第一篇：仿制藥(ANDA)_申請生物等效性數(shù)據(jù)資料提交的相關(guān)指導(dǎo)原則(一)

仿制藥(ANDA)申請生物等效性數(shù)據(jù)資料提交的相關(guān)指導(dǎo)原則

（一）20090511 張星一 譯

簡述：2009年4月16日，美國FDA頒布了《仿制藥(ANDA)申請生物等效性數(shù)據(jù)資料提交的相關(guān)指導(dǎo)原則》（Draft），規(guī)范了仿制藥(ANDA)申請?zhí)峤簧锏刃再Y料和研究數(shù)據(jù)的相關(guān)要求。對我國的現(xiàn)實(shí)國情也比較有借鑒意義，故將其全文譯出，以饗讀者。

美國食品藥品管理局（FDA）藥品審評和研究中心（CDER）仿制藥部(OGD)

2009年4月

該指導(dǎo)意見草案在最終定稿時將代表FDA就此方面的當(dāng)前思想。任何人不得以其作為權(quán)利的依據(jù)，且不能用其限制FDA和其他機(jī)構(gòu)。若所選用方法符合當(dāng)前施用的法規(guī)和條例，閱讀者可以采用其它方法。若閱讀者對所選方法有何建議，請與FDA相關(guān)負(fù)責(zé)人員聯(lián)系。如聯(lián)絡(luò)遇到問題，請撥打本文的標(biāo)題頁所附的電話號碼。

Ⅰ 前言

本指導(dǎo)原則旨在為準(zhǔn)備遞交ANDA的申請者提供FDA有關(guān)申報生物等效性的最新要求。FDA的最終規(guī)定-《關(guān)于提交生物等效性數(shù)據(jù)資料的要求》（BE條例），要求ANDA申請者必須提交全部生物等效性研究數(shù)據(jù)，包括申報藥物制劑的生物等效性數(shù)據(jù)和其仿制藥未符合當(dāng)前生物等效性評價標(biāo)準(zhǔn)2的數(shù)據(jù)。所有相同制劑處方的生物等效性研究結(jié)果3必須以一份完整的研究報告或匯總報告的形式提交至審評部門。修訂后的條例包括對相同制劑

處方的定義(§ 320.1(g))。本指導(dǎo)原則提供的信息如下：

· 生物等效性數(shù)據(jù)條例所規(guī)定的提交ANDA資料的類型

· 生物等效性數(shù)據(jù)資料匯總報告的格式

· FDA視為相同藥物制劑的不同劑型處方組成

本指導(dǎo)原則并未指出FDA將由制備工藝引起差異的哪些處方視為相同制劑處方。該指導(dǎo)原則由通用名藥物辦公室領(lǐng)導(dǎo)的生物等效性部門制定，該部門歸屬于美國食品藥品管理局（FDA）藥品審評和研究中心（CDER）下屬醫(yī)藥科學(xué)廳。

參見2009-1-16的聯(lián)邦公報“生物等效性數(shù)據(jù)提交要求”的最終規(guī)則（生物等效性數(shù)據(jù)

條例）。

生物等效性數(shù)據(jù)條例對審評部門的生物等效性規(guī)則所進(jìn)行的修改位于21部分314和

320項(xiàng)。

本指導(dǎo)原則適用于ANDAs批準(zhǔn)前和批準(zhǔn)后的生物等效性研究。

FDA的指導(dǎo)文件，包括該指導(dǎo)原則，并不具有法律的強(qiáng)制約束力。相反地，指導(dǎo)原則中描述的關(guān)于審評部門就某一課題的現(xiàn)行考慮應(yīng)視其為建議，特殊規(guī)定或法定要求除外。在審評部門指導(dǎo)原則中should為建議或推薦，并非必須的意思。

Ⅱ 背景

《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》與FDA條例要求ANDA申請者提交的數(shù)據(jù)資料能夠表明其申報的藥物制劑與已獲FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品間存在生物等效關(guān)系，如表中列出的參照藥物(RLD)(section 505(j)(2)(A)(iv)of the Act(21 U.S.C.355(j)(2)(A)(iv));§§ 314.94(a)(7)and 320.21(b)(1))。過去，ANDA申請者只需提交能夠說明其仿制藥符合生物等效性標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)4，并未特定要求提交相同制劑處方的包括未表明其生物等效性符合標(biāo)準(zhǔn)的BE數(shù)據(jù)資料。

經(jīng)FDA條例修正的生物等效性數(shù)據(jù)條例要求ANDA申請者提交申報藥物制劑的全部生物等效性研究數(shù)據(jù)(§§ 314.81(b)(2)(vi), 314.94(a)(7), 314.96(a)(i), and 320.21(b)(1)and(c))。FDA相信，任何新增的生物等效性數(shù)據(jù)在判斷申報制劑是否與RLD生物等效性方面有重要作用，且也可作為評估仿制藥的依據(jù)5。這些數(shù)據(jù)(1)能夠提高我們開發(fā)仿制藥能力，了解制劑處方和工藝改變改變對于制劑性質(zhì)的影響。利用這些數(shù)據(jù)，(2)還能促進(jìn)以科學(xué)為

基礎(chǔ)的生物等效性條例的進(jìn)一步發(fā)展。

Ⅲ 生物等效性數(shù)據(jù)資料提交

經(jīng)FDA條例修正，生物等效性數(shù)據(jù)條例要求提交的生物等效性數(shù)據(jù)資料的完整報告須符合申請條例，且提交的完整報告或總結(jié)報告包含相同制劑處方的相關(guān)研究資料(§§ 314.81(b)(2)(vi), 314.94(a)(7), 314.96(a)(i), 和 320.21(b)(1)和(c))。要求包括體內(nèi)和體外試驗(yàn)的生物等效性研究數(shù)據(jù)。條例也指出若提交一份匯總報告，且審評部門認(rèn)為可能存在生物等效性問題或側(cè)重藥物制劑，則審評部門可以要求一份完整報告并將其提交給FDA。已修訂的生物等效性數(shù)據(jù)條例中，F(xiàn)DA要求申請者提交用于申報獲準(zhǔn)的生物等效性數(shù)據(jù)資料的完整報告，也需要提交對于同一藥品進(jìn)行的其它研究完整報告或總結(jié)報告。

置信區(qū)間為80-125%，可信限95% 5 此觀點(diǎn)被FDA的制藥科學(xué)咨詢委員會于2000年11月16日的會議上認(rèn)可。參見聯(lián)邦登記冊2003年10月29日，68卷 61640 ? 61647頁。

A 須提交全部BE數(shù)據(jù)資料的ANDA類型

在生物等效性數(shù)據(jù)條例下，要求申請者提交的ANDA包含全部相同制劑處方的生物等

效性數(shù)據(jù)，類型如下

· ANDAs(§ 314.94)· ANDA增補(bǔ)品種(§ 314.96(a))· 要求生物等效性研究數(shù)據(jù)的ANDA補(bǔ)充§ 320.21(c)· 符合適應(yīng)性申請書要求的ANDAs(§ 314.93)

· ANDA年度報告(§ 314.81(b)(2)(vi))

B 匯總報告的格式

關(guān)于匯總報告的格式，請參閱通用名藥物辦公室（OGD）的網(wǎng)頁6。生物等效性小組開展的數(shù)據(jù)匯總表模板更加簡潔，更接近國際藥品注冊協(xié)調(diào)會議常見的專業(yè)文檔。這些標(biāo)題為 “生物等效性數(shù)據(jù)匯總表模板” 的表格可以Word和PDF格式使用。FDA建議，這些匯總表組成的數(shù)據(jù)資料需符合生物等效數(shù)據(jù)規(guī)則對其的要求。

