第一篇：疫苗臨床研究報告基本內(nèi)容書寫指南(食藥監(jiān)注函[2005]86號)

【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局 【發(fā)布文號】食藥監(jiān)注函[2005]86號 【發(fā)布日期】2005-10-12 【生效日期】2005-10-12 【失效日期】 【所屬類別】政策參考

【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局

疫苗臨床研究報告基本內(nèi)容書寫指南

(食藥監(jiān)注函[2005]86號)

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

為加強對疫苗類生物制品臨床研究的指導(dǎo)，進一步規(guī)范臨床研究報告的格式，我司組織制定了《疫苗臨床研究報告基本內(nèi)容書寫指南》（試行），現(xiàn)予下發(fā)，請轉(zhuǎn)發(fā)轄區(qū)內(nèi)各有關(guān)單位，遵照執(zhí)行。

附件：疫苗臨床研究報告基本內(nèi)容書寫指南

國家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○五年十月十二日

附件：疫苗臨床研究報告基本內(nèi)容書寫指南

一、I期臨床試驗

1．首篇（包括封面、目錄、研究摘要略表等）

2．引言

3．試驗?zāi)康?4．試驗管理

5．試驗總體設(shè)計及方案的描述

6．對試驗設(shè)計的考慮

7．受試者選擇（入選標準、年齡、性別、民族、體重、體格檢查、排除標準、例數(shù)）

8．受試藥物（名稱、劑型、來源、批號、規(guī)格、有效期、保存條件）

9．給藥途徑（包括給藥途徑的確定依據(jù)）

10．劑量設(shè)置（初試劑量、最大試驗劑量、劑量分組）及確定依據(jù)

11．試驗過程/試驗步驟 12．觀察指標（癥狀與體征、實驗室檢查、特殊檢查）觀察表

13．數(shù)據(jù)質(zhì)量保證

14．統(tǒng)計處理方案

15．試驗進行中的修改

16．試驗結(jié)果及分析（受試者一般狀況及分析，各劑量組間可比性分析、各項觀察指標的結(jié)果、數(shù)據(jù)處理與分析、發(fā)生的不良事件的觀察及分析）

17．結(jié)論

18．有關(guān)試驗中特別情況的說明

19．主要參考文獻目錄

20．附件（1、2、3、4、5、7、9、11、12、13）

二、II/III 期臨床試驗的報告格式

1．首篇

2．引言

3．試驗?zāi)康?4．試驗管理

5．試驗設(shè)計及試驗過程

1）試驗總體設(shè)計及方案的描述

2）對試驗設(shè)計及對照組選擇的考慮

3）適應(yīng)癥范圍及確定依據(jù)

4）受試者選擇（診斷標準及確定依據(jù)、入選標準、排除標準、剔除標準、樣本量及確定依據(jù)）

5）分組方法

6）試驗藥物（包括受試藥、對照藥的名稱、劑型、來源、批號、規(guī)格、有效期、保存條件）

7）給藥方案及確定依據(jù)（包括劑量及其確定依據(jù)、給藥途徑、方式和給藥時間安排等）

8）試驗步驟（包括訪視計劃）

9）觀察指標與觀察時間（包括主要和次要療效指標、安全性指標）

10）療效評定標準

11）數(shù)據(jù)質(zhì)量保證

12）統(tǒng)計處理方案

13）試驗進行中的修改和期中分析

6．試驗結(jié)果

1）受試者分配、脫落及剔除情況描述

2）試驗方案的偏離

3）受試者人口學、基線情況及可比性分析

4）依從性分析

5）合并用藥結(jié)果及分析

6）療效分析（主要療效和次要結(jié)果及分析、療效評定）和療效小結(jié)

7）安全性分析（用藥程度分析、全部不良事件的描述和分析、嚴重和重要不良事件的描述和分析、與安全性有關(guān)的實驗室檢查、生命體征和體格檢查結(jié)果分析）和安全性小結(jié)

7．試驗的討論和結(jié)論

8．有關(guān)試驗中特別情況的說明 9．臨床參加單位的各中心的小結(jié)

10．主要參考文獻目錄

11．附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13）

三、附件

1．倫理委員會批準件

2．向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書樣本

3．臨床研究單位情況及資格，主要研究人員的姓名、單位、資格、在研究中的職責及其簡歷

4．臨床試驗研究方案、方案的修改內(nèi)容及倫理委員會對修改內(nèi)容的批準件

5．病例報告表（CRF）樣本

6．總隨機表

7．試驗用藥物檢驗報告書及試制記錄（包括安慰劑）

8．陽性對照藥的說明書，受試藥（如為已上市藥品）的說明書

9．試驗藥物包括多個批號時，每個受試者使用的藥物批號登記表

10．嚴重不良事件及主要研究者認為需要報告的重要不良事件的病例報告

11．統(tǒng)計分析報告

12．多中心臨床試驗的各中心小結(jié)表

13．臨床研究主要參考文獻的復(fù)印件

四、樣表

1．研究報告封面標題樣本

研究名稱：研究編號：

受試藥物通用名：

藥品注冊申請人：（蓋章）

研究開始日期：研究完成日期：

主要研究者：（簽名）

研究負責單位：（蓋章）

申請人的聯(lián)系人：聯(lián)系方式（電話、e－mail、通信地址）：

報告日期：

原始資料保存地點：

2．研究報告摘要樣表

本內(nèi)容來源于政府官方網(wǎng)站，如需引用，請以正式文件為準。

第二篇：4關(guān)于印發(fā)《疫苗臨床研究報告基本內(nèi)容書寫指南》的通知 2005

關(guān)于印發(fā)《疫苗臨床研究報告基本內(nèi)容書寫指南》的通知

食藥監(jiān)注函[2005]86號

5年

月

2日

發(fā)

布

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

為加強對疫苗類生物制品臨床研究的指導(dǎo)，進一步規(guī)范臨床研究報告的格式，我司組織制定了《疫苗臨床研究報告基本內(nèi)容書寫指南》（試行），現(xiàn)予下發(fā)，請轉(zhuǎn)發(fā)轄區(qū)內(nèi)各有關(guān)單位，遵照執(zhí)行。

附件：疫苗臨床研究報告基本內(nèi)容書寫指南

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司

二○○五年十月十二日

附件：

疫苗臨床研究報告基本內(nèi)容書寫指南

一、I期臨床試驗

1．首篇（包括封面、目錄、研究摘要略表等）

2．引言

3．試驗?zāi)康?．試驗管理

5．試驗總體設(shè)計及方案的描述

6．對試驗設(shè)計的考慮

7．受試者選擇（入選標準、年齡、性別、民族、體重、體格檢查、排除標準、例數(shù)）

8．受試藥物（名稱、劑型、來源、批號、規(guī)格、有效期、保存條件）

9．給藥途徑（包括給藥途徑的確定依據(jù)）

10．劑量設(shè)置（初試劑量、最大試驗劑量、劑量分組）及確定依據(jù)

11．試驗過程/試驗步驟

12．觀察指標（癥狀與體征、實驗室檢查、特殊檢查）觀察表

13．數(shù)據(jù)質(zhì)量保證

14．統(tǒng)計處理方案

15．試驗進行中的修改

16．試驗結(jié)果及分析（受試者一般狀況及分析，各劑量組間可比性分析、各項觀察指標的結(jié)果、數(shù)據(jù)處理與分析、發(fā)生的不良事件的觀察及分析）

17．結(jié)論

18．有關(guān)試驗中特別情況的說明

19．主要參考文獻目錄

20．附件（1、2、3、4、5、7、9、11、12、13）

二、II/III 期臨床試驗的報告格式

1．首篇

2．引言

3．試驗?zāi)康?．試驗管理

5．試驗設(shè)計及試驗過程

1）試驗總體設(shè)計及方案的描述

2）對試驗設(shè)計及對照組選擇的考慮

3）適應(yīng)癥范圍及確定依據(jù)

4）受試者選擇（診斷標準及確定依據(jù)、入選標準、排除標準、剔除標準、樣本量及確定依據(jù)）

5）分組方法

6）試驗藥物（包括受試藥、對照藥的名稱、劑型、來源、批號、規(guī)格、有效期、保存條件）

7）給藥方案及確定依據(jù)（包括劑量及其確定依據(jù)、給藥途徑、方式和給藥時間安排等）

8）試驗步驟（包括訪視計劃）

9）觀察指標與觀察時間（包括主要和次要療效指標、安全性指標）

10）療效評定標準

11）數(shù)據(jù)質(zhì)量保證

12）統(tǒng)計處理方案

13）試驗進行中的修改和期中分析

6．試驗結(jié)果

1）受試者分配、脫落及剔除情況描述

2）試驗方案的偏離

3）受試者人口學、基線情況及可比性分析

4）依從性分析

5）合并用藥結(jié)果及分析

6）療效分析（主要療效和次要結(jié)果及分析、療效評定）和療效小結(jié)

