第一篇：抗腫瘤藥物上市申請(qǐng)臨床數(shù)據(jù)收集技術(shù)指導(dǎo)原則

附件9：

抗腫瘤藥物上市申請(qǐng)臨床數(shù)據(jù)收集技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱SFDA）遞交化學(xué)藥物生物制品注冊(cè)申請(qǐng)為目的的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)收集提供建議。所、收集的數(shù)據(jù)應(yīng)充分滿足藥物安全性及有效性評(píng)價(jià)的需要，并且不需要包含該目的以外的其他數(shù)據(jù)。

由于臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性以及在不同情況下臨床數(shù)據(jù)的差異，所以，一個(gè)指導(dǎo)原則很難針對(duì)每一個(gè)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)收集作出具體的規(guī)定。本文提供了數(shù)據(jù)收集和資料提交的一般性原則。建議申請(qǐng)人從這些原則出發(fā)，建立明確的數(shù)據(jù)收集計(jì)劃。對(duì)數(shù)據(jù)收集的詳細(xì)說(shuō)明是為了避免收集非必要的信息，從而使這些資源直接服務(wù)于重要的試驗(yàn)終點(diǎn)，并確保收集和報(bào)告的數(shù)據(jù)能充分支持該研究。

二、背景

在確定需遞交什么樣的數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)考慮到藥物的整體研究計(jì)劃及該研究在提供安全性和有效性數(shù)據(jù)方面所發(fā)揮的作用。遞交的數(shù)據(jù)可以是多種多樣的，但取決于諸多因素，如：

? 注冊(cè)申請(qǐng)的類型（新上市申請(qǐng)相對(duì)于已有明確不良反應(yīng)的某種藥物的有效性的補(bǔ)充申請(qǐng)，在資料要求方面會(huì)有所不同）

? ? 所申請(qǐng)的藥物新用途與該藥物已獲批準(zhǔn)的用途是否相似 研究人群（接受手術(shù)后輔助治療的患者、接受一線治療的患者、還是難治性疾病的患者）

? 從其他途徑獲得的有關(guān)藥物安全性信息的補(bǔ)充數(shù)據(jù)，例如來(lái)自其他一組相似患者的試驗(yàn)數(shù)據(jù)

三、數(shù)據(jù)收集建議

（一）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)應(yīng)包括入組研究樣本的出生日期、種族以及性別。應(yīng)分配不同的編號(hào)給每個(gè)入組研究的患者，并應(yīng)記錄隨機(jī)化的日期。

（二）病史

對(duì)于每個(gè)新的研究人群，應(yīng)在指定數(shù)量的患者中收集可能會(huì)影響主要器官功能的疾病(如腎衰、肝功能不全、心臟疾病)的基線信息。這些數(shù)據(jù)能夠幫助確定患者的部分不良反應(yīng)是否是由某些疾病所導(dǎo)致的。對(duì)于某些藥物，還需額外收集影響特定器官系統(tǒng)的病史數(shù)據(jù)，并在方案中予以描述。

（三）腫瘤的診斷及分期

對(duì)每一個(gè)臨床研究而言，患者的腫瘤診斷和分期的確證數(shù)據(jù)非常重要。其他細(xì)節(jié)可能因具體方案的研究目的和計(jì)劃分析內(nèi)容的不同而有所差異。應(yīng)收集主要療效指標(biāo)的重要預(yù)后數(shù)據(jù)。研究方案應(yīng)規(guī)定所收集的基線資料，這些基線資料應(yīng)足以反映研究人群的臨床特征，以評(píng)價(jià)隨機(jī)化是否成功保證了重要預(yù)后參數(shù)組間平衡，并為可能要進(jìn)行的校正分析提供參考依據(jù)。

（四）腫瘤治療史

既往治療史的數(shù)據(jù)可以預(yù)測(cè)治療效果，因此收集這些數(shù)據(jù)非常重要。對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病，了解既往進(jìn)行過(guò)何種化學(xué)治療是很有益的，但是一般沒(méi)有必要收集諸如給藥劑量、治療緩解等更詳細(xì)的資料。應(yīng)記錄下所有試驗(yàn)中全部患者的腫瘤治療史，并形成正式的文件，從而為患者符合入組條件提供書面依據(jù)。例如，對(duì)于二線治療的適應(yīng)癥，應(yīng)記錄一線治療的細(xì)節(jié)。應(yīng)詳細(xì)記錄涉及到安全性因素的腫瘤治療史數(shù)據(jù)（如蒽環(huán)類抗生素的治療史對(duì)被懷疑具有心臟毒性的藥物是非常重要的）。當(dāng)目標(biāo)適應(yīng)癥是難治性疾病時(shí)，方案中應(yīng)明確規(guī)定難治性疾病的定義，并充分收集治療史，證明患者在入組研究時(shí)疾病處于難治的狀態(tài)。根據(jù)方案對(duì)難治性的定義，所收集的數(shù)據(jù)應(yīng)包括藥品名稱、給藥劑量、治療開始及結(jié)束日期、藥物最佳療效、進(jìn)展日期和/或停藥原因。

（五）實(shí)驗(yàn)室檢查

方案中應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)藥物進(jìn)行全面評(píng)估所需要的實(shí)驗(yàn)室檢查。所有的新申請(qǐng)應(yīng)對(duì)該研究所有患者中的一個(gè)亞組進(jìn)行全面的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。對(duì)于這個(gè)強(qiáng)化監(jiān)控的亞組患者，要同時(shí)收集所有的計(jì)劃中和計(jì)劃外的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。這種完整的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的收集可以只在研發(fā)項(xiàng)目的一個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行，或是在一項(xiàng)大型試驗(yàn)中，僅對(duì)其中一個(gè)亞組的患者進(jìn)行。

1.基線的檢查

新藥上市的首次申請(qǐng)應(yīng)包含特定數(shù)目患者的一整套常規(guī)基線實(shí)驗(yàn)室檢查的詳細(xì)數(shù)據(jù)。這些基線數(shù)據(jù)對(duì)于解釋以后的異常值是非常重要的。這些基線研究應(yīng)包括電解質(zhì)、肌酐、血紅蛋白、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、肝酶、堿性磷酸酶、膽紅素以及尿分析。方案中還應(yīng)列出針對(duì)待評(píng)價(jià)藥物而特別設(shè)計(jì)的基線實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查[例如心電圖（EKG）]。

2.隨訪期間的檢查

同樣，對(duì)每個(gè)藥物申請(qǐng)中規(guī)定數(shù)目的患者進(jìn)行常規(guī)的隨訪期檢查，這種檢查應(yīng)包括：血紅蛋白、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、肌酐、肝酶、堿性磷酸酶以及膽紅素。如果申請(qǐng)藥物在以往的申請(qǐng)或其他研究中已經(jīng)進(jìn)行了充分的毒性研究，則在方案中可以只列出申請(qǐng)人認(rèn)為屬于用藥安全管理的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。此外，在方案設(shè)計(jì)期間，考慮到藥物的已知或可疑毒性，以及待研究的特定人群，申請(qǐng)人應(yīng)考慮隨訪期間的其他實(shí)驗(yàn)檢查。

3.與嚴(yán)重毒性相關(guān)的檢查

應(yīng)按最新版的美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的通用毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC)規(guī)定，收集與4－5級(jí)血液學(xué)毒性和3－5級(jí)非血液學(xué)毒性相關(guān)的所有計(jì)劃中和計(jì)劃外的實(shí)驗(yàn)室檢查異常數(shù)據(jù)，并將收集到的信息錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，用于所有的注冊(cè)需要。還應(yīng)記錄這些異常是否已恢復(fù)以及恢復(fù)的日期。

4.其他

如果設(shè)定了其他的檢查內(nèi)容，如腫瘤標(biāo)志物，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)收集。

（六）體檢

除在基線時(shí)記錄下體重和體力狀況外，大多數(shù)試驗(yàn)前體檢中的明顯異常情況應(yīng)在試驗(yàn)前的病史中反映出來(lái)，所以并不需要常規(guī)收集這些數(shù)據(jù)。與不良反應(yīng)有關(guān)的體檢異常應(yīng)與毒性數(shù)據(jù)一并記錄。

（七）有效性數(shù)據(jù)及腫瘤測(cè)量

方案應(yīng)明確規(guī)定為全面評(píng)估有效性而進(jìn)行的基線與隨訪數(shù)據(jù)的收集計(jì)劃。除了研究者對(duì)療效的評(píng)估外，所有收集到的有關(guān)療效評(píng)估的原始數(shù)據(jù)都應(yīng)在病例報(bào)告表（CRF）中記錄。（通常，不需要遞交實(shí)際的腫瘤影像學(xué)資料，這些資料應(yīng)一直保留在申請(qǐng)人處以備SFDA稽查）這些數(shù)據(jù)是進(jìn)行有效性評(píng)估的基礎(chǔ)。當(dāng)腫瘤緩解或進(jìn)展是重要的注冊(cè)終點(diǎn)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)嚴(yán)格按要求遞交腫瘤測(cè)量數(shù)據(jù)。另一方面，當(dāng)主要終點(diǎn)是生存期，并且申請(qǐng)人期望通過(guò)兩個(gè)試驗(yàn)證明生存優(yōu)勢(shì)時(shí)，腫瘤緩解數(shù)據(jù)就不一定是療效評(píng)價(jià)的關(guān)鍵因素，同時(shí)，腫瘤測(cè)量及緩解評(píng)估也就不那么重要。當(dāng)評(píng)估緩解和進(jìn)展時(shí)，這些終點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在方案中詳細(xì)說(shuō)明，并按照方案中規(guī)定的時(shí)間間隔認(rèn)真收集數(shù)據(jù)。對(duì)于腫瘤測(cè)量數(shù)據(jù)，以下為重要的考慮因素：

? 進(jìn)展。

? CRF應(yīng)記錄基線觀察期或至少在治療前確定的目標(biāo)病灶。方案與相應(yīng)CRF應(yīng)說(shuō)明哪些腫瘤評(píng)估將用于評(píng)價(jià)緩解及回顧性確定的病灶通常認(rèn)為是不可靠的。

? 應(yīng)為每個(gè)腫瘤病灶分配一個(gè)供識(shí)別的獨(dú)立字母或者號(hào)碼。這樣才能明確區(qū)分身體同一解剖部位的多個(gè)腫瘤，并且使腫瘤在基線時(shí)的測(cè)定數(shù)據(jù)與在隨訪期中的測(cè)定數(shù)據(jù)相匹配。

? 應(yīng)該有一套能確保在隨訪期間嚴(yán)格按照時(shí)間順序收集完整數(shù)據(jù)的管理機(jī)制。CRF應(yīng)確保所有的目標(biāo)病灶在每次隨訪時(shí)得到評(píng)估。尤其是對(duì)觀察到緩解或進(jìn)展的目標(biāo)病灶，應(yīng)確保其在下一個(gè)隨訪時(shí)間得到復(fù)查。為記錄腫瘤緩解，一種方式是在CRF中增加一份評(píng)價(jià)表，收集以下3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)：基線檢查、首次證實(shí)腫瘤緩解的檢查以及確證這種緩解的檢查。

（八）抗腫瘤藥物給藥劑量

應(yīng)收集每項(xiàng)重要研究中所有患者抗腫瘤藥物給藥劑量的詳細(xì)數(shù)據(jù)，并充分描述每個(gè)治療組的藥物劑量強(qiáng)度特征。此外，證明試驗(yàn)用藥的推薦劑量是否可耐受，以及對(duì)照組的治療劑量是否足夠也是非常重要的。應(yīng)記錄降低劑量及原因。這些數(shù)據(jù)可以收集在事先假定供選擇的降低劑量原因記錄表中，并留出“其他原因”空格，同時(shí)留出空白以備注釋用。

（九）毒性反應(yīng)

應(yīng)收集所有NCI-CTC規(guī)定的4－5級(jí)血液學(xué)毒性與3－5級(jí)非血液學(xué)毒性方面的數(shù)據(jù)。新治療方案的上市申請(qǐng)，還需從一項(xiàng)或更多項(xiàng)研究中，或這些研究的亞組患者中收集足夠的1－2級(jí)非血液毒性與1－3級(jí)血液毒性的病例數(shù)據(jù)。在大樣本的研究中，可能從研究的一部分樣本中收集到詳細(xì)數(shù)據(jù)（如實(shí)驗(yàn)室與1－2級(jí)毒性數(shù)據(jù)）就足夠了。如果一項(xiàng)研究有足夠的患者參與試驗(yàn)并且包括了相關(guān)人口學(xué)特征的人群，該研究可能只需要從主要試驗(yàn)中的一項(xiàng)試驗(yàn)或一項(xiàng)大型試驗(yàn)中的一個(gè)亞組患者樣本中收集完整數(shù)據(jù)。對(duì)于一個(gè)已上市的藥品，如果是在相似人群中新增適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請(qǐng)，那么，額外收集1－2級(jí)非血液學(xué)毒性和1－3級(jí)血液學(xué)毒性的數(shù)據(jù)并不重要，甚至可能無(wú)需收集。應(yīng)收集所有與藥物使用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件、導(dǎo)致停藥或降低劑量的不良事件數(shù)據(jù)。

