第一篇：藥品不良反應信息通報(第15期)

藥品不良反應信息通報（第15期 國外信息版）（2008年7月）

編者按: 藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度?！端幤凡涣挤磻畔⑼▓蟆访嫦蛏鐣_發(fā)布，對推動我國藥品不良反應監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。

隨著藥品市場的全球化，藥品不良反應監(jiān)測也趨于國際化，其他國家的不良反應監(jiān)測信息對保障我國公眾用藥安全具有非常重要的作用，也是我國藥品不良反應監(jiān)測工作的重要內(nèi)容之一。

《藥品不良反應信息通報》國外信息版將介紹國外其他監(jiān)管部門發(fā)布的最新安全性信息，分析安全性信息發(fā)布的背景及相關技術資料，同時參考通報品種在我國臨床使用情況，評估其在我國的效益/風險。發(fā)布《藥品不良反應信息通報》國外信息版旨在讓廣大人民群眾，尤其是醫(yī)務工作者，全面了解和掌握最新藥品不良反應監(jiān)測信息，降低或盡量避免嚴重不良反應的重復發(fā)生，從而為保障公眾用藥安全筑起一道有效屏障。

使用重組人紅細胞生成素應控制血紅蛋白濃度

一、背景

2006年11月16日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）就發(fā)表在《新英格蘭雜志》上的一項臨床研究結(jié)果發(fā)布安全性公告。公告稱，一項名為“CHOIR”的研究發(fā)現(xiàn)：未接受透析治療的慢性腎病患者使用阿法依泊?。╡poetin alfa，重組人紅細胞生成素）以期將血紅蛋白（Hb）濃度提高到說明書推薦的濃度（12 g/dL）以上，結(jié)果出現(xiàn)死亡、心肌梗死，或

[1]因心衰和腦卒中住院的風險升高。

2007年1月26日，美國FDA和Amgen公司共同發(fā)布了一項大型、多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗結(jié)果。試驗發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者使用達依泊?。╠arbepoetin alfa，長效重組人紅細胞生成素）治療腫瘤本身引起的貧血，患者的輸血需求沒有減少，且死亡率增高。

此后，美國、歐盟等的藥品管理部門曾多次發(fā)布關于重組人紅細胞生成素（rHuEPO）的安全性公告，警示該類藥品可能導致死亡率增加、發(fā)生嚴重心血管和血栓事件及促進腫瘤增長的風險。FDA已于2007年對重組人紅細胞生成素的說明書進行了修改。

自2006年報道rHuEPO的風險以來，國家藥品不良反應監(jiān)測中心一直對該類藥品保持高度關注，及時跟蹤國外最新的安全性信息，并在國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站（004km.cn）、中心網(wǎng)站（004km.cn）等載體報道了相關信息，同時密切關注我國rHuEPO的不良反應發(fā)生情況。雖然我國目前尚未發(fā)現(xiàn)rHuEPO上述風險相關的研究和報告，但是為使廣大醫(yī)護人員和患者及時了解rHuEPO可能誘發(fā)的風險，保障臨床用藥安全，國家藥品不良反應監(jiān)測中心特通報此安全性信息。

二、產(chǎn)品基本情況

rHuEPO是經(jīng)重組DNA技術產(chǎn)生的紅細胞生成素，為165個氨基酸組成的糖蛋白。其與紅系祖細胞的表面受體結(jié)合，刺激紅系祖細胞的分化，rHuEPO亦可促使紅細胞自骨髓向血液中釋放，進而轉(zhuǎn)化為成熟紅細胞。另外，rHuEPO有穩(wěn)定紅細胞膜，提高紅細胞膜抗氧化酶的功能。

rHuEPO主要用于治療腎功能不全所致的貧血，臨床上還用于腫瘤相關貧血和外科圍手術期的紅細胞動員等。國內(nèi)不同企業(yè)該類藥品的適應癥不完全相同。rHuEPO的商品名有羅可曼、弘能、寧紅欣、雪達升、佳林豪、怡普利、依普定、怡寶、利血寶、益比奧、依倍、濟脈欣、環(huán)爾博、賽博爾、諾之素等。