7）安全性分析（用藥程度分析、全部不良事件的描述和分析、嚴重和重要不良事件的描述和分析、與安全性有關(guān)的實驗室檢查、生命體征和體格檢查結(jié)果分析）和安全性小結(jié)

7．試驗的討論和結(jié)論

8．有關(guān)試驗中特別情況的說明

9．臨床參加單位的各中心的小結(jié)

10．主要參考文獻目錄

11．附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13）

三、附件

1．倫理委員會批準件

2．向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書樣本

3．臨床研究單位情況及資格，主要研究人員的姓名、單位、資格、在研究中的職責及其簡歷

4．臨床試驗研究方案、方案的修改內(nèi)容及倫理委員會對修改內(nèi)容的批準件

5．病例報告表（CRF）樣本

6．總隨機表

7．試驗用藥物檢驗報告書及試制記錄（包括安慰劑）

8．陽性對照藥的說明書，受試藥（如為已上市藥品）的說明書

9．試驗藥物包括多個批號時，每個受試者使用的藥物批號登記表

10．嚴重不良事件及主要研究者認為需要報告的重要不良事件的病例報告

11．統(tǒng)計分析報告

12．多中心臨床試驗的各中心小結(jié)表

13．臨床研究主要參考文獻的復(fù)印件

四、樣表

1．研究報告封面標題樣本

研究名稱：研究編號：

受試藥物通用名：

藥品注冊申請人：（蓋章）

研究開始日期：研究完成日期：

主要研究者：（簽名）

研究負責單位：（蓋章）

申請人的聯(lián)系人：聯(lián)系方式（電話、e－mail、通信地址）：報告日期：

原始資料保存地點：

2．研究報告摘要樣表

臨床試驗略表

(Tabulated Clinical Trial Report)

第三篇：預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則(國食藥監(jiān)注[2005]493號)

【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2005]493號 【發(fā)布日期】2005-10-14 【生效日期】2005-10-14 【失效日期】 【所屬類別】政策參考

【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局

預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則

(國食藥監(jiān)注[2005]493號)

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

為規(guī)范疫苗研發(fā)行為，指導(dǎo)疫苗研究單位科學地開展研究工作，根據(jù)《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》及《藥品注冊管理辦法》，我局組織制定了《預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》、《聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《多肽疫苗生產(chǎn)及質(zhì)控技術(shù)指導(dǎo)原則》、《結(jié)合疫苗質(zhì)量控制和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《預(yù)防用疫苗臨床試驗不良反應(yīng)分級標準指導(dǎo)原則》等6個技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)印發(fā)給你們，并請轉(zhuǎn)發(fā)轄區(qū)內(nèi)各有關(guān)單位。

國家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○五年十月十四日

預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則

前 言

由病毒、細菌或其他病原微生物為起始材料，經(jīng)培養(yǎng)增殖制成的減毒、滅活的病原體，或再經(jīng)純化、裂解、亞單位（包括細菌類毒素）等方法處理制備的富含免疫原性，刺激機體產(chǎn)生特異性免疫學反應(yīng)而達到預(yù)防某種疾病的產(chǎn)品，為預(yù)防用疫苗。

本指導(dǎo)原則適用于用病毒、細菌或其他病原微生物制備的預(yù)防用疫苗，其目的是為該類制劑提供一個共同的原則，指導(dǎo)制定臨床前研究的方案，和確定具體的研究內(nèi)容。

一、基本原則

（一）應(yīng)符合國家《藥品管理法》等相關(guān)法律法規(guī)的要求；

（二）對所預(yù)防的疾病的流行情況進行研究,包括疾病的危害程度 所涉及的人群及病原的型和亞型等；

（三）對研制該類制品用于預(yù)防疾病的有效性、安全性及必要性進行分析；

（四）應(yīng)對該制品用于預(yù)防該疾病的利益風險比進行研究。根據(jù)該制品的預(yù)防方案可能達到的效果及可能出現(xiàn)的副作用或危害，對總體的利弊權(quán)衡進行評價，并提出擬采取避免或減少其危害性或副作用的措施。這種評價將是該方案能否獲得批準的重要依據(jù)之一。

二、用于疫苗研究用的菌毒種

研究疫苗所用的菌毒種必須證明為引起本病的細菌、病毒或其他病原體，如該菌毒株分離自人體，下述內(nèi)容必須清楚。

（一）菌毒株名稱及來源：

1．菌毒株名稱

2．菌毒株來源

（1）分離菌毒株的宿主一般情況；

（2）發(fā)病地點、發(fā)病日期；臨床確診日期、實驗室確診日期；病人病程及病人轉(zhuǎn)歸。

3．菌毒株分離原樣本： 咽試子、漱口液、痰液、血液、糞便、尿液、尸解標本的組織名稱；取樣日期；取樣時病人的病期。

4．鑒于人類的血液在同一時間內(nèi)較少感染多種病毒或細菌，而咽試子、漱口液、痰液、尿液、糞便等樣品難免污染其他外源因子，因此用病人血液分離的菌、毒株較適宜用于研究疫苗。

5．分離菌、毒株的其他自然樣本名稱、來源、數(shù)量、取樣方法等。

（二）菌、毒株分離過程

1．用細胞分離病毒，所用細胞名稱、代次、來源應(yīng)清楚，應(yīng)進行細胞無菌檢測、支原體和外原因子等檢測；病毒分離不宜使用腫瘤原性的細胞系。盡可能使用非腫瘤原性細胞，如人二倍體細胞或Vero細胞等。

2．用動物分離病毒，對所用動物名稱、品系、級別、年齡、接種途徑、飼養(yǎng)條件和制備毒種的動物臟器名稱等須詳細記載；如再適應(yīng)到細胞，則還應(yīng)參照上述對分離用細胞的要求。

3．確定分離菌株所用培養(yǎng)基名稱、種類，以及分離培養(yǎng)的溫度和條件。

（三）菌、毒株分離傳代特性

應(yīng)包括樣品處理方法、首次盲傳確證菌毒株陽性代次、菌毒株確證檢定方法、每代培養(yǎng)天數(shù)、病毒滴度、滴定方法、動物是否發(fā)病或死亡等資料。

（四）菌毒種建立和保存

應(yīng)包括原始菌毒種代次、滴度，添加的保護劑的名稱和濃度、存儲條件等資料；原代菌毒種是指已適應(yīng)到可生產(chǎn)疫苗的細胞或培養(yǎng)基，可穩(wěn)定傳代、保留抗原性、并經(jīng)過檢定可用于疫苗生產(chǎn)的菌毒種。種子批的建立應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》“生物制品制品檢定用菌毒種管理規(guī)程”的要求，應(yīng)對種子批進行菌毒種的傳代和限定代次的研究，以證明主種子和工作種子批在規(guī)定代次內(nèi)的生物學特性與原始菌毒種的一致性。

（五）菌毒種的檢定 1．鑒別試驗：可采用血清學、生物學、核酸序列分析等方法證明為該菌毒種。明確該病原體及其它相關(guān)生物分子的基因序列及結(jié)構(gòu)，并與我國主要流行株的核苷酸和氨基酸同源性進行分析以及明確其血清型、亞型和/或基因型，對該種基因型或血清型的流行情況進行分析，若存在不同的血清型或基因型，應(yīng)對所選擇的血清型或基因型與其它血清型或基因型交叉反應(yīng)或交叉保護性進行分析和研究。

2．無菌檢查：按照現(xiàn)行版《中國藥典》的要求進行，應(yīng)符合規(guī)定。

3．外源因子檢查：按照現(xiàn)行版《中國藥典》的相關(guān)要求進行，應(yīng)符合規(guī)定，取樣量應(yīng)足夠檢測試驗的需要。

4．擴增能力和感染性滴度：應(yīng)能達到按生產(chǎn)工藝要求順利生產(chǎn)合格疫苗的要求。應(yīng)建立測定菌毒種擴增能力和感染性滴度的方法和標準，并提供這些擴增能力和感染性滴度與疫苗有效性之間的相關(guān)性數(shù)據(jù)。

5．免疫原性檢查：菌毒種的免疫原性是衡量該疫苗是否有效的重要指標，應(yīng)制定和建立測定菌毒種免疫原性的有效方法和標準，以評估該候選菌毒種能否進行疫苗生產(chǎn)。

6．減毒特性

（1）如研制減毒活疫苗應(yīng)對原始菌毒株的生物學、血清型、基因型和免疫原性進行研究；減毒方法、減毒過程、減毒程度和減毒后的生物學、血清型、基因型和免疫原性，并進行減毒前后的特性對比，尤其要對減毒后的安全性和免疫原性作出確切的結(jié)論；