除非在先前的申請(qǐng)中已對(duì)此方案的毒性進(jìn)行了詳細(xì)的描述，否則應(yīng)記錄毒性反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間。根據(jù)以往研究對(duì)毒性的評(píng)價(jià)程度，可能僅需要收集指定毒性反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間和/或大型研究中某一亞組患者的毒性反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。

除非在先前的申請(qǐng)中已經(jīng)對(duì)這種治療的毒性進(jìn)行了全面的描述，否則對(duì)已記錄的毒性應(yīng)一直隨訪到毒性反應(yīng)消失。隨訪應(yīng)記錄是否已對(duì)毒性進(jìn)行了再評(píng)價(jià)和/或毒性已經(jīng)消失。同樣，除非在先前的申請(qǐng)中已經(jīng)對(duì)治療的毒性進(jìn)行了全面的描述，否則，記錄所采取的主要措施并加以分類（如，治療延遲、減量、住院）。在某些情況下（如，對(duì)于那些預(yù)計(jì)只能表現(xiàn)出很小臨床獲益的藥物），某些已知毒性反應(yīng)發(fā)生率的量化對(duì)于進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/利益評(píng)估可能是重要的。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)預(yù)先建立對(duì)指定毒性反應(yīng)數(shù)據(jù)收集計(jì)劃，包括1－2級(jí)毒性反應(yīng)的數(shù)據(jù)。在方案中應(yīng)明確界定這些毒性，并分別記錄在CRF中。

（十）伴隨用藥

為提高伴隨用藥的數(shù)據(jù)質(zhì)量，在設(shè)計(jì)方案時(shí)應(yīng)針對(duì)特定的伴隨用藥提出特定的問(wèn)題而沒(méi)有必要記錄下每個(gè)使用的藥品。比如，對(duì)于患者經(jīng)常使用的抗組胺藥、催眠藥以及鎮(zhèn)痛藥，僅當(dāng)這些常用藥品可能影響試驗(yàn)藥物的毒性反應(yīng)或存在藥物相互作用時(shí)才予以記錄。只收集特定種類的藥品信息并記錄是否使用了特定種類的藥品（忽略每種藥品的名字和劑量）可能就足夠了。應(yīng)收集可能會(huì)對(duì)有效性評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生影響的特定藥品的數(shù)據(jù)（如，在腦瘤治療申請(qǐng)中使用地塞米松，或當(dāng)減輕疼痛是一個(gè)重要終點(diǎn)時(shí)使用了鎮(zhèn)靜劑）。如果出于特殊的安全性或有效性考慮，一些特定的伴隨用藥信息對(duì)于某一試驗(yàn)方案具有非常重要的意義時(shí)，則應(yīng)在方案中對(duì)這種特定的藥品（或藥品種類）加以界定。而且，應(yīng)對(duì)CRF進(jìn)行相應(yīng)設(shè)計(jì)來(lái)收集這些特定藥品或藥品種類的相關(guān)數(shù)據(jù)，這將會(huì)有助于計(jì)劃中的預(yù)設(shè)分析。

（十一）進(jìn)一步的抗腫瘤治療

當(dāng)以生存期作為研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)時(shí)，還應(yīng)該記錄研究治療后所給予的抗腫瘤治療。尤其是當(dāng)在一項(xiàng)隨機(jī)研究中，存在研究結(jié)束后的后續(xù)交叉治療時(shí)，后續(xù)治療的記錄就更為重要。

總之，數(shù)據(jù)收集應(yīng)取決于藥物開發(fā)的階段、探索的適應(yīng)癥以及臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。參考這些因素可以減少不必要的數(shù)據(jù)收集，使申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)中入組更多患者，并提高所收集數(shù)據(jù)的質(zhì)量。鑒于抗腫瘤藥物研發(fā)過(guò)程的復(fù)雜性，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)藥物開發(fā)計(jì)劃做出評(píng)估，參考本指導(dǎo)原則進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。

第二篇：抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用

抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用

摘要 : 本文綜述和分析了抗腫瘤藥物近年來(lái)的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀和研究新進(jìn)展。包括新的細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物、絡(luò)鉑類化合物、激素類藥以及針對(duì)關(guān)鍵靶點(diǎn)的新型抗腫瘤藥 ,如腫瘤新生血管(TA)抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑、微管蛋白活性抑制劑以及最具研究熱點(diǎn)的基因療法，大量的臨床實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用結(jié)果顯示 ,這一系列新型抗腫瘤藥物的研制成功 ,為人類最終戰(zhàn)勝腫瘤開辟了新的途徑 ,標(biāo)志著人類對(duì)腫瘤治療的研究已進(jìn)入了一個(gè)新的階段。

關(guān)鍵詞 : 腫瘤抗腫瘤藥物研究進(jìn)展臨床應(yīng)用

引言：腫瘤仍是當(dāng)今世界直接危及人類生命的一種最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告 :全世界現(xiàn)有腫瘤患者約 7600 萬(wàn) ,每年新增 700 萬(wàn) ,因癌癥死亡的達(dá) 600 萬(wàn) ,占總死亡人數(shù)的 ,腫瘤在前十名主要疾病排名中列第二位 ,死亡率為 821.58 %。近幾年來(lái) , , ,尤其是在對(duì)白血病、惡 ,尤其是在致命性最強(qiáng)的實(shí),、免疫學(xué) ,以及對(duì)腫瘤基因水平的認(rèn)識(shí)和在生 ,藥學(xué)家和腫瘤學(xué)家越來(lái)越深刻地意識(shí)到 : 必須從腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制入手 ,才能提高療效 ,取得突破性進(jìn)展。現(xiàn)將抗腫瘤藥物目前的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用綜述如下。

1細(xì)胞毒性藥物.1烷化劑

這類藥有一個(gè)或多個(gè)活躍的烷化基 ,胞受到抑制破壞。,氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等有 N-甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。丸精原細(xì)胞癌、原發(fā)性肝卵巢無(wú)性細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨瘤、乳腺癌、肺癌、惡性淋巴瘤、細(xì)胞癌、鼻咽癌等有較好的療效，有效率分別達(dá)到 41 %、52 %、48 %等。但這些傳統(tǒng)烷化劑的缺點(diǎn)是 因:對(duì)實(shí)體瘤的療效差 ,不良反應(yīng)嚴(yán)重且易產(chǎn)生耐藥性。此目前正在開發(fā)更好的同系物，如開發(fā)直接用于缺氧細(xì)胞的選擇性細(xì)胞殺傷劑、可生物降解的亞硝脲氮芥聚合物制劑。用于腦癌手術(shù)后在腫瘤附近滯留并持續(xù)發(fā)揮療效的藥物 , 如 : adozelesin 和 carze2lesin 等。.2抗代謝藥

(傳統(tǒng)的抗代謝藥有抗葉酸藥 甲氨喋呤)、抗嘌呤類(6-巰基嘌呤)、抗嘧啶

(類 阿糖胞苷、氟尿嘧啶、呋喃氟脲嘧啶)等。目前其在治療兒童急性白血病、絨毛膜上皮癌及消化系統(tǒng)癌、乳腺癌等方面仍屬于一線抗腫瘤藥物。近來(lái)新開發(fā)的有胸苷酸合成酶抑制劑 , 如雷替曲塞,可同時(shí)抑制胸苷酸合成酶及二氫葉酸 還原酶 ,其治療晚期結(jié)腸癌的療效優(yōu)于氟尿嘧啶及與甲酰四氫葉酸鈣的聯(lián)合療法 ,且耐受性良好;與阿糖胞苷類似的脫氧胞苷衍生物 ,如吉西他濱 ,其活性代謝產(chǎn)物可阻止 DNA合成所必需的蛋白質(zhì) , 與目前常用的順鉑、絲裂霉素異環(huán)磷酰胺等相當(dāng) ,而且骨髓毒性較輕 ,且易于逆轉(zhuǎn) ,極少有劑量依賴性。目前在國(guó)外為治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌及晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線藥物;葉酸拮抗 1

劑 ,如依達(dá)曲沙、三甲曲沙等。.3有絲分裂抑制劑

有絲分裂抑制劑多為抗癌植物的有效成分 ,如秋水仙堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、鬼臼

(紫杉醇、乙叉甙等。近年來(lái)取得重大進(jìn)步的代表藥物有長(zhǎng)春瑞濱和紫杉類藥物

泰索帝)等 ,使卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌的治療效果有了突破性的進(jìn)展 ,總有效率提高了 20 %～40 %。.4抗腫瘤抗生素

抗腫瘤抗生素多由微生物篩選而得到 ,與脫氧核苷酸結(jié)合而阻止 DNA 或 RNA 的合成起到化療作用。常用的抗腫瘤抗生素有放線菌 D、光輝霉素、正定霉素、多柔比星、表柔比星、博來(lái)霉素、阿柔比星等。1993年在日本上市的新型抗生素型抗腫瘤藥齊諾他丁酯，主要用于治療肝癌。臨床結(jié)果表明 , 該藥具有 選擇性強(qiáng)、長(zhǎng)效和強(qiáng)力的抗腫瘤效果 ,對(duì)心、肺、腦及正常的肝腎組織無(wú)毒副作用。另外通過(guò)劑型改變也是提高傳統(tǒng)藥的療效、減少毒副作用的一條很好的途徑。如多柔比星脂質(zhì)體的制備 ,不僅在腫瘤部位濃度提高了 4～10 倍 ,而且作用更強(qiáng) ,耐受性更好。

2絡(luò)鉑類化合物

目前臨床上應(yīng)用較多的是非無(wú)機(jī)鉑化合物如順鉑和卡鉑 ,其進(jìn)入機(jī)體后 ,在細(xì)胞 DNA 的 d(GP E生鏈內(nèi)或鏈間的交叉鏈接。其絡(luò)合物與 DNA中反,抑制 DNA的分裂。目前新型鉑類化合物有旋奈達(dá)鉑部腫瘤、小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、食丸癌、卵巢癌和子宮頸癌 , 療效優(yōu)于順鉑 , 但其血液學(xué)毒性 高 ,而腎毒性和胃腸道反應(yīng)較低。奧沙利鉑亦為第二代絡(luò)鉑類化合物 ,單獨(dú)使用或者與氟脲嘧啶及葉酸聯(lián)用作為結(jié)腸和直腸癌的二線藥物具有極好的耐藥性 ,且無(wú)骨髓抑制和腎毒性。

3激素類

某些腫瘤如乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌和睪丸腫瘤均與相應(yīng)的激素失調(diào)有關(guān)。因此 應(yīng)用某些激素或其它拮抗藥來(lái)改變激素平衡狀態(tài) ,可抑制這些激素依賴性腫瘤的生長(zhǎng)。目前臨床上常用的藥物有抗雌激素、孕激素類、芳香化酶

(LHR H)類似物。抑制劑和促黃體生成激素釋放激素.1抗雌激素類藥

目前最常用的抗雌激素類藥他莫昔芬 ,1969 年首次用于晚期乳腺,并取得了滿意的癌的治療 , 目前已有300 多萬(wàn)乳腺癌婦女用他莫昔芬治療

療效。新雌激素類藥有托瑞米芬、尼洛昔芬、雷洛昔芬等。其中雷洛昔芬對(duì)于絕經(jīng)后、初治、雌二醇相對(duì)結(jié)合力強(qiáng)的乳腺癌患者有效率達(dá)到 50 %～60 %。對(duì)他莫昔芬耐藥者仍有 21 %～33 %的有效率。療效優(yōu)于他莫昔芬 ,在許多國(guó)家已成為乳腺癌治療的一線藥物。.2孕激素

孕激素主要有甲孕酮和甲地孕酮。主要通過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔?,抑制黃體生成素、,最終減少雌激素的分泌;另外可通過(guò)阻止雌二促卵泡刺激素、促皮質(zhì)素的分泌

醇 在細(xì)胞核內(nèi)的積蓄等發(fā)揮抗乳腺癌作用。孕激素對(duì)他莫昔芬治療無(wú)效者仍然有效 ,是他莫昔芬之外的另一選擇。.3芳香化酶抑制劑

絕經(jīng)后的婦女體內(nèi)的雌激素主要依賴于芳香化酶將腎上腺皮質(zhì)分泌的雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素 ,芳香化酶 抑制劑可阻斷這一環(huán)節(jié) ,降低體內(nèi)雌激素水平。近來(lái)芳香化酶抑制劑已發(fā)展到第三代如阿那曲唑、來(lái)曲唑等。研究表明 ,對(duì)芳香化酶有高度的選擇性 ,阿那曲唑體外實(shí)驗(yàn)顯示其抑制活性是阿昔洛韋的100倍、福美坦的6倍。國(guó)外報(bào)道單用福美坦治療絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌 240例 ,有效率僅為 26 %。拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑

真核細(xì)胞 DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由兩類關(guān)鍵酶即拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅰ)和 TO PO I I 調(diào)節(jié) , 這兩類酶在 DNA 染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用。因此 ,的生長(zhǎng)。TO PO抑制劑主要為喜樹堿類化合物 ,化合物,1994 年日本上市的伊立替康和 1996 年在美國(guó)上市的托泊替康即為兩個(gè)療效較好且抗瘤譜較廣的TOPO抑制劑 , 除對(duì)多種癌有效外 ,尤其對(duì)已產(chǎn)生多種耐藥性或雖經(jīng)強(qiáng)化治療仍然無(wú) 效的惡性瘤有明顯效果。而且臨床證明托泊替康對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效優(yōu)于紫杉醇。臨床上主要對(duì)卵巢癌、小細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、直腸癌、前列腺癌等療效較好 ,但其均存在水溶性差、生物利用度不足的缺點(diǎn) ,因此目前開發(fā)喜樹堿類藥物的新劑型來(lái)提高 生物利用度已成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。

5微管蛋白活性抑制劑

其作用機(jī)制是與腫瘤細(xì)胞微管結(jié)合 ,抑制微管聚合 ,使紡錘體無(wú)法合成 ,從而使細(xì)胞分裂停止在有絲分裂中期;或是促進(jìn)微管聚合 , 抑制微管而抑制細(xì)胞分裂。因此微管蛋白活性抑制劑是從腫瘤細(xì)胞環(huán)節(jié)上起阻斷作用的抗腫瘤藥物之一。紫杉醇類藥物即是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的為此作用機(jī)理的藥物。

6腫瘤新生血管生成(TA)抑制劑

大量研究已經(jīng)證實(shí) ,原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是以新生血管的不斷生成為前提的 ,腫瘤不但通過(guò)血管從宿主獲取營(yíng)養(yǎng)和氧氣 ,而且通過(guò)腫瘤血管不斷,因此通過(guò)抑制血管生成 ,阻斷腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)地向新的組織和器官輸送癌細(xì)胞

移 ,已成為一個(gè)嶄新的、有希望的抗腫瘤靶點(diǎn)。目前已有 20 余種 TA 抑制劑分

I I I 期臨床試驗(yàn),大致可分為四類 別進(jìn)入 Ⅰ至

1）抑制基底 膜降解的產(chǎn)物

2）直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的藥物 , TN P470

α 3）抑制血管生長(zhǎng)因子活化的藥物 IFN,如 EMD I21974/ avb3小分子4）抑制特異性細(xì)胞整合素/ 生存信號(hào)的藥物

拮抗劑。近年來(lái) ,我國(guó)對(duì) TA抑制劑的研究也取得了一定進(jìn)展 ,相信它一

定會(huì)在實(shí)體瘤的治療方面產(chǎn)生劇變。

腫瘤的血管系統(tǒng)已成為一個(gè)嶄新的、有希望的抗腫瘤治療靶點(diǎn)。人們正致力于開發(fā)和研究能破壞或抑制血管生成 ,有效地阻止腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的藥物 ,這類藥物稱為TA抑制劑 ,是當(dāng)今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領(lǐng)域之一。TA 抑制劑治療具有許多優(yōu)勢(shì) :

1）腫瘤發(fā)生時(shí) ,血管形成已被啟動(dòng) ,故有良好的特異性

2）血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于血流中 ,藥物能直接發(fā)揮作用 ,故用藥劑量小、療效

高、不良反應(yīng)小

3）內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定 ,不易產(chǎn)生耐藥性。目前已有 20余種TA抑制

劑分別進(jìn)入 I 至 I I I 期臨床試驗(yàn)。

7抗癌中草藥

合成藥物在治療中易出現(xiàn)明顯的副作用 ,天然藥物越來(lái)越受到人們的重視和青睞。利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)揭示中草 藥的作用機(jī)制是中藥現(xiàn)代化、科學(xué)化、國(guó)際化的必然要求 , 也是抗腫瘤中草藥開發(fā)領(lǐng)域的重要研究熱點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)研究表明 ,許多中藥能減少染色體畸變、SCE(姊妹染色單體交換)和微核的發(fā)生率 , 有抗突變作用 , 可用于腫瘤的預(yù)防和治療。如 :人參、絞股藍(lán)可使 C TX誘變的小鼠活體骨髓細(xì)胞SCE頻率明顯下降;茶葉對(duì)絲裂霉素、平陽(yáng)素等 6種治療腫 瘤藥物的誘變毒性均有抑制作用;六味地黃丸對(duì) N-亞硝基肌氨酸和氨基甲酸乙酯誘癌具有抑制作用。其它如黃芪、白術(shù)、仙茅、枸杞子、天冬等均有抗突變作用。還有一些 中藥是通過(guò)細(xì)胞毒作用 ,即損傷腫瘤細(xì)胞的 DNA 而發(fā)揮效 力的。藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí) ,莪術(shù)揮發(fā)油制劑對(duì)癌細(xì)胞有直接的 破壞作用 ,冬凌草甲素、乙素以及大黃、人參、等均具有良好的損傷 DNA而有抗白血病的作用。另外有抑制腫瘤細(xì)胞增殖 ,誘導(dǎo)其分化的中藥有如 : 淫羊藿甙對(duì) HL 60細(xì)胞有誘導(dǎo)分化用 ,其機(jī)制可能與升高細(xì)胞內(nèi) cAM P/ c GM P 比值有關(guān);丹參酮對(duì)人宮頸癌細(xì)胞株 M E180具有較好的誘導(dǎo)分化作用 ,與維甲酸作用相仿;大蒜素對(duì)兩類增殖周期相差 較大的腫瘤細(xì)胞株-人白血病細(xì)胞株 K562和人大腸癌細(xì)胞株HR8348的增殖均有抑制作用 ,使通過(guò) S期的細(xì)胞阻留于G2M 期。其它如人參皂甙、苦參、熊膽、巴豆與葛根有 效成分 S86109等均有此作用。

8基因療法

隨著分子腫瘤學(xué)的發(fā)展 ,使腫瘤本質(zhì)正在闡明 ,同時(shí)結(jié)合基因工程、DNA芯片、結(jié)構(gòu)學(xué)等新技術(shù)的導(dǎo)入和應(yīng)用 ,針對(duì)腫瘤進(jìn)行基因治療 ,為抗腫瘤治療開辟了廣闊的前景。其包括導(dǎo)入野生型抑癌基因、自殺基因、抗耐藥基因及反義寡核苷酸、腫瘤基因工程菌瘤。一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)表明 , 局部注射攜帶 P53 的(如 腺病毒 , 可導(dǎo)致部分肺癌和頭頸部腫瘤消退。當(dāng)與腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因

DNA修復(fù)基因、轉(zhuǎn)移抑制基因)發(fā)生點(diǎn)突變、擴(kuò)增、易位 變異后 ,原癌基因活化成(癌基因 ,抑癌基因則失活甚至轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗?如突變型 P53基因)。治療策略包括

腫瘤抑制基因治療、腫瘤免疫基因治療、腫瘤自殺基因治療等?；蛑委熤饕峭ㄟ^(guò)基因替換或基因過(guò)渡,前者導(dǎo)入的基因可以整合到細(xì)胞染色體上 ,因此導(dǎo)入的基因能夠穩(wěn)定地長(zhǎng)期表達(dá) ,而后者一般沒(méi)有這一過(guò)程 ,基因表達(dá)效應(yīng)的時(shí)期短暫。目前研究的最深入最廣泛的是 P53基因治療。

10小結(jié)

幾十年來(lái) ,人類一直在抗腫瘤藥物領(lǐng)域不停地探索著 ,但腫瘤發(fā)生機(jī)制的差異性、復(fù)雜性 ,使得同一抗腫瘤藥在不同腫瘤的治療上起到極為懸殊的治療結(jié)果。近幾年來(lái) ,隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展 ,尤其是伴隨對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究 ,人們?cè)谀[瘤的部分共同關(guān)鍵環(huán)節(jié)上進(jìn)行了大膽和深入的探索 ,如血管生成抑制劑 , 端粒酶抑制劑以及抑癌基因的導(dǎo)入。雖然目前均屬于研究初始階段 ,但它們畢竟為人類最終戰(zhàn)勝腫瘤開辟了新的思路 ,標(biāo)志著人類對(duì)腫瘤治療的研究已進(jìn)入了一個(gè)新的階段。

參 考 文 獻(xiàn)

1湯志強(qiáng)戴媛媛抗腫瘤藥物臨床研究進(jìn)展[J] 專家評(píng)說(shuō)2005.3（2）

2傅衛(wèi)國(guó)楊東煜抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展[J] 南京軍醫(yī)院學(xué)報(bào) 2000.22（3）3李榮華張?jiān)鋈~崔海靖抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)[J]

中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析 2004.4（1）

第三篇：化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則

化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

臨床試驗(yàn)報(bào)告是對(duì)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程、結(jié)果的總結(jié)，是評(píng)價(jià)擬上市藥物有效性和安全性的重要依據(jù)，是藥品注冊(cè)所需的重要文件。

本指導(dǎo)原則的目的是向藥品注冊(cè)申請(qǐng)人（簡(jiǎn)稱申請(qǐng)人）或/臨床研究者提供合理思路，以便于其能夠整理出內(nèi)容完整、表述明確、結(jié)構(gòu)良好、易于評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及其關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述；對(duì)試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程應(yīng)條理分明地描述；應(yīng)該包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和分析方法，以便于能夠重現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)和結(jié)果的分析。

本指導(dǎo)原則包括了以下的臨床研究：I期臨床試驗(yàn)(耐受性試驗(yàn)和臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn))、II期/III期臨床試驗(yàn)、生物利用度/生物等效性試驗(yàn)。關(guān)于這幾類臨床研究的技術(shù)要求，請(qǐng)參閱相關(guān)的指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則主要針對(duì)試驗(yàn)報(bào)告的格式和內(nèi)容進(jìn)行闡述，也適用于其它以注冊(cè)為目的的臨床研究。

本指導(dǎo)原則只對(duì)臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容提出了原則框架，列出了報(bào)告中應(yīng)涵蓋的基本點(diǎn)，不可能做到完全細(xì)化。鑒于臨床研究的復(fù)雜性，對(duì)格式和內(nèi)容可根據(jù)研究的具體情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

二、臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容

（一）首篇

首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分內(nèi)容，所有單個(gè)的臨床試驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。

首篇中各標(biāo)題下的內(nèi)容均應(yīng)分頁(yè)單列。首篇內(nèi)容不必標(biāo)注“首篇”的字樣。

1、封面標(biāo)題

包括受試藥物通用名、研究類型、研究編號(hào)、研究開始日期、研究完成日期、主要研究者（簽名）、研究單位（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、藥品注冊(cè)申請(qǐng)人（蓋章）、注冊(cè)申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。

2、目錄

列出整個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對(duì)應(yīng)頁(yè)碼。

3、研究摘要（附樣表）

對(duì)所完成的研究的摘要介紹，應(yīng)以重要的數(shù)據(jù)體現(xiàn)結(jié)果，而不能僅以文字和P值來(lái)敘述。如需要，應(yīng)附有完成的各期臨床試驗(yàn)一覽表。

4、倫理學(xué)相關(guān)資料

須申明完成的臨床試驗(yàn)嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言（the Declaration of Helsinki）的人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則，須申明本臨床試驗(yàn)方案及其修訂申請(qǐng)均經(jīng)倫理委員會(huì)（IEC或IRB）審核批準(zhǔn)，須提供倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件，須提供向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書樣本。

5、試驗(yàn)研究人員

列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡(jiǎn)歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各中心主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫人。

6、縮略語(yǔ)

臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語(yǔ)的全稱。

（二）正文內(nèi)容和報(bào)告格式

1、基本內(nèi)容

本部分內(nèi)容為各類臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式中所包含的主要項(xiàng)目的原則性說(shuō)明。1.1 引言

介紹受試藥物研發(fā)的背景、依據(jù)及合理性，所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前治療方法及治療效果等；說(shuō)明本研究實(shí)施的合法依據(jù)及申請(qǐng)人和臨床研究單位間的合作情況。1.2 試驗(yàn)?zāi)康?/p>

本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。1.3 試驗(yàn)管理

對(duì)試驗(yàn)的管理結(jié)構(gòu)和實(shí)施GCP的情況進(jìn)行描述。

管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、指導(dǎo)委員會(huì)、管理/監(jiān)查/評(píng)價(jià)人員、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、統(tǒng)計(jì)分析人員、中心實(shí)驗(yàn)室設(shè)施、合同研究組織（C.R.O.）及配送管理等。

實(shí)施GCP的情況指試驗(yàn)參加人員的培訓(xùn)、監(jiān)查/稽查情況、發(fā)生嚴(yán)重不良事件的報(bào)告制度、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及研究中發(fā)生的問(wèn)題及其處理措施等。1.4 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.4.1 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述

試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)（如平行設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)等）和方案的描述應(yīng)清晰、簡(jiǎn)潔，必要時(shí)采用圖表等直觀的方式，試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的信息來(lái)源也應(yīng)詳細(xì)敘述。包括下列方面：治療方法（藥物、劑量和具體用法）、受試研究對(duì)象及樣本量、設(shè)盲方法和程度（非盲、單盲、雙盲等）、對(duì)照類型、研究設(shè)計(jì)（平行、交叉）、分組方法（隨機(jī)、分層等）、試驗(yàn)各階段的順序和持續(xù)時(shí)間（包括隨機(jī)化前和治療后、撤藥期和單盲、雙盲治療期，應(yīng)指明患者隨機(jī)分組的時(shí)間，盡量采用流程圖的方式以直觀表示時(shí)間安排情況）、數(shù)據(jù)稽查及安全性問(wèn)題或特殊情況的處理預(yù)案、期中分析情況。1.4.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及對(duì)照組選擇的考慮