三、rHuEPO的安全性風險

美國FDA等藥政部門發(fā)布的關于rHuEPO的安全性信息及研究資料涉及的多項臨床研究顯示，使用該類藥品使得Hb濃度維持在說明書推薦濃度（12g/dL）以上的病人存在死亡率增加、發(fā)生嚴重心血管和血栓事件及促進腫瘤增長的風險。

（一）腎病患者

[1]研究1：1432名未透析的腎功能衰竭貧血患者被分配到兩個治療組，兩組患者均用阿法依伯汀治療貧血，Hb維持濃度均數(shù)分別為13.5g/dL和11.3g/dL。研究顯示，高Hb濃度組患者發(fā)生嚴重心血管事件（死亡、心肌梗死、腦卒中、充血性心力衰竭）的發(fā)生率為17.5%（125/715），低Hb濃度組發(fā)生率為13.5%（97/717），高濃度組更易發(fā)生嚴重心血管事件（HR=1.3，95%CI:1.0～1.7，p＝0.03）。

[2]研究2：1265名透析的腎功能衰竭貧血患者被分配到兩個治療組，兩組患者均用阿法依伯汀治療貧血，紅細胞比容均數(shù)分別為42±3%和30±3%。研究顯示，高Hb濃度組患者死亡率為35%（221/634），低濃度組死亡率為29%（185/631），高濃度組死亡率增高的原因尚不清楚。非致死性心肌梗死（3.1% vs 2.3%）、透析血管通路栓塞（39% vs 29%）及其他血栓事件（22% vs 18%）在高濃度組中也有較高的發(fā)生率。

（二）腫瘤患者

乳腺癌、頭頸癌、子宮頸癌、淋巴瘤和非小細胞肺癌的患者使用rHuEPO使得Hb濃度維持在12 g/dL以上時，病人的腫瘤增長速度加快和/或生存率降低（詳見表1）；對于使用rHuEPO使得Hb濃度維持在12 g/dL以下的病人，還沒有排除腫瘤增長速度加快、死亡率升高的風險。臨床對照試驗并沒有表明腫瘤病人使用rHuEPO能夠改善貧血癥狀、生存質(zhì)量和 健康狀況。

（三）艾滋病患者

臨床對照試驗并沒有表明使用齊多夫定的艾滋病患者使用rHuEPO能夠改善貧血癥狀、生存質(zhì)量和健康狀況。

（四）外科手術病人

在沒有使用抗凝藥物的情況下使用rHuEPO，靜脈血栓形成的幾率增加。表1：針對腫瘤患者應用rHuEPO的臨床對照研究結(jié)果 原患疾放化療?。╪）措施 乳腺轉(zhuǎn)移癌（939）淋巴瘤（344）乳腺癌（733）化療

治療藥物

目標Hb（g/dl）

Hb達到濃度（中位數(shù)，Q1，Q3）

結(jié) 果

統(tǒng)計學參數(shù)

（HR，95%CI，P）

阿法依伯汀 12~14 化療 達依泊汀

化療 達依泊汀

12.9，12個月生存率降1.3，12.2，13.3 低（70% vs.76%）1.07~1.75，[3]

0.012

13~15（男）11，總體生存率降低 1.36，13~14（女）9.8，12.1 1.02 ~1.82，--；

3年無進展生存率1.33，0.99 降低（72% vs.78%）~1.79，-1.06,0.58~ 1.91，--

≥15（男）

5年局部無進展生存率降低

總體生存率降低 5年局部控制率降低

總體生存率降低 頭頸癌（522）放療 達依泊汀 14~15.5-達依泊汀 12~13

總體生存率降低（中位數(shù)：63天vs.129天）

10.6，總體生存率降低9.4，11.8（中位數(shù)：8個月 vs.10.8個月）

1.62，1.22~2.14，0.0008； 1.39，1.05~1.84，[4]