（2）應(yīng)建立減毒特性指標的驗證方法、動物模型和減毒后安全性的標準以及檢測和警戒毒力回復(fù)的依據(jù)等；

（3）對制備注射劑的減毒活疫苗，除一般的外源因子檢測外，還應(yīng)驗證無逆轉(zhuǎn)錄病毒的污染。該驗證方法可采用PERT法；

（4）如已知該病毒具有嗜神經(jīng)毒性，其驗證要求可參考《IABS Scientific workshop on neurovirulence test for live virus vaccines, WHO,31 January 2005》。

三、疫苗的生產(chǎn)工藝研究

（一）建立菌毒種庫

應(yīng)建立三級種子庫。對種子庫的遺傳穩(wěn)定性進行分析，明確該種子庫可以傳代的次數(shù)。生產(chǎn)用菌毒種、細胞和涉及生產(chǎn)的工藝技術(shù)應(yīng)注意專利，應(yīng)進行相關(guān)專利查詢。

（二）生產(chǎn)用細胞和/或培養(yǎng)基

1．生產(chǎn)用細胞應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》中“生物制品生產(chǎn)用動物細胞基質(zhì)制備及檢定規(guī)程”的要求，如用傳代細胞系應(yīng)建立三級細胞庫；

2．生產(chǎn)用培養(yǎng)基盡可能避免使用動物來源和可能引起人體不良反應(yīng)的原材料，禁止使用來自瘋牛病疫區(qū)的牛源性原材料。

（三）疫苗原液生產(chǎn)工藝的研究

1．生產(chǎn)工藝的主要技術(shù)參數(shù)的確定

（1）病毒與細胞的接種比例、MOI的最佳參數(shù)、細胞培養(yǎng)和病毒培養(yǎng)的最佳溫度、培養(yǎng)時間和收獲時間。菌毒種的接種量，培養(yǎng)和發(fā)酵條件等技術(shù)參數(shù)的研究確定；

（2）滅活劑的選擇和依據(jù)；

（3）滅活或裂解條件及滅活或脫毒效果的驗證，滅活效果驗證的依據(jù)、方法；滅活效果的驗證，應(yīng)采用盡可能敏感的細胞或培養(yǎng)基和方法進行；（4）原液的濃縮和/或活性抗原的提取純化等工藝研究：純化和提取工藝中各種條件進行優(yōu)化，純化和提取工藝對抗原活性成分是否影響，應(yīng)建立穩(wěn)定的純化工藝，包括純化時的回收率、抗原活性和純度等的穩(wěn)定性；并制定相應(yīng)的質(zhì)控指標和檢測方法，按GMP要求在符合GMP要求的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)；

（5）初步確定起始投料、原液、半成品和成品的產(chǎn)出比的理論數(shù)據(jù)。

2．疫苗對佐劑的要求

目前能用于疫苗的佐劑多為氫氧化鋁，而鋁佐劑通常使疫苗產(chǎn)生的抗體滯后，且增加注射局部的副反應(yīng)機率。如疫苗的抗原能滿足免疫的需要，則不加佐劑為宜。如果在終制品中使用佐劑，則對以下問題應(yīng)進行研究，對于已經(jīng)明確有佐劑效應(yīng)或者已經(jīng)商品化的佐劑，只需提供該類制劑的組分或化學組成，國內(nèi)外使用該類制劑的情況，無需再進行毒理和安全性研究。若國內(nèi)外均未使用過該類佐劑,則必須對其作用原理、安全性及佐劑效應(yīng)進行詳細的研究并建立切實可行的評價方法。

（四）疫苗的配方研究

應(yīng)對疫苗的配方進行研究，如疫苗中添加的穩(wěn)定劑成分，緩沖液、佐劑、以及凍干疫苗的賦形劑成分等是否對疫苗造成影響。

四、藥理、毒理和生物分布

疫苗不同于一般的化學藥品，藥理、毒理的實驗要求具有特殊性，因此，該制品的藥理學試驗主要包括發(fā)生作用的原理、生物效價與劑量的關(guān)系、免疫程序和接種途徑與效果的關(guān)系等；在毒理學方面主要考慮接種部位和全身的病理反應(yīng)、以及機體對該疫苗的非期望的免疫應(yīng)答反應(yīng)和這種反應(yīng)的持續(xù)時間。由于以上各方面是互相關(guān)聯(lián)的，因此，應(yīng)綜合考慮藥理、毒理和免疫原性或生物效價的因素。

應(yīng)建立適當?shù)脑囼灱皺z測方法來評價疫苗的免疫原性或生物效價，如果有動物模型或可建立動物模型的，可以采用動物模型直接評價疫苗的生物效價，如：對一些有動物模型的感染性疾病，可以采用病原體的攻擊實驗來評價該疫苗的保護效果。而且要建立劑量與生物效價的關(guān)系，通過實驗優(yōu)化免疫程序和接種途徑。若無法建立動物模型，應(yīng)建立能驗證該疫苗有效性的體外實驗進行評價。

滅活疫苗的生物分布較難檢測和評價。減毒活疫苗的生物分布應(yīng)建立敏感的動物模型，可測定接種疫苗后的病毒血癥（或菌血癥）以及持續(xù)時間，排毒（菌）方式和途徑，對是否呈現(xiàn)體內(nèi)復(fù)制及感染的器官組織細胞應(yīng)進行詳細的研究。

五、質(zhì)量控制及檢定的要求

（一）生產(chǎn)過程中質(zhì)量監(jiān)控標準的建立及要求

在生產(chǎn)工藝的各個環(huán)節(jié)和步驟中的產(chǎn)品均應(yīng)建立相應(yīng)的監(jiān)控標準，以便后續(xù)工藝的進行,保證產(chǎn)品的質(zhì)量、工藝的穩(wěn)定性。

（二）產(chǎn)品的質(zhì)量檢定與要求

1．外觀檢查：根據(jù)樣品的特征建立外觀的質(zhì)量標準。

2．pH值檢測：可根據(jù)一般生物制品的要求建立標準，一般為7.2±0.5。

3．純度：主要用于評價純化制品中含有有效成分的量和雜質(zhì)的最低限量，制定相應(yīng)標準，通?？蓽y定有效抗原在疫苗中的絕對值或測定主要雜質(zhì)的量推算有效抗原在疫苗中的相對值。

4．宿主細胞 DNA和蛋白殘留量檢測：采用傳代細胞生產(chǎn)疫苗，應(yīng)限制疫苗中的宿主細胞DNA和蛋白殘留量，進行方法研究時應(yīng)建立相應(yīng)的標準品，并對檢測試劑的敏感性和特異性進行驗證。疫苗中殘余宿主細胞DNA及蛋白殘留量可參考現(xiàn)行版《中國藥典》的相關(guān)要求。

5.無菌檢查：應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》的相關(guān)要求。

6．熱原或細菌內(nèi)毒素檢查：可參照現(xiàn)行版《中國藥典》的相關(guān)要求進行； 也可以用其它方法檢測疫苗中的熱原物質(zhì)。

7．抗生素檢測：預(yù)防用疫苗在生產(chǎn)過程中不得添加青霉素或其他β內(nèi)酰氨類抗生素；如在生產(chǎn)過程中添加除上述以外的其他抗生素，應(yīng)建立相應(yīng)的檢測方法并規(guī)定抗生素殘留量的要求。

8．滅活效果的驗證：由于制備疫苗的病原體一般均對人類致病，因此應(yīng)建立有效的滅活方法對該制品中的病原體進行滅活，并應(yīng)對滅活效果進行驗證；在成品檢定中應(yīng)建立滅活劑殘留量檢測的方法和限度標準。

9．異常毒性檢查：應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》的相關(guān)要求。

10．穩(wěn)定性試驗：是指疫苗在常規(guī)保存溫度下的穩(wěn)定性試驗。由于穩(wěn)定性試驗的結(jié)果直接與制品的效期有關(guān)，且試驗觀察時間較長，因此應(yīng)在生產(chǎn)工藝確定后盡早留樣進行，定期取樣測定制品效力和其他相關(guān)的質(zhì)量指標；對穩(wěn)定性試驗結(jié)果與加速穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)進行分析對比，可為正式產(chǎn)品的有效期確定提供依據(jù)。

11．效力試驗（生物效價）：由于用于預(yù)防的疫苗是通過機體的免疫應(yīng)答反應(yīng)發(fā)生作用的，因此應(yīng)評價其體液免疫和細胞免疫的生物效價。在評價體液免疫效價時，應(yīng)選擇實驗動物的品系，建立檢測動物血清抗體的診斷試劑，并對該類試劑進行驗證，可以計算小鼠ED50以及抗體產(chǎn)生的滴度，如有必要和可行，還應(yīng)當建立評價抗體質(zhì)量的方法，對抗體的性質(zhì)進行評價，如亞型測定及抗原中和位點分析等；在評價細胞免疫效價時，應(yīng)當建立檢測評價細胞免疫的方法（如特異性CTL反應(yīng)的方法或Elispot方法等），也可通過對細胞因子的定量檢測評價其細胞免疫情況，如屬于常規(guī)檢定項目，該類方法應(yīng)穩(wěn)定、重復(fù)性好、可操作性強，并制定相應(yīng)的質(zhì)量標準。若有動物模型，可進行動物保護性實驗。