Ⅳ 相同制劑處方

FDA對法規(guī)進(jìn)行了修訂，要求申請人提交用于報批核準(zhǔn)，對相同劑型所進(jìn)行的全部BE研究數(shù)據(jù)。在§ 320.1(g)項(xiàng)，F(xiàn)DA增加了對相同制劑處方一詞的定義：相同制劑處方是指用于報批核準(zhǔn)的處方，或者其它任何與報批核準(zhǔn)處方的成分或制造方法存在微小差異，但其相似程度足以讓FDA確認(rèn)為生物等效性的處方。相同制劑處方的定義§ 320.1(g)，與產(chǎn)品

是否在相同地區(qū)生產(chǎn)無關(guān)7。

OGD網(wǎng)址：http:// 密度 粒度分布

可壓性：可壓性（compressibility）以什么為指標(biāo)？ [精華] http://004km.cn/bbs/post/view?bid=115&id=8037053&tpg=1&ppg=1&sty=1&age=0#8037053（4）模具選擇

產(chǎn)品放大批次和工藝驗(yàn)證批次用同一型號的設(shè)備進(jìn)行。（5）壓片

平均片重、硬度、厚度、脆碎度、崩解、溶出（6）最終處方的確定：1-3個月加速試驗(yàn)

１２、Bulk Active Purchased 大包裝原料購買

QA批準(zhǔn)最終處方后，購買工藝確認(rèn)和注冊批所需的原料

１３、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ 分析評估

（1）溶出度：用藥典收載的介質(zhì)和其他的介質(zhì)（至少三種）以及不同的轉(zhuǎn)速對片劑進(jìn)行溶出度的測定，并與專利藥進(jìn)行比較。（2）含量均一性（小規(guī)格）

（3）分析方法的確認(rèn)（含量、溶出、含量均勻度）

三、工藝研究

１４、工藝優(yōu)化（ＰＯ）

對生產(chǎn)工藝進(jìn)行微調(diào),并對處方和工藝進(jìn)行略微的調(diào)整（設(shè)備原理相同）（1）制粒優(yōu)化 制粒參數(shù)的作用 制粒時間

切碎機(jī)（I和II）或混合機(jī)切刀的速度 溶劑加入速度及總量

顆粒中崩解劑和粘合劑比例

整理過篩的孔徑（如0.6或0.8mm）上下調(diào)整篩號的大小以調(diào)整片劑硬度（2）干燥

確定干燥溫度與顆粒標(biāo)準(zhǔn)LOD及其限度范圍的關(guān)系；與顆粒性質(zhì)（流動性）以及片劑性質(zhì)（粘沖、硬度）的關(guān)系（3）混料 混料時間

將潤滑劑分成兩部分分別在混料前后加入 混料隊(duì)含量均勻度、顆粒潤滑性及溶出的影響 單位劑量取樣和含量均勻度的關(guān)系（4）壓片

確定片劑硬度對片劑性質(zhì)的影響（老化、溶出、脆碎度）確定片劑硬度范圍 穩(wěn)定性結(jié)果評估（5）工藝優(yōu)化報告

15、緩控釋制劑可以進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性研究（略）

16、工藝放大（Ｓｃａｌｅ－ｕｐ）

其目的是發(fā)現(xiàn)大生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的問題（1）干混過程的放大

保證放大過程中混料機(jī)的原理和幾何結(jié)構(gòu)無變化 放大時要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確 混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)

翻轉(zhuǎn)式混料機(jī)放大參數(shù)的估算（2）流化床制粒的放大

保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似 空氣通過系統(tǒng)的流化速率 噴液速率與干燥能力 噴液霧滴大?。?）壓片 可壓性 流動性 物料分層

溶出速率的可比性

（4）放大規(guī)模舉例: 200g-2Kg-5kg-50kg

17、工藝確認(rèn)（ＰＱ）

工藝確認(rèn)是從中試車間到GMP車間放大的批次，目的是為了及時解決注冊批生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題。其批量一般為注冊批地70%，要求在GMP條件下按標(biāo)準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。（1）生產(chǎn)設(shè)備

應(yīng)在生產(chǎn)設(shè)備（或與生產(chǎn)設(shè)備原理與操作相同的設(shè)備）上生產(chǎn)

注冊批批量及今后銷售的批量應(yīng)確定（凈批量不少于10萬單位或銷售批量的10%），由此推算PQ批一般為7萬片

生產(chǎn)時要進(jìn)行混料分析，并對混料的均勻性建立上下控制限（LCL和UCL）（2）批記錄文件

準(zhǔn)備主配方和工藝指導(dǎo)規(guī)程

與生產(chǎn)員工和QA討論處方、生產(chǎn)工藝和控制參數(shù)

（3）評估與批準(zhǔn)：與生產(chǎn)員工和QA評估處方、生產(chǎn)工藝和控制參數(shù)，由R&D、QA-QC、RA及生產(chǎn)部門簽字

（4）方案：準(zhǔn)備工藝確認(rèn)方案（R&D）

（5）關(guān)鍵步驟：確認(rèn)關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟、取樣和檢測參數(shù)。（6）操作：生產(chǎn)人員操作，生產(chǎn)中由在線QA控制（7）PQ報告

18、注冊批（Ｐｉｖｏｔａｌ Ｂａｔｃｈ）

注冊批用于正式的生物等效性實(shí)驗(yàn)；正式的穩(wěn)定性研究（與工藝確認(rèn)批一起）；送檢樣品及批準(zhǔn)前的檢查（PAI），其凈批量一般不少于10萬單位，一般生產(chǎn)損耗為2%-5%。（1）生產(chǎn)設(shè)備：所用的生產(chǎn)設(shè)備與大生產(chǎn)設(shè)備完全相同（或原理和操作相同）（2）批記錄：主配方及工藝規(guī)程

（3）評估及批準(zhǔn)：與生產(chǎn)員工和QA評估處方、生產(chǎn)工藝和控制參數(shù)，由R&D、QA-QC、RA及生產(chǎn)部門簽字

（4）操作：生產(chǎn)人員操作，生產(chǎn)中由在線QA控制，研發(fā)人員協(xié)助。（5）報告

四、質(zhì)量研究

質(zhì)量研究貫穿了整個研發(fā)、放大生產(chǎn)過程中。（1）過程檢測（In-process testing）（2）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)（Specifications）

