。

3．有效期的延長(zhǎng)

有效期需要延長(zhǎng)的修訂件應(yīng)與最新的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)一起提供。

4．返工原料

在恰當(dāng)時(shí)候，返工原料使用的修訂件應(yīng)包括確證該返工的產(chǎn)品符合成品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，以及對(duì)返工原料所生產(chǎn)的任何批次穩(wěn)定性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)承諾。

Ⅶ．穩(wěn)定性報(bào)告的內(nèi)容

建議穩(wěn)定性報(bào)告應(yīng)包括下面的資料和數(shù)據(jù)，以便制定有關(guān)穩(wěn)定性方案。

A．產(chǎn)品的一般資料

1．原料藥、藥品或生物制品的名稱。

2。劑型和含量(效價(jià))，包括處方(當(dāng)研究的處方不止一種時(shí)，應(yīng)提供所研究的各種處方的表格)。

3．標(biāo)簽。

4．組成、類別和容器—密封件的尺寸。

B．規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法的資料

1．物理、化學(xué)和微生物的特性，及最先呈報(bào)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)(或詳見(jiàn)新藥申請(qǐng)或美國(guó)藥典)。

2．每種樣品檢驗(yàn)方法(或詳見(jiàn)有關(guān)的新藥申請(qǐng)，最先的呈報(bào)件或美國(guó)藥典)。

3．有關(guān)準(zhǔn)確度、精確度和方法適用性方面資料(引用有關(guān)的部分)。

4．對(duì)于生物制品，測(cè)定生物活性效價(jià)試驗(yàn)的描述，包括效價(jià)測(cè)定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。

C．研究設(shè)計(jì)和研究條件

1．抽樣計(jì)劃的描述、包括：

a．選擇的批次和數(shù)目；

b．選擇的容器—密封件和數(shù)量；

c．抽取的劑量單位數(shù)目，以及是單獨(dú)單位還是將單獨(dú)單位混合后進(jìn)行檢驗(yàn)；

d．抽樣時(shí)間；

2．研究的期望持續(xù)時(shí)間。

3．在研究(溫度、濕度、光照)情況下產(chǎn)品的貯存條件。

D．穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(資料)

1．批號(hào)(研究、中型試驗(yàn)、生產(chǎn))及生產(chǎn)日期。

2．對(duì)抗生素藥物，在生產(chǎn)批中，使用的活性原料藥的出廠時(shí)間長(zhǎng)短。

3．分析數(shù)據(jù)以及每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的來(lái)源(例批、容器、化合物等)。如果獨(dú)個(gè)的數(shù)據(jù)點(diǎn)已提供，還應(yīng)提交匯總的判斷。

4．在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)期間得到的原先處方的資料摘要(如已提呈可作為參考)，摘要應(yīng)包括容器—密封件的調(diào)查。

E．?dāng)?shù)據(jù)分析和結(jié)論

1．在分析中，采用的適宜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和公式的文件。

2．?dāng)?shù)據(jù)的評(píng)估，包括計(jì)算、統(tǒng)計(jì)分析、標(biāo)繪圖或圖解。

3．用于微生物效價(jià)評(píng)估的統(tǒng)計(jì)學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果。

4．所提出的有效期及其證明。

5．產(chǎn)品發(fā)放的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)(建立在最初發(fā)放時(shí)考慮到保證整個(gè)有效期合格的最低效價(jià))。

參考資料

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美國(guó)衛(wèi)生及人類服務(wù)部

公共衛(wèi)生署

食品藥品管理局

(張

暉譯

俞堅(jiān)凈校)

第二篇：美國(guó)FDA藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢查指南1 9 9 3年

美國(guó)FDA 藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室

檢查指南 1 9 9 3年 1.導(dǎo)言

藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室是藥品生產(chǎn)及管理的最重要的職能部門之一?，F(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(21CFR211)中很多篇章均與質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)和產(chǎn)品檢驗(yàn)有關(guān)。類似的概念也適用于原料藥。

本檢查指南增補(bǔ)了—些含在其他機(jī)構(gòu)檢查指南文件中的內(nèi)容。例如要求新藥批準(zhǔn)前進(jìn)行的新藥申請(qǐng)或簡(jiǎn)略的新藥申請(qǐng)檢查的7346·832號(hào)文件中，含有進(jìn)行產(chǎn)品新藥申請(qǐng)或簡(jiǎn)略的新藥申請(qǐng)檢查審計(jì)的—般指導(dǎo)，以衡量是否符合新藥申請(qǐng)和現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。這些要求包括對(duì)半成品和成品檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的檢查。

2．目的

檢查之前應(yīng)當(dāng)講明該檢查的特別目的。對(duì)實(shí)驗(yàn)室的檢查可以限定在—些特定的方面，也可以圍繞實(shí)驗(yàn)室是否符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范方面進(jìn)行—次綜合評(píng)價(jià)。每個(gè)藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室至少第二年要進(jìn)行一次這樣的綜合評(píng)價(jià)，以此作為法定檢查職責(zé)的一部分。

——般來(lái)說(shuō)這些檢查包括：

一—將用于新產(chǎn)品檢驗(yàn)的特殊方法；

—一實(shí)驗(yàn)室是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的全面評(píng)價(jià)；

——特定的實(shí)驗(yàn)室操作。

3.檢查前的準(zhǔn)備

FDA的檢查指南是建立在組隊(duì)檢查方式基礎(chǔ)上的。我們對(duì)實(shí)驗(yàn)室的檢查也是如此。為了力求獲得相關(guān)—致的檢查結(jié)果，我們希望由—位具有專業(yè)知識(shí)并有實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室分析專家對(duì)復(fù)雜的、高技術(shù)的、專門的化驗(yàn)設(shè)備、化驗(yàn)程序、數(shù)據(jù)處理及科學(xué)化實(shí)驗(yàn)室操作進(jìn)行評(píng)價(jià)。檢查人員的委派由地區(qū)主管部門確定，然而我們希望，調(diào)查人員、分析人員和其他人員能組成—個(gè)檢查組，并在需要時(shí)為了完成—項(xiàng)有意義的檢查，可建議主管部門增加有關(guān)方面的專家。