12．佐劑的質(zhì)量評價：如最終制品含有佐劑，則應(yīng)建立佐劑含量以及與之結(jié)合率的檢測方法，并制定相應(yīng)質(zhì)量標準。

13．疫苗標準品或參考品的研究：對于一種新疫苗而言，建立檢測疫苗的效力、免疫原性或毒性用標準品或參考品對判斷驗室研究階段與批量投產(chǎn)后的疫苗質(zhì)量是否一致以及臨床試驗的評價是非常重要的。

六、臨床研究用樣品要求

（一）申請臨床試驗用的疫苗，按照國家GMP的要求,在符合現(xiàn)行中國藥品GMP的生產(chǎn)條件下生產(chǎn)的。

（二）臨床試驗用疫苗樣品應(yīng)盡量使用與臨床前研究相同批的疫苗,其批量一般不少于1000人份，并能滿足臨床試驗對疫苗量的要求。

（三）進行臨床試驗的疫苗必須由中國藥品生物制品檢定所進行質(zhì)量復(fù)核。

本內(nèi)容來源于政府官方網(wǎng)站，如需引用，請以正式文件為準。

第四篇：關(guān)于印發(fā)藥用輔料注冊申報資料要求的函(食藥監(jiān)注函[2005]61號)

關(guān)于印發(fā)藥用輔料注冊申報資料要求的函

食藥監(jiān)注函[2005]61號

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

根據(jù)《藥品管理法》第十一條規(guī)定：生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求。為此，國務(wù)院于2004年6月發(fā)布了《國務(wù)院對確需保留的行政審批項目設(shè)定行政許可的決定》（國務(wù)院令第412號），明確保留了“藥用輔料注冊”，并設(shè)定為行政許可項目。我局一直對藥用輔料實施批準文號管理（新藥用輔料和進口藥用輔料由國家局審批，已有國家標準藥用輔料由省局審批），但是藥用輔料注冊一直沒有單獨的規(guī)章，也沒有專門明確的注冊申報資料要求，目前我局正在組織制定《藥用輔料注冊管理辦法》，為規(guī)范藥用輔料注冊申報，我司結(jié)合有關(guān)規(guī)定制定了《藥用輔料注冊申報資料要求》，現(xiàn)印發(fā)給你們，在《藥用輔料注冊管理辦法》出臺之前，請藥用輔料注冊申請人按此要求申報資料。執(zhí)行中如發(fā)現(xiàn)問題，請及時與我司聯(lián)系。

附件：藥用輔料注冊申報資料要求

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司

二○○五年六月二十一日

附件：

藥用輔料注冊申報資料要求

目 錄

一、新的藥用輔料注冊申報資料要求

二、進口藥用輔料注冊申報資料要求

三、已有國家標準的藥用輔料注冊申報資料要求

四、已有國家標準的藥用空心膠囊、膠囊用明膠和藥用明膠注冊申報資料要求

五、藥用輔料補充申請注冊申報資料要求

1．藥用輔料試行標準轉(zhuǎn)正

2．新的藥輔料技術(shù)轉(zhuǎn)讓

3．修改藥用輔料國家標準

4．變更藥用輔料處方

5．變更藥用輔料生產(chǎn)工藝

6．變更藥用輔料有效期

7．變更進口藥用輔料的注冊證登記項目：如生產(chǎn)企業(yè)名稱、注冊地址等

8．改變進口藥用輔料的生產(chǎn)地址

9．新的藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更生產(chǎn)場地

10．新的藥用輔料變更生產(chǎn)企業(yè)名稱

11．已有國家標準的藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)變更生產(chǎn)企業(yè)名稱

12．已有國家標準的藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更生產(chǎn)場地

六、藥用輔料再注冊申報資料要求

藥用輔料注冊申報資料要求

一、新的藥用輔料注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1、藥用輔料名稱（包括正式品名、化學名、英文名稱、漢語拼音等）以及命名的依據(jù)。

2、證明性文件：

（1）申請人合法登記證明文件、《藥品生產(chǎn)許可證》復(fù)印件；

（2）藥用輔料或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書。

3、立題目的與依據(jù)。包括國內(nèi)外有關(guān)該品研發(fā)、上市銷售及相關(guān)文獻資料、生產(chǎn)及在制劑中應(yīng)用情況綜述。

4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。包括申請人對主要研究結(jié)果進行的總結(jié)，并從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對所申報的品種進行綜合評價。

5、說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。包括藥用輔料名稱、化學結(jié)構(gòu)式或分子式、用途、注意事項、包裝（規(guī)格、含量）等，須注明有效期，并應(yīng)明顯標注“藥用輔料”的字樣。

6、包裝、標簽設(shè)計樣稿。

（二）藥學研究資料

7、藥學研究資料綜述。包括合成工藝、處方篩選、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制定、穩(wěn)定性研究等的試驗和國內(nèi)外文獻資料的綜述。

8、生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料。包括制備的工藝流程和化學反應(yīng)式、起始原料和有機溶媒、反應(yīng)條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)累計結(jié)果等，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物，提供所用化學原料的規(guī)格 3 標準，動、植、礦物原料的來源、學名。凡制備工藝與主要參考文獻不同者，應(yīng)提出修改的依據(jù)。

9、確證化學結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料。

10、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。包括理化常數(shù)、純度檢驗、含量測定及方法學驗證及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等。

11、與藥物相關(guān)的配伍試驗資料及文獻資料。

12、標準草案及起草說明，并提供標準品或者對照品。質(zhì)量標準應(yīng)當符合《中國藥典》現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語和計量單位。所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應(yīng)當采用現(xiàn)行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應(yīng)詳細說明。提供的標準品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料，說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù)。

標準起草說明應(yīng)當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據(jù)。

13、連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。指申報樣品的自檢報告。

14、穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。包括采用直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器共同進行的穩(wěn)定性試驗。

15、直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。

（三）藥理毒理研究資料

16、藥理毒理研究資料綜述。

17、對擬應(yīng)用藥物的藥效學影響試驗資料及文獻資料。

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。

19、急性毒性試驗資料及文獻資料。

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻 資料。

22、致突變試驗資料及文獻資料。

23、生殖毒性試驗資料及文獻資料。

24、致癌試驗資料及文獻資料。

（四）臨床研究資料

25、國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述。

26、臨床研究計劃及研究方案。

27、臨床研究者手冊。

28、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。

29、臨床研究報告。

備注：新的藥用輔料指在我國首次生產(chǎn)并應(yīng)用的藥用輔料。

二、進口藥用輔料注冊申報資料要求（全部申報資料應(yīng)當使用中文并附原文，中文譯文應(yīng)當與原文內(nèi)容一致）

（一）綜述資料

1、藥用輔料名稱（包括正式品名、化學名、英文名稱、漢語拼音等）以及命名的依據(jù)。

2、證明性文件。

（1）生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的允許藥用輔料上市銷售及該輔料生產(chǎn)企業(yè)符合藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件、公證文書及其中文譯本，以及原料藥主控系統(tǒng)文件DMF（Drug Master File）的資料和文件、公證文書及其中文譯本。

（2）由境外藥用輔料生產(chǎn)廠商常駐中國代表機構(gòu)辦理申請事務(wù)的，應(yīng)當提供《外國企業(yè)常駐中國代表機構(gòu)登記證》復(fù)印件。

（3）境外藥用輔料生產(chǎn)廠商委托中國代理機構(gòu)代理申報的，應(yīng)當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構(gòu)的《營業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。

（4）藥用輔料或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書。

（5）說明：

①生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的允許藥用輔料上市銷售及該藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)符合藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件應(yīng)當符合世界衛(wèi)生組織推薦的統(tǒng)一格式。其他格式的文件，必須經(jīng)所在國公證機關(guān)公證及駐所在國中國使領(lǐng)館認證。

②未在生產(chǎn)國家或者地區(qū)獲準上市銷售的，可以提供在其他國家或者地區(qū)獲準上市銷售的證明文件以及原料藥主控系統(tǒng)文件DMF（Drug Master File）的資料和文件及其公證文書和中文譯本，并須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局認可。但該藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)符合藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件有生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥用輔料管理機構(gòu)出具。

③申報藥用空心膠囊、膠囊用明膠、藥用明膠等牛源性藥用輔料進口的，須提供制備膠囊的主要原材料——明膠的制備原料的來源、種類等相關(guān)資料和證明，并提供制備原料來源于沒有發(fā)生瘋牛病疫情國家的政府證明文件。