有效期標(biāo)準(zhǔn)Shelf-life specifications（Expiry specifications）出廠放行標(biāo)準(zhǔn)Release Specifications 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) Statistical Control Limit 以片劑硬度為例，目標(biāo)是10Kg，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)8~12Kg，放行標(biāo)準(zhǔn)6.5~13.5Kg，有效期標(biāo)準(zhǔn)5~15kg.（3）方法學(xué)驗(yàn)證（以HPLC含量測定為例）precision 一個對照品進(jìn)10針,RSD0.5~1.0%；

repeatability 10個樣品每個進(jìn)2針，RSD1.5~3.0%； Accuracy 一個對照品進(jìn)10針；

Recovery 3~5個提取時間，每個樣品進(jìn)2針； Linearity 5個對照，每個對照進(jìn)2針；

robustness 5個不同條件（柱子、流速、緩沖液濃度）進(jìn)樣 stability 同一對照品隔一定時間進(jìn)樣，每次進(jìn)樣10針。

五、穩(wěn)定性研究

（1）樣品主要為兩批關(guān)鍵批（Pivotal Batch）和一批確認(rèn)批（PQ）

（2）包裝與銷售包裝一致，最好同時進(jìn)行多種包材的實(shí)驗(yàn)，以選擇穩(wěn)定性效果好而又價格便宜的包材。（3）儲藏條件

40℃/75%RH 0，1，2，3，6 30℃/65%RH 0，3，6，9，12 25℃/65%RH 0，3，6，9，12，18，24

關(guān)于生物等效性“嬰兒的呼吸”戰(zhàn)友在其BLOG中詳細(xì)介紹,在此僅列幾條。

六、生物等效性

19、生物等效性評價（Biostudy Evaluation）（1）藥物溶出

用USP介質(zhì)（至少3個不同pH）對注冊產(chǎn)品和專利藥進(jìn)行溶出比較（至少5個時間點(diǎn)）

對溶出結(jié)果進(jìn)行相似性比較（2）生物等效行評估 參比制劑從注冊的國家購買

一般采用最高的劑量規(guī)格進(jìn)行全面的審計。對于多劑量規(guī)格產(chǎn)品，如果其配方是按比例遞加的，則不需要對低劑量規(guī)格的產(chǎn)品做生物等效性，但必須提供低劑量規(guī)格產(chǎn)品在三種不同的pH介質(zhì)中的溶解速率，計算其f2值，并與專利藥進(jìn)行比較。食物影響試驗(yàn)

（3）免生物等效研究的前提

根據(jù)生物藥劑學(xué)分類證明屬于第一類高溶解度（該規(guī)格的藥物可以溶解于250毫升三種不同pH介質(zhì)中，劑量/溶解度≤250ml），高滲透性（透膜吸收90%以上吧）的藥物，其被配成速溶性藥品制劑(三種不同pH介質(zhì)中30分鐘溶出度85%以上)；且仿制藥表現(xiàn)了與參照藥相同的溶出度模式(f2>50，若15分鐘溶出達(dá)85%以上可以不要求此項(xiàng))的寬治療窗的藥物方可以減免。

七、ANDA申報前審查與申報、ANDA Pre-Submission Auditing（1）研發(fā)報告: 所有對產(chǎn)品研發(fā)報告支持性的原始記錄

（2）ANDA相關(guān)文件: 與ANDA有關(guān)的生產(chǎn)車間和實(shí)驗(yàn)室的文件（3）SOP: 評閱所有相關(guān)的SOP系統(tǒng)

（4）cGMP：審計與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測相關(guān)的質(zhì)量管理系統(tǒng)

（5）Biostudy: 評閱生物等效性文件（生物等效性方案及報告，分析驗(yàn)證方案及報告，受試者的體檢報告，倫理委員會的批件，QA審計報告及部分HPLC圖譜）（6）評閱工藝驗(yàn)證方案。

21、ANDA Submission 申報資料目錄

http://www.fda.gov/cder/ogd/anda_checklist.pdf

八、工藝驗(yàn)證

22、Process Validation 通常在FDA批準(zhǔn)產(chǎn)品前已將工藝驗(yàn)證完成，以便有充分的時間準(zhǔn)備PAI，若產(chǎn)品在有效期內(nèi)獲得批準(zhǔn)，則可以上市銷售。

對連續(xù)3批產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要有詳細(xì)的工藝驗(yàn)證方案，并由QA批準(zhǔn)。并在GMP條件下根據(jù)驗(yàn)證方案進(jìn)行。工藝驗(yàn)證報告要證明產(chǎn)品批次之間的相似性，及生物批（關(guān)鍵批）與驗(yàn)證批之間的相似性。驗(yàn)證參數(shù)：

（1）制粒：濕法（攪拌速度）；搖擺（篩網(wǎng)大?。桓煞ǎ▔狠嗛g距、壓輪速度、制粒速度）； 測試項(xiàng)目：篩目分析，堆密度，實(shí)密度

（2）總混：容器大小，總混時間，總混速度； 測試項(xiàng)目：含量均勻度

（3）壓片：預(yù)壓壓力，壓片壓力，壓片速度；

測試項(xiàng)目：外觀，厚度，硬度，脆碎度，重量差異（100），溶出，含量，含量均勻度。（4）包衣：包衣液制備（混合時間，混合速度，溶液溫度）；包衣過程（噴液速度，噴霧壓力，載片量，翻片速度，出口溫度，噴槍距離）測試項(xiàng)目：外觀，溶出度。

九、PAI（參見《美國FDA的cGMP現(xiàn)場檢查》暫略）

十、學(xué)完上述流程對ANDA和國內(nèi)仿制簡單做一下比較,希望能更多的借鑒其中的方法。（以前的總結(jié)，可能有點(diǎn)過時，新的還沒來得及，請戰(zhàn)友們發(fā)表意見吧）

十一、1、處方篩選

十二、（1）ANDA：處方篩選的內(nèi)容：原料藥檢測（物理、化學(xué)）、輔料的選擇、包材的選擇；

十三、處方的確定：用1~3月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)對最后的主處方進(jìn)行評估

十四、（2）國內(nèi)仿制：很少進(jìn)行原料檢測，特別是物理化學(xué)性質(zhì)的檢測；一般只進(jìn)行影響因素10天的試驗(yàn)，很少進(jìn)行加速后再確定處方的（因?yàn)槔习宕叩镁o）。因此，我們的處方難以保證穩(wěn)定性。當(dāng)然，我們現(xiàn)在的操作模式下的處方也有不出現(xiàn)問題的情況，原因之一是經(jīng)驗(yàn)豐富，避免了不穩(wěn)定因素；原因之二，僥幸所得，全靠瞎貓碰死老鼠。而且我覺得后一種情況占大多數(shù)。

十五、2、工藝優(yōu)化（PO）

十六、（1）ANDA：對生產(chǎn)工藝進(jìn)行微調(diào)，使用設(shè)備的原理與生產(chǎn)相同。

十七、（2）國內(nèi)仿制：我們的設(shè)備難以保證，因此所提供的參數(shù)意義有限。

十八、3、工藝放大（scale-up）

十九、（1）ANDA：保證放大過程中儀器的工作原理一致；放大時要取足夠的樣品以保證參數(shù)的準(zhǔn)確。

二十、（2）國內(nèi)仿制：應(yīng)該指現(xiàn)在的中試吧，具有中試設(shè)備的難以保證與生產(chǎn)設(shè)備的一致性，不具有中試設(shè)備直接在生產(chǎn)設(shè)備上生產(chǎn)的，1萬片的量又太少了。二

十一、4、工藝確認(rèn)（PQ）

二十二、（1）ANDA：應(yīng)在GMP車間并用大生產(chǎn)的設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)（或原理和操作相同），其數(shù)量一般是關(guān)鍵批的70%，70000片/粒。

二十三、（2）國內(nèi)仿制：我們把PQ 和Pivotal批合并成報產(chǎn)三批，數(shù)量現(xiàn)在也沒定論，還有不少采用中試三批的。

二十四、5、關(guān)鍵批/生物批Pivotal batch/Biobatch 二

十五、（1）ANDA：所用的生產(chǎn)設(shè)備必須與銷售產(chǎn)品所用的設(shè)備完全相同（或原理和操作相同），凈批量不少于銷售批量的10%，一般為10萬片，加上2%~5%的生產(chǎn)過程中損耗，投料11萬片。其用于正式的生物等效性試驗(yàn)，因此又稱生物批（biobatch），還可以與確認(rèn)批一起進(jìn)行正式的穩(wěn)定性研究