應(yīng)闡明所設(shè)對(duì)照的確定依據(jù)及合理性。

對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中涉及的藥物的清洗期、給藥間隔時(shí)間的合理性的考慮應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明。如果未采用隨機(jī)化分組，則應(yīng)詳細(xì)解釋和說(shuō)明用以有效克服系統(tǒng)選擇性偏倚的其他技術(shù)措施。

如果研究中不設(shè)對(duì)照組，應(yīng)說(shuō)明原因。1.4.3 研究對(duì)象的選擇

確定合理可行的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)研究目的確定入選標(biāo)準(zhǔn)，說(shuō)明適應(yīng)癥范圍及確定依據(jù)，選擇公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，注意疾病的嚴(yán)重程度和病程、病史特征、體格檢查的評(píng)分值、各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)的結(jié)果、既往治療情況、可能影響預(yù)后的因素、年齡、性別、體重、種族等。必要時(shí)進(jìn)行合理的論證。

從安全性和試驗(yàn)管理便利性考慮的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明，并注意排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)整個(gè)研究的通用性及安全有效評(píng)價(jià)方面的影響。

事先確定的剔除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)從治療或評(píng)價(jià)的角度考慮，并說(shuō)明理由。對(duì)剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時(shí)間也應(yīng)進(jìn)行描述。1.4.4 試驗(yàn)過(guò)程

詳細(xì)描述試驗(yàn)用藥在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用過(guò)程及其相關(guān)事宜。

列出試驗(yàn)用藥的名稱、劑型、規(guī)格、來(lái)源、批號(hào)（如采用多個(gè)批號(hào)，對(duì)各受試者采用的藥物批號(hào)應(yīng)登記）、效期及保存條件，對(duì)特殊情況的對(duì)照藥品應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明和評(píng)價(jià)。對(duì)試驗(yàn)用藥的用法用量（包括劑量及其確定依據(jù)、給藥途徑、方式和給藥時(shí)間安排）應(yīng)詳細(xì)描述。

詳細(xì)描述隨機(jī)化分組的方法和操作，說(shuō)明隨機(jī)號(hào)碼的生成方法，應(yīng)在附件中提供隨機(jī)表（多中心的研究應(yīng)按各中心分別列出）。

描述盲法的具體操作方式（如何標(biāo)注瓶簽、編盲過(guò)程、設(shè)置應(yīng)急信件，雙模擬技術(shù)等）、緊急破盲的條件、數(shù)據(jù)稽查或期中分析時(shí)如何確保盲法的繼續(xù)、無(wú)法設(shè)盲或可以不設(shè)盲的合理理由并說(shuō)明如何控制偏倚。

描述除試驗(yàn)藥品外的其他藥品的使用、禁用、記錄情況及其規(guī)定和步驟，并評(píng)價(jià)其對(duì)受試藥物的結(jié)果觀察的影響，闡明如何區(qū)分和判斷其與受試藥物對(duì)觀察指標(biāo)的不同效應(yīng)。描述保證受試者良好依從性的措施（如藥品計(jì)數(shù)、日記卡、血/尿等體液標(biāo)本藥物濃度測(cè)定、醫(yī)學(xué)事件監(jiān)測(cè)等）。1.4.5 有效性和安全性指標(biāo)

包括具體的有效性和安全性指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、測(cè)定時(shí)間安排、檢測(cè)方法、負(fù)責(zé)人員、流程圖、注意事項(xiàng)、各種指標(biāo)的定義及其檢測(cè)結(jié)果（如心電圖、腦電圖、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等）。說(shuō)明不良事件數(shù)據(jù)的獲得方法，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)的不良事件的判斷標(biāo)準(zhǔn)及其處理等。

如采用的有效性或安全性指標(biāo)是非常規(guī)、非標(biāo)準(zhǔn)的特殊指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)對(duì)其準(zhǔn)確性、可靠性和相關(guān)性進(jìn)行說(shuō)明。

判斷療效的主要終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)清晰闡述，并提供相應(yīng)的確定依據(jù)（如出版物、研究指導(dǎo)原則等）。如使用替代指標(biāo)，應(yīng)提供相應(yīng)依據(jù)。

測(cè)定藥物濃度時(shí)，詳細(xì)說(shuō)明生物樣本的采樣時(shí)間和服藥時(shí)間之間的相隔時(shí)間，服藥及采取標(biāo)本時(shí)，飲食、合并用藥、吸煙、飲酒和喝咖啡等的可能影響。

樣本處理和測(cè)量方法應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)確證，特殊情況應(yīng)加以說(shuō)明。

化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

臨床試驗(yàn)報(bào)告是對(duì)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程、結(jié)果的總結(jié)，是評(píng)價(jià)擬上市藥物有效性和安全性的重要依據(jù)，是藥品注冊(cè)所需的重要文件。

本指導(dǎo)原則的目的是向藥品注冊(cè)申請(qǐng)人（簡(jiǎn)稱申請(qǐng)人）或/臨床研究者提供合理思路，以便于其能夠整理出內(nèi)容完整、表述明確、結(jié)構(gòu)良好、易于評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及其關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述；對(duì)試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程應(yīng)條理分明地描述；應(yīng)該包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和分析方法，以便于能夠重現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)和結(jié)果的分析。

本指導(dǎo)原則包括了以下的臨床研究：I期臨床試驗(yàn)(耐受性試驗(yàn)和臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn))、II期/III期臨床試驗(yàn)、生物利用度/生物等效性試驗(yàn)。關(guān)于這幾類臨床研究的技術(shù)要求，請(qǐng)參閱相關(guān)的指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則主要針對(duì)試驗(yàn)報(bào)告的格式和內(nèi)容進(jìn)行闡述，也適用于其它以注冊(cè)為目的的臨床研究。

本指導(dǎo)原則只對(duì)臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容提出了原則框架，列出了報(bào)告中應(yīng)涵蓋的基本點(diǎn)，不可能做到完全細(xì)化。鑒于臨床研究的復(fù)雜性，對(duì)格式和內(nèi)容可根據(jù)研究的具體情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

二、臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容

（一）首篇

首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分內(nèi)容，所有單個(gè)的臨床試驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。

首篇中各標(biāo)題下的內(nèi)容均應(yīng)分頁(yè)單列。首篇內(nèi)容不必標(biāo)注“首篇”的字樣。

1、封面標(biāo)題

包括受試藥物通用名、研究類型、研究編號(hào)、研究開始日期、研究完成日期、主要研究者（簽名）、研究單位（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、藥品注冊(cè)申請(qǐng)人（蓋章）、注冊(cè)申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。

2、目錄

列出整個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對(duì)應(yīng)頁(yè)碼。

3、研究摘要（附樣表）

對(duì)所完成的研究的摘要介紹，應(yīng)以重要的數(shù)據(jù)體現(xiàn)結(jié)果，而不能僅以文字和P值來(lái)敘述。如需要，應(yīng)附有完成的各期臨床試驗(yàn)一覽表。

4、倫理學(xué)相關(guān)資料

須申明完成的臨床試驗(yàn)嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言（the Declaration of Helsinki）的人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則，須申明本臨床試驗(yàn)方案及其修訂申請(qǐng)均經(jīng)倫理委員會(huì)（IEC或IRB）審核批準(zhǔn)，須提供倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件，須提供向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書樣本。

5、試驗(yàn)研究人員

列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡(jiǎn)歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各中心主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫人。

6、縮略語(yǔ)

臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語(yǔ)的全稱。

（二）正文內(nèi)容和報(bào)告格式

1、基本內(nèi)容

本部分內(nèi)容為各類臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式中所包含的主要項(xiàng)目的原則性說(shuō)明。1.1 引言

介紹受試藥物研發(fā)的背景、依據(jù)及合理性，所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前治療方法及治療效果等；說(shuō)明本研究實(shí)施的合法依據(jù)及申請(qǐng)人和臨床研究單位間的合作情況。1.2 試驗(yàn)?zāi)康?/p>

本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。1.3 試驗(yàn)管理

對(duì)試驗(yàn)的管理結(jié)構(gòu)和實(shí)施GCP的情況進(jìn)行描述。

管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、指導(dǎo)委員會(huì)、管理/監(jiān)查/評(píng)價(jià)人員、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、統(tǒng)計(jì)分析人員、中心實(shí)驗(yàn)室設(shè)施、合同研究組織（C.R.O.）及配送管理等。

實(shí)施GCP的情況指試驗(yàn)參加人員的培訓(xùn)、監(jiān)查/稽查情況、發(fā)生嚴(yán)重不良事件的報(bào)告制度、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及研究中發(fā)生的問(wèn)題及其處理措施等。1.4 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.4.1 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述

試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)（如平行設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)等）和方案的描述應(yīng)清晰、簡(jiǎn)潔，必要時(shí)采用圖表等直觀的方式，試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的信息來(lái)源也應(yīng)詳細(xì)敘述。包括下列方面：治療方法（藥物、劑量和具體用法）、受試研究對(duì)象及樣本量、設(shè)盲方法和程度（非盲、單盲、雙盲等）、對(duì)照類型、研究設(shè)計(jì)（平行、交叉）、分組方法（隨機(jī)、分層等）、試驗(yàn)各階段的順序和持續(xù)時(shí)間（包括隨機(jī)化前和治療后、撤藥期和單盲、雙盲治療期，應(yīng)指明患者隨機(jī)分組的時(shí)間，盡量采用流程圖的方式以直觀表示時(shí)間安排情況）、數(shù)據(jù)稽查及安全性問(wèn)題或特殊情況的處理預(yù)案、期中分析情況。1.4.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及對(duì)照組選擇的考慮

應(yīng)闡明所設(shè)對(duì)照的確定依據(jù)及合理性。

對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中涉及的藥物的清洗期、給藥間隔時(shí)間的合理性的考慮應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明。如果未采用隨機(jī)化分組，則應(yīng)詳細(xì)解釋和說(shuō)明用以有效克服系統(tǒng)選擇性偏倚的其他技術(shù)措施。

如果研究中不設(shè)對(duì)照組，應(yīng)說(shuō)明原因。1.4.3 研究對(duì)象的選擇

確定合理可行的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)研究目的確定入選標(biāo)準(zhǔn)，說(shuō)明適應(yīng)癥范圍及確定依據(jù)，選擇公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，注意疾病的嚴(yán)重程度和病程、病史特征、體格檢查的評(píng)分值、各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)的結(jié)果、既往治療情況、可能影響預(yù)后的因素、年齡、性別、體重、種族等。必要時(shí)進(jìn)行合理的論證。

從安全性和試驗(yàn)管理便利性考慮的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明，并注意排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)整個(gè)研究的通用性及安全有效評(píng)價(jià)方面的影響。

事先確定的剔除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)從治療或評(píng)價(jià)的角度考慮，并說(shuō)明理由。對(duì)剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時(shí)間也應(yīng)進(jìn)行描述。1.4.4 試驗(yàn)過(guò)程

詳細(xì)描述試驗(yàn)用藥在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用過(guò)程及其相關(guān)事宜。列出試驗(yàn)用藥的名稱、劑型、規(guī)格、來(lái)源、批號(hào)（如采用多個(gè)批號(hào)，對(duì)各受試者采用的藥物批號(hào)應(yīng)登記）、效期及保存條件，對(duì)特殊情況的對(duì)照藥品應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明和評(píng)價(jià)。對(duì)試驗(yàn)用藥的用法用量（包括劑量及其確定依據(jù)、給藥途徑、方式和給藥時(shí)間安排）應(yīng)詳細(xì)描述。

詳細(xì)描述隨機(jī)化分組的方法和操作，說(shuō)明隨機(jī)號(hào)碼的生成方法，應(yīng)在附件中提供隨機(jī)表（多中心的研究應(yīng)按各中心分別列出）。

描述盲法的具體操作方式（如何標(biāo)注瓶簽、編盲過(guò)程、設(shè)置應(yīng)急信件，雙模擬技術(shù)等）、緊急破盲的條件、數(shù)據(jù)稽查或期中分析時(shí)如何確保盲法的繼續(xù)、無(wú)法設(shè)盲或可以不設(shè)盲的合理理由并說(shuō)明如何控制偏倚。

描述除試驗(yàn)藥品外的其他藥品的使用、禁用、記錄情況及其規(guī)定和步驟，并評(píng)價(jià)其對(duì)受試藥物的結(jié)果觀察的影響，闡明如何區(qū)分和判斷其與受試藥物對(duì)觀察指標(biāo)的不同效應(yīng)。描述保證受試者良好依從性的措施（如藥品計(jì)數(shù)、日記卡、血/尿等體液標(biāo)本藥物濃度測(cè)定、醫(yī)學(xué)事件監(jiān)測(cè)等）。1.4.5 有效性和安全性指標(biāo)