參加新藥審批前檢查的小組成員必須閱讀并熟悉7346·832號(hào)文件即審批前檢查或調(diào)查文件的內(nèi)容。檢查前應(yīng)當(dāng)審查新藥申請(qǐng)或簡(jiǎn)略的新藥申請(qǐng)的有關(guān)部分，如果該申請(qǐng)書不能從別的來(lái)源得到，可對(duì)由公司提供的副本進(jìn)行審查。

如果可能的話，小組成員在檢查之前就應(yīng)當(dāng)集中，以討論檢查方法，明確每位組員的角色，并確定目標(biāo)以完成委派的任務(wù)。檢查前還要確定負(fù)責(zé)起草各報(bào)告，包括準(zhǔn)備FDA483文件的責(zé)任。

藥品評(píng)價(jià)和研究中心(CDER)可能已經(jīng)發(fā)出有關(guān)缺陷信件，列舉出存在的各種問(wèn)題。要求受檢企業(yè)必須在新藥申請(qǐng)或簡(jiǎn)略的新藥申請(qǐng)和補(bǔ)充文件被批準(zhǔn)前予以改正。希望檢查組審查這些已經(jīng)在FDA地區(qū)辦公室歸檔的信件，并向藥廠要求了解這些信件的內(nèi)容。檢查組還要評(píng)價(jià)藥廠對(duì)這些信件的答復(fù)，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確和真實(shí)。即使藥廠沒(méi)有對(duì)這些信件作出答復(fù)，或者認(rèn)為藥廠的答復(fù)不充分，也應(yīng)當(dāng)完成這項(xiàng)檢查工作。

4．檢查方法

A.總則

除了采用對(duì)藥品進(jìn)行現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的—般檢查方法之外，對(duì)實(shí)驗(yàn)室的檢查還要采用觀察實(shí)驗(yàn)操作和檢查原始數(shù)據(jù)的方法，以評(píng)價(jià)其符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的情況，以及實(shí)現(xiàn)申請(qǐng)書中或者藥品工藝檔案中約定的義務(wù)。對(duì)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行綜合檢查時(shí)，應(yīng)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室操作的各個(gè)方面。

實(shí)驗(yàn)室記錄和實(shí)驗(yàn)記錄本是不可缺少的資料來(lái)源，從這些資料中可以全面了解從業(yè)人員的技術(shù)能力和全部質(zhì)量控制程序。標(biāo)準(zhǔn)操作程序應(yīng)當(dāng)是全面而恰當(dāng)?shù)模瑢?shí)驗(yàn)室的操作應(yīng)當(dāng)與書面的規(guī)程相—致。規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和分析程序應(yīng)當(dāng)合適，而且也符合申請(qǐng)中記載的內(nèi)容及法定方法的要求。

要評(píng)價(jià)原始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)程序和方法、實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，包括設(shè)備的維護(hù)和校正，以及實(shí)驗(yàn)方法的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，以確定實(shí)驗(yàn)室操作的總體質(zhì)量和符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的能力。檢查色譜和光譜圖譜以發(fā)現(xiàn)是否存在雜質(zhì)、是否存在操作失當(dāng)或者有儀器未校正的情況的證據(jù)。

大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)具有對(duì)實(shí)驗(yàn)室不合格檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行調(diào)查的體系。通常這些調(diào)查結(jié)果記錄在某種實(shí)驗(yàn)記錄本上。要求查看幾批不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品的測(cè)試結(jié)果。審查幾批被復(fù)檢、報(bào)廢或返工的產(chǎn)品的分析數(shù)據(jù)。對(duì)于某些批次的產(chǎn)品，當(dāng)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果表明該產(chǎn)品不能滿足規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)而被發(fā)放時(shí)，應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)該發(fā)放決定并查明由準(zhǔn)決定發(fā)放了這些批次的產(chǎn)品。

B．審批前檢查

有關(guān)產(chǎn)品處方、原料藥的合成、產(chǎn)品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品分析和其他方面的文件在總部審查工藝過(guò)程時(shí)進(jìn)行檢查。然而這些檢查和評(píng)價(jià)依賴那些能真正代表產(chǎn)品的準(zhǔn)確而又真實(shí)的數(shù)據(jù)。

審批前檢查是為了確定藥廠在申請(qǐng)中提供的數(shù)據(jù)是否真實(shí)和準(zhǔn)確，以及申請(qǐng)中所列出的程序是否是實(shí)際上用來(lái)產(chǎn)生這些數(shù)據(jù)的程序。此外，審批前的檢查也是為了進(jìn)—步證實(shí)藥廠(包括質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室)是否符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。

藥物申請(qǐng)的分析部分通常只包含化驗(yàn)結(jié)果和用來(lái)獲得這些結(jié)果的方法，并不要求負(fù)責(zé)人提交所有的化驗(yàn)數(shù)據(jù)，因?yàn)檫@樣做會(huì)使提交的資料體積太大，并可導(dǎo)致提供過(guò)多不必要的資料。負(fù)責(zé)人可能有意無(wú)意地選擇并報(bào)告那些能顯示藥物安全有效并能得到批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，而不報(bào)告那些證明該產(chǎn)品不能滿足預(yù)先制定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)。檢查組必須確定這樣做是否存在有效的、科學(xué)的解釋。

企業(yè)總部與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的協(xié)調(diào)一致對(duì)完成藥物申請(qǐng)和藥廠的全面審查是必不可少的。當(dāng)發(fā)現(xiàn)有關(guān)規(guī)格和標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題時(shí)，有經(jīng)驗(yàn)的凋查人員和分析人員可以同參加審查的化學(xué)家聯(lián)系(由合適的主管人員協(xié)助)。