3、立題目的與依據(jù)。包括國內(nèi)外有關(guān)該品研發(fā)、上市銷售及相關(guān)文獻資料、生產(chǎn)、在制劑中應(yīng)用情況綜述。

4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。包括申請人對主要研究結(jié)果進行的總結(jié)，并從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對所申報的品種進行綜合評價。

5、說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。產(chǎn)品使用說明書，包括藥用輔料名稱、化學結(jié)構(gòu)式或分子式、用途、注意事項、包裝（規(guī)格、含量）等，須注明有效期，并應(yīng)明顯標注“藥用輔料”的字樣

6、包裝、標簽設(shè)計樣稿。

（二）藥學研究資料

7、藥學研究資料綜述。包括合成工藝、處方篩選、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制定、穩(wěn)定性研究等的試驗和國內(nèi)外文獻資料的綜述。

8、生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料。包括制備的工藝流程和化學反應(yīng)式、起始原料和有機溶媒、反應(yīng)條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)累計結(jié)果等，并注明投料量和收得率以 及工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物，提供所用化學原料的規(guī)格標準，動、植、礦物原料的來源、學名。凡制備工藝與主要參考文獻不同者，應(yīng)提出修改的依據(jù)。

9、確證化學結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料。

10、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。包括理化常數(shù)、純度檢驗、含量測定及方法學驗證及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等

11、與藥物相關(guān)的配伍試驗資料及文獻資料。

12、標準草案及起草說明，并提供標準品或者對照品。質(zhì)量標準應(yīng)當符合《中國藥典》現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語和計量單位。所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應(yīng)當采用現(xiàn)行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應(yīng)詳細說明。提供的標準品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料，說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù)。

13、連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。指申報樣品的自檢報告。

14、穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。包括采用直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器共同進行的穩(wěn)定性試驗。

15、直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。

（三）藥理毒理研究資料

16、藥理毒理研究資料綜述。

17、對擬應(yīng)用藥物的藥效學影響試驗資料及文獻資料。

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。

19、急性毒性試驗資料及文獻資料。

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。

22、致突變試驗資料及文獻資料。

23、生殖毒性試驗資料及文獻資料。

24、致癌試驗資料及文獻資料。

（四）臨床研究資料

25、國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述。

26、臨床研究計劃及研究方案。

27、臨床研究者手冊。

28、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。

29、臨床研究報告。

三、已有國家標準的藥用輔料注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1、藥用輔料名稱（包括正式品名、化學名、英文名稱、漢語拼音等）以及命名的依據(jù)。

2、證明性文件：

（1）申請人合法登記證明文件、《藥品生產(chǎn)許可證》復(fù)印件；

（2）藥用輔料或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書。

3、立題目的與依據(jù)。包括國內(nèi)外有關(guān)該品研發(fā)、上市銷售及相關(guān)文獻資料、生產(chǎn)、在制劑中應(yīng)用情況綜述。

4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。包括申請人對主要研究結(jié)果進行的總結(jié)，并從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對所申報的品種進行綜合評價。

5、說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。包括藥用輔料名稱、化學結(jié)構(gòu)式或分子式、用途、注意事項、包裝（規(guī)格、含量）等，須注明有效期，并應(yīng)明顯標注“藥用輔料”的字樣。

6、包裝、標簽設(shè)計樣稿。

（二）藥學研究資料

7、藥學研究資料綜述。包括合成工藝、處方篩選、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制定、穩(wěn)定性研究等的試驗和國內(nèi)外文獻資料的綜述。

8、生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料。包括制備的工藝流程和化學反應(yīng)式、起始原料和有機溶媒、反應(yīng)條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)累計結(jié)果等，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物，提供所用化學原料的規(guī)格標準，動、植、礦物原料的來源、學名。凡制備工藝與主要參考文獻不同者，應(yīng)提出修改的依據(jù)。

9、確證化學結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料。

10、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。包括理化常數(shù)、純度檢驗、含量測定及方法學驗證及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等。

11、與藥物相關(guān)的配伍試驗資料及文獻資料。

12、標準草案及起草說明，并提供標準品或者對照品。質(zhì)量標準應(yīng)當符合《中國藥典》現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語和計量單位。所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應(yīng)當采用現(xiàn)行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應(yīng)詳細說明。提供的標準品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料，說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù)。

標準起草說明應(yīng)當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據(jù)。

13、連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。指申報樣品的自檢報告。

14、穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。包括采用直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器共同進行的穩(wěn)定性試驗。

15、直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。

四、已有國家標準的藥用空心膠囊、膠囊用明膠和藥用明膠注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1、藥用輔料名稱（包括正式品名、化學名、英文名稱、漢語拼音等）以及命名的依據(jù)。

2、證明性文件：

（1）申請人合法登記證明文件、《藥品生產(chǎn)許可證》復(fù)印件；

（2）藥用輔料或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書。

（3）申請藥用空心膠囊的，應(yīng)提供明膠的合法來源證明文件，包括藥用明膠的批準證明文件、標準、檢驗報告、藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件。

（4）申請膠囊用明膠、藥用明膠的，應(yīng)提供明膠制備原料的來源、種類、標準等相關(guān)資料和證明。

3、立題目的與依據(jù)。包括國內(nèi)外有關(guān)該品研發(fā)、上市銷售及相關(guān)文獻資料、生產(chǎn)、在制劑中應(yīng)用情況綜述。

4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。包括申請人對主要研究結(jié)果進行的總結(jié)，并從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對所申報的品種進行綜合評價。

5、說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。包括輔料名稱、化學結(jié)構(gòu)式或分子式、用途、注意事項、包裝（規(guī)格、含量）等，須注明有效期，并應(yīng)明顯標注“藥用輔料”的字樣。

6、包裝、標簽設(shè)計樣稿。

（二）藥學研究資料

7、藥學研究資料綜述。包括合成工藝、處方篩選、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制定、穩(wěn)定性研究等的試驗和國內(nèi)外文獻資料的綜述。

8、生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料。包括制備的工藝流程和化學反應(yīng)式、起始原料和有機溶媒、反應(yīng)條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)累計結(jié)果等，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物，提供所用化學原料的規(guī)格標準，動、植、礦物原料的來源、學名。凡制備工藝與主要參考文獻不同者，應(yīng)提出修改的依據(jù)。

9、確證化學結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料。

10、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。包括理化常數(shù)、純度檢驗、含量測定及方法學驗證及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等。

11、與藥物相關(guān)的配伍試驗資料及文獻資料。

12、標準草案及起草說明，并提供標準品或者對照品。質(zhì)量標準應(yīng)當符合《中國藥典》現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語和計量單位。所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應(yīng)當采用現(xiàn)行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應(yīng)詳細說明。提供的標準品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料，說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù)。

標準起草說明應(yīng)當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據(jù)。

13、連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。指申報樣品的自檢報告。

14、穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。包括采用直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器共同進行的穩(wěn)定性試驗。

15、直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。

五、藥用輔料補充申請注冊申報資料要求

（一）報國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的事項：

1、藥用輔料試行標準轉(zhuǎn)正

（1）藥用輔料批準證明文件及其附件的復(fù)印件，包括與申請事項有關(guān)的本 品各種批準文件，如注冊批件（或注冊證）、補充申請批件、標準頒布件、標準修訂批件等；附件包括上述批件的附件，如質(zhì)量標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件；同時提供經(jīng)審評通過的原新藥用輔料申報資料綜述和藥學研究部分及其有關(guān)審查意見。

（2）證明性文件。包括申請人合法登記證明文件、《藥品生產(chǎn)許可證》復(fù)印件。

（3）標準及其修訂說明（含與國外同品種標準對比表）。

（4）對原注冊批件中審批意見的改進情況及說明。

（5）生產(chǎn)總批次及部分產(chǎn)品的全檢數(shù)據(jù)（一般每年統(tǒng)計不少于連續(xù)批號10批結(jié)果）。

（6）標準試行期兩年內(nèi)產(chǎn)品穩(wěn)定性情況及有效期的確定。

2、新藥用輔料技術(shù)轉(zhuǎn)讓

（1）批準證明文件及其附件的復(fù)印件，同時提交《新藥證書》原件。

（2）證明性文件：提供其機構(gòu)合法登記證明文件、技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)各方簽訂的轉(zhuǎn)讓合同，原生產(chǎn)企業(yè)放棄生產(chǎn)的應(yīng)當提供相應(yīng)文件。

（3）提供連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。

（4）根據(jù)需要決定是否要求臨床研究資料。

3、修改藥用輔料標準

（1）批準證明文件及其附件的復(fù)印件。包括與申請事項有關(guān)的本品各種批準文件，如注冊批件（或注冊證）、補充申請批件、標準頒布件、標準修訂批件等；附件包括上述批件的附件，如質(zhì)量標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件；同時提供經(jīng)審評通過的原新藥用輔料申報資料綜述和藥學研究部分及其有關(guān)審查意見。