包括具體的有效性和安全性指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、測(cè)定時(shí)間安排、檢測(cè)方法、負(fù)責(zé)人員、流程圖、注意事項(xiàng)、各種指標(biāo)的定義及其檢測(cè)結(jié)果（如心電圖、腦電圖、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等）。說(shuō)明不良事件數(shù)據(jù)的獲得方法，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)的不良事件的判斷標(biāo)準(zhǔn)及其處理等。

如采用的有效性或安全性指標(biāo)是非常規(guī)、非標(biāo)準(zhǔn)的特殊指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)對(duì)其準(zhǔn)確性、可靠性和相關(guān)性進(jìn)行說(shuō)明。

判斷療效的主要終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)清晰闡述，并提供相應(yīng)的確定依據(jù)（如出版物、研究指導(dǎo)原則等）。如使用替代指標(biāo)，應(yīng)提供相應(yīng)依據(jù)。

測(cè)定藥物濃度時(shí)，詳細(xì)說(shuō)明生物樣本的采樣時(shí)間和服藥時(shí)間之間的相隔時(shí)間，服藥及采取標(biāo)本時(shí)，飲食、合并用藥、吸煙、飲酒和喝咖啡等的可能影響。

樣本處理和測(cè)量方法應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)確證，特殊情況應(yīng)加以說(shuō)明。1.5.3.3 與安全性有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征及體格檢查

對(duì)每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查值及生命體征、體格檢查指標(biāo)進(jìn)行描述，對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中每一時(shí)間點(diǎn)（如每次訪視時(shí)）的每個(gè)指標(biāo)也應(yīng)描述。提供相應(yīng)的分析統(tǒng)計(jì)表，包括實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)異常或異常值達(dá)到一定程度的受試者人數(shù)。

根據(jù)專業(yè)判斷，在排除無(wú)臨床意義的與安全性無(wú)關(guān)的異常外，對(duì)有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常應(yīng)逐例加以分析說(shuō)明，對(duì)其改變的臨床意義及與受試藥物的關(guān)系（如與藥物劑量、濃度的關(guān)系、與合并用藥的關(guān)系等）進(jìn)行討論。1.5.3.4 安全性小結(jié)

對(duì)受試藥的總體安全性進(jìn)行小結(jié)，重點(diǎn)關(guān)注導(dǎo)致給藥劑量調(diào)整的或需給予其他治療的或?qū)е峦Ｋ幍幕驅(qū)е滤劳龅牟涣际录ｊU述所發(fā)生的不良事件對(duì)受試藥臨床廣泛應(yīng)用時(shí)的可能意義。1.5.4 討論和結(jié)論

對(duì)臨床研究的有效性和安全性結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，討論并權(quán)衡受試藥的利益和風(fēng)險(xiǎn)。不要簡(jiǎn)單地重復(fù)結(jié)果，也不要引出新的結(jié)果。結(jié)論應(yīng)清晰明確，對(duì)其意義和可能的問(wèn)題應(yīng)結(jié)合文獻(xiàn)加以評(píng)述，闡明對(duì)個(gè)體患者或針對(duì)人群治療時(shí)所獲的利益和需注意的問(wèn)題以及今后進(jìn)一步研究的意義。1.5.5 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告列于附件中，統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的內(nèi)容包括以下幾部分：

1）對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)中資料的收集和整理過(guò)程的簡(jiǎn)單描述。包括：臨床試驗(yàn)的目的和研究設(shè)計(jì)、隨機(jī)化、盲法及盲態(tài)審核過(guò)程、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義、統(tǒng)計(jì)分析集的規(guī)定、以及在資料整理過(guò)程中對(duì)缺失值和離群值的處理等內(nèi)容。

2）對(duì)統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行準(zhǔn)確而完整地描述。包括選用的統(tǒng)計(jì)分析軟件（注明統(tǒng)計(jì)軟件全名及版本）、統(tǒng)計(jì)描述的內(nèi)容、對(duì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)的規(guī)定，以及進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)和建立可信區(qū)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的選擇及其理由。如果統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程中進(jìn)行了數(shù)據(jù)變換，應(yīng)同時(shí)提供數(shù)據(jù)變換的理由和依據(jù)。3）各組病例入選時(shí)的基線特征描述及統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果。

4）療效/效應(yīng)的分析包括各組病例的各類觀察指標(biāo)（主要指標(biāo)、次要指標(biāo)等）的統(tǒng)計(jì)描述和假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果。應(yīng)給出每個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)描述結(jié)果。列出假設(shè)檢驗(yàn)中的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、P值。例如，兩個(gè)樣本的t檢驗(yàn)的結(jié)果中應(yīng)包括每個(gè)樣本的例數(shù)、均值和標(biāo)準(zhǔn)差、最小和最大值、兩樣本比較的t值和P值；用方差分析進(jìn)行主要指標(biāo)有效性分析時(shí)，應(yīng)考慮治療、中心和分析指標(biāo)基線值的影響，進(jìn)行協(xié)方差分析；對(duì)于交叉設(shè)計(jì)資料的分析，應(yīng)包括治療順序資料、治療順序中的患者數(shù)、每個(gè)階段開始時(shí)的基線值、洗脫期及洗脫期長(zhǎng)度、每個(gè)階段中的脫落情況，以及用于分析治療、階段、治療與階段的交互作用方差分析表。

5）各組病例安全性評(píng)價(jià)，主要以統(tǒng)計(jì)描述為主，包括用藥/暴露情況（用藥持續(xù)時(shí)間、劑量、藥物濃度）、不良事件發(fā)生率及不良事件的具體描述；實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果在試驗(yàn)前后的變化情況；發(fā)生異常改變及其與試驗(yàn)用藥品的關(guān)系。

6）多中心研究時(shí)，內(nèi)容應(yīng)包括各中心受試者的入選情況，試驗(yàn)方案的偏離、人口學(xué)等基線數(shù)據(jù)的描述性分析，主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述，發(fā)生的不良事件的情況及處理和描述性分析。

以上結(jié)果應(yīng)盡可能采用統(tǒng)計(jì)表、統(tǒng)計(jì)圖表示。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論應(yīng)用精確的統(tǒng)計(jì)學(xué)術(shù)語(yǔ)予以闡述。所有統(tǒng)計(jì)計(jì)算程序應(yīng)以文件形式保存以便核查。1.5.6 多中心臨床試驗(yàn)中各中心的小結(jié)

多中心研究的各中心應(yīng)提供小結(jié)表（見(jiàn)附件的樣表）。各中心小結(jié)表一般由該中心的主要研究者填寫，須有該單位的蓋章及填寫人的簽名。內(nèi)容應(yīng)包括該中心受試者的入選情況、試驗(yàn)過(guò)程管理情況、發(fā)生的嚴(yán)重和重要不良事件的情況及處理等，各中心主要研究者對(duì)所參加的臨床試驗(yàn)的真實(shí)性的承諾等。1.6 參考文獻(xiàn)

以溫哥華格式(Vancouver style)列出研究報(bào)告的有關(guān)參考文獻(xiàn)，其主要文獻(xiàn)的復(fù)印件列于附件中。

2、I期臨床試驗(yàn)

2.1 耐受性試驗(yàn)的報(bào)告格式 1)首篇 2)引言 3)試驗(yàn)?zāi)康?4)試驗(yàn)管理

5)試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述 6)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮

7)受試者選擇（入選標(biāo)準(zhǔn)、年齡、性別、民族、體重、體格檢查、排除標(biāo)準(zhǔn)、例數(shù)）8)受試藥物（名稱、劑型、來(lái)源、批號(hào)、規(guī)格、有效期、保存條件）9)給藥途徑（包括給藥途徑的確定依據(jù)）

10)劑量設(shè)置（初試劑量、最大試驗(yàn)劑量、劑量分組）及確定依據(jù) 11)試驗(yàn)過(guò)程/試驗(yàn)步驟

12)觀察指標(biāo)（癥狀與體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、特殊檢查）觀察表 13)數(shù)據(jù)質(zhì)量保證 14)統(tǒng)計(jì)處理方案 15)試驗(yàn)進(jìn)行中的修改

16)試驗(yàn)結(jié)果及分析（受試者一般狀況及分析，各劑量組間可比性分析、各項(xiàng)觀察指標(biāo)的結(jié)果、數(shù)據(jù)處理與分析、發(fā)生的不良事件的觀察及分析）17)結(jié)論

18)有關(guān)試驗(yàn)中特別情況的說(shuō)明 19)主要參考文獻(xiàn)目錄

20)附件（1、2、3、4、5、7、9、11、12、14）

2.2 臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的報(bào)告格式 1)首篇 2)引言 3)試驗(yàn)?zāi)康?4)試驗(yàn)管理

5)試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述 6)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮

7)受試者選擇（入選標(biāo)準(zhǔn)、年齡、性別、民族、體重、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、排除標(biāo)準(zhǔn)、例數(shù)）8）受試藥物（名稱、劑型、來(lái)源、批號(hào)、規(guī)格、有效期、保存條件）9）給藥途徑及確定依據(jù) 10）劑量設(shè)置及確定依據(jù)

11）生物樣本采集（樣本名稱、采集時(shí)間、處置方法）及試驗(yàn)過(guò)程 12）生物樣本的藥物測(cè)定

分析方法的詳細(xì)描述及選擇依據(jù)（儀器設(shè)備、分析條件、所用對(duì)照品如被測(cè)藥物、代謝物、內(nèi)標(biāo)物的純度）及確證（最低定量限、特異性、精密度、準(zhǔn)確度、提取回收率、標(biāo)準(zhǔn)曲線等）

樣本穩(wěn)定性考察及測(cè)定方法的質(zhì)量控制

數(shù)據(jù)質(zhì)量保證 13）統(tǒng)計(jì)處理方案 14）試驗(yàn)進(jìn)行中的修改

15）研究結(jié)果數(shù)據(jù)（20％受試者的樣品色譜圖及隨行質(zhì)控樣品色譜圖、各種生物樣本實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)方法及結(jié)果、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥—時(shí)曲線）

16）發(fā)生的不良事件的觀察及分析（包括實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果）17）結(jié)果分析與評(píng)價(jià)（應(yīng)包括不良反應(yīng)觀察）18）結(jié)論

19）有關(guān)試驗(yàn)中特別情況的說(shuō)明 20）主要參考文獻(xiàn)

21）附件（1、2、3、4、5、7、9、10、11、12、14）

3、II/III期臨床試驗(yàn)的報(bào)告格式 1）首篇 2）引言 3）試驗(yàn)?zāi)康?4）試驗(yàn)管理

5）試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)過(guò)程

試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述

對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)及對(duì)照組選擇的考慮

適應(yīng)癥范圍及確定依據(jù)

受試者選擇（診斷標(biāo)準(zhǔn)及確定依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量及確定依據(jù)）

分組方法

試驗(yàn)藥物（包括受試藥、對(duì)照藥的名稱、劑型、來(lái)源、批號(hào)、規(guī)格、有效期、保存條件）

給藥方案及確定依據(jù)（包括劑量及其確定依據(jù)、給藥途徑、方式和給藥時(shí)間安排等）

試驗(yàn)步驟（包括訪視計(jì)劃）

觀察指標(biāo)與觀察時(shí)間（包括主要和次要療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)）

療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

數(shù)據(jù)質(zhì)量保證

統(tǒng)計(jì)處理方案

試驗(yàn)進(jìn)行中的修改和期中分析 6）試驗(yàn)結(jié)果

受試者分配、脫落及剔除情況描述

試驗(yàn)方案的偏離

受試者人口學(xué)、基線情況及可比性分析

依從性分析

合并用藥結(jié)果及分析

療效分析（主要療效和次要結(jié)果及分析、療效評(píng)定）和療效小結(jié)

安全性分析（用藥程度分析、全部不良事件的描述和分析、嚴(yán)重和重要不良事件的描述和分析、與安全性有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征和體格檢查結(jié)果分析）和安全性小結(jié) 7）試驗(yàn)的討論和結(jié)論 8）有關(guān)試驗(yàn)中特別情況的說(shuō)明 9）臨床參加單位的各中心的小結(jié) 10）主要參考文獻(xiàn)目錄

11）附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14）

4、生物利用度/生物等效性試驗(yàn)的報(bào)告格式 1)首篇 2)引言 3)試驗(yàn)?zāi)康?4)試驗(yàn)管理

5)試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述 6)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)及參比藥選擇的考慮

7)受試者選擇（入選標(biāo)準(zhǔn)、年齡、性別、體重、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、排除標(biāo)準(zhǔn)、例數(shù)）8)試驗(yàn)藥物（包括受試藥和參比藥的名稱、劑型、來(lái)源、批號(hào)、規(guī)格、有效期、保存條件）9)給藥途徑及確定依據(jù) 10)劑量及確定依據(jù)

11)生物樣本采集（樣本名稱、采集時(shí)間、處置方法）及試驗(yàn)過(guò)程 12)生物樣本的藥物測(cè)定

測(cè)定方法（儀器、試劑）及確證（最低定量限、特異性、精密度、準(zhǔn)確度、回收率、標(biāo)準(zhǔn)曲線等）樣本穩(wěn)定性考察

測(cè)定方法的質(zhì)量控制 13)數(shù)據(jù)質(zhì)量保證

14)試驗(yàn)進(jìn)行中的修改和分析 15)研究結(jié)果數(shù)據(jù)

