第一篇：關(guān)于中國甲型H7N9禽流感爆發(fā)流行病學(xué)特征的初步報(bào)告-中文版

關(guān)于中國甲型H7N9禽流感爆發(fā)流行病學(xué)特征的初步報(bào)告

摘要：背景 2013年2-3月中國發(fā)生第一例人感染甲型H7N9禽流感病毒確診病例。截至4月17日，通過分析現(xiàn)場流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)來揭示目前中國H7N9病例的流行病學(xué)特征。方法 通過實(shí)時反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）、病毒分離或血清學(xué)檢測方法分離出H7N9病毒者判定為確診病例。對每個H7N9病毒感染的確診病例進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，獲得其人口學(xué)特征、暴露史、病例時間表信息。對密切接觸者實(shí)行7天醫(yī)學(xué)觀察，對有臨床癥狀者采集咽拭子標(biāo)本并進(jìn)行RT-PCR檢測H7N9病毒。結(jié)果 82例確診病例中，平均年齡為63歲（2～89），73％為男性，84％為城鎮(zhèn)居民，病例分布在中國的六個省市。根據(jù)現(xiàn)有掌握的77例病例信息，4人為涉禽人員，77％有活禽接觸史，其中雞接觸率為76％。82例確診病例中17例（21％）死亡，死亡病例從發(fā)病到死亡的時間間隔中位數(shù)為11天，60例危重，4例臨床輕癥病例出院，1例兒童病例未住院。兩起家庭聚集性事件中，沒有證據(jù)表明H7N9禽流感病毒存在人與人之間傳播。1689例密切接觸者中，1251例完成了醫(yī)學(xué)觀察，其中19例（1.5％）有呼吸道癥狀，H7N9病毒檢測均呈陰性。結(jié)論 大部分病人感染H7N9病毒表現(xiàn)為重癥，病例間均無流行病學(xué)關(guān)聯(lián)。密切接觸者中無實(shí)驗(yàn)室證據(jù)表明H7N9病毒存在人與人之間傳播，但不排除這兩個家庭內(nèi)有限的人際傳播。

2013年2月-3月，中國東部地區(qū)首次發(fā)現(xiàn)人類感染新型甲型H7N9流感病毒，其臨床特點(diǎn)是急性重癥性肺炎、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）并致死。中國疾病預(yù)防控制中心（中國CDC）分析了2013年4月17之前報(bào)告的H7N9病毒感染確診病例的流行病學(xué)特征。在這份報(bào)告中，我們總結(jié)了病例調(diào)查的初步結(jié)果，并繼續(xù)追蹤監(jiān)測密切接觸者，這是一個正在進(jìn)行的調(diào)查。

方法

病例定義：在世界衛(wèi)生組織（WHO）2006年發(fā)布的H5N1病例定義的基礎(chǔ)上，對此次人類感染H7N9病毒的疑似和確診病例進(jìn)行定義（附錄S1，全文見“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”），實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果見附錄S2。

病例發(fā)現(xiàn)

此次H7N9病毒感染疑似病例的發(fā)現(xiàn)主要是通過我國2004年建立的不明原因肺炎監(jiān)測系統(tǒng)。2013年4月3日起，通過加強(qiáng)中國流感樣病例哨點(diǎn)監(jiān)測，在輕癥病例中發(fā)現(xiàn)人感染H7N9禽流感病毒疑似病例。一旦病例被診斷為人感染甲型H7N9禽流感病毒疑似病例，當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制機(jī)構(gòu)，包括縣和省級疾病預(yù)防控制中心，進(jìn)行初步調(diào)查并采集呼吸道標(biāo)本，運(yùn)送至中國疾病預(yù)防控制中心國家流感中心進(jìn)行H7N9實(shí)驗(yàn)室檢測，中國疾病預(yù)防控制中心或當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心對確診病例進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。