檢查時(shí)應(yīng)將提交的分析結(jié)果與所生產(chǎn)的其他批次的分析結(jié)果比較。評(píng)價(jià)這些方法并且注意實(shí)際使用的程序或設(shè)備與申請(qǐng)中所列的程序和設(shè)備有無(wú)例外，要進(jìn)—步證實(shí)申請(qǐng)中所列的方法與實(shí)際用的方法是相同的。希望分析人員評(píng)價(jià)對(duì)參檢批次(小試與臨床試驗(yàn)樣品)所檢驗(yàn)

得到的原始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并將該原始數(shù)據(jù)與申請(qǐng)中的數(shù)據(jù)比較。

5.不合格[不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)(Out—of—specification))的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果

評(píng)價(jià)公司用來(lái)調(diào)查實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果不合格的系統(tǒng)。這些調(diào)查對(duì)于決定一種產(chǎn)品是被發(fā)放或是報(bào)廢起著至關(guān)重要的作用，它也是復(fù)檢、重新取樣的基礎(chǔ)。

在最近一次法院的裁決中，法官用術(shù)語(yǔ)“不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)(OOS)”的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果代替FDA調(diào)查人員和檢驗(yàn)人員更習(xí)慣的術(shù)語(yǔ)“產(chǎn)品不合格”。法官裁定，—項(xiàng)不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果如經(jīng)調(diào)查或者經(jīng)outlier檢驗(yàn)(系指一數(shù)據(jù)超出一般偏差，為決定是否可以不采用而做的檢驗(yàn))，發(fā)現(xiàn)是由實(shí)驗(yàn)室誤差所致，或復(fù)檢結(jié)果符合規(guī)定，則并不表示產(chǎn)品不合格。

不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果可以分成三類：

一——實(shí)驗(yàn)室誤差；

——一非生產(chǎn)工藝性誤差或者稱為操作者誤差；

———和生產(chǎn)工藝有關(guān)的誤差或者稱為生產(chǎn)工藝誤差；

A．實(shí)驗(yàn)室誤差

實(shí)驗(yàn)室誤差產(chǎn)生于下列情況：化驗(yàn)員未能正確地按分析方法操作；使用不正確的標(biāo)準(zhǔn)和(或)簡(jiǎn)單地算錯(cuò)了數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)室誤差必須通過(guò)一項(xiàng)調(diào)查來(lái)確定，以便鑒定不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的原因?！┎环弦?guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果的性質(zhì)被確定了，就可以把它歸入上述三類中的一類。由于調(diào)查的目的不一樣，查詢可能很不相同。

B.實(shí)驗(yàn)室調(diào)查

要確定化驗(yàn)員誤差或差錯(cuò)的確切原因是困難的，同時(shí)希望化驗(yàn)員誤差總能確定和記錄下來(lái)是不現(xiàn)實(shí)的。然而，一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室調(diào)查并不僅限于進(jìn)行復(fù)試，無(wú)法有把握地鑒別誤差原因會(huì)影響復(fù)檢的程序，而不影響對(duì)最初的不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果所要求的調(diào)查詢問(wèn)。

藥廠化驗(yàn)員應(yīng)當(dāng)遵循書面的調(diào)查程序，如同完成分析過(guò)程—樣，核對(duì)每一操作步驟。

我們希望實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)能直接記在記錄本上，避免使用紙片或活頁(yè)紙。這些常識(shí)性方法可以增強(qiáng)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性。

審查和評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室用于進(jìn)行產(chǎn)品不合格調(diào)查的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，對(duì)單一和多個(gè)不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果的調(diào)查應(yīng)遵循不同的程序。對(duì)單一不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果，調(diào)查應(yīng)包括下列步驟，并且這些調(diào)查應(yīng)當(dāng)在該樣品被復(fù)檢之前進(jìn)行：

進(jìn)行檢驗(yàn)的化驗(yàn)員應(yīng)向主管人報(bào)告不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果；

化驗(yàn)員和主管人應(yīng)進(jìn)行一次非正式的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查。

調(diào)查范圍如下：

(1）討論檢驗(yàn)程序；

(2)討論汁算過(guò)程；

(3)檢查儀器；

(4)審查包含不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果的記錄本。

如果對(duì)不合格結(jié)果的凋查不能查明原因，—種可以使最初的不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果歸于無(wú)效的變通方法是outliertest。但是使用這種檢驗(yàn)應(yīng)有特別的限制：

(1）公司不能經(jīng)常以此為基礎(chǔ)否定化驗(yàn)結(jié)果；

(2)美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定outlier test只用于特定的情況；

(3)該檢驗(yàn)不適用于化學(xué)分析結(jié)果”；

(4)以統(tǒng)計(jì)為基礎(chǔ)的檢驗(yàn)(如含量均勻度和溶出度檢驗(yàn))不能用outliertest。

確定藥廠是否使用outliertest，并評(píng)價(jià)其不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。

確定對(duì)多個(gè)不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果是否做了全面的查詢，這種查詢不僅與實(shí)驗(yàn)室工作人員有關(guān)，也涉及到質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員，以便確定誤差是否與生產(chǎn)工藝有關(guān)。

當(dāng)實(shí)驗(yàn)室調(diào)查不能得出結(jié)論(誤差原因不明)時(shí)，該藥廠：

(1)不得進(jìn)行兩次復(fù)檢和根據(jù)三次化驗(yàn)的平均值對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行發(fā)放；

(2)不能用。outlinertest做化學(xué)檢驗(yàn)；

(3)不能用重復(fù)取樣的辦法假定取樣或制備過(guò)程誤差；

(4)當(dāng)確認(rèn)可以復(fù)檢時(shí)(見(jiàn)另外的標(biāo)準(zhǔn))，可以取同一樣品中的不同藥片做復(fù)檢。

C．正式調(diào)查

超出廠實(shí)驗(yàn)室范圍的正式調(diào)查，必須依照一個(gè)提綱進(jìn)行，并要特別注意整改措施。

公司應(yīng)當(dāng)：

(1)闡明調(diào)查的理由；

(2)提供可能引起問(wèn)題的生產(chǎn)工藝的各個(gè)步驟；

(3)提出必要的可保留該批藥品，并防止類似問(wèn)題再發(fā)生的整改措施；

(4)列出其他可能受影響的批次和產(chǎn)品，對(duì)這些批次和產(chǎn)品的調(diào)查結(jié)果及各項(xiàng)整改措施，特別是檢查由臨時(shí)工或代用機(jī)器生產(chǎn)的其他批次產(chǎn)品，檢查臨時(shí)加工或操作生產(chǎn)的其他產(chǎn)品；