二十六、（2）國內(nèi)仿制：現(xiàn)在國內(nèi)要求穩(wěn)定性藥品是中試規(guī)模即可；生物等效性試驗(yàn)是在GMP條件下即可。

二十七、6、工藝驗(yàn)證（PV）

二十八、（1）ANDA：FDA對銷售的前三批產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定可控。工藝驗(yàn)證通常在FDA批準(zhǔn)和產(chǎn)品投放市場之間進(jìn)行。有經(jīng)驗(yàn)的公司通常在FDA批準(zhǔn)前已將工藝驗(yàn)證完成，以有充分的時間準(zhǔn)備cGMP核查。若產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)且在有效期內(nèi)，則可以銷售。

二十九、（2）國內(nèi)仿制：關(guān)于8號資料中該部分內(nèi)容如何撰寫目前沒有明確的法規(guī)要求，只有一篇電子刊物。大家的做法不太一樣，有的類似工藝參數(shù)的優(yōu)化（如中藥），有的則參照GMP的設(shè)立三個水平生產(chǎn)三批

第二篇：仿制藥(ANDA) 申請生物等效性數(shù)據(jù)資料提交的相關(guān)指導(dǎo)原則(一)

仿制藥(ANDA)申請生物等效性數(shù)據(jù)資料提交的相關(guān)指導(dǎo)原則

（一）20090511

張星一 譯

簡述：2009年4月16日，美國FDA頒布了《仿制藥(ANDA)申請生物等效性數(shù)據(jù)資料提交的相關(guān)指導(dǎo)原則》（Draft），規(guī)范了仿制藥(ANDA)申請?zhí)峤簧锏刃再Y料和研究數(shù)據(jù)的相關(guān)要求。對我國的現(xiàn)實(shí)國情也比較有借鑒意義，故將其全文譯出，以饗讀者。美國食品藥品管理局（FDA）藥品審評和研究中心（CDER）仿制藥部(OGD)

2009年4月

該指導(dǎo)意見草案在最終定稿時將代表FDA就此方面的當(dāng)前思想。任何人不得以其作為權(quán)利的依據(jù)，且不能用其限制FDA和其他機(jī)構(gòu)。若所選用方法符合當(dāng)前施用的法規(guī)和條例，閱讀者可以采用其它方法。若閱讀者對所選方法有何建議，請與FDA相關(guān)負(fù)責(zé)人員聯(lián)系。

如聯(lián)絡(luò)遇到問題，請撥打本文的標(biāo)題頁所附的電話號碼。

Ⅰ 前言

本指導(dǎo)原則旨在為準(zhǔn)備遞交ANDA的申請者提供FDA有關(guān)申報生物等效性的最新要求。FDA的最終規(guī)定-《關(guān)于提交生物等效性數(shù)據(jù)資料的要求》（BE條例），要求ANDA申請者必須提交全部生物等效性研究數(shù)據(jù)，包括申報藥物制劑的生物等效性數(shù)據(jù)和其仿制藥未符合當(dāng)前生物等效性評價標(biāo)準(zhǔn)2的數(shù)據(jù)。所有相同制劑處方的生物等效性研究結(jié)果3必須以一份完整的研究報告或匯總報告的形式提交至審評部門。修訂后的條例包括對相同制劑

處方的定義(§ 320.1(g))。

本指導(dǎo)原則提供的信息如下：

· 生物等效性數(shù)據(jù)條例所規(guī)定的提交ANDA資料的類型

· 生物等效性數(shù)據(jù)資料匯總報告的格式

· FDA視為相同藥物制劑的不同劑型處方組成本指導(dǎo)原則并未指出FDA將由制備工藝引起差異的哪些處方視為相同制劑處方。1 該指導(dǎo)原則由通用名藥物辦公室領(lǐng)導(dǎo)的生物等效性部門制定，該部門歸屬于美國食品

藥品管理局（FDA）藥品審評和研究中心（CDER）下屬醫(yī)藥科學(xué)廳。參見2009-1-16的聯(lián)邦公報“生物等效性數(shù)據(jù)提交要求”的最終規(guī)則（生物等效性數(shù)據(jù)

條例）。生物等效性數(shù)據(jù)條例對審評部門的生物等效性規(guī)則所進(jìn)行的修改位于21部分314和

320項(xiàng)。

本指導(dǎo)原則適用于ANDAs批準(zhǔn)前和批準(zhǔn)后的生物等效性研究。

FDA的指導(dǎo)文件，包括該指導(dǎo)原則，并不具有法律的強(qiáng)制約束力。相反地，指導(dǎo)原則中描述的關(guān)于審評部門就某一課題的現(xiàn)行考慮應(yīng)視其為建議，特殊規(guī)定或法定要求除外。在審

評部門指導(dǎo)原則中should為建議或推薦，并非必須的意思。

Ⅱ 背景

《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》與FDA條例要求ANDA申請者提交的數(shù)據(jù)資料能夠表明其申報的藥物制劑與已獲FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品間存在生物等效關(guān)系，如表中列出的參照藥物(RLD)(section 505(j)(2)(A)(iv)of the Act(21 U.S.C.355(j)(2)(A)(iv));§§ 314.94(a)(7)and 320.21(b)(1))。過去，ANDA申請者只需提交能夠說明其仿制藥符合生物等效性標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)4，并未特定要求提交相同制劑處方的包括未表明其生物等效性符合標(biāo)準(zhǔn)的BE數(shù)據(jù)資料。經(jīng)FDA條例修正的生物等效性數(shù)據(jù)條例要求ANDA申請者提交申報藥物制劑的全部生物等效性研究數(shù)據(jù)(§§ 314.81(b)(2)(vi), 314.94(a)(7), 314.96(a)(i), and 320.21(b)(1)and(c))。FDA相信，任何新增的生物等效性數(shù)據(jù)在判斷申報制劑是否與RLD生物等效性方面

有重要作用，且也可作為評估仿制藥的依據(jù)5。這些數(shù)據(jù)(1)能夠提高我們開發(fā)仿制藥能力，了解制劑處方和工藝改變改變對于制劑性質(zhì)的影響。利用這些數(shù)據(jù)，(2)還能促進(jìn)以科學(xué)為

基礎(chǔ)的生物等效性條例的進(jìn)一步發(fā)展。

Ⅲ 生物等效性數(shù)據(jù)資料提交

經(jīng)FDA條例修正，生物等效性數(shù)據(jù)條例要求提交的生物等效性數(shù)據(jù)資料的完整報告須符合申請條例，且提交的完整報告或總結(jié)報告包含相同制劑處方的相關(guān)研究資料(§§ 314.81(b)(2)(vi), 314.94(a)(7), 314.96(a)(i), 和 320.21(b)(1)和(c))。要求包括體內(nèi)和體外試驗(yàn)的生物等效性研究數(shù)據(jù)。條例也指出若提交一份匯總報告，且審評部門認(rèn)為可能存在生物等效性問題或側(cè)重藥物制劑，則審評部門可以要求一份完整報告并將其提交給FDA。已修訂的生物等效性數(shù)據(jù)條例中，F(xiàn)DA要求申請者提交用于申報獲準(zhǔn)的生物等效性數(shù)據(jù)資料的完整報告，也需要提交對于同一藥品進(jìn)行的其它研究完整報告或總結(jié)報告。置信區(qū)間為80-125%，可信限95%此觀點(diǎn)被FDA的制藥科學(xué)咨詢委員會于2000年11月16日的會議上認(rèn)可。參見聯(lián)