數(shù)據(jù)收集

數(shù)據(jù)采集由國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會統(tǒng)一決定部署，包括收集病例信息和密切接觸者信息。這是持續(xù)公共衛(wèi)生暴發(fā)調(diào)查的要求，也是為了避免回顧性評估。通過回顧醫(yī)學(xué)記錄、訪問患者的親屬、接觸者和護(hù)士來收集資料，包括其發(fā)病日期、就診日期、住院治療和臨床結(jié)果，并將收集到的流行病學(xué)資料報(bào)告給中國疾病預(yù)防控制中心。調(diào)查詢問每個確診病例的親屬，確定患者發(fā)病2周內(nèi)的暴露史，包括發(fā)病日期、時間、頻率和禽類，包括家禽或其他動物，如豬和野生鳥類接觸史。由于我們無法調(diào)查到任何危重H7N9病例，所有重癥病例的流行病學(xué)信息源于現(xiàn)場調(diào)查，包括接觸史、事件的時間表、確定密切接觸，并進(jìn)行審核。調(diào)查了患者發(fā)病前2周去過的家庭和地方，以此來評估家禽和豬暴露風(fēng)險，以及環(huán)境暴露風(fēng)險。

密切接觸者的定義和追蹤

我們根據(jù)H5N1現(xiàn)場調(diào)查方法（見S3），對H7N9患者的密切接觸者進(jìn)行監(jiān)測。如前所述，一旦我們確定為密切接觸者，即對其實(shí)施7天醫(yī)學(xué)觀察，并采集其咽拭子檢測H7N9病毒，不提供抗病毒預(yù)防藥物。對沒有采集到有效呼吸道標(biāo)本的疑似病例，采集雙份血清標(biāo)本進(jìn)行檢測。建議對出現(xiàn)有呼吸道癥狀的密切接觸者進(jìn)行奧司他韋治療（附錄第3節(jié)）。收集密切接觸者的人口學(xué)特性和暴露史。

統(tǒng)計(jì)分析

采用描述性統(tǒng)計(jì)方法來分析人感染甲型H7N9禽病毒的疑似病例、確診病例以及確診病例的密切接觸者的流行病學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果。潛伏期的估算方法如前所述。

結(jié)果

1.確診病例的流行病學(xué)特征

2013年3月25日至4月17日，對664例住院的不明原因肺炎患者呼吸道標(biāo)本進(jìn)行了檢測，81例（12.2％）被證實(shí)感染H7N9病毒。流感樣病例哨點(diǎn)監(jiān)測系統(tǒng)中，檢測5551例門診流感樣病例呼吸道標(biāo)本，1（0.02％）例H7N9病毒測試呈陽性。截至4月17日，共有82例實(shí)驗(yàn)室確診病例和2例疑似病例（圖1和圖2），分布在以下省份：上海（31例確診病例和1例疑似病例），浙江（25例確診病例），江蘇（20例確診病例和1例疑似病例），安徽（3例確診病例），河南（2例確診病例）和北京（1例確診病例）。確診病例平均年齡為63歲（2-89），38例（46％）為65歲或以上，2例（2％）年齡小于5歲的兒童，他們兩人有輕微的臨床呼吸道疾病癥狀（見補(bǔ)充附錄中S1的年齡分布圖）。大多數(shù)確診病例為男性（73％），71例（84％）是城鎮(zhèn)居民，城鎮(zhèn)居民中54例（76％）提供了有效信息（見表1），對其中46例的基本條件進(jìn)行更具體的分類，40例（87％）由于其年齡（<5歲或≥65歲）或某些流行特征被認(rèn)為發(fā)生流感并發(fā)癥的風(fēng)險增加。4例確診病例（5％）職業(yè)與家禽相關(guān)：3例在活禽市場從事屠宰工作，1例運(yùn)送活家禽。

82例H7N9病毒感染患者中81例（99％）住院治療，其中51例確診病例中的33例因?yàn)閲?yán)重的下呼吸道疾病在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）隔離救治。截至4月17日，共17例確診病例（21％）和1例疑似感染疑似死于急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、多器官功能衰竭，60例確診病例和1例疑似病例病情仍然危重，4例輕癥病例已出院，1例兒童病人并沒有入院就診。82例確診病例中7例（9％）進(jìn)行病毒分離、2例（2％）通過血清學(xué)試驗(yàn)和73例（89％）通過核酸檢測，73例通過實(shí)時反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測被確認(rèn)為陽性的呼吸道標(biāo)本和疑似病例的標(biāo)本的病毒培養(yǎng)正在進(jìn)行。