20％受試者的樣品色譜圖及隨行質(zhì)控樣品色譜圖

血藥濃度— 時(shí)間曲線（個(gè)體與平均）

實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)方法和結(jié)果

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 16)生物等效性評(píng)價(jià)

17)發(fā)生的不良事件的觀察及分析（包括實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果）18)有關(guān)試驗(yàn)中特別情況的說(shuō)明 19)主要參考文獻(xiàn)

21）附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14）

（三）附件

1、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件

2、向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書樣本

3、臨床研究單位情況及資格，主要研究人員的姓名、單位、資格、在研究中的職責(zé)及其簡(jiǎn)歷

4、臨床試驗(yàn)研究方案、方案的修改內(nèi)容及倫理委員會(huì)對(duì)修改內(nèi)容的批準(zhǔn)件

5、病例報(bào)告表（CRF）樣本

6、總隨機(jī)表

7、試驗(yàn)用藥物檢驗(yàn)報(bào)告書及試制記錄（包括安慰劑）

8、陽(yáng)性對(duì)照藥的說(shuō)明書，受試藥（如為已上市藥品）的說(shuō)明書

9、試驗(yàn)藥物包括多個(gè)批號(hào)時(shí)，每個(gè)受試者使用的藥物批號(hào)登記表 10、20%受試者樣品測(cè)試的色譜圖復(fù)印件，包括相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線和QC樣品的色譜圖復(fù)印件、受試者個(gè)體的藥—時(shí)曲線

11、嚴(yán)重不良事件及主要研究者認(rèn)為需要報(bào)告的重要不良事件的病例報(bào)告

12、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告

13、多中心臨床試驗(yàn)的各中心小結(jié)表

14、臨床研究主要參考文獻(xiàn)的復(fù)印件

（四）樣表

1、研究報(bào)告封面標(biāo)題樣本 研究名稱： 研究編號(hào)： 受試藥物通用名：

藥品注冊(cè)申請(qǐng)人：（蓋章）研究開始日期 : 研究完成日期: 主要研究者：（簽名）研究負(fù)責(zé)單位：（蓋章）

申請(qǐng)人的聯(lián)系人: 聯(lián)系方式(電話、e－mail、通信地址)： 報(bào)告日期： 原始資料保存地點(diǎn)：

2、研究報(bào)告摘要樣表 藥品注冊(cè)申請(qǐng)人 研究藥物名稱 研究名稱： 研究人員：

該研究的發(fā)表論文（參考文獻(xiàn)）目錄： 研究時(shí)間：開始時(shí)間 結(jié)束時(shí)間 研究目的： 研究方法：

受試者數(shù)（計(jì)劃的和分析的）： 入選及剔除標(biāo)準(zhǔn)：

受試藥物的規(guī)格、批號(hào)、用法用量： 對(duì)照藥物的規(guī)格、批號(hào)、用法用量： 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效指標(biāo)（主要和次要的）: 安全性指標(biāo)： 判斷標(biāo)準(zhǔn)： 統(tǒng)計(jì)方法： 結(jié)果和結(jié)論 有效性結(jié)果： 安全性結(jié)果： 結(jié)論: 報(bào)告日期：

3、多中心臨床試驗(yàn)的各中心小結(jié)樣表 多中心臨床試驗(yàn)的各中心小結(jié)表 臨床試驗(yàn)題目 臨床試驗(yàn)批件號(hào) 批準(zhǔn)日期 藥品注冊(cè)申請(qǐng)人

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及專業(yè)名稱 本中心試驗(yàn)負(fù)責(zé)人姓名 職務(wù)/職稱 參加試驗(yàn)人員（可提供附表）

提供姓名、職稱、所在科室、研究中分工等信息 倫理委員會(huì)名稱 倫理委員會(huì)批準(zhǔn)日期 第一個(gè)受試者 入組日期 最后一個(gè)受試者 結(jié)束隨訪日期

試驗(yàn)計(jì)劃入組受試者數(shù) 篩選人數(shù)

入組（隨機(jī)化）人數(shù) 完成試驗(yàn)人數(shù) 未完成試驗(yàn)人數(shù) 受試者入選情況一覽表（可提供附表）

需提供所有簽署知情同意書的受試者編號(hào)（或姓名縮寫）、知情同意日期、篩選失敗原因、入組日期、藥物編號(hào)、未完成試驗(yàn)者的中止原因與日期。主要數(shù)據(jù)的來(lái)源情況

說(shuō)明與臨床療效、安全性相關(guān)的主要指標(biāo)的設(shè)定依據(jù)。說(shuō)明采集數(shù)據(jù)的儀器、檢測(cè)方法、實(shí)驗(yàn)室和正常值范圍。試驗(yàn)期間盲態(tài)保持情況 試驗(yàn)盲態(tài)：□雙盲 □單盲 □非盲

如果是雙盲試驗(yàn)，有無(wú)緊急揭盲？□無(wú) □有 如有，提供緊急揭盲受試者詳細(xì)情況 嚴(yán)重和重要不良事件發(fā)生情況 嚴(yán)重不良事件：□無(wú) □有 重要不良事件：□無(wú) □有

如有，提供發(fā)生嚴(yán)重和重要不良事件受試者情況及與試驗(yàn)藥物的關(guān)系判斷。臨床試驗(yàn)監(jiān)查情況

委派臨床試驗(yàn)監(jiān)查員單位：□申請(qǐng)人 □CRO 監(jiān)查次數(shù)： 監(jiān)查質(zhì)量評(píng)價(jià)： 主要研究者的評(píng)論

本中心主要研究者對(duì)本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和試驗(yàn)情況作出評(píng)論，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性作出聲明。本中心主要研究者簽名： 日期： 本中心臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu) 管理部門審核意見(jiàn) 蓋章： 日期：

備注：臨床試驗(yàn)題目應(yīng)明確臨床試驗(yàn)的分期和項(xiàng)目。

三、名詞解釋

意向性治療原則（Intention To Treat Principle）：以想要治療病人（即計(jì)劃好的治療進(jìn)程）為基礎(chǔ)進(jìn)行評(píng)價(jià)的處理策略，而不是基于實(shí)際給予的治療。這一原則認(rèn)為，治療方案的效果最好是基于治療病人的意向而不是實(shí)際給予病人的處理來(lái)判斷。其結(jié)果是隨機(jī)到每一個(gè)處理組的病人即應(yīng)作為該組的成員被隨訪、評(píng)價(jià)和分析，無(wú)論他們是否依從計(jì)劃的處理過(guò)程。

全分析集（Full Analysis Set）:盡可能按意向性治療原則的理想的病例集，由所有隨機(jī)化的受試者中排除了最少和不合理的病例而得到。

符合方案集（Per Protocol Set）：又稱有效病例、有效樣本、可評(píng)價(jià)病例樣本。由充分依從于試驗(yàn)方案以保證這些數(shù)據(jù)會(huì)按所基于的科學(xué)模型而表現(xiàn)治療效果的病例子集所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集。依從性包括以下一些考慮，如接受治療，主要指標(biāo)可以測(cè)定以及沒(méi)有對(duì)試驗(yàn)方案大的違反等。

安全性分析集：安全性與耐受性評(píng)價(jià)時(shí)，用于匯總的受試者集稱為安全性數(shù)據(jù)集。安全性數(shù)據(jù)集應(yīng)包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者。

替代指標(biāo)（Surrogate variable）: 是指在直接測(cè)定臨床效果不可能或不實(shí)際時(shí)，用于間接反映臨床效果的觀察指標(biāo)。

重要不良事件（Significant Adverse Event）:指的是除嚴(yán)重不良事件外，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對(duì)性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和對(duì)癥治療）的不良事件和血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常。

嚴(yán)重不良事件（Severe Adverse Event）:指在任何劑量時(shí)發(fā)生的不可預(yù)見(jiàn)的以下臨床事件：死亡；危及生命；需要住院治療或延長(zhǎng)目前的住院治療時(shí)間；導(dǎo)致持續(xù)的或顯著的功能喪失，或?qū)е孪忍煨曰位虺錾毕荨?/p>

四、參考文獻(xiàn)

1.FDA：Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application（1988年7月）

2.ICH-E3：“Structure and Content of Clinical Study Reports”（1995年）3.歐盟EMEA：“Day 70 Critical Assessment Report”（2002年3月）4.SFDA：形式審查要點(diǎn)（2003年）

五、著者

《化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組

第四篇：上市前藥物臨床安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(五)--臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)的總結(jié)與評(píng)價(jià)

發(fā)布日期

欄目

標(biāo)題

作者

部門

正文內(nèi)容

20071130

化藥藥物評(píng)價(jià)>>臨床安全性和有效性評(píng)價(jià)

上市前藥物臨床安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

（五）--臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)的總結(jié)與評(píng)

價(jià)

楊煥

審評(píng)五部 楊煥

摘要：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估即患者獲益與風(fēng)險(xiǎn)比最大化的管理思路應(yīng)貫穿于藥物的整個(gè)生命周期。任何一個(gè)新藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都涉及到數(shù)量和質(zhì)量?jī)蓚€(gè)方面，數(shù)量是指安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)模；質(zhì)量是指臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果分析全過(guò)程的質(zhì)量，在安全性方面具體是指對(duì)于藥物不良反應(yīng)報(bào)告、歸類、判斷、分析總結(jié)的質(zhì)量。本系列文章從技術(shù)評(píng)價(jià)角度，在分析了解國(guó)內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對(duì)上市前安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的質(zhì)量方面問(wèn)題進(jìn)行了探討，同時(shí)也參考和介紹了國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家最新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制理念，其目的是為臨床試驗(yàn)的研究者和注冊(cè)申請(qǐng)人提供參考和建議。關(guān)于臨床試驗(yàn)中的安全性數(shù)據(jù)如何進(jìn)行總結(jié)與評(píng)價(jià)，自上世紀(jì)90年代ICH就相繼發(fā)布了藥品注冊(cè)的國(guó)際技術(shù)要求，如ICHE2/E3/E6/E9的內(nèi)容；國(guó)內(nèi)SFDA在2005年也相繼發(fā)布了《化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》和《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》，建議同時(shí)參考相關(guān)內(nèi)容。

一、安全性數(shù)據(jù)的總結(jié)和分析

一般原則上要求，只要使用過(guò)至少一次受試藥物的受試者均應(yīng)列入安全性分析集。對(duì)安全性數(shù)據(jù)的分析總結(jié)應(yīng)在三個(gè)層面加以考慮。首先，必須確定受試者用藥/暴露（exposure）的程度，指試驗(yàn)藥物的劑量、用藥時(shí)間，用藥的受試者人數(shù)，來(lái)決定研究可在多大程度上可以評(píng)價(jià)安全性；其次，確認(rèn)常見(jiàn)的不良反應(yīng)、異常改變的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，通過(guò)合理的方法進(jìn)行分類，以合適的統(tǒng)計(jì)方法再比較各組間的差異，通過(guò)各治療組之間比較分析出那些可能影響不良反應(yīng)/不良事件發(fā)生頻率的因素，如時(shí)間依賴性、與劑量或濃度關(guān)系、人口學(xué)特征等；最后，通過(guò)分析因不良事件(不管是否與藥物有關(guān))而退出研究或已死亡的受試者進(jìn)行分析，來(lái)確定嚴(yán)重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取臨床處理，如停藥、減少劑量和其他治療手段的不良事件）。

所有不良事件應(yīng)明確與藥物的因果關(guān)系。建議以圖表的方式對(duì)出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行總結(jié)；對(duì)患者個(gè)體數(shù)據(jù)列表；對(duì)重點(diǎn)關(guān)注的不良事件進(jìn)行詳細(xì)地描述。受試藥和對(duì)照藥出現(xiàn)的不良事件均應(yīng)報(bào)告。

1.用藥/暴露的程度 臨床試驗(yàn)中受試者的用藥/暴露時(shí)間建議以藥物使用時(shí)間的平均數(shù)或中位數(shù)來(lái)表示，可以采用某特定時(shí)程有多少受試者數(shù)來(lái)表示，同時(shí)應(yīng)按年齡、性別、種族進(jìn)一步分組，或通過(guò)其他方式列出各亞組的數(shù)目，如疾病(疾病不止一種)、疾病的嚴(yán)重程度、伴隨的其他疾病等。

臨床試驗(yàn)中受試者的用藥/暴露劑量以中位數(shù)或平均數(shù)來(lái)表示，可以表示成每日平均劑量下有多少受試者數(shù)。試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告可以將用藥/暴露劑量和用藥/暴露時(shí)間結(jié)合起來(lái)表示（劑量-時(shí)間），如在一個(gè)普通劑量、最大劑量或最大推薦劑量下有一定暴露時(shí)間(至少1個(gè)月)的患者數(shù)。有時(shí)劑量用實(shí)際每日給予量，即累積劑量更合適，根據(jù)mg/kg或mg/m2為單位計(jì)算。同時(shí)暴露于不同劑量下的患者可根據(jù)年齡、性別、種族或其他情況進(jìn)一步分組。