邦登記冊2003年10月29日，68卷 61640 ? 61647頁。

A 須提交全部BE數(shù)據(jù)資料的ANDA類型

在生物等效性數(shù)據(jù)條例下，要求申請者提交的ANDA包含全部相同制劑處方的生物等

效性數(shù)據(jù)，類型如下

· ANDAs(§ 314.94)

· ANDA增補(bǔ)品種(§ 314.96(a))

· 要求生物等效性研究數(shù)據(jù)的ANDA補(bǔ)充§ 320.21(c)

· 符合適應(yīng)性申請書要求的ANDAs(§ 314.93)

· ANDA報告(§ 314.81(b)(2)(vi))

B 匯總報告的格式

關(guān)于匯總報告的格式，請參閱通用名藥物辦公室（OGD）的網(wǎng)頁6。生物等效性小組開展的數(shù)據(jù)匯總表模板更加簡潔，更接近國際藥品注冊協(xié)調(diào)會議常見的專業(yè)文檔。這些標(biāo)題為 “生物等效性數(shù)據(jù)匯總表模板” 的表格可以Word和PDF格式使用。FDA建議，這些匯總表

組成的數(shù)據(jù)資料需符合生物等效數(shù)據(jù)規(guī)則對其的要求。

Ⅳ 相同制劑處方

FDA對法規(guī)進(jìn)行了修訂，要求申請人提交用于報批核準(zhǔn)，對相同劑型所進(jìn)行的全部BE研究數(shù)據(jù)。在§ 320.1(g)項(xiàng)，F(xiàn)DA增加了對相同制劑處方一詞的定義：相同制劑處方是指用于報批核準(zhǔn)的處方，或者其它任何與報批核準(zhǔn)處方的成分或制造方法存在微小差異，但其相似程度足以讓FDA確認(rèn)為生物等效性的處方。相同制劑處方的定義§ 320.1(g)，與產(chǎn)品

是否在相同地區(qū)生產(chǎn)無關(guān)7。

6OGD網(wǎng)址：http://004km.cnment 15.

第三篇：4 廣東省仿制藥一致性評價生物等效性試驗(yàn)申辦者與合同研究組織行為規(guī)范(試行)

廣東省仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價生物等效性試驗(yàn)

申辦者與合同研究組織行為規(guī)范（試行）

2017-09-19

1.目的

為規(guī)范廣東省仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價生物等效性試驗(yàn)（以下簡稱BE試驗(yàn)）實(shí)施過程中，申辦者（Sponsor）、合同研究組織（CRO）與研究單位之間的溝通以及行為標(biāo)準(zhǔn)，制定本規(guī)范。

2.參考文件

《中華人民共和國藥品管理法》（2015年4月24日）

《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》（2016年12月23日）《藥品注冊管理辦法》（2007年10月1日）《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2003年9月）

《藥物I期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則（試行）》（2011年12月2日）

《藥物臨床試驗(yàn)生物樣本分析實(shí)驗(yàn)室管理指南（試行）》（2011年12月2日）

《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016年3月18日）

《生物利用度和生物等效性試驗(yàn)用藥品的處理和保存要求技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿，2012年11月15日）

《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則》（2016年7月29日）； 《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點(diǎn)》（2015年11月10日）

《化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年5月4日）

《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）》（2016年8月17日）等

3.范圍

注冊地址在廣東省內(nèi)的申辦者（包括制藥企業(yè)、新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)、藥品上市許可持有人）、CRO，以及服務(wù)于注冊地址在廣東省內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)（申辦者）的CRO以及在廣東省內(nèi)實(shí)施人體生物等效性試驗(yàn)（BE）的CRO應(yīng)遵守本規(guī)范。

4.責(zé)任與義務(wù)

申辦者有責(zé)任按照《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）、《I期臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（試行）》、《藥物臨床試驗(yàn)生物樣本分析實(shí)驗(yàn)室管理指南》等法規(guī)/指南/指導(dǎo)原則，以及臨床試驗(yàn)方案的要求，負(fù)責(zé)發(fā)起、申請、組織、監(jiān)查和稽查BE試驗(yàn)，并提供試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)。

申辦者如全權(quán)委托CRO 開展BE試驗(yàn)，CRO也需參照上述要求執(zhí)行。

4.1 申辦者的責(zé)任與義務(wù)

4.1.1申辦者應(yīng)提供質(zhì)量合格且足量的受試制劑（數(shù)量、標(biāo)識等需符合方案要求，生產(chǎn)需符合GMP要求）及其相關(guān)資料，包括研究者手冊、體外溶出曲線對比報告、藥品說明書及質(zhì)檢報告等。申辦者應(yīng)負(fù)責(zé)參比制劑的選擇和購買，確保質(zhì)量合格，提供質(zhì)檢報告并保留相關(guān)憑證。

4.1.2申辦者應(yīng)建立試驗(yàn)用藥物的管理制度和記錄系統(tǒng)，至少包括受試制劑的原輔料來源和生產(chǎn)工藝，受試和參比制劑的檢驗(yàn)報告、包裝、數(shù)量、規(guī)格、儲存條件、儲存記錄、運(yùn)輸、接收、配置、使用、使用后清點(diǎn)、回收、銷毀，藥品不良反應(yīng)及處置等方面的信息。

4.1.3 申辦者應(yīng)建立對臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，確保臨床試驗(yàn)質(zhì)量。申辦者臨床試驗(yàn)監(jiān)管人員或團(tuán)隊(duì)有責(zé)任及義務(wù)與研究者（PI）及藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（site）就所開展項(xiàng)目包括但不限于試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)的不符合法規(guī)及試驗(yàn)方案要求的問題進(jìn)行溝通，提出解決方案，跟進(jìn)解決結(jié)果。

4.1.4 申辦者有責(zé)任和義務(wù)依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）《關(guān)于化學(xué)藥生物藥等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理的公告》（2015年第257號）的要求進(jìn)行BE備案，并在首例受試者入組前完成在藥品審評中心（CDE）藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺上的登記，如申辦者為外資或含外資、港澳臺資的合資企業(yè)，還需取得中國人類遺傳資源管理工作辦公室的審批核準(zhǔn)。

4.1.5 申辦者可以將其臨床試驗(yàn)的部分或全部工作和任務(wù)委托給CRO，但應(yīng)監(jiān)督CRO承擔(dān)的各項(xiàng)工作。

4.1.6 未盡責(zé)任和義務(wù)參照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）中有關(guān)“申辦者的職責(zé)”條款執(zhí)行。

4.2 CRO的責(zé)任與義務(wù)

4.2.1 CRO根據(jù)與申辦者簽訂的委托合同，遵守《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）和臨床試驗(yàn)方案等執(zhí)行相關(guān)委托工作，并及時向申辦者匯報。

4.2.2 CRO應(yīng)建立對臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

4.2.3 CRO應(yīng)與研究者及藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)就所開展項(xiàng)目包括但不限于試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)的不符合法規(guī)和試驗(yàn)方案要求的問題及時溝通，提出解決方案，跟進(jìn)解決結(jié)果。

4.2.4 CRO應(yīng)在相關(guān)部門備案，公開其人員規(guī)模、注冊資本金等基本信息，并按照相關(guān)部門規(guī)定定期公開承接的一致性評價人體生物等效性試驗(yàn)數(shù)量和信息，供監(jiān)管和申辦者參考。

4.2.5 CRO不得有造假、低價惡意競爭等行為。

5.申辦者或CRO的基本要求

5.1 組織架構(gòu)