82例確診病例中的77例有近期動物暴露史，其中59例（77％）有近期的動物暴露史（表1）：45例（76％）接觸雞，12例（20％）接觸鴨，4（7％）例接觸豬，這種暴露發(fā)生于工作或出入活禽市場，這59例患者報(bào)告的已經(jīng)暴露的其他動物包括鴿子、鵝、鵪鶉、野生鳥類、寵物鳥、貓和狗。5例確診病例的活禽暴露史不明，調(diào)查仍在進(jìn)行中。根據(jù)有詳細(xì)的人、動物和環(huán)境暴露的23例確診病例的數(shù)據(jù)估計(jì)潛伏期的中位數(shù)為6天（1到10）（S1補(bǔ)充附錄中的表）。2.家庭聚集性

截至4月17日，兩個省市確定了三起家庭聚集性分布。早期發(fā)現(xiàn)的兩個家庭，有詳細(xì)的暴露和時間表信息（圖3，補(bǔ)充附錄中的第S4），上海的一個家庭仍在調(diào)查中。第一起家庭聚集中兩個人為確診病例，一例疑似感染。指示病例和他的父親（確診病例2）住在同一所房子里，他的弟弟（確診病例1）夫婦住在附近。指示病例（疑似病例1）生病后，他的弟弟（確診病例1）和他的父親（確診病例2）與他有長時間、近距離、無防護(hù)的接觸，包括一起吃飯、提供醫(yī)療服務(wù)、并陪同他入院治療（見補(bǔ)充附錄中的S4）。三人沒有飼養(yǎng)家禽或其他動物，沒有把活禽帶回家，沒有直接接觸病禽或死禽，指示病例發(fā)病前2周曾于活禽交易市場購買了一只新鮮宰殺的雞烹食。

另一起家庭聚集性包括1例確診病例和1例疑似病例（圖2，附錄中的第S4）。父親（疑似病例）生病后，他的女兒（確診病例）與他長時間、近距離、無防護(hù)的接觸，包括一起吃飯、提供醫(yī)療服務(wù)、陪同他入院就醫(yī)，并于3月11日至3月15日期間在醫(yī)院照顧她的父親，沒有采取防護(hù)措施。3月18日，女兒沒有帶手套清洗父親腹瀉過程中弄臟的內(nèi)褲。父親曾于發(fā)病前7天出入活禽交易市場，女兒不在家中飼養(yǎng)家禽或動物，并沒有動物暴露史（即沒有把活禽帶回家、出入活禽市場、沒有直接或間接的接觸家禽或豬）。3.疾病發(fā)展（醫(yī)療處理時間表）

81例確診病例數(shù)據(jù)是有效的，占全部確診病例（82例）的99％，其中從發(fā)病到首次就診的平均時間（中位數(shù)）為1天，從發(fā)病到住院的平均時間為4.5天（表2）。接受奧司他韋治療的64例患者中，41例（64％）從發(fā)病到治療的平均時間為6天。住院治療期間40例中19例（48%）在第8天發(fā)生急性呼吸窘迫綜合癥，17例患者發(fā)病到死亡的平均時間為11天。4.密切接觸

截至4月17日，82例確診病例共有1689例密切接觸者，其中上海（435例），江蘇（448例），浙江（676例），安徽（100例），河南（28例），北京（2例）。33例確診病例的678名密切接觸者有詳細(xì)的人口學(xué)信息，其中422例（62％）是醫(yī)護(hù)工作者，134例（20％）為家庭成員或親戚，122例（18％）為社會交往。截至4月17日，1689例接觸者中1251例已完成了7天醫(yī)學(xué)觀察，在這些密切接觸者（不包括家庭聚集者）中，在7天的觀察期間發(fā)生呼吸道癥狀的為19例（1.5％）：2個家庭成員，1個實(shí)習(xí)醫(yī)生，1例病例（與確診病例同居一室），15個醫(yī)護(hù)工作者（附錄中的第S5），在發(fā)生癥狀平均1天（0～）采集咽拭子標(biāo)本，RT-PCR檢測結(jié)果呈陰性。