(5)保存好所有曾參加調(diào)查及批準(zhǔn)使用再檢后返工物料的生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員的評(píng)語(yǔ)和簽字。

D．調(diào)查記錄

化驗(yàn)員的差錯(cuò)，如未被發(fā)現(xiàn)的計(jì)算誤差，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明并提供證據(jù)。調(diào)查及取得的結(jié)論要以書面文件形式保存，文件中應(yīng)列出調(diào)查的每一步。如有評(píng)估、結(jié)論和整改措施的話，應(yīng)當(dāng)保存在調(diào)查報(bào)告里，并存人中心檔案。

E．調(diào)查時(shí)限

全部對(duì)不合格結(jié)果的調(diào)查應(yīng)當(dāng)在問(wèn)題產(chǎn)生起20個(gè)工作日內(nèi)完成，并且要記錄和寫進(jìn)對(duì)不合格結(jié)果的調(diào)查報(bào)告中去：

6．產(chǎn)品不合格

—個(gè)不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果如果被證明為實(shí)驗(yàn)室誤差所致，就可以被認(rèn)定為無(wú)效。然而，由于操作者的差錯(cuò)、設(shè)備(實(shí)驗(yàn)室設(shè)備除外)故障、欠缺的生產(chǎn)工藝(如不恰當(dāng)?shù)幕旌蠒r(shí)間)等引起的與生產(chǎn)工藝無(wú)關(guān)和有關(guān)的誤差，則意味著產(chǎn)品不合格。用上述指南第五部分作指導(dǎo)，檢查調(diào)查結(jié)果，評(píng)估對(duì)產(chǎn)品的發(fā)放、復(fù)檢或返工的決定。

7．復(fù)檢

評(píng)價(jià)公司復(fù)檢的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是否依照了科學(xué)上正確、合適的程序。最近的一次法庭判決所做出的重要裁決提供了一套程序用來(lái)指導(dǎo)復(fù)檢項(xiàng)目。這項(xiàng)地方法院的裁決為評(píng)價(jià)藥品實(shí)驗(yàn)室的某些方面提供了出色的指導(dǎo)，但該裁決尚不能被視為法律、法規(guī)或有約束力的法律判例。法庭認(rèn)為公司應(yīng)具備一套預(yù)先確定的檢驗(yàn)程序，應(yīng)確定檢驗(yàn)終止和產(chǎn)品評(píng)估的時(shí)間，如果結(jié)果不令人滿意，產(chǎn)品將被拒收。

此外，公司應(yīng)根據(jù)該產(chǎn)品一切記錄文件考慮所有復(fù)檢結(jié)果，包括該產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)、所進(jìn)行的檢驗(yàn)類型、以及生產(chǎn)過(guò)程中檢驗(yàn)的結(jié)果。不能單純因?yàn)樗幤泛烤鶆蚨鹊慕Y(jié)果可以接受，就無(wú)視不合格的含量測(cè)定結(jié)果。

在藥廠得出結(jié)論，認(rèn)為一項(xiàng)無(wú)法解釋的不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果無(wú)效或產(chǎn)品不能予以接受之所進(jìn)行的復(fù)檢次數(shù)是個(gè)科學(xué)判斷的問(wèn)題。復(fù)檢的目的是為了剔除不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果，但不能無(wú)限制地復(fù)檢。

至于與生產(chǎn)工藝有關(guān)和無(wú)關(guān)的差錯(cuò)，復(fù)檢值得懷疑。因?yàn)樵谶@些情況下，最初的檢驗(yàn)是真實(shí)的，附加檢驗(yàn)本身無(wú)益于產(chǎn)品的質(zhì)量。法庭承認(rèn)某些復(fù)檢可能是在與生產(chǎn)工藝有關(guān)或無(wú)關(guān)的誤差發(fā)現(xiàn)之前進(jìn)行的。盡管如此，以測(cè)定產(chǎn)品是否符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)與目的的附加復(fù)檢是不能接受的。

例如在為檢測(cè)混料或片劑的差異性而設(shè)計(jì)的含量均勻度檢驗(yàn)中，合格和不合格的檢驗(yàn)結(jié)果在本質(zhì)上并非毫不相關(guān)，經(jīng)過(guò)數(shù)次復(fù)檢而獲得過(guò)的結(jié)果并不排除一種可能性，即這批藥品不均勻。作為調(diào)查的—部分，藥廠應(yīng)參照前幾個(gè)批次的記錄，因?yàn)椴煌沃邢嗨苹蛳嚓P(guān)的不合格結(jié)果也許是由同一原因所致。

法庭認(rèn)為對(duì)不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果進(jìn)行的復(fù)檢只有在此種情況下才是適合的，即對(duì)不合格的調(diào)查正在進(jìn)行且該調(diào)查部分地決定廠復(fù)檢是否合適。當(dāng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果確由化驗(yàn)員誤差所致或?qū)?yàn)員工作的復(fù)查是“無(wú)結(jié)論性的(inconclusive)”情況下，復(fù)檢是合適的。而對(duì)于眾所周知，沒(méi)有爭(zhēng)議的與生產(chǎn)過(guò)程有關(guān)或無(wú)關(guān)的錯(cuò)誤，復(fù)檢是不合適的。

對(duì)于復(fù)檢，法庭規(guī)定：

必須使用原樣品，不得用其他樣品；

可以使用與第一等份式樣同一來(lái)源樣品中的第二等份試樣；

可以使用以前為實(shí)驗(yàn)?zāi)康亩〉耐獋€(gè)樣品中的一部分。

8．再取樣

藥廠不得依賴再取樣來(lái)發(fā)放經(jīng)檢驗(yàn)和復(fù)檢均不合格的產(chǎn)品，除非對(duì)不合格結(jié)果的調(diào)查查出證據(jù)表明原樣品不具有代表性或準(zhǔn)備不當(dāng)。