CRO中負(fù)責(zé)一致性評價人體生物等效性試驗(yàn)項(xiàng)目的研究團(tuán)隊(duì)組織架構(gòu)中應(yīng)包含醫(yī)學(xué)寫作、監(jiān)查和項(xiàng)目管理、質(zhì)量控制（QC）和質(zhì)量保證（QA）等部門，有完善的質(zhì)量管理體系和文件，SOP覆蓋臨床試驗(yàn)全過程。

申辦者如自行負(fù)責(zé)人體生物等效性試驗(yàn)的開展，其臨床試驗(yàn)實(shí)施部門組織架構(gòu)也需盡量滿足上述要求，或達(dá)到《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）規(guī)范所規(guī)定的要求。

5.2 規(guī)模

申辦者或CRO負(fù)責(zé)人體生物等效性試驗(yàn)項(xiàng)目的研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)有足夠的項(xiàng)目操作和管理人員，并根據(jù)項(xiàng)目開展的數(shù)量、質(zhì)量情況，配置相適應(yīng)的人員、場所及設(shè)施。

5.3 人員及資質(zhì)

申辦者或CRO中負(fù)責(zé)人體生物等效性試驗(yàn)（BE）的臨床試驗(yàn)研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)配置具有醫(yī)學(xué)或藥學(xué)等相關(guān)專業(yè)知識、接受BE臨床試驗(yàn)相關(guān)法律法規(guī)、指導(dǎo)原則及相關(guān)專業(yè)技能培訓(xùn)且經(jīng)考核合格并獲得GCP證書的研究人員。

對于CRO的人員及資質(zhì)的進(jìn)一步要求如下： 5.3.1 總負(fù)責(zé)人

需具有5年以上I期臨床項(xiàng)目管理經(jīng)驗(yàn)，熟知BE臨床試驗(yàn)相關(guān)法律、法規(guī)及指導(dǎo)原則，熟練掌握CFDA自查核查要求，參與過CFDA組織的現(xiàn)場核查。

5.3.2 項(xiàng)目經(jīng)理/項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 應(yīng)有2年以上項(xiàng)目管理經(jīng)驗(yàn)，其中I期臨床項(xiàng)目管理經(jīng)驗(yàn)1年以上，熟悉一致性評價以及人體生物等效性試驗(yàn)的各種法規(guī)要求，對于方案設(shè)計、協(xié)議洽談、質(zhì)量控制、報告審核等試驗(yàn)全部環(huán)節(jié)均有獨(dú)立負(fù)責(zé)的能力。

5.3.3 監(jiān)查員

負(fù)責(zé)臨床部分的監(jiān)查員應(yīng)是醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)，有I期臨床或BE的監(jiān)查經(jīng)驗(yàn)1年以上，負(fù)責(zé)過不少于3個項(xiàng)目的整體監(jiān)查，熟練掌握GCP和相關(guān)法律法規(guī)。

負(fù)責(zé)生物樣品分析部分的監(jiān)查員應(yīng)是藥學(xué)相關(guān)專業(yè)，有生物樣品分析經(jīng)驗(yàn)1年以上或者具有生物樣品分析部分工作監(jiān)查經(jīng)驗(yàn)1年以上，負(fù)責(zé)過不少于3個項(xiàng)目的生物樣品分析監(jiān)查工作，熟練掌握生物樣品分析相關(guān)的指導(dǎo)原則。

上述人員均需對《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點(diǎn)》（CFDA2015年第228號公告附件）有深入的了解。

5.3.4 質(zhì)控人員

應(yīng)熟練掌握《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）和相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則，有3年以上并不少于3個I期臨床試驗(yàn)的質(zhì)控經(jīng)驗(yàn)。

5.4 質(zhì)量管理體系和文件

CRO應(yīng)有完善的質(zhì)量管理體系和文件，配備具有相應(yīng)資質(zhì)的質(zhì)量管理人員，質(zhì)量管理體系可參考但不限于下述內(nèi)容：

5.4.1 制度體系：

質(zhì)量手冊、文件管理辦法、記錄管理辦法、檔案管理制度、項(xiàng)目管理辦法、培訓(xùn)管理制度、試驗(yàn)用藥物管理制度、保密制度、臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制(QC)工作章程、風(fēng)險控制與管理體系、崗位職責(zé)說明書；

5.4.2標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）：

臨床試驗(yàn)方案起草SOP、臨床試驗(yàn)篩選中心SOP、臨床試驗(yàn)倫理申報SOP、臨床試驗(yàn)藥物管理SOP、臨床試驗(yàn)簽署協(xié)議與費(fèi)用支付SOP、臨床試驗(yàn)中心啟動SOP、臨床試驗(yàn)監(jiān)查SOP、嚴(yán)重不良事件報告SOP、臨床試驗(yàn)第三方服務(wù)采購SOP、生物樣本運(yùn)輸管理SOP、臨床試驗(yàn)關(guān)閉中心SOP、臨床試驗(yàn)文件管理SOP、臨床試驗(yàn)資料的移交SOP、臨床試驗(yàn)總結(jié)會議SOP、臨床試驗(yàn)資料質(zhì)量管理SOP、配合視察/稽查/核查的SOP、基于平臺共識問題報告SOP。

5.5 人員的培訓(xùn)

申辦者和CRO應(yīng)對項(xiàng)目實(shí)施人員定期或不定期進(jìn)行專業(yè)技能或項(xiàng)目相關(guān)的培訓(xùn)，并保存相關(guān)培訓(xùn)記錄。

5.6 服務(wù)委托合同

5.6.1 申辦者與CRO應(yīng)按相關(guān)法規(guī)、規(guī)范和指導(dǎo)原則要求，簽訂臨床試驗(yàn)服務(wù)委托合同，明確各方權(quán)利和義務(wù)，以確保項(xiàng)目的正常運(yùn)行。

5.6.2 申辦者和/或CRO與藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)按GCP要求，簽訂臨床試驗(yàn)合同，明確各方權(quán)利和義務(wù)，以確保項(xiàng)目的正常運(yùn)行。

6.CRO服務(wù)工作內(nèi)容

CRO作為專業(yè)服務(wù)機(jī)構(gòu)，應(yīng)按照法律法規(guī)和相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，采用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ髁鞒?，監(jiān)督項(xiàng)目按良好的設(shè)計和規(guī)范的操作進(jìn)行。

申辦者自行開展BE臨床試驗(yàn)的，可參考本共識下的CRO服務(wù)工作內(nèi)容開展。CRO實(shí)施內(nèi)容不應(yīng)超過下述內(nèi)容，但僅負(fù)責(zé)生物樣本分析的CRO工作內(nèi)容不在此列。具體服務(wù)內(nèi)容和實(shí)施程序如下：

6.1 與申辦者的合同簽署

CRO與申辦者簽署雙方或多方合作協(xié)議，約定合理合法的工作職責(zé)和工作內(nèi)容。

CRO有義務(wù)提醒申辦者為受試者購買保險以及采用獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會以保障受試者權(quán)益以及數(shù)據(jù)的可靠性。

6.2 與申辦者之間的資料獲取以及交接

CRO在與申辦者完成合同簽署后應(yīng)指定對接人/項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。

對接人/項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)建立通訊錄，收集所有試驗(yàn)相關(guān)的工作人員的聯(lián)系方式，同時根據(jù)臨床研究單位機(jī)構(gòu)和倫理委員會所需要的文件清單，以書面方式告知申辦者，獲得資料應(yīng)簽署交接清單（含電子版）。