討論

通過對 2013年2月至4月17日中國發(fā)生的82例人感染甲型H7N9禽流感病毒確診病例的流行病學(xué)調(diào)查研究表明，病毒感染年齡譜寬，并造成了嚴(yán)重的下呼吸道疾病。至目前為止，死亡率為21％，但因?yàn)樵S多確診病例感染仍危重，死亡率可能會增加。除一個家庭中有2例確診病例外，其余確診病例均無流行病學(xué)關(guān)聯(lián)，分布在中國的六個地區(qū)。對大部分確診病例的分析發(fā)現(xiàn)年齡（<5歲或≥65歲;確診病例患者的年齡中位數(shù)為63歲）或某些流行特征均增加流感并發(fā)癥的發(fā)生。

人類感染甲型H7流感病毒有零星報(bào)告，并通常與接觸家禽有關(guān)。以前報(bào)告的人感染H7病毒病例的特點(diǎn)是輕癥（結(jié)膜炎或無并發(fā)癥的流感）或中度疾?。ㄏ潞粑兰膊。?dǎo)致住院。只報(bào)道過一例嚴(yán)重的H7型病毒感染，發(fā)生于高致病性甲型H7N7禽流感病毒感染的成人。許多H7N9確診病例為重癥和死亡病例，這表明H7N9病毒比其他H7型病毒更致命。H7N9病死率低于H5N1病毒感染，然而，早期的H7N9病例的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)主要是造成嚴(yán)重的下呼吸道疾病，自4月3日起，擴(kuò)大門診流感樣病例監(jiān)測后已確診了一些輕癥H7N9病毒感染的病例。加強(qiáng)輕型H7N9病毒感染的疾病監(jiān)測，將有助于確定疾病的臨床譜、H7N9樣病例總數(shù)、掌握真正的病死率比例。H7N9病毒感染人類揭示了人群免疫力比預(yù)期要低，任何年齡的人都易感。

由于無法對動物進(jìn)行大規(guī)模檢測，有動物暴露史的確診病例的感染源尚無法確定，我們懷疑可能是被感染的家禽，需要進(jìn)一步研究。確診H7N9病例的地區(qū)沒有動物疫情，但77％的病例曾接觸活禽或豬等動物，包括出入活禽交易市場。這就提出了通過直接或近距離接觸，或通過接觸被污染的環(huán)境，人畜共患的H7N9病毒由被感染的豬或家禽傳播給健康的人類的可能性。例如，禽流感病毒在活禽交易市場可以保持和放大，在香港及中國內(nèi)地，出入活禽交易市場已被確定為H5N1病毒感染的一個危險因素。然而，需要病例對照研究來確定其為H7N9病毒感染的危險因素。在發(fā)現(xiàn)H7N9病毒感染源之前，在活禽市場采取控制措施，包括禁止街市攤檔售賣活禽或關(guān)閉市場、撲殺家禽和消毒市場（已采取的控制H5N1禽流感病毒傳播的措施）被認(rèn)為可以幫助控制潛在的人畜共患病的H7N9病毒傳播。

到目前為止，H7N9確診病例的密切接觸者的前瞻性研究并沒有得出H7N9病毒可以在人與人之間傳播的確切結(jié)論，然而，兩個聚集性家庭調(diào)查提示，與有癥狀的疑似H7N9感染病例進(jìn)行密切的、長期的、無保護(hù)的接觸后，發(fā)生有限的人與人之間H7N9病毒傳播的現(xiàn)象有可能的，因?yàn)橐伤撇±臉?biāo)本無法檢測H7N9病毒、疑似病例在采樣前已經(jīng)死亡，其他疑似病例的H7N9病毒檢測仍在進(jìn)行中。相似的H5N1禽流感家庭聚集性被證實(shí)可在普通家禽暴露或有限的人與人之間傳播后發(fā)生。采取急性期和恢復(fù)期的雙份血清樣品，來進(jìn)一步評估潛在的人與人之間H7N9病毒的傳播，包括無癥狀感染病例的識別。雖然H7N9病毒在人與人之間傳播的風(fēng)險似乎很低，但實(shí)際上風(fēng)險是未知的，中國建議實(shí)施以下控制措施，如病人馬上隔離，密切接觸者的醫(yī)學(xué)觀察，按規(guī)范執(zhí)行，醫(yī)院醫(yī)護(hù)人員個人防護(hù)。此外，國家規(guī)范的建議，應(yīng)盡早給予疑似、確診患者奧司他韋抗病毒治療。