（2）證明性文件。

①申請人是境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)提供合法登記證明文件、《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁復(fù)印件。

②由境外藥用輔料生產(chǎn)廠商常駐中國代表機構(gòu)辦理申請事務(wù)的，應(yīng)當提供《外國企業(yè)常駐中國代表機構(gòu)登記證》復(fù)印件。

③境外藥用輔料生產(chǎn)廠商委托中國代理機構(gòu)代理申報的，應(yīng)當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構(gòu)的《營業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。

④對于進口藥用輔料，應(yīng)當提交其生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的允許變更的證明文件、公證文書及其中文譯本，或者原料藥主控系統(tǒng)文件DMF（Drug Master File）的資料和文件及其公證文書和中文譯本，并須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局認。

（3）修訂的說明書樣稿，并附詳細修訂說明（如有修改）。

（4）修訂的包裝標簽樣稿，并附詳細修訂說明（如有修改）。

（5）提供質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料、藥用輔料標準草案及起草說明、連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。

4、變更藥用輔料處方

（1）批準證明文件及其附件的復(fù)印件。包括與申請事項有關(guān)的本品各種批準文件，如注冊批件（或注冊證）、補充申請批件、標準頒布件、標準修訂批件等；附件包括上述批件的附件，如質(zhì)量標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件；同時提供經(jīng)審評通過的原新藥用輔料申報資料綜述和藥學研究部分及其有關(guān)審查意見。

（2）證明性文件。

①申請人是境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)提供合法登記證明文件、《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁復(fù)印件。

②由境外藥用輔料生產(chǎn)廠商常駐中國代表機構(gòu)辦理申請事務(wù)的，應(yīng)當提供《外國企業(yè)常駐中國代表機構(gòu)登記證》復(fù)印件。

③境外藥用輔料生產(chǎn)廠商委托中國代理機構(gòu)代理申報的，應(yīng)當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構(gòu)的《營業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。

④對于進口藥用輔料，應(yīng)當提交其生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的允許變更的證明文件、公證文書及其中文譯本，或者原料藥主控系統(tǒng)文件DMF（Drug Master File）的資料和文件及其公證文書和中文譯本，并須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局認可。

（3）修訂的說明書樣稿，并附詳細修訂說明（如有修改）。

（4）修訂的包裝標簽樣稿，并附詳細修訂說明（如有修改）。

（5）藥學研究資料。

5、改變藥用輔料生產(chǎn)工藝

（1）批準證明文件及其附件的復(fù)印件。包括與申請事項有關(guān)的本品各種批準文件，如注冊批件（或注冊證）、補充申請批件、標準頒布件、標準修訂批件等；附件包括上述批件的附件，如質(zhì)量標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件；同時提供經(jīng)審評通過的原新藥用輔料申報資料綜述和藥學研究部分及其有關(guān)審查意見。

（2）證明性文件。

①申請人是境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)提供合法登記證明文件、《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁復(fù)印件。

②由境外藥用輔料生產(chǎn)廠商常駐中國代表機構(gòu)辦理申請事務(wù)的，應(yīng)當提供《外國企業(yè)常駐中國代表機構(gòu)登記證》復(fù)印件。

③境外藥用輔料生產(chǎn)廠商委托中國代理機構(gòu)代理申報的，應(yīng)當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構(gòu)的《營業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。

④對于進口藥用輔料，應(yīng)當提交其生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的允許變更的證明文件、公證文書及其中文譯本，或者原料藥主控系統(tǒng)文件DMF（Drug Master File）的資料和文件及其公證文書和中文譯本，并須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局認可。

（3）藥學研究資料。

（4）藥理毒理研究資料。

（5）臨床試驗資料（如有必要）。

6、變更藥用輔料有效期

（1）批準證明文件及其附件的復(fù)印件。包括與申請事項有關(guān)的本品各種批準文件，如注冊批件（或注冊證）、補充申請批件、標準頒布件、標準修訂批件等；附件包括上述批件的附件，如質(zhì)量標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件；同時提供經(jīng)審評通過的原新藥用輔料申報資料綜述和藥學研究部分及其有關(guān)審查意見。

（2）證明性文件。

①申請人是境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)提供合法登記證明文件、《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁復(fù)印件。

②由境外藥用輔料生產(chǎn)廠商常駐中國代表機構(gòu)辦理申請事務(wù)的，應(yīng)當提供《外國企業(yè)常駐中國代表機構(gòu)登記證》復(fù)印件。

③境外藥用輔料生產(chǎn)廠商委托中國代理機構(gòu)代理申報的，應(yīng)當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構(gòu)的《營業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。

④對于進口藥用輔料，應(yīng)當提交其生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的允許變更的證明文件、公證文書及其中文譯本，或者原料藥主控系統(tǒng)文件DMF（Drug Master File）的資料和文件及其公證文書和中文譯本，并須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局認可。

（3）提供藥用輔料穩(wěn)定性研究的試驗資料和連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。

（4）修訂的說明書樣稿。

（5）修訂的包裝標簽樣稿。

7、變更進口藥用輔料的注冊證登記項目，如生產(chǎn)企業(yè)名稱、注冊地址等。

（1）批準證明文件及其附件的復(fù)印件。包括與申請事項有關(guān)的本品各種批準文件，如注冊批件（或注冊證）、補充申請批件、標準頒布件、標準修訂批件等；附件包括上述批件的附件，如質(zhì)量標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件。

（2）證明性文件。

①由境外藥用輔料生產(chǎn)廠商常駐中國代表機構(gòu)辦理申請事務(wù)的，應(yīng)當提供《外國企業(yè)常駐中國代表機構(gòu)登記證》復(fù)印件。

②境外藥用輔料生產(chǎn)廠商委托中國代理機構(gòu)代理申報的，應(yīng)當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構(gòu)的《營業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。

③提交其生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的允許變更的證明文件、公證文書及其中文譯本，或者原料藥主控系統(tǒng)文件DMF（Drug Master File）的資料和文件及其公證文書和中文譯本，并須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局認可。

（3）修訂的說明書樣稿。

（4）修訂的包裝標簽樣稿。

8、改變進口藥用輔料的產(chǎn)地

（1）批準證明文件及其附件的復(fù)印件。包括與申請事項有關(guān)的本品各種批準文件，如注冊批件（或注冊證）、補充申請批件、標準頒布件、標準修訂批件等；附件包括上述批件的附件，如質(zhì)量標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件。

（2）證明性文件。

①由境外藥用輔料生產(chǎn)廠商常駐中國代表機構(gòu)辦理申請事務(wù)的，應(yīng)當提供《外國企業(yè)常駐中國代表機構(gòu)登記證》復(fù)印件。

②境外藥用輔料生產(chǎn)廠商委托中國代理機構(gòu)代理申報的，應(yīng)當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構(gòu)的《營業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。

③提交其生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的允許變更的證明文件、公證文書及其中文譯本，或者原料藥主控系統(tǒng)文件DMF（Drug Master File）的資料和文件及其公證文書和中文譯本，并須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局認可。

（3）藥學研究資料。

（4）修訂的說明書樣稿。

（5）修訂的包裝標簽樣稿。

9、新藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更生產(chǎn)場地

（1）批準證明文件及其附件的復(fù)印件。包括與申請事項有關(guān)的本品各種批準文件，如注冊批件（或注冊證）、補充申請批件、標準頒布件、標準修訂批件等；附件包括上述批件的附件，如質(zhì)量標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件。

（2）證明性文件。

①應(yīng)提供合法登記證明文件、《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁復(fù)印件。

②提供省級食品藥品監(jiān)督管理局同意藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)車間異地建設(shè)的證明文件。

（3）連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。

10、新藥用輔料變更生產(chǎn)企業(yè)名稱

（1）藥用輔料批準證明文件及其附件的復(fù)印件。

（2）證明性文件。提供有關(guān)管理機構(gòu)同意更名的文件，更名前后的營業(yè)執(zhí)照。

（二）報省級食品藥品監(jiān)督管理局審批的事項：

11、已有國家標準藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)變更生產(chǎn)企業(yè)名稱

（1）藥用輔料批準證明文件及其附件的復(fù)印件。

（2）證明性文件。提供有關(guān)管理機構(gòu)同意更名的文件，更名前后的營業(yè)執(zhí)照。

12、已有國家標準藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更生產(chǎn)場地

（1）藥用輔料批準證明文件及其附件的復(fù)印件。

（2）證明性文件。

①應(yīng)提供合法登記證明文件、《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁復(fù)印件。