6.3 制定項(xiàng)目管理計劃

項(xiàng)目管理計劃由申辦者研發(fā)團(tuán)隊(duì)起草或委托的CRO起草，需要申辦者認(rèn)可。

6.4 起草臨床試驗(yàn)方案初稿

當(dāng)根據(jù)合同約定，需CRO起草臨床試驗(yàn)方案時，根據(jù)其公司內(nèi)部的約定由項(xiàng)目經(jīng)理/醫(yī)學(xué)經(jīng)理完成方案起草。

方案起草應(yīng)使用CFDA規(guī)定的模板格式完成。6.5 篩選臨床研究單位

CRO負(fù)責(zé)對研究單位進(jìn)行調(diào)研并形成書面的評估報告，經(jīng)申辦者書面確認(rèn)后方可與研究單位簽署合作協(xié)議，推進(jìn)項(xiàng)目實(shí)施；

研究單位篩選后所做的評估需要契合風(fēng)險控制相關(guān)文件；

確定研究單位后，監(jiān)查員、項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)提供簡歷、培訓(xùn)證書和身份證復(fù)印件給研究單位，作為過程文件存檔。

6.6 與研究者溝通確認(rèn)其他試驗(yàn)資料/文件

根據(jù)申辦者SOP或研究單位的模板起草知情同意書樣稿、CRF樣表、各種原始文件記錄/表格，并和研究者共同完成審核，要求設(shè)計確保各項(xiàng)資料與臨床試驗(yàn)方案及法規(guī)、指導(dǎo)原則的一致性、合理性和可操作性，并使各項(xiàng)記錄/表格可完整體現(xiàn)試驗(yàn)全過程。

6.7 召開方案討論會

項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)視項(xiàng)目需要協(xié)助申辦者召開方案討論會，會議應(yīng)由臨床試驗(yàn)單位、生物樣本分析單位、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析單位、CRO以及申辦者等各方共同參與。項(xiàng)目經(jīng)理會后協(xié)助整理修改意見，撰寫會議紀(jì)要并根據(jù)確認(rèn)后的意見對方案做修正并提交申辦者和試驗(yàn)參與的各方審核定稿。

6.8 協(xié)助遞交倫理資料和其他物品

CRO根據(jù)研究單位倫理委員會的要求整理倫理資料，如有必要，在遞交倫理之前，需首先經(jīng)過申辦者或研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)可的學(xué)術(shù)委員會的審核確認(rèn)其科學(xué)性；

CRO協(xié)助申辦者獲取標(biāo)準(zhǔn)品和內(nèi)標(biāo)提供給生物分析測試單位進(jìn)行方法學(xué)開發(fā)。6.9 制定監(jiān)查計劃

監(jiān)查計劃由項(xiàng)目經(jīng)理起草，計劃內(nèi)容（頻率和監(jiān)查內(nèi)容等）需要經(jīng)過申辦者和研究機(jī)構(gòu)、研究者的確認(rèn)。

6.10 倫理審批、BE備案和臨床試驗(yàn)登記

應(yīng)督促申辦者按照CFDA“關(guān)于化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理的公告（2015年第257號文）”的要求在取得研究單位倫理同意批件后于“化學(xué)藥BE試驗(yàn)備案信息平臺”中進(jìn)行備案并取得備案號，確認(rèn)申辦者完成備案后方可正式通知研究中心啟動人體相關(guān)的試驗(yàn)，督促申辦者在第一例受試者入組前于藥品審評中心（CDE）“藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺”上提交試驗(yàn)登記；

應(yīng)關(guān)注申辦者營業(yè)執(zhí)照中是否提示具有外資、港澳臺資背景，提醒并支持申辦者進(jìn)行必要的遺傳辦備案。如需進(jìn)行遺傳辦備案，則在完成該備案前，提醒申辦者和研究單位不得啟動人體相關(guān)的試驗(yàn)。

6.11 協(xié)助確定方法學(xué)驗(yàn)證和生物樣本檢測分析方案、數(shù)據(jù)管理計劃和統(tǒng)計分析計劃 應(yīng)由生物樣本分析單位負(fù)責(zé)起草生物分析方案，由數(shù)據(jù)管理單位負(fù)責(zé)起草數(shù)據(jù)管理計劃，由統(tǒng)計單位負(fù)責(zé)起草統(tǒng)計分析計劃，CRO項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)及時向各單位提出要求并收回資料，進(jìn)行初步的審核，經(jīng)溝通確定后交申辦者確認(rèn)。

6.12 試驗(yàn)用藥物和物品的準(zhǔn)備

由統(tǒng)計分析單位負(fù)責(zé)設(shè)計藥物的抽樣（編盲）方法，由申辦者準(zhǔn)備藥物；CRO協(xié)調(diào)藥物寄送時間，在寄送之前與申辦者確定藥物數(shù)量和包裝方法、標(biāo)簽設(shè)計，提醒申辦者寄送方式和過程管理文件收集；

試驗(yàn)用物品應(yīng)根據(jù)與研究者的約定按時提供，保證數(shù)量和質(zhì)量。6.13 與各研究單位簽署協(xié)議 經(jīng)申辦者認(rèn)可確定合作意向后，由CRO項(xiàng)目經(jīng)理協(xié)調(diào)安排與數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析單位、生物樣本分析單位及時簽署協(xié)議，在獲得倫理批件后與臨床研究單位簽署協(xié)議，協(xié)議應(yīng)保障各方權(quán)益并對各方均有符合法規(guī)的約束，約定各研究單位以及CRO之間的職責(zé)和權(quán)利；

CRO應(yīng)與研究單位協(xié)商確定合理的研究費(fèi)用。6.14 試驗(yàn)資料和物品的準(zhǔn)備

在倫理委員會審批同意后，印刷各項(xiàng)試驗(yàn)資料，準(zhǔn)備GCP空白記錄/表格等，遞交給研究者并簽署交接清單。

6.15 召開啟動培訓(xùn)會

在取得倫理批件，試驗(yàn)用藥物、相關(guān)資料和物資等已基本到位，確認(rèn)申辦者完成必要的備案后，首例受試者篩選、入組前，CRO需召開臨床試驗(yàn)單位的啟動培訓(xùn)會，試驗(yàn)相關(guān)人員包括但不限于研究者、申辦者、CRO和CRC等代表，會后協(xié)助整理并跟進(jìn)解決相關(guān)問題，撰寫會議紀(jì)要并及時提交申辦者。

6.16 進(jìn)行監(jiān)查、稽查工作

CRO項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)按相關(guān)SOP要求組織監(jiān)查或協(xié)助申辦者進(jìn)行稽查工作。

監(jiān)查符合監(jiān)查計劃，監(jiān)查記錄應(yīng)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整；發(fā)現(xiàn)問題應(yīng)及時提出糾正措施、向申辦者匯報并跟進(jìn)其完善結(jié)果。

按照法規(guī)及臨床方案要求對試驗(yàn)用藥物的接收、存儲、發(fā)放、使用、回收、退回或銷毀等進(jìn)行監(jiān)查。

具體監(jiān)查要求見附件。

6.17 協(xié)助審核報告

跟進(jìn)由生物樣本分析單位負(fù)責(zé)撰寫的方法學(xué)驗(yàn)證報告； 跟進(jìn)由數(shù)據(jù)管理部門撰寫的數(shù)據(jù)核查報告和數(shù)據(jù)管理報告； 跟進(jìn)由統(tǒng)計單位負(fù)責(zé)撰寫的統(tǒng)計分析報告； 協(xié)調(diào)研究者進(jìn)行總結(jié)報告的撰寫；