82例確診病例中81例從發(fā)病到住院的平均時間為4.5天，發(fā)生ARDS的19例病例從發(fā)病到發(fā)生ARDS的中位時間為8天，H5N1病毒感染患者中相應(yīng)的中位時間為7天、7.5天。17例死亡病例從發(fā)病到死亡的中位時間為11天。初步研究結(jié)果表明，H7N9病毒感染可導(dǎo)致危重和死亡，與H5N1禽流感病毒相比可能會影響更寬年齡范圍的人群（圖S1補(bǔ)充附錄中的）。確診病例發(fā)病后接受奧司他韋抗病毒治療的中位數(shù)為6天（4月3日之前為9天），這可能是由于類似流感而延遲。甲型H1N1流感和H5N1禽流感病毒感染的回顧性觀察研究表明早期的奧司他韋治療可能具有最大的臨床益處，但在發(fā)病5天后開始治療，仍可能降低重癥疾病和死亡風(fēng)險。數(shù)據(jù)表明，目前為止從人類分離的H7N9病毒是有抵抗性的金剛烷抗病毒劑，對神經(jīng)氨酸酶抑制劑敏感。早期臨床懷疑為H7N9病毒感染者，及早給予奧司他韋，可能有助于降低疾病的嚴(yán)重程度。

我們的研究仍有許多不足。第一，我們沒有收集到所有患者詳細(xì)的暴露史信息，如暴露時間、頻率、強(qiáng)度和持續(xù)時間。暴露相關(guān)信息有利于估計(jì)暴露于動物或活禽市場后疾病的潛伏期，可用來評價H7N9病毒感染的危險因素。第二，我們可能無法識別患者所有的密切接觸者，無法進(jìn)行主動追蹤所有接觸者。截至2013年4月17，對某些密切接觸者仍未隨訪到有效信息。第三，我們沒有一個標(biāo)準(zhǔn)的方案和調(diào)查問卷來收集首批82例確診病例的所有密切接觸者信息。然而，中國疾病預(yù)防控制中心已制訂方案，對患者的密切接觸者進(jìn)行調(diào)查，并自4月1日起對所有31個省級疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)人員進(jìn)行了培訓(xùn)，這將有助于確保數(shù)據(jù)采集的準(zhǔn)確性。第四，從疑似病例獲得的標(biāo)本也許不能用于H7N9病毒檢測。2013 年4月17日報(bào)道的82例確診病例的臨床結(jié)果，60例患者繼續(xù)留院治療。由于是在調(diào)查初期，某些接觸者的配對的血清樣品沒有采到，無法得到血清學(xué)檢測結(jié)果，此時需要更多的時間來獲取恢復(fù)期的體液免疫血清進(jìn)行血清學(xué)檢測。

總之，新型甲型H7N9流感病毒已經(jīng)在中國六個不同地區(qū)引起嚴(yán)重和致命性疾病。監(jiān)測范圍擴(kuò)大之后可以發(fā)現(xiàn)臨床輕癥病例，這表明有一個廣泛的H7N9病毒感染的臨床譜。初步的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，大多數(shù)H7N9確診病例沒有流行病學(xué)關(guān)聯(lián)，對密切接觸者的追蹤調(diào)查表明，H7N9病毒二次傳播的風(fēng)險（包括醫(yī)護(hù)人員）是比較低的。然而，在包括H7N9確診病例和有流行病學(xué)相關(guān)接觸的疑似病例兩個聚集性家庭中，不能排除有限的非持續(xù)性的人與人的H7N9病毒的傳播，并可能在有血緣關(guān)系的家庭成員之間發(fā)生。加強(qiáng)重癥和輕癥H7N9病毒感染，從而確定H7N9感染的臨床譜和感染總數(shù)。開展病例對照研究來確定危險因素，對確診病例及其接觸者繼續(xù)開展追蹤調(diào)查。迫切需要收集動物和環(huán)境源的調(diào)查數(shù)據(jù)，以制訂公衛(wèi)生控制措施。