臨床安全性分析中，鼓勵(lì)盡可能提供同時(shí)提供發(fā)生不良事件或?qū)嶒?yàn)室檢查異常時(shí)的藥物濃度數(shù)據(jù)，如某一不良事件發(fā)生時(shí)的濃度、最高血藥濃度、曲線下面積等信息，有助于明確其與不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常之間的關(guān)系。2.不良事件的描述和分析

描述所發(fā)生的不良事件最簡(jiǎn)單用粗率(crude rate)表達(dá)，粗率是根據(jù)發(fā)生不良事件的患者數(shù)除以接受研究治療的患者總數(shù)而得到的，是不良事件發(fā)生情況的最通用的度量方法,也是產(chǎn)品說(shuō)明書中最常用的一種指標(biāo)。

臨床報(bào)告中對(duì)臨床試驗(yàn)中受試藥物和對(duì)照藥物的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行描述和分析，并以圖表方式直觀表示，所列圖表應(yīng)按不良事件累及人體的器官系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴(yán)重程度以及與用藥的因果關(guān)系。

注意提供重度癥狀和體征的處理(TESS)數(shù)據(jù)表格，表中應(yīng)包括每一例不良事件，每個(gè)治療組出現(xiàn)此事件的患者數(shù)及發(fā)生率。若屬于腫瘤化療周期性的治療，應(yīng)列出每一周期中所出現(xiàn)的不良反應(yīng)結(jié)果。

分析時(shí)需要比較受試組和對(duì)照組不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴(yán)重程度(建議使用WHO，NCI毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，如輕、中、重度)及因果判斷分類進(jìn)行。需要時(shí)尚應(yīng)分析其與給藥劑量、給藥時(shí)間、基線特征及人口學(xué)特征的相關(guān)性。

每件嚴(yán)重不良事件和主要研究者認(rèn)為需要報(bào)告的重要不良事件應(yīng)單獨(dú)羅列進(jìn)行總結(jié)和分析，需要特別關(guān)注死亡、其他危重或重度不良事件，內(nèi)容還應(yīng)包括可相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征及體檢的異常結(jié)果。并在附件中附病例報(bào)告，提供內(nèi)容包括病例編號(hào)、人口學(xué)特征、發(fā)生的不良事件情況（發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、處理措施、結(jié)局）和因果關(guān)系判斷等。

3.與安全性有關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征及體格檢查

對(duì)每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查值及生命體征、體格檢查指標(biāo)進(jìn)行描述，對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中每一時(shí)間點(diǎn)（如每次訪視時(shí)）的每個(gè)觀察指標(biāo)也應(yīng)描述。提供相應(yīng)的分析統(tǒng)計(jì)表，包括實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)異?；虍惓Ｖ颠_(dá)到一定程度的受試者人數(shù)。每個(gè)分析中應(yīng)給出實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的正常值范圍。根據(jù)專業(yè)判斷，在排除無(wú)臨床意義的與安全性無(wú)關(guān)的異常外，對(duì)有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常應(yīng)逐例加以分析說(shuō)明，對(duì)其改變的臨床意義及與受試藥物的關(guān)系（如與藥物劑量、濃度的關(guān)系、與合并用藥的關(guān)系等）進(jìn)行討論。

二、安全性數(shù)據(jù)的分析和評(píng)價(jià)

在臨床試驗(yàn)的早期，安全性評(píng)價(jià)主要是探索性的，且只能發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)的不良反應(yīng)；在后期，一般可通過(guò)較大的樣本進(jìn)一步了解藥物的安全性。后期的對(duì)照試驗(yàn)是一個(gè)重要的、以無(wú)偏倚的方式探索任何新的潛在的藥物不良反應(yīng)的方法。

為了說(shuō)明新藥在安全性和耐受性方面與其他藥物或該藥物的其他劑量比較的優(yōu)效性或等效性，可設(shè)計(jì)某些試驗(yàn)。這種評(píng)價(jià)需要相應(yīng)的確證性試驗(yàn)的支持，這與相應(yīng)的有效性的評(píng)價(jià)要求是相同的。

構(gòu)成安全性評(píng)價(jià)的資料則主要來(lái)源于不良事件的臨床癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等。要求從受試者中收集的安全性和耐受性信息應(yīng)盡可能全面，包括受試者出現(xiàn)的所有不良事件的類型、發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、處理措施、持續(xù)的時(shí)間、轉(zhuǎn)歸以及藥物劑量與試驗(yàn)用藥物的關(guān)系。

1.統(tǒng)計(jì)方法和分析

藥物安全性評(píng)價(jià)的常用統(tǒng)計(jì)指標(biāo)為不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率。當(dāng)試驗(yàn)時(shí)間較長(zhǎng)、有較大的退出治療比例或死亡比例時(shí)，需用生存分析計(jì)算累計(jì)不良事件發(fā)生率。用于評(píng)價(jià)藥物安全性和耐受性的方法以及度量準(zhǔn)則依賴于非臨床研究和早期臨床研究的信息、該藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性、服藥方法、受試者類型以及試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間等。

在大多數(shù)的臨床試驗(yàn)中，對(duì)安全性與耐受性的評(píng)價(jià)常采用描述性統(tǒng)計(jì)方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，必要時(shí)輔以可信區(qū)間以利于說(shuō)明。

所有的安全性指標(biāo)在評(píng)價(jià)中都需十分重視，其主要分析方法需在研究方案中指明。無(wú)論是否認(rèn)為與處理有關(guān)，所有的不良事件均需列出。在安全性評(píng)價(jià)中，研究人群的所有可用資料均需考慮。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)提供檢查指標(biāo)的度量單位以及參考值范圍，毒性等級(jí)也必須事先確定，并說(shuō)明其合理性。2.相關(guān)性分析和評(píng)價(jià)

臨床試驗(yàn)的具體實(shí)施應(yīng)嚴(yán)格按照GCP 要求進(jìn)行,不僅要將臨床試驗(yàn)中發(fā)生的所有不良事件記錄在病例報(bào)告表（CRF）上,且須將所有不良事件列表進(jìn)行相關(guān)性分析并對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià):(1)檢查用藥情況(劑量、用藥持續(xù)時(shí)間、患者數(shù)量等)以判斷安全性程度;

(2)需注意對(duì)常見(jiàn)的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常進(jìn)行鑒別分析,以判斷影響不良反應(yīng)/不良事件的因素;

(3)鑒別嚴(yán)重不良事件或其它不良事件是否與用藥有關(guān)。

國(guó)際上有多種方法判斷藥物不良事件的因果關(guān)系,分析關(guān)聯(lián)性。WHO 采用6 級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)要求上市前藥品臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)采用5級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)關(guān)、無(wú)法判定;上市后不良反應(yīng)相關(guān)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與WHO一致,采用6級(jí)標(biāo)準(zhǔn):肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)。

三、臨床試驗(yàn)中特別關(guān)注和需要評(píng)價(jià)的安全性問(wèn)題

針對(duì)在臨床研究計(jì)劃中特別需要關(guān)注的安全性問(wèn)題，參考近年美國(guó)FDA和歐盟EMEA指南中對(duì)于新藥上市前申報(bào)（NDAs）的要求，目前建議，澄清下列嚴(yán)重不良反應(yīng)問(wèn)題已作為所有新藥申請(qǐng)的重要部分內(nèi)容：

1.藥物相關(guān)的心臟QTc間期延長(zhǎng)；

2.藥物相關(guān)的肝毒性； 3.藥物相關(guān)的腎毒性；

4.藥物相關(guān)的骨髓毒性；

5.藥物-藥物相互作用；

6.藥物代謝的多態(tài)性問(wèn)題。

根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，在臨床開發(fā)計(jì)劃的實(shí)施中通過(guò)正確評(píng)價(jià)，通常就可以發(fā)現(xiàn)新藥是否具有以上這些特性。雖然FDA認(rèn)為在所有的新藥申請(qǐng)中要解決這些方面的問(wèn)題是非常重要的，但妥善解決所有這些問(wèn)題也不一定都要獲取額外的數(shù)據(jù)，或者進(jìn)行專門的研究，但對(duì)于心臟QT/QTc間期這些問(wèn)題，一般建議均需進(jìn)行專門的臨床前和臨床研究,詳見(jiàn)ICHE14中的國(guó)際技術(shù)要求（非抗心律失常藥物致QT/QTc間期延長(zhǎng)及潛在致心律失常作用的臨床評(píng)價(jià)）。上述藥物的一些潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)可能與生物制品有關(guān)，進(jìn)行生物制品申報(bào)（biologics license applications，BLAs）需關(guān)注。另外，對(duì)于細(xì)胞因子、抗體、其他重組蛋白等生物制品，以及基于細(xì)胞、基因和組織的治療，還需要對(duì)以下額外的問(wèn)題進(jìn)行評(píng)價(jià)，這里所列出問(wèn)題取決于所研發(fā)生物制品的特性。

1.生物制品潛在的重要問(wèn)題包括對(duì)免疫原性評(píng)價(jià)，中和抗體形成的發(fā)生率和后果，與結(jié)合抗體形成有關(guān)的發(fā)生潛在不良事件/不良反應(yīng)的可能性。

2.對(duì)于基于基因治療的生物制品，其非靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)染和通過(guò)密切接觸的感染傳播性，以及用于長(zhǎng)期持續(xù)轉(zhuǎn)染產(chǎn)品的遺傳穩(wěn)定性，這些都屬于重要的安全性問(wèn)題。

3.對(duì)于基于細(xì)胞治療的生物制品，特別要注意對(duì)細(xì)胞向最初治療的用藥部位（靶器官）以外的部位分布、遷移及生長(zhǎng)有關(guān)的不良事件/不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，像細(xì)胞生存和死亡有關(guān)的不良事件，也許在此類產(chǎn)品使用很長(zhǎng)時(shí)間后才會(huì)出現(xiàn)。

對(duì)以上NDAs和BLAs特有的安全問(wèn)題進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，建議申請(qǐng)人通過(guò)合理的注冊(cè)管理程序與藥品管理機(jī)構(gòu)的相關(guān)的審評(píng)人員一起討論。

綜上，每個(gè)臨床試驗(yàn)的安全性評(píng)價(jià)應(yīng)包括對(duì)所有不良事件的匯總和分析，對(duì)所有信息包括臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)異常進(jìn)行列表、分析、討論和評(píng)價(jià)。重點(diǎn)關(guān)注1)導(dǎo)致給藥劑量調(diào)整;2)需給予其他治療;3)導(dǎo)致停藥;4)導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重不良事件；應(yīng)明確風(fēng)險(xiǎn)性較高的患者或治療組。對(duì)數(shù)量較少的特殊人群，如兒童、老年人、藥物代謝和排泄有障礙者等應(yīng)特別的關(guān)注。闡述所發(fā)生的不良事件對(duì)受試藥物臨床廣泛應(yīng)用時(shí)的可能意義。最后結(jié)合藥物有效性的結(jié)果，討論并權(quán)衡受試藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。闡明對(duì)個(gè)體患者或針對(duì)人群治療時(shí)所獲的利益和需關(guān)注的安全性問(wèn)題，以及今后進(jìn)一步研究的意義。

總之，一個(gè)藥物能否成為安全有效的藥品, 最終需要通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)/獲益的綜合評(píng)價(jià)來(lái)確定。

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第五篇：《成人用藥數(shù)據(jù)外推在兒科人群藥物臨床試驗(yàn)及相關(guān)信息使用的技術(shù)指導(dǎo)原則》(征求意見(jiàn)稿)(共10頁(yè))課件

成人用藥數(shù)據(jù)外推在兒科人群藥物臨床試驗(yàn)及相關(guān)信息使用的技術(shù)指導(dǎo)原則

（征求意見(jiàn)稿）

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心1

1.概述

目前，全球的兒科人群藥物超說(shuō)明書使用現(xiàn)象十分普遍，在我國(guó)也不例外。其主要原因包括兒科患者（以下簡(jiǎn)稱患兒）數(shù)量少于成人、在患兒開展臨床試驗(yàn)存在特有的倫理挑戰(zhàn)、研究中需要為患兒提供特殊保護(hù)等等，這些原因使得開展兒科人群藥物臨床試驗(yàn)的難度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于成人?；谏鲜鲈?，難以通過(guò)大規(guī)模確證性臨床試驗(yàn)獲得患兒的研究數(shù)據(jù)，支持其用于每個(gè)特定年齡階段的安全性和有效性。另一方面，從倫理學(xué)考慮，采用新技術(shù)和建立新方法，減少不必要的兒科人群藥物臨床試驗(yàn)，有利于使兒科人群的痛苦最小化。因此，盡可能減少兒科人群藥物臨床試驗(yàn)中的受試者數(shù)量，最大程度利用已有數(shù)據(jù)，通過(guò)數(shù)據(jù)外推來(lái)完善和豐富兒科人群用藥信息，指導(dǎo)臨床用藥，成為了保證患兒用藥安全的重要和必要的途徑。