②提供省級食品藥品監(jiān)督管理局同意藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)車間異地建設(shè)的證明文件。

（3）連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。

六、藥用輔料再注冊申報資料要求

（一）境內(nèi)生產(chǎn)藥用輔料

1、證明性文件：

（1）批準證明文件及食品藥品監(jiān)督管理部門批準變更的文件；

（2）《藥品生產(chǎn)許可證》復(fù)印件；

（3）營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。

2、五年內(nèi)生產(chǎn)、銷售、抽驗情況總結(jié)，對產(chǎn)品不合格情況應(yīng)當作出說明。

3、五年內(nèi)藥用輔料制劑使用情況及不良反應(yīng)情況總結(jié)。

4、批準證明文件或者再注冊批準文件中要求繼續(xù)完成工作的，應(yīng)當提供完成工作后的總結(jié)報告，并附相應(yīng)資料。

5、提供藥用輔料處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準。凡處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準與上次注冊內(nèi)容有改變的，應(yīng)當注明具體改變內(nèi)容，并提供批準證明文件。

6、藥用輔料最小銷售單元的現(xiàn)行包裝、標簽和說明書實樣。

（二）進口藥用輔料

1、證明性文件：

（1）《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》復(fù)印件及國家食品藥品監(jiān)督管理局批準有關(guān)補充申請批件的復(fù)印件；

（2）生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的允許輔料上市銷售及該輔料生產(chǎn)企業(yè)符合輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件、公證文書及其中文譯本，以及原料藥主控系統(tǒng)文件DMF（Drug Master File）的資料和文件、公證文書及其中文譯本；

（3）由境外輔料生產(chǎn)廠商常駐中國代表機構(gòu)辦理申請事務(wù)的，應(yīng)當提供《外國企業(yè)常駐中國代表機構(gòu)登記證》復(fù)印件。

（4）境外輔料生產(chǎn)廠商委托中國代理機構(gòu)代理申報的，應(yīng)當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構(gòu)的《營業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件；

2、五年內(nèi)在中國進口、銷售情況的總結(jié)報告，對于不合格情況應(yīng)當作出說明。

3、五年內(nèi)藥用輔料制劑使用情況及不良反應(yīng)情況總結(jié)。

4、批準證明文件或者再注冊批準文件中要求繼續(xù)完成工作的，應(yīng)當提供完成工作后的總結(jié)報告，并附相應(yīng)資料。

5、提供藥用輔料處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準。凡處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準與上次注冊內(nèi)容有改變的，應(yīng)當注明具體改變內(nèi)容，并提供批準證明文件。

6、藥用輔料最小銷售單元的上市包裝、標簽和說明書樣稿。

第五篇：食藥監(jiān)注函[2007]153號 附件：藥品注冊現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查管理規(guī)定(征求意見稿)

附件：

藥品注冊現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查管理規(guī)定

（征求意見稿）

第一章 總

則

第一條 為規(guī)范藥品研制秩序，加強藥品注冊現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以及藥品注冊現(xiàn)場抽樣工作，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》和《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》），制定本規(guī)定。

第二條 藥品注冊現(xiàn)場核查，是指藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請的臨床前藥物研制情況、臨床試驗情況、申報生產(chǎn)藥學研究情況以及原始記錄的真實性、準確性和完整性進行實地確證，作出其是否與申報資料相符合的評價過程。

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，是指藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請批準上市前的樣品批量生產(chǎn)過程等進行現(xiàn)場檢查，作出其是否與核定的生產(chǎn)工藝相符合的評價過程。

本規(guī)定所指的藥品注冊檢驗抽樣，是指藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請的試制樣品進行現(xiàn)場取樣、封樣、通知檢驗的過程。

第三條 藥品注冊現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查分為常規(guī)和有因。有因 核查檢查主要指對藥品審評中發(fā)現(xiàn)的或舉報的問題等進行的現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。

第四條 國家食品藥品監(jiān)督管理局負責全國藥品注冊現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管理。負責重大案件的有因核查和檢查；組織對進口藥品注冊申請研制和生產(chǎn)情況進行現(xiàn)場檢查。

省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負責本行政區(qū)域內(nèi)所受理申請臨床前研究、臨床試驗、申報生產(chǎn)時藥學研究情況的現(xiàn)場核查；負責中藥和天然藥物、化學藥品已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑注冊申請及仿制藥注冊申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；負責對藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等補充申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；負責本行政區(qū)域內(nèi)的有因核查和檢查；負責國家局委托的現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。

研制工作跨省進行的藥品注冊申請，現(xiàn)場核查工作由受理該申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門組織進行，研制現(xiàn)場所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當予以協(xié)助。

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心負責新藥、生物制品批準上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；負責新藥、生物制品批準上市前生產(chǎn)過程的有因檢查；負責國家局委托的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心負責組織對審評中發(fā)現(xiàn)的問題進行核查。

第二章

藥品注冊現(xiàn)場核查 第五條 藥品注冊現(xiàn)場核查分為臨床前研究、臨床試驗和申報生產(chǎn)藥學研究的現(xiàn)場核查。

臨床前研究現(xiàn)場核查主要是對藥學研究、藥理毒理研究情況進行現(xiàn)場核查。

臨床試驗現(xiàn)場核查除對臨床試驗情況進行現(xiàn)場核查外，還可根據(jù)需要，對臨床試驗用藥物制備的情況以及條件進行現(xiàn)場核查。

申報生產(chǎn)藥學研究現(xiàn)場核查主要對樣品試制、穩(wěn)定性試驗等研究情況進行現(xiàn)場核查。

第六條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當自受理申請之日起5日內(nèi)組織臨床前研究現(xiàn)場核查，按照《藥品注冊現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則》（附件1）實施現(xiàn)場核查，受理申請后30日內(nèi)完成臨床前現(xiàn)場核查、將《藥品注冊現(xiàn)場核查結(jié)果通知書》（附件2）連同《辦法》規(guī)定的其他資料一并報送國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。

申請注冊的藥品屬于生物制品的，核查人員應(yīng)現(xiàn)場抽取3個生產(chǎn)批號的檢驗用樣品，填寫《藥品注冊檢驗通知書》（附件3），并將樣品、《藥品注冊檢驗通知書》及相關(guān)資料送交藥品檢驗所。

第七條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當自受理申請之日起5日內(nèi)組織臨床試驗現(xiàn)場核查，受理申請后30日內(nèi)按照《藥品注冊現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則》實施現(xiàn)場核查、將《藥品注冊現(xiàn)場核查結(jié)果通知書》連同《辦法》規(guī)定的其他資料一并報送國家食 品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。

第八條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當自受理生產(chǎn)申請之日起5日內(nèi)組織申報生產(chǎn)藥學研究現(xiàn)場核查，按照《藥品注冊現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則》實施現(xiàn)場核查，受理申請后30日內(nèi)完成現(xiàn)場核查、將《藥品注冊現(xiàn)場核查結(jié)果通知書》連同《辦法》規(guī)定的其他資料一并報送國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。

除生物制品外的其他藥品，核查人員應(yīng)現(xiàn)場抽取3批樣品，填寫《藥品注冊檢驗通知書》，將樣品、《藥品注冊檢驗通知書》及相關(guān)資料送交藥品檢驗所。

第九條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門實施藥品注冊現(xiàn)場核查前應(yīng)向申請人發(fā)出《藥品注冊現(xiàn)場核查通知書》（附件4），告知檢查時間、檢查內(nèi)容等。

第三章

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查

第一節(jié) 仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查

第十條 申請人在申報仿制藥生產(chǎn)注冊時，應(yīng)當填寫《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》（附件5）并連同有關(guān)申報資料報送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。

第十一條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理申請后應(yīng)當 根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準組織進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，按照《藥品注冊現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則》實施現(xiàn)場檢查，完成生產(chǎn)現(xiàn)場檢查后將《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查結(jié)果通知書》（附件6）連同藥品現(xiàn)場核查報告和《辦法》規(guī)定的其他資料一并報送國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。

生產(chǎn)檢查人員應(yīng)現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，填寫《藥品注冊檢驗通知書》，并將樣品和《藥品注冊檢驗通知書》及相關(guān)資料送交藥品檢驗所。

省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門實施生產(chǎn)現(xiàn)場檢查前應(yīng)向申請人發(fā)出《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知書》（附件7），告知檢查時間、檢查內(nèi)容等。

第二節(jié) 已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑生產(chǎn)現(xiàn)場檢查

第十二條 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，對于已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的注冊申請，經(jīng)審評符合規(guī)定的，向申請人發(fā)出《申請藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知書》（附件8），通知申請人申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，同時向受理該注冊申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門發(fā)送《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查告知書》（附件9）、核定的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準等。

第十三條 申請人應(yīng)當自收到《申請藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知書》之日起6個月內(nèi)向受理申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請，報送《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》及相關(guān)資料。