0.02 1.44，1.06~1.96，0.02 1.28，0.98~1.68，0.08

1.84，--，0.08

1.3，1.07~1.57，--注：“--”表示內(nèi)容缺失或不詳。

四、關于rHuEPO的不良反應情況

檢索國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫，截至2008年6月10日，檢索到rHuEPO相關病例141例，其中嚴重病例5例。不良反應主要表現(xiàn)為：高血壓、皮疹、頭痛、瘙癢、發(fā)熱、貧血加重、心悸、惡心、局部疼痛、肝功能異常、凝血功能亢進、過敏樣反應、嘔吐、肌痛、關節(jié)痛、乏力、胸悶、頭暈、腹瀉、過敏性休克等。死亡病例1例，其不良反應為過敏性休克。未檢索到嚴重心血管和血栓事件及促進腫瘤增長相關的嚴重不良反應病例報告。

五、建議

鑒于不合理使用rHuEPO的患者可能存在上述風險，醫(yī)生處方rHuEPO時，應權(quán)衡使用rHuEPO的風險與效益；如需用藥，應嚴格按照說明書適應癥使用該類藥品，并監(jiān)測患者的Hb濃度；針對不同疾病，嚴格按照說明書或參考相關權(quán)威醫(yī)療指南控制Hb濃度；目前資料顯示，正確合理使用rHuEPO的效益仍然大于風險，對于目前正在用藥的患者，在沒有咨詢醫(yī)生之前不要擅自停藥，如患者或其看護者發(fā)現(xiàn)上述風險或相關癥狀應及時告知醫(yī)生。

參考信息：

1.Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al.Correction of Anemia with Epoetin Alfa in Chronic Kidney Disease.N Engl j Med.2006;355:2085-98.2.Besarab A, Bolton WK, Browne JK, et al.The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin.NEJM.1998;339:584-90.3.Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, et al.Maintaining Normal Hemoglobin Levels with Epoetin Alfa in Mainly Nonanemic Patients with Metastatic Breast Cancer Receiving First-Line Chemotherapy: A Survival Study.JCO.2005;23(25): 1-13.4.Henke M, Laszig R, Rübe C, et al.Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomized, double-blind, placebo-controlled trial.The Lancet.2003;362:1255-1260.警惕嗎替麥考酚酯的生殖毒性

一、背景

2007年10月，羅氏公司分別與美國、英國藥品管理部門共同發(fā)布信息，警告妊娠期間使用嗎替麥考酚酯（商品名：驍悉）可能增加流產(chǎn)和先天畸形的風險，強調(diào)育齡女性患者必須采取有效措施避孕。美國嗎替麥考酚酯的妊娠期用藥分類也因此從C類（不能排除對胎兒產(chǎn)生傷害的風險）改變?yōu)镈類（存在對胎兒產(chǎn)生風險的證據(jù)）。

國家藥品不良反應監(jiān)測中心一直對嗎替麥考酚酯的安全性問題保持關注，及時跟蹤國外最新研究和報道，并在國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站（004km.cn）、中心網(wǎng)站（004km.cn）等載體上報道了相關信息，同時密切關注我國藥品不良反應的發(fā)生情況。雖然我國目前尚未收到與嗎替麥考酚酯相關的生殖毒性報告，但為使廣大醫(yī)務人員和患者及時了解嗎替麥考酚酯的使用風險，保障臨床用藥安全，國家藥品不良反應監(jiān)測中心特通報此安全性信息。

二、產(chǎn)品基本情況

嗎替麥考酚酯（又名霉酚酸酯）是一種免疫抑制劑,1997年在我國獲準上市，有片劑、膠囊劑和注射劑。主要用于接受同種異體腎臟或肝臟移植的患者預防器官的排斥反應，常與其他免疫抑制劑，如環(huán)孢素A、他克莫司、皮質(zhì)類固醇等同時使用。

嗎替麥考酚酯口服或靜脈給藥后吸收迅速，在體內(nèi)脫酯化后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物麥考酚酸。麥考酚酸通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶阻止鳥嘌呤的合成,并可選擇性阻斷T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖,發(fā)揮免疫抑制作用。