評(píng)價(jià)每次再取樣活動(dòng)是否遵照廠本指南。

9．平均分析結(jié)果

當(dāng)考察的對(duì)象是全批產(chǎn)品的含量測(cè)定時(shí)，平均法不失為一種合理的、有效的方法。但作為—般性原則，應(yīng)避免使用平均法，因?yàn)槠骄鶖?shù)掩蓋廠每個(gè)測(cè)試結(jié)果的差異性。當(dāng)檢驗(yàn)既得出不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果，也有單個(gè)合格的結(jié)果，而平均結(jié)果又合乎規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，這種現(xiàn)象特別麻煩，這里，不對(duì)單個(gè)不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果進(jìn)行審查和解釋就信任平均數(shù)，極易造成誤導(dǎo)，而且是不能接受的。

含量均勻度和溶出度結(jié)果不允許采用平均法以獲得通過(guò)。

至于含量測(cè)定的微生物濁度分析法和培養(yǎng)皿分析法，美國(guó)藥典優(yōu)先采用平均值，在這種

情況下，將不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果包括在平均數(shù)內(nèi)較好，除非outliertest(微生物法含量測(cè)定)表明不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果異常。

10．混料的取樣和檢驗(yàn)

實(shí)驗(yàn)室極其重要的一項(xiàng)功能就是檢驗(yàn)混料，在提高發(fā)現(xiàn)劣等產(chǎn)品批次的可能性方面，混料檢驗(yàn)必不可少。不能因偏好于依賴對(duì)成品的檢驗(yàn)而放棄對(duì)混料均勻度的檢驗(yàn)，因?yàn)槌善窓z驗(yàn)有其局限性。

某法庭規(guī)定，因取樣量影響最終混料檢驗(yàn)的結(jié)果，取樣量應(yīng)與制劑取樣量相當(dāng)，其他任何做法只會(huì)混淆混料各部分之間的區(qū)別，從而無(wú)法達(dá)到檢驗(yàn)?zāi)康?。如果樣品的首次取樣量必須大于使用的單位量，則應(yīng)仔細(xì)取出與制劑取樣量相當(dāng)?shù)牡确萦糜跈z驗(yàn)、復(fù)檢及留樣。顯然，最初的大用量樣品在等份被取出前不易另行攪拌或處理，否則會(huì)掩蓋樣品的非均勻性。用作混料均勻度測(cè)試的數(shù)個(gè)樣品，如果采自不同區(qū)域，則相互之間不得混合，除非在以含量測(cè)定為目的而不是為了考察其差異性的情況下，才允許混合。

如果藥廠的樣品不是取自混合器，則應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證證明其取樣技術(shù)能反映混料各個(gè)部分和總體的特征。也就是說(shuō)，這些樣品必須能夠代表生產(chǎn)中可能發(fā)生問(wèn)題的位點(diǎn)，如混料中的薄弱點(diǎn)或過(guò)熱點(diǎn)。

11．微生物方面

對(duì)制劑產(chǎn)品微生物學(xué)數(shù)據(jù)的審查最好由微生物學(xué)家(化驗(yàn)員)完成。應(yīng)審查的數(shù)據(jù)包括防腐劑的有效性測(cè)試、生物負(fù)荷數(shù)據(jù)以及特定產(chǎn)品的微生物檢驗(yàn)及其方法。

從細(xì)菌內(nèi)毒素與無(wú)菌性兩方面審查過(guò)濾前和(或)滅菌前產(chǎn)品的生物負(fù)荷狀況。對(duì)于原料藥檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室，要評(píng)價(jià)其方法驗(yàn)證以及無(wú)菌性和細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)測(cè)、濾器及過(guò)濾方法驗(yàn)證的原始數(shù)據(jù)。此外，還要評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及確定生物負(fù)荷量所采用的方法。

參考《微生物學(xué)檢驗(yàn)指南》，以便獲取更多關(guān)于檢查微生物實(shí)驗(yàn)室的資料。

12．取樣

在藥品審批前檢查時(shí)采集樣品。依照CP7346．832第三部分，第五、六頁(yè)上關(guān)于取樣的指導(dǎo)進(jìn)行取樣。

13．實(shí)驗(yàn)室記錄和文件

審查化驗(yàn)員保存的實(shí)驗(yàn)室個(gè)人分析記錄，并將其與工作單及總實(shí)驗(yàn)室記錄比較。為廠準(zhǔn)確與可靠起見(jiàn)，準(zhǔn)備檢查所有記錄與工作單，核實(shí)確已保留下來(lái)的原始數(shù)據(jù)，以便保證從實(shí)驗(yàn)室結(jié)果中得出的結(jié)論。

參照生產(chǎn)日期的順序?qū)彶閷?shí)驗(yàn)室記錄的分析順序。檢驗(yàn)的日期應(yīng)與樣品確實(shí)存在于實(shí)驗(yàn)室的日期相符合。如果使用電腦數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)確定改變數(shù)據(jù)的方案，對(duì)數(shù)據(jù)變更應(yīng)建立跟蹤審計(jì)程序。

我們希望原始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)能成冊(cè)保存(避免散亂或用零碎紙張記錄)，或以書本、或以事先編號(hào)可以計(jì)數(shù)的化驗(yàn)單的形式保存。大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)復(fù)印的多套記錄或“原始數(shù)據(jù)”中，不乏未標(biāo)明頁(yè)碼的散紙片。一些公司使用磁盤或磁帶記錄并儲(chǔ)存原始數(shù)據(jù)，只要表述明確(原始數(shù)據(jù)予以標(biāo)明)，且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，這樣的系統(tǒng)是可以接受的。