第十四條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門在收到《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》后，應(yīng)當根據(jù)核定的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準在30日內(nèi)組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，按照《藥品注冊現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則》實施現(xiàn)場檢查,完成生產(chǎn)現(xiàn)場檢查后10日內(nèi)將《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查結(jié)果通知書》送交國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。

生產(chǎn)檢查人員應(yīng)現(xiàn)場抽取1批樣品，填寫《藥品注冊檢驗通知書》，并將樣品、《藥品注冊檢驗通知書》以及核定的質(zhì)量標準送交進行該藥品標準復(fù)核的藥品檢驗所。

省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門實施現(xiàn)場檢查前應(yīng)向申請人發(fā)出《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知書》，告知檢查時間、檢查內(nèi)容等。

第三節(jié) 新藥和生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查

第十五條 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心對于新藥、生物制品的注冊申請，經(jīng)審評符合規(guī)定的，向申請人發(fā)出《申請藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知書》，通知申請人申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，同時向國家食品 藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心、發(fā)送《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查告知書》、核定的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準等。

第十六條 申請人應(yīng)當自收到《申請藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知書》之日起6個月內(nèi)向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心提出生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請，報送《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》。

第十七條 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心在收到《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》等資料后，應(yīng)當根據(jù)核定的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準在30日內(nèi)組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，按照《藥品注冊現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則》實施現(xiàn)場檢查,完成生產(chǎn)現(xiàn)場檢查后10日內(nèi)將《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查結(jié)果通知書》送交國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。

生產(chǎn)檢查人員應(yīng)現(xiàn)場抽取1批樣品（生物制品抽取3批樣品），填寫《藥品注冊檢驗通知書》，并將樣品、《藥品注冊檢驗通知書》、核定的質(zhì)量標準送交進行該藥品標準復(fù)核的藥品檢驗所。

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心實施現(xiàn)場檢查前應(yīng)向申請人發(fā)出《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知書》，同時抄送受理申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。

第四章 組織實施

第十八條 藥品注冊現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查由藥品監(jiān)督管理部門 按規(guī)定組織人員實施。

第十九條 藥品注冊現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查實行組長負責制，核查檢查組一般由3～5人組成。根據(jù)所受理申請的情況，可以組織相關(guān)專家參與。

凡國家局組織的核查和檢查，申請人所在行政區(qū)域的藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)選派一名藥品監(jiān)督管理人員作為觀察員協(xié)助核查檢查。

第二十條 藥品注冊現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查開始時應(yīng)由核查檢查組宣布核查檢查范圍、日程安排、紀律和注意事項。

第二十一條 被核查檢查機構(gòu)應(yīng)配合核查檢查組工作，保證所提供的資料真實，并指派相關(guān)人員協(xié)助核查檢查組工作。

第二十二條 核查檢查組應(yīng)按照核查檢查方案和要點實施核查檢查。對核查檢查中發(fā)現(xiàn)的問題如實記錄，必要時應(yīng)予取證。

第二十三條 核查檢查結(jié)束時，核查檢查組組長組織評定匯總，填寫《藥品注冊現(xiàn)場核查情況表》（附件10）或《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查情況表》（附件11），記錄核查檢查中發(fā)現(xiàn)的問題。評定匯總期間，被核查檢查機構(gòu)人員應(yīng)回避。

第二十四條 核查檢查情況應(yīng)由核查檢查組全體成員簽名，并附相關(guān)資料。

第二十五條 核查檢查組應(yīng)向被核查檢查機構(gòu)宣讀核查檢查情況，被核查檢查機構(gòu)可安排有關(guān)人員參加，并可就核檢查中發(fā)現(xiàn)的問題及評定意見提出不同意見、作出解釋和說明，核查檢查組應(yīng)進一步核實相關(guān) 情況。

第二十六條 被核查檢查機構(gòu)對核查檢查情況無異議的，其負責人應(yīng)在《藥品注冊現(xiàn)場核查情況表》或《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查情況表》上簽名并加蓋公章，雙方各執(zhí)一份。如對核查檢查情況有異議、不能達成共識的，核查檢查組應(yīng)做好記錄，記錄經(jīng)核查檢查組全體成員和被核查檢查機構(gòu)負責人簽字，并加蓋被核查檢查機構(gòu)公章，雙方各執(zhí)一份。

第二十七條 核查檢查組完成現(xiàn)場核查檢查后，除舉證資料外應(yīng)將被核查檢查提供的所有資料退還。

第二十八條 被核查檢查機構(gòu)對現(xiàn)場核查檢查人員、程序、核查檢查情況等存有異議時，可向核查檢查組提出，也可在10日內(nèi)直接向派出核查檢查組的機構(gòu)或國家食品藥品監(jiān)督管理局申訴。

第二十九條 現(xiàn)場核查檢查時間一般為2～5天，根據(jù)具體情況可適當調(diào)整。

第三十條 現(xiàn)場核查檢查結(jié)束后，核查檢查組應(yīng)填寫《藥品注冊現(xiàn)場核查報告表》（附件12）或《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告表》（附件13），并連同現(xiàn)場核查檢查所有資料報送派出核查檢查組的機構(gòu)。

第三十一條 派出核查檢查組的機構(gòu)對核查檢查組提交的資料進行審核，形成審核意見，填寫《藥品注冊現(xiàn)場核查結(jié)果通知書》或《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查結(jié)果通知書》，并送交國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。

第三十二條 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心依據(jù)技術(shù)審 評意見、樣品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告和樣品檢驗結(jié)果，形成綜合意見，連同有關(guān)資料報送國家食品藥品監(jiān)督管理局。

第五章

藥品抽樣要求

第三十三條 藥品注冊現(xiàn)場抽樣應(yīng)參照藥品抽樣相關(guān)規(guī)定進行，操作應(yīng)當規(guī)范，保證抽樣的代表性，抽樣過程不應(yīng)影響所抽樣品的質(zhì)量。第三十四條 藥品注冊檢驗抽樣應(yīng)當在申請人存放申請注冊藥品的場所進行。

第三十五條 抽樣時應(yīng)檢查樣品的貯藏環(huán)境是否符合要求；應(yīng)確定抽樣批號，檢查該批樣品的內(nèi)包裝是否完整，標簽上應(yīng)注明藥品名稱、規(guī)格、批號、生產(chǎn)單位名稱等信息，相關(guān)信息應(yīng)與申報資料對應(yīng)一致。

第三十六條 抽樣時應(yīng)核實該批藥品的總量，按隨機抽樣原則和方法抽取完整包裝的樣品（原料藥用適宜的工具抽取），抽取樣品的數(shù)量一般應(yīng)為樣品全檢用量的3倍量，按每1倍檢驗量單獨簽封，用“藥品注冊現(xiàn)場抽樣封簽”（附件14）將所抽樣品簽封?！八幤纷袁F(xiàn)場抽樣封簽”由抽樣人員和被抽樣機構(gòu)有關(guān)人員簽字，并加蓋藥品監(jiān)督管理部門藥品注冊現(xiàn)場抽樣專用章。

對于貴重藥品，抽取樣品的數(shù)量一般應(yīng)為樣品全檢用量的2倍量。第三十七條 抽樣人員應(yīng)當在現(xiàn)場按要求填寫《藥品注冊抽樣記錄單》（附件15）。經(jīng)被抽樣機構(gòu)核對后，由負責人簽名并加蓋公章，雙方各執(zhí)一份。

第六章

現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查人員管理

第三十八條 從事現(xiàn)場核查及藥品注冊檢驗抽樣的人員，應(yīng)當具備相應(yīng)的專業(yè)知識，并經(jīng)過藥品管理法律、法規(guī)、規(guī)章和藥品注冊現(xiàn)場核查、藥品抽樣相關(guān)知識的培訓。

第三十九條 藥品現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查人員應(yīng)具備以下條件：

（一）熟悉、掌握并正確執(zhí)行國家相關(guān)法律、法規(guī)；具備相關(guān)的專業(yè)知識、（二）正確理解和掌握現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作要點和判定標準，準確運用于注冊核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。

第四十條 現(xiàn)場核查檢查人員要遵守以下紀律：

（一）認真履行職責，實事求是，工作規(guī)范，確?，F(xiàn)場核查檢查的公正性和真實性。

（二）核查檢查人員與申報品種有利益關(guān)系的，必須回避。

（三）廉潔公正，不得接受被核查檢查機構(gòu)的饋贈、宴請，不得參與被核查檢查機構(gòu)組織的消費性活動，嚴格遵守各項廉政規(guī)定。

（四）對核查檢查和抽樣中所涉及的研究資料和數(shù)據(jù)負有保密義務(wù)。

第七章 附則

第四十一條第四十二條

本辦法由國家食品藥品監(jiān)督管理局負責解釋。本辦法自 年 月 日起施行。