核實(shí)各報告中的數(shù)據(jù)與原始記錄一致、完整；

有責(zé)任列明報告中的問題及修改建議，通過郵件形式或當(dāng)面確認(rèn)； 必要時可組織研究者會議進(jìn)行溝通；

在征得各方同意并確保保密的情況下，CRO可安排第三方審核； CRO可組織內(nèi)部審核，對全部資料進(jìn)行質(zhì)量控制。

6.18 關(guān)閉中心

在總結(jié)定稿后，CRO應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程完成末次監(jiān)查以及中心關(guān)閉工作。

6.19 文件管理和保存

根據(jù)法律法規(guī)保存允許保存的文件，保存年限符合法規(guī)規(guī)定和與申辦者之間的約定。

7.CRO行為規(guī)范和職責(zé)

7.1 行為規(guī)范 7.1.1 保密

制定保密制度并實(shí)施保密措施，確保內(nèi)部人員和行業(yè)間能夠保守項(xiàng)目的商業(yè)秘密與技術(shù)秘密，維護(hù)申辦者的知識產(chǎn)權(quán)。

7.1.2 從業(yè)人員的職業(yè)操守

A、CRO之間應(yīng)相互學(xué)習(xí)共同進(jìn)步，嚴(yán)禁同行業(yè)間惡意詆毀中傷。監(jiān)查員和項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)在離職時按照所在公司規(guī)定完成項(xiàng)目的全部交接。

B、在監(jiān)查員和項(xiàng)目經(jīng)理和流動中，CRO之間應(yīng)該對擬入職人員的調(diào)研進(jìn)行配合支持，并督促和支持離職人員盡快完成項(xiàng)目的交接。

C、監(jiān)查員和項(xiàng)目經(jīng)理離職前應(yīng)盡可能結(jié)束現(xiàn)有項(xiàng)目的研究工作，否則，所在CRO應(yīng)向平臺上報，由平臺告知各藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。

D、嚴(yán)禁行使不符合法規(guī)要求的行為以及唆使研究者或申辦者進(jìn)行不合規(guī)的行為。7.2 崗位職責(zé)

CRO應(yīng)制定合理的崗位職責(zé)或崗位說明書，并在提供給研究單位的委托書中加以說明。CRO可以參考如下對各崗位職責(zé)的描述：

7.2.1 監(jiān)查員職責(zé)范圍

監(jiān)查員在確定臨床研究單位、主要研究者后，提供簡歷、培訓(xùn)證書、身份證復(fù)印件以及監(jiān)查員委托書至臨床研究單位進(jìn)行過程文件存檔。

監(jiān)查員應(yīng)負(fù)責(zé)如下工作內(nèi)容：協(xié)助文獻(xiàn)查找，整理溝通記錄，進(jìn)行研究單位調(diào)研，遞交倫理資料，協(xié)助項(xiàng)目經(jīng)理對相關(guān)記錄表格進(jìn)行校核確認(rèn)，根據(jù)協(xié)議發(fā)起費(fèi)用支付申請，必要物品

的請購，試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備和遞交，試驗(yàn)監(jiān)查，向項(xiàng)目經(jīng)理匯報，與研究者密切溝通、匯報監(jiān)查情況并跟進(jìn)處理措施，收回研究資料；

7.2.2 項(xiàng)目經(jīng)理職責(zé)范圍

項(xiàng)目經(jīng)理在確定研究單位后提供簡歷、培訓(xùn)證書、身份證復(fù)印件以及項(xiàng)目經(jīng)理委托書至研究單位進(jìn)行過程文件存檔。

項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)負(fù)責(zé)如下工作內(nèi)容：起草試驗(yàn)方案，初步確定研究單位，第三方服務(wù)采購的確定，簽訂研究協(xié)議，制定項(xiàng)目管理計劃和監(jiān)查計劃，發(fā)起和組織方案討論會，對試驗(yàn)中發(fā)生的問題及時做出反應(yīng)并提供建議，協(xié)同監(jiān)查，向申辦者匯報，與研究單位保持密切的溝通，使各種溝通形成書面文件，審核各種方案和報告，發(fā)起質(zhì)控申請，關(guān)閉中心。

7.2.3 質(zhì)控員職責(zé)范圍

質(zhì)控員應(yīng)負(fù)責(zé)如下工作內(nèi)容：對項(xiàng)目經(jīng)理提供的質(zhì)控資料在其發(fā)起的申請約定的時間內(nèi)完成，主要負(fù)責(zé)原始資料、過程文件以及申報資料的質(zhì)量控制，包含資料完整性、規(guī)范性、邏輯性，核對內(nèi)容應(yīng)包含所提供的申報資料以及項(xiàng)目經(jīng)理提供的出差報告、監(jiān)查記錄表等文件。質(zhì)控員不實(shí)施監(jiān)查職能，但允許根據(jù)項(xiàng)目需要酌情安排現(xiàn)場核對。

附件

BE試驗(yàn)監(jiān)查要點(diǎn)

1.對臨床工作進(jìn)行監(jiān)查內(nèi)容包括：

1.1 研究者的職責(zé)分工及其對應(yīng)的資質(zhì)、其具體實(shí)施內(nèi)容與分工的一致性； 1.2 是否有足夠的證據(jù)佐證受試者真實(shí)參加臨床試驗(yàn)；

1.3 受試者是否符合方案要求進(jìn)行入選、給藥、觀察、生物樣本采集以及隨訪； 1.4 藥物的接收、保存、領(lǐng)用、使用、返還過程以及記錄是否符合要求；

1.5 確認(rèn)生物樣本采集、交接、預(yù)處理、保存、轉(zhuǎn)運(yùn)的過程和記錄完整、真實(shí)、及時、準(zhǔn)確；

1.6 實(shí)施過程是否保障受試者的權(quán)益（如知情、安全監(jiān)護(hù)等）； 1.7 全部記錄含CRF是否完整、真實(shí)、及時、規(guī)范、準(zhǔn)確的記錄； 1.8 方案偏離和違背是否完整的匯報倫理委員會。2.對檢測工作進(jìn)行監(jiān)查內(nèi)容包括：

2.1 研究者職責(zé)分工及其對應(yīng)的資質(zhì)、其具體實(shí)施內(nèi)容與分工的一致性； 2.2 實(shí)驗(yàn)記錄的完整性和及時性；

2.3 生物樣本專人管理，出入庫記錄完整，無邏輯性問題； 2.4 方法驗(yàn)證與相關(guān)指導(dǎo)原則以及檢測分析方案核對完整性，穩(wěn)定性考察條件可包含實(shí)際樣本放置條件；

2.5 生物樣本分析核對符合法規(guī)要求；

2.6 Audit trail確認(rèn)全部數(shù)據(jù)均保存在電腦中，并且全部數(shù)據(jù)均體現(xiàn)在原始記錄和報告中，未采納數(shù)據(jù)均在原始記錄和報告中注明原因；

2.7 準(zhǔn)確度等評估計算過程符合要求。

3.對數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析工作的監(jiān)查內(nèi)容應(yīng)包括：

3.1 研究者職責(zé)分工及其對應(yīng)的資質(zhì)、其具體實(shí)施內(nèi)容與分工的一致性； 3.2 完整的、版本無誤的，共同簽署確認(rèn)的數(shù)據(jù)管理計劃和統(tǒng)計分析計劃；

3.3 數(shù)據(jù)管理實(shí)施過程、統(tǒng)計分析過程符合方案要求以及《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則》；

3.4 所有數(shù)據(jù)的產(chǎn)生和修改均有痕跡可循；

3.5 經(jīng)過審核認(rèn)可的數(shù)據(jù)管理報告和統(tǒng)計分析報告，內(nèi)容《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則》。