三、嗎替麥考酚酯的生殖毒性

羅氏公司稱，根據(jù)美國全國移植后妊娠登記處（NTPR）的數(shù)據(jù)和羅氏公司遍布全球的不良事件報告系統(tǒng)收集的數(shù)據(jù)，在妊娠期間使用嗎替麥考酚酯可能會增加妊娠頭3個月發(fā)生流產(chǎn)和先天畸形的風險，特別是外耳和面部畸形（包括兔唇、腭裂），以及肢端、心臟、食道和腎臟畸形。

（一）NTPR數(shù)據(jù) 2006年12月，NTPR公布了前瞻性研究數(shù)據(jù)，24名女性移植患者在接受嗎替麥考酚酯治療期間共報告了33次妊娠，其中15次自然流產(chǎn)（45%），其余18次產(chǎn)下活嬰。在這18個嬰兒中，有4個出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)畸形（22%）。

（二）不良事件監(jiān)測數(shù)據(jù)

羅氏公司回顧了1995年至2007年藥品上市后不良事件監(jiān)測數(shù)據(jù)，在77名妊娠期間暴露于嗎替麥考酚酯的婦女中，25名發(fā)生自然流產(chǎn)，14名的嬰兒或胎兒出現(xiàn)畸形，其中有6個耳部畸形。

（三）臨床前動物試驗數(shù)據(jù)

在臨床前動物生殖毒性研究中也曾觀察到類似的結(jié)構(gòu)畸形。羅氏公司在開發(fā)嗎替麥考酚酯過程中進行的動物生殖毒性研究表明，即使未發(fā)生母體毒性，胚胎吸收和畸形的發(fā)生率也有所增加。根據(jù)體表面積進行換算，雌性大鼠和家兔接受的嗎替麥考酚酯的劑量分別相當于人類腎臟和心臟移植患者建議劑量的0.02至0.9倍。在子代大鼠中，發(fā)生的畸形包括無眼、無下頜和腦積水。在子代家兔中，發(fā)生的畸形包括心臟異位、腎異位、膈疝和臍疝。

四、藥品不良反應數(shù)據(jù)庫信息

截至2008年6月10日，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，有關嗎替麥考酚酯的病例報告共365例。主要不良反應表現(xiàn)為：腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、肝功能異常等消化系統(tǒng)反應；白細胞減少、血小板減少、骨髓抑制等血液系統(tǒng)反應以及肺炎等感染性疾病。無流產(chǎn)、胎兒或新生兒畸形病例。

1995年至2008年3月，世界衛(wèi)生組織藥品不良反應數(shù)據(jù)庫中，有關嗎替麥考酚酯的不良反應報告2613例，涉及不良反應7597例次。不良反應表現(xiàn)為胎兒異常的有45例次，其中死胎（包括流產(chǎn)）23例次、畸形15例次（涉及多個器官系統(tǒng)），其他異常7例次。

五、建議

鑒于嗎替麥考酚酯的生殖毒性，建議醫(yī)生在為育齡女性患者處方嗎替麥考酚酯前，一定要排除患者妊娠的可能。應告知患者與嗎替麥考酚酯相關的流產(chǎn)和致畸風險，要求患者在開始嗎替麥考酚酯治療之前、治療期間以及中止治療后6周內(nèi)都必須采取有效的避孕措施。醫(yī)生應與患者商討避孕方法，告知患者嗎替麥考酚酯可能降低口服避孕藥中激素的血藥濃度，理論上可能降低避孕藥的有效性，因此最好同時采取兩種避孕措施。

患者應積極配合醫(yī)生提出的孕檢要求，認真閱讀說明書中有關產(chǎn)品風險的提示信息。計劃懷孕的婦女，應就使用嗎替麥考酚酯的利弊問題咨詢醫(yī)生。

藥品生產(chǎn)企業(yè)應加強藥品上市后的監(jiān)測工作，及時報送不良反應報告，并將藥品的風險信息有效地傳遞給醫(yī)護人員和患者。

參考信息：http://004km.cn）、中心網(wǎng)站（004km.cn）等載體報道了相關信息，同時密切關注我國抗癲癇藥的不良反應發(fā)生情況。目前，醫(yī)護人員、患者及家屬對抗癲癇藥可能導致自殺觀念或自殺行為的風險的認知度不高，為使相關人員了解抗癲癇藥可能誘發(fā)的自殺風險，保障臨床用藥安全，國家藥品不良反應監(jiān)測中心特通報此安全性信息。