仔細(xì)檢查并評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室工作記錄、工作單和其他記錄，其中包括諸如稱量、稀釋、儀器狀態(tài)、計(jì)算等原始數(shù)據(jù)。注意原始數(shù)據(jù)有無(wú)遺失，記錄是否經(jīng)過(guò)改寫，是否使用廠涂改液來(lái)掩蓋失誤。結(jié)果變更必須有解釋。將被更改過(guò)的數(shù)據(jù)互相參照以證實(shí)其真實(shí)性。未經(jīng)凋查得出科學(xué)的、有效的依據(jù)，不得隨意將不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果貼上“實(shí)驗(yàn)誤差”的標(biāo)簽，產(chǎn)品不得以此種方式“被檢驗(yàn)合乎要求”。

不得只抄錄檢驗(yàn)結(jié)果而不保留原記錄，也不得有選擇地記錄檢驗(yàn)結(jié)果。例如有調(diào)查發(fā)現(xiàn)藥廠用散頁(yè)紙有選擇地抄錄理想數(shù)據(jù)代替化驗(yàn)單和(或)工作記錄薄的作法，有的吸收度值和計(jì)算數(shù)字竟然寫在臺(tái)歷上。

對(duì)沒(méi)有進(jìn)針顯示的剪切下的圖表、在直接數(shù)據(jù)輸入系統(tǒng)中的對(duì)文件的刪除、未經(jīng)驗(yàn)證就間接輸入的數(shù)據(jù)以及無(wú)視程序特征而改變計(jì)算機(jī)程序的行為應(yīng)仔細(xì)檢查。這些作法應(yīng)引起對(duì)數(shù)據(jù)整體質(zhì)量的懷疑。

藥廠應(yīng)對(duì)遺失的進(jìn)針記錄，尤其是應(yīng)對(duì)從正式的工作單或卷宗內(nèi)遺失連續(xù)的進(jìn)針記錄作出書面解釋。多次記錄下的進(jìn)針記錄必須保存于連續(xù)的文件內(nèi)，并具有連續(xù)記錄的時(shí)間。

希望看到對(duì)各種文件的刪除作出的書面的正確解釋。

確定藥廠的檢驗(yàn)程序是否充分，是否能保證藥廠在原輔料的接受、生產(chǎn)過(guò)程、成品和保留的穩(wěn)定性樣品等方面已考慮過(guò)所有有效的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。對(duì)照實(shí)驗(yàn)室工作記錄和文件可能會(huì)發(fā)現(xiàn)某些數(shù)據(jù)被藥廠刪除了，藥廠決定發(fā)放產(chǎn)品而對(duì)表明產(chǎn)品不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)結(jié)果又不能做出任何令人滿意的解釋。對(duì)這種無(wú)視檢驗(yàn)結(jié)果(表明產(chǎn)品不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn))的行為所作的解釋進(jìn)行評(píng)價(jià)。

14．實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)溶液

確定(實(shí)驗(yàn)室)是否使用了適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)品，如在有效期內(nèi)且保存適當(dāng)。檢查是否未確定其穩(wěn)定性就再次使用儲(chǔ)備液。儲(chǔ)備液通常存放于實(shí)驗(yàn)室冰箱內(nèi)。檢查實(shí)驗(yàn)室冰箱內(nèi)的溶液，核對(duì)區(qū)別標(biāo)記是否適當(dāng)。審查制備標(biāo)準(zhǔn)溶液的記錄以確信文件完整而準(zhǔn)確。任何藥廠幾乎都不可能“準(zhǔn)確地、始終如一地稱量到”同樣的微克數(shù)。因此，反映這種水平的標(biāo)準(zhǔn)化或模式的數(shù)據(jù)值得懷疑，應(yīng)予以仔細(xì)調(diào)查。

15．檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證

對(duì)檢驗(yàn)方法驗(yàn)證資料的評(píng)價(jià)應(yīng)仔細(xì)考察其完整性、準(zhǔn)確性和可靠性。尤其是當(dāng)有—種法定方法存在，而藥廠卻采用其他方法時(shí)，應(yīng)將兩種方法進(jìn)行比較，并證明所用內(nèi)控方法與正式程序相比，其效果相當(dāng)，甚至更佳。藥廠還應(yīng)證明法定方法是在實(shí)際使用條件下使用的。

有幾種途徑可以驗(yàn)證檢驗(yàn)方法。美國(guó)藥典中的方法被視為已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；被批準(zhǔn)的簡(jiǎn)略的新藥申請(qǐng)方法也視為經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。藥廠也可以對(duì)他們的方法進(jìn)行驗(yàn)證研究，但系統(tǒng)適應(yīng)性數(shù)據(jù)本身不足以也不構(gòu)成對(duì)方法的驗(yàn)證。

在審查方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)時(shí)，希望復(fù)檢的數(shù)據(jù)具有一致性，受檢溶液的濃度變化應(yīng)能夠得出線性結(jié)果?，F(xiàn)在，許多含量分析和雜質(zhì)檢驗(yàn)都使用高效液相色譜儀，在系統(tǒng)適當(dāng)性檢驗(yàn)中，這些分析的精確性應(yīng)等同于或低于RSD的精度，美國(guó)藥典第22章(1225頁(yè))列舉的分析參數(shù)，標(biāo)題為“法定方法的驗(yàn)證”可以用作確定方法驗(yàn)證中的分析參數(shù)(如準(zhǔn)確性、精密度、線性、可靠性等)的指導(dǎo)。

16.儀器設(shè)備

檢查實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的使用、維護(hù)狀況、校正記錄、維修記錄及維護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。確認(rèn)是否備有在分析方法中使用的專用設(shè)備，注意其狀況。核實(shí)當(dāng)檢驗(yàn)各批次產(chǎn)品時(shí)，所用儀器確實(shí)存在并處于良好的工作狀態(tài)。確定儀器是否使用正確。

除此之外，如果某儀器參與了臨床試驗(yàn)樣品或小試樣品的分析，則應(yīng)核實(shí)該儀器在所有使用中是否均處于良好的工作狀態(tài)，因?yàn)槿藗儠?huì)懷疑從一臺(tái)失靈的儀器中得出的數(shù)據(jù)。所以，繼續(xù)使用該儀器并據(jù)此發(fā)放產(chǎn)品是對(duì)現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的嚴(yán)重違反。