本指導(dǎo)原則重點(diǎn)介紹數(shù)據(jù)外推的概念和框架，闡述兒科人群藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推的基本原則和要求，供研發(fā)企業(yè)參考?？紤]到目標(biāo)人群、治療領(lǐng)域和藥物性質(zhì)的差異，數(shù)據(jù)外推方法具有其多樣性和靈活性，本指導(dǎo)原則僅提出數(shù)據(jù)外推的一般考慮。鼓勵(lì)申請(qǐng)人在兒科人群藥物開發(fā)的早期階段與監(jiān)管部門就數(shù)據(jù)外推進(jìn)行溝通。

應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，應(yīng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)范國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）和國(guó)內(nèi)外其他

相關(guān)指南要求。

本指導(dǎo)原則不具有強(qiáng)制性的法律約束力，僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容會(huì)不斷完善。2.概念

外推的方法已廣泛應(yīng)用于藥物開發(fā)領(lǐng)域，如動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推至人體試驗(yàn)以確定首劑量、健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)外推至患者人群、相同機(jī)制藥物或類似機(jī)制藥物之間藥效學(xué)數(shù)據(jù)外推等。

本指導(dǎo)原則中的數(shù)據(jù)外推通常是指：通過(guò)科學(xué)的研究方法，將已知人群的研究信息和結(jié)論，擴(kuò)展到未知人群（目標(biāo)人群）從而減少在未知人群開展不必要的研究。

兒科人群藥物臨床試驗(yàn)所使用的數(shù)據(jù)外推的主要原理是出于倫理學(xué)和效率方面的考慮，避免在目標(biāo)人群開展不必要的研究，從而減少倫理學(xué)擔(dān)憂，并將資源分配到最需要開展研究的領(lǐng)域。3.框架

數(shù)據(jù)外推包括外推假設(shè)、外推計(jì)劃、外推分析，以及減低不確定性及風(fēng)險(xiǎn)等幾個(gè)主要要素，外推假設(shè)、外推計(jì)劃和外推分析是一個(gè)序貫且循環(huán)往復(fù)的過(guò)程。這個(gè)過(guò)程貫穿兒科人群藥物開發(fā)的整個(gè)生命周期，包括上市前和上市后階段。

3.1建立外推假設(shè)

整合已知數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)已知人群與目標(biāo)人群的相似性和差異點(diǎn)，借助建模模擬的方法，明確提出外推假設(shè)，獲得預(yù)測(cè)指標(biāo)。

“已知數(shù)據(jù)”的來(lái)源包括體外試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、流行病學(xué)研究、臨床觀察性研究、類似藥物研究、文獻(xiàn)等。

評(píng)估“相似性”的考慮點(diǎn)包括疾病相似性（病因、病理生理、臨床表現(xiàn)、病程特征等）、人體內(nèi)藥物代謝及作用的相似性（藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、藥理作用機(jī)制等）、臨床有效性和安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的相似性及標(biāo)準(zhǔn)一致性等。

通常，預(yù)測(cè)人群間的相似度越高和預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度越高時(shí)，外推的可能性越大，所需額外研究數(shù)據(jù)的必要性越低。相反，如果預(yù)測(cè)人群間的相似度越低或難以預(yù)測(cè)，或者，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度的影響因素越多或影響因素較難明確時(shí)，外推的可能性越小，所需額外研究數(shù)據(jù)的必要性越高。

3.2設(shè)計(jì)外推計(jì)劃

基于外推假設(shè)，制訂目標(biāo)人群研究，包括哪些數(shù)據(jù)可以直接通過(guò)外推獲得，哪些需要設(shè)計(jì)簡(jiǎn)化的臨床試驗(yàn)或完整系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)。

外推計(jì)劃分為以下三種：完全外推、部分外推和不進(jìn)行外推?！巴耆馔啤钡耐馔萍僭O(shè)通常需要滿足：目標(biāo)人群與已知人群間具有高度相似性，并且，假設(shè)（預(yù)測(cè)）具有高度準(zhǔn)確性。

“部分外推”的外推假設(shè)通常需要滿足：目標(biāo)人群與已知人群間具

有一定相似性，和/或，假設(shè)（預(yù)測(cè)）具有一定不確定性。

“不進(jìn)行外推”的外推假設(shè)通常需要滿足：目標(biāo)人群與已知人群間不具有相似性，和/或，假設(shè)（預(yù)測(cè)）具有高度不準(zhǔn)確性。

3.3實(shí)施外推分析

解釋在目標(biāo)人群中獲得的有限數(shù)據(jù)，驗(yàn)證外推假設(shè)，確證/驗(yàn)證已知人群和目標(biāo)人群相似性。如假設(shè)未被驗(yàn)證，修改完善建模模擬，調(diào)整更新外推假設(shè)和外推計(jì)劃，再進(jìn)行外推分析。3.4減低不確定性及風(fēng)險(xiǎn)

應(yīng)充分評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)外推的可靠性，明確不確定性和風(fēng)險(xiǎn)，提出減低不確定性和風(fēng)險(xiǎn)的策略。若基于目標(biāo)人群的驗(yàn)證性數(shù)據(jù)有限，可能難以在上市前解釋這些不確定性和風(fēng)險(xiǎn)，則需要制訂上市后研究計(jì)劃。4.建模模擬

建模模擬（Modeling and Simulation，M&S）是基于數(shù)據(jù)（體外、動(dòng)物、臨床、文獻(xiàn)）、假設(shè)（基于數(shù)學(xué)/統(tǒng)計(jì)模型描述數(shù)據(jù)）、學(xué)習(xí)（保留與假設(shè)相關(guān)的信息）、預(yù)測(cè)（基于假設(shè)的數(shù)據(jù)模擬預(yù)測(cè)和優(yōu)化未來(lái)的試驗(yàn)結(jié)果）和確證（與外部數(shù)據(jù)比較）的數(shù)據(jù)模型方法。

建模模擬并不能完全替代兒科人群藥物臨床試驗(yàn)，應(yīng)被看作是一種優(yōu)化方法，用于匯總數(shù)據(jù)，描述已知人群的特征并量化評(píng)估人群間差異，為后續(xù)研究決策提供預(yù)測(cè)證據(jù)。通過(guò)建模模擬選擇最利于信息獲取的試驗(yàn)人群，確定最合理的樣本量，預(yù)測(cè)給藥劑量等。建模模擬

的條件很復(fù)雜，需要考慮到與目標(biāo)適應(yīng)癥、目標(biāo)人群、試驗(yàn)藥物相關(guān)的各個(gè)因素。

需要注意的是，鑒于現(xiàn)有知識(shí)理論的不足，對(duì)于人體生長(zhǎng)發(fā)育不同階段的差異無(wú)法做到精確的判斷，會(huì)給建模模擬帶來(lái)困難。在外推假設(shè)時(shí)需要充分考慮到知識(shí)局限性和不確定性對(duì)建模模擬數(shù)據(jù)結(jié)果的影響并予以分析。5.基本原則和要求 5.1.中國(guó)成人數(shù)據(jù)的外推

成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的合理使用可以避免不必要的兒科人群臨床試驗(yàn)的開展，將有限的兒科人群試驗(yàn)資源合理安排在研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。基于現(xiàn)有認(rèn)識(shí)，成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)向兒科人群的外推僅限于療效數(shù)據(jù)；而兒科人群安全性數(shù)據(jù)的獲得則需要在兒科人群中開展試驗(yàn)。

決策（或推斷）成人臨床試驗(yàn)療效數(shù)據(jù)能否外推以及如何外推是有科學(xué)基礎(chǔ)的。首先，需要對(duì)所有可獲得的信息和數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，包括不同年齡段人群器官功能的差異及對(duì)藥理學(xué)特征的影響、疾病知識(shí)、流行病學(xué)情況、非臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、相同或類似機(jī)制藥物在成人及兒科人群間的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、臨床有效性和安全性差異等。然后，從以下2個(gè)方面進(jìn)行決策（或推斷）：

（1）目標(biāo)適應(yīng)癥的疾病進(jìn)程和治療反應(yīng)在成人和兒科人群間是否相似；

（2）藥物的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系（Exposure-Response relationship）

在成人和兒科人群間是否相似。

如果通過(guò)綜合分析所有可獲得的信息和數(shù)據(jù)后，結(jié)論支持（1）和（2）均相似，那么，可選擇合適的兒科人群開展多劑量的單次給藥PK試驗(yàn)，通過(guò)藥物體內(nèi)暴露（PK數(shù)據(jù)）的橋接，從成人劑量外推擬用于兒科人群的劑量。隨后，采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，重點(diǎn)是獲得該人群的安全性數(shù)據(jù)，同時(shí)，可以驗(yàn)證擬定劑量的合理性。

存在一種特殊情況，如果（1）和（2）均相似，但藥物僅通過(guò)局部暴露發(fā)揮藥效作用且有充分的證據(jù)支持?jǐn)M用于兒科人群的劑量與成人劑量相同時(shí)（如局部外用藥物），可以不再開展兒科人群的PK試驗(yàn)來(lái)探索劑量，僅采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，重點(diǎn)是獲得該人群的安全性數(shù)據(jù)，同時(shí)，可以驗(yàn)證擬定劑量的合理性。

如果通過(guò)綜合分析所有可獲得的信息和數(shù)據(jù)后，結(jié)論支持（1）相似，（2）不相似或難以確定，那么，可以選擇合適的兒科人群開展PK/PD試驗(yàn)，用以揭示該藥物在兒科人群的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系，并與成人的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行比較。如果證明可以外推，則采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，重點(diǎn)是獲得該人群的安全性數(shù)據(jù)，同時(shí)，可以驗(yàn)證擬定劑量的合理性。如果比較結(jié)果提示不具備外推成人療效數(shù)據(jù)的條件，那么，需開展全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗(yàn)。

如果通過(guò)綜合分析所有可獲得的信息和數(shù)據(jù)后，結(jié)論支持（1）和（2）均不相似或難以確定，不具備外推成人療效數(shù)據(jù)的條件，那么，需開展全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗(yàn)。

以上方法也適用于決策（或推斷）大年齡段兒科人群的藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)向低齡兒科人群的外推。5.2.國(guó)外兒科人群數(shù)據(jù)的外推

在國(guó)外已有兒科人群藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，首先應(yīng)評(píng)價(jià)不同國(guó)家或地區(qū)的疾病流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)理和疾病進(jìn)展預(yù)后等是否存在差異；在此基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)外成年患者試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，重點(diǎn)針對(duì)種族差異進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括是否存在臨床藥理學(xué)和治療學(xué)（醫(yī)療實(shí)踐、安全有效性數(shù)據(jù)）等方面的差異，如在上述各方面差異性比較中有充分證據(jù)表明不存在顯著差異，可以沿用國(guó)外兒科人群藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

5.3.已有文獻(xiàn)或其他支持性數(shù)據(jù)的外推

原則上，前瞻性研究是作為制定和完善說(shuō)明書的重要依據(jù)。但就兒童用藥而言，有一些藥物已在兒科人群的臨床實(shí)踐中廣泛超說(shuō)明書使用。這些廣泛超說(shuō)明書使用的兒童用藥通常都可以查詢到大量國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)，包括研究者發(fā)起的各類研究，有的兒童用藥信息已被納入臨床用藥指南，有的已被制定成為專家共識(shí)。此類已有大量相關(guān)文獻(xiàn)信息的藥物，在采用已有信息作為修訂、完善說(shuō)明書中兒科人群用藥信息的主要依據(jù)時(shí)，應(yīng)按照回顧性數(shù)據(jù)匯總分析的方法和標(biāo)

準(zhǔn)進(jìn)行研究和評(píng)價(jià)。

對(duì)于多個(gè)獨(dú)立開展的各類研究結(jié)果進(jìn)行文獻(xiàn)匯總和分析時(shí)，應(yīng)采用Meta分析的方法。目前，Meta分析方法已建立針對(duì)多個(gè)不同來(lái)源數(shù)據(jù)（包括文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的匯總分析以及將該分析作為關(guān)鍵性證據(jù)）的體系。雖然，與前瞻性研究的提出假設(shè)、再驗(yàn)證假設(shè)的過(guò)程相比，回顧性研究在客觀性和穩(wěn)健性方面存在不足，但在一些特定情況下，例如對(duì)于難以實(shí)施大規(guī)模確證性研究的兒科用藥，通過(guò)Meta分析的方法，采用系統(tǒng)的回顧性研究，仍可以形成較為確定和可靠的結(jié)果，用于支持說(shuō)明書的完善和修訂。

在采用Meta分析時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照Meta分析方法學(xué)的要求，預(yù)先制定分析計(jì)劃，全面和系統(tǒng)地收集所有相關(guān)研究的信息，并逐個(gè)進(jìn)行嚴(yán)格的評(píng)價(jià)和分析，根據(jù)每個(gè)研究的質(zhì)量不同分別進(jìn)行處理，再用定量合成的方法對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，最終得出綜合的結(jié)論。同時(shí)，在針對(duì)每個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，除關(guān)注研究設(shè)計(jì)的質(zhì)量，還應(yīng)考慮數(shù)據(jù)質(zhì)量，保證納入分析的數(shù)據(jù)具備真實(shí)可靠性和完整性。

英文縮寫

[5] 兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則, CFDA-CDE, 2014年7月11日發(fā)布.[6] 兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則, CFDA-CDE,2016年3月7日發(fā)布.