17．原料檢驗(yàn)

有的調(diào)查還包括原料藥生產(chǎn)廠。制劑的安全性與有效性在很大程度上取決于原料藥的純度與質(zhì)量，考查原料藥分析的原始數(shù)據(jù)，其中包括純度檢驗(yàn)、圖表等。核查用于小試和臨床試驗(yàn)樣品的原料藥雜質(zhì)分析結(jié)果，以確定其是否與生產(chǎn)整批產(chǎn)品所用的原料藥結(jié)果相同。確定生產(chǎn)廠家是否有審查原料藥分析證書的項(xiàng)目規(guī)程，如果有，考查這些檢驗(yàn)結(jié)果。如發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)分析結(jié)果與其他檢測(cè)結(jié)果有實(shí)質(zhì)上的區(qū)別，應(yīng)給以報(bào)告。

一些老的法定測(cè)試方法可能測(cè)不出產(chǎn)品的雜質(zhì)含量，而雜質(zhì)含量的分析又是控制生產(chǎn)過(guò)程所不可缺少的。已經(jīng)研究出—些新測(cè)試法可以檢測(cè)這些產(chǎn)品。這些新方法必須經(jīng)驗(yàn)證以確保它們能滿足對(duì)控制和驗(yàn)證原料藥生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行分析的目的。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須完全了解生產(chǎn)過(guò)程和最終產(chǎn)品中可能出現(xiàn)的潛在雜質(zhì)。沒(méi)有一種適當(dāng)?shù)摹⒔?jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法就無(wú)法評(píng)價(jià)這些雜質(zhì)。

物理檢測(cè)，比如原料的粒徑、膏藥的粘連測(cè)試、注射劑擠壓測(cè)試等對(duì)于保證生產(chǎn)和控制系統(tǒng)的連續(xù)操作，保證產(chǎn)品的質(zhì)量與藥效來(lái)說(shuō)是必不可少的。這些檢測(cè)右的已列入新藥申請(qǐng)文件中，其他的可以通過(guò)藥品生產(chǎn)方案來(lái)建立。對(duì)這些檢測(cè)力法的驗(yàn)證，與對(duì)藥物的化學(xué)特性的檢測(cè)同等重要。

物理性能的檢測(cè)經(jīng)常要求有專門的設(shè)備和方法規(guī)程，這些檢測(cè)在其他實(shí)驗(yàn)室可能不能重復(fù)。因此，有必要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)評(píng)價(jià)。

18.生產(chǎn)過(guò)程控制及規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)

評(píng)價(jià)在生產(chǎn)區(qū)域或?qū)嶒?yàn)室內(nèi)完成的生產(chǎn)過(guò)程檢測(cè)結(jié)果，看其是否符合制定的取樣、檢驗(yàn)方案、分析方法和規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，例如評(píng)價(jià)重量差異、硬度和脆度。這些檢測(cè)可以在壓片或裝膠囊過(guò)程中每15或30分鐘進(jìn)行一次。各項(xiàng)檢測(cè)應(yīng)遵循現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。

藥品申請(qǐng)書中可能包括某些生產(chǎn)過(guò)程檢測(cè)計(jì)劃，其中包括檢測(cè)方法及規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。調(diào)查必須核實(shí)生產(chǎn)過(guò)程中的檢測(cè)已按計(jì)劃進(jìn)行，且檢測(cè)結(jié)果符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室工作也應(yīng)予以審查。

生產(chǎn)過(guò)程中檢測(cè)所用的方法可能不同于藥品發(fā)放檢測(cè)方法。一般說(shuō)來(lái)，無(wú)論方法異同，生產(chǎn)過(guò)程中檢測(cè)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)可能更嚴(yán)格些。如某產(chǎn)品發(fā)放的含量檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)90.0％-110.0％，而其生產(chǎn)過(guò)程中的混料規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)可能需限制在95.0％-105.0％之間。生產(chǎn)過(guò)程中所做的檢驗(yàn)也可能不同于發(fā)放檢驗(yàn)。例如藥廠可以把崩解測(cè)試作為生產(chǎn)過(guò)程中檢測(cè)，而將溶出測(cè)試作為發(fā)放檢測(cè)。

希望各批次內(nèi)部和基于同一處方或生產(chǎn)工藝的不同批次之間(包括研制批次與樣品批次)的生產(chǎn)過(guò)程中檢測(cè)的結(jié)果具有一致性。如果檢測(cè)結(jié)果之間并無(wú)一致性，希望看到科學(xué)的數(shù)據(jù)對(duì)其中的差異能作出合理的解釋。

19．穩(wěn)定性

必須用一種能顯示穩(wěn)定性的方法來(lái)檢測(cè)產(chǎn)品的樣品，如果沒(méi)有顯示穩(wěn)定性的含量測(cè)定方法，則應(yīng)采用其他方法，如薄層層析，作為一般含量測(cè)定方法的補(bǔ)充。應(yīng)提供證據(jù)表明該方法可以顯示產(chǎn)品的穩(wěn)定性，法定方法也不例外。生產(chǎn)企業(yè)可能會(huì)被要求做產(chǎn)品的加速或強(qiáng)迫分解試驗(yàn)，以表明該項(xiàng)測(cè)試可以顯示產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在某些情況下，簡(jiǎn)略的新藥申請(qǐng)的負(fù)責(zé)人可以查找文獻(xiàn)，找到關(guān)于某種特殊方法的背景數(shù)據(jù)。這方面的資料也可從原料藥供應(yīng)商處得到，這樣驗(yàn)證就變得相對(duì)簡(jiǎn)單明了了。在美國(guó)藥典的第1225節(jié)還列出了驗(yàn)證可應(yīng)用的法定方法的典型參數(shù)。

評(píng)價(jià)生產(chǎn)商關(guān)于穩(wěn)定性測(cè)試的驗(yàn)證報(bào)告，同時(shí)還應(yīng)復(fù)審原始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和在不同地方進(jìn)行檢測(cè)所得出的結(jié)果，核實(shí)實(shí)際報(bào)告的數(shù)據(jù)是否與現(xiàn)場(chǎng)記錄的數(shù)據(jù)相符。

評(píng)價(jià)用于審報(bào)文件的原始數(shù)據(jù)，從而了解所用檢測(cè)方法是否能顯示產(chǎn)品的穩(wěn)定性并廠解雜質(zhì)含量。

20．計(jì)算機(jī)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)

使用計(jì)算機(jī)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)不是什么新事物，以下幾處現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指導(dǎo)文件中均有閘述。

《政策遵循指南〉7132a．07”計(jì)算機(jī)化藥品生產(chǎn):輸入與輸出檢驗(yàn)”；

《政策遵循指南》7132a.03“計(jì)算機(jī)化藥品生產(chǎn):批生產(chǎn)與控制記錄中“人”的識(shí)別；

《政策遵循指南》7132a．11“計(jì)算機(jī)化藥品生產(chǎn):現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范應(yīng)用硬件和軟件”；

《政策遵循指南≥7132a.12“計(jì)算機(jī)化藥品生產(chǎn)：供應(yīng)商的責(zé)任”；

《政策遵循指南》7132a．15“計(jì)劈：機(jī)化藥品生產(chǎn)：生產(chǎn)控制應(yīng)用程序源碼”；

《藥品生產(chǎn)過(guò)程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢查指南》。

對(duì)于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)和非計(jì)算機(jī)系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，很重要的是要限定收集數(shù)據(jù)的范圍、收集程序和證明其準(zhǔn)確性的方法。同樣重要的是審計(jì)數(shù)據(jù)和計(jì)劃以及糾正誤差的程序。評(píng)價(jià)計(jì)算機(jī)化實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)注意的事項(xiàng)包括數(shù)據(jù)收集、處理、數(shù)據(jù)的完整性和可靠性。

只有在數(shù)據(jù)可靠、原始數(shù)據(jù)未遺失及數(shù)據(jù)不能被篡改的情況下，處理過(guò)程才被認(rèn)為是充分的。該計(jì)算機(jī)系統(tǒng)必須確保原始數(shù)據(jù)得到儲(chǔ)存并切實(shí)地處理。

制定規(guī)章，做到只有經(jīng)過(guò)授權(quán)的人才能輸入數(shù)據(jù)；

數(shù)據(jù)條目不得刪除，只能以修正的形式改動(dòng)；

數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)盡可能具有防篡改功能；

標(biāo)準(zhǔn)操作程序應(yīng)描述確保數(shù)據(jù)有效性的方法。

對(duì)實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)化數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證的一個(gè)基本方面，就是將由基本一分析儀器得到的數(shù)據(jù)與通過(guò)系統(tǒng)電子傳遞和打印機(jī)上顯示的同—數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。為保證計(jì)算機(jī)系統(tǒng)得出連貫的、有效的結(jié)果，應(yīng)在足夠長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行數(shù)據(jù)比較，只有以此為前提，定期進(jìn)行的數(shù)據(jù)比較才是充分的。

21．實(shí)驗(yàn)室管理

對(duì)實(shí)驗(yàn)室的工作和實(shí)驗(yàn)室人員的全面管理及對(duì)分析結(jié)果的評(píng)價(jià)是評(píng)價(jià)質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室的重要內(nèi)容。主管人員的職責(zé)范圍、人員的素質(zhì)、化驗(yàn)貝的調(diào)整，以及實(shí)驗(yàn)室的責(zé)任范圍等，都是決定全面管理和工作監(jiān)督質(zhì)量所要考察的重要事項(xiàng)。只有在這些因素單獨(dú)或整體地致使現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范所要求的工作任務(wù)無(wú)法完成時(shí)，它們才可成為實(shí)驗(yàn)室管理不合格的依據(jù)。

審查實(shí)驗(yàn)室日記，以確定分析順序和生產(chǎn)順序的符合情況。檢查實(shí)驗(yàn)室記錄和日記，以了解有關(guān)職員的技術(shù)水平及實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制程序的重要信息。

觀察化驗(yàn)員按照申請(qǐng)書中描述的操作演示，沒(méi)有其他方法能代替親眼觀看操作并注意化驗(yàn)員是否技術(shù)良好。不應(yīng)站在化驗(yàn)員身旁，可以在稍遠(yuǎn)處觀察并評(píng)價(jià)其操作。

有時(shí)候，公司的職員因缺乏足夠的訓(xùn)練或時(shí)間，意識(shí)不到實(shí)驗(yàn)中存在需要進(jìn)一步調(diào)查和解釋的問(wèn)題。他們會(huì)不經(jīng)努力去鑒別無(wú)法解釋的色譜峰就加以接受。他們也許會(huì)接受藥品穩(wěn)定性分析中，隨著時(shí)間的推移含量明顯遞增的檢測(cè)結(jié)果，卻不提出任何明確的疑問(wèn)。同樣，在進(jìn)行高效液相色譜分析時(shí)，當(dāng)系統(tǒng)穩(wěn)定幾小時(shí)后，重復(fù)能力衰減的現(xiàn)象也會(huì)被不加思索地接受。

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求有積極的培訓(xùn)計(jì)劃及對(duì)化驗(yàn)員培訓(xùn)的書面評(píng)價(jià)。

刪除文件的權(quán)力和越過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的權(quán)力應(yīng)當(dāng)被嚴(yán)格審查。評(píng)估對(duì)計(jì)算程序加以更改的歷史數(shù)據(jù)。有些更改可能要求管理者對(duì)已發(fā)放產(chǎn)品的數(shù)據(jù)進(jìn)行重新審查。

(美國(guó)食品藥物管理局

法規(guī)事務(wù)辦公室

地方業(yè)務(wù)辦公室

現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查部)

(朱

艷、朱世斌譯

賴婉楓校)