二、相關抗癲癇藥品種情況

FDA分析的11種抗癲癇藥包括：卡馬西平（carbamazepine）、非爾氨酯（felbamate）、加巴噴丁（gabapentin）、拉莫三嗪（lamotrigine）、左乙拉西坦（levetiracetam）、奧卡西平（oxcarbazepine）、普瑞巴林（pregabalin）、噻加賓（tiagabine）、托吡酯（topiramate）、丙戊酸鹽（valproate）、唑尼沙胺（zonisamide）。其中7個品種在我國有批準文號，包括：卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯、丙戊酸鹽。普瑞巴林尚未在我國上市，但已獲準進行臨床研究。

三、抗癲癇藥與自殺觀念或自殺行為風險

2005年3月，美國FDA對幾種抗癲癇藥進行初步分析后，發(fā)現(xiàn)該類藥物可能增加自殺觀念及自殺行為的風險，因此要求抗癲癇藥的制藥企業(yè)提供相關信息，以便審核這些藥物與自殺事件的相關性。

FDA分析了11種藥物的199個安慰劑對照臨床試驗數(shù)據(jù)。研究的疾病包括癲癇、部分精神障礙以及其他疾?。òㄆ^痛和神經(jīng)性疼痛）。數(shù)據(jù)分析涉及藥物治療組27863位患者，安慰劑組16029位患者，納入分析的患者均在5歲以上。分析結(jié)果顯示：藥物治療組有4名患者自殺，安慰劑組無患者自殺；藥物治療組有0.43%的患者產(chǎn)生過自殺觀念或行為，安慰劑組為0.22%。

研究結(jié)果還顯示(詳見表1)，在不同疾病研究對象中，癲癇患者出現(xiàn)自殺觀念或行為的相對風險高于其他疾??；患者在開始服藥的第1周就觀察到自殺觀念及自殺行為的風險增高，并至少持續(xù)到24周；不同藥物和不同人群的研究結(jié)果大體一致，且各年齡組間沒有顯著差異。

表1：不同疾病患者自殺觀念或行為相對風險及差異

疾病 癲癇 精神障礙 其他 匯總 藥物組（‰）

3.5 8.3 2.0 4.3

安慰劑組（‰）

1.0 5.2 0.8 2.2

相對風險 3.5 1.6 2.5 2.0

風險差異（‰）2.5 3.1 1.2 2.1

四、國內(nèi)抗癲癇藥關于自殺觀念或行為的不良反應情況 檢索國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫，截至2008年6月10日，未檢索到關于卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸鹽引起自殺觀念及自殺行為的病例報告。檢索到奧卡西平引起自殺觀念病例報告1例。

以焦慮、激動、敵意、躁狂等（美國FDA信息中列為可能是自殺行為的前兆）為關鍵詞檢索國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫，檢索到拉莫三嗪相關病例1例，不良反應為“焦慮”；托吡酯相關病例6例，不良反應名稱分別為“煩躁、易怒、情緒激動”、“精神恍惚”、“精神異常”、“激動”、“抑郁”和“精神分裂樣反應”；卡馬西平相關病例5例，不良反應名稱分別為“焦慮”（2例）、“精神分裂樣反應”、“精神不集中”、“抑郁”；丙戊酸鹽相關病例4例，不良反應名稱分別為“躁狂”（3例）和“精神異?！?。

五、建議

鑒于國外研究顯示服用抗癲癇藥患者可能存在自殺觀念或自殺行為的風險，并且此類藥物多由患者在家中自服或由看護者監(jiān)督服用，建議醫(yī)生處方抗癲癇藥時，告知患者、患者家屬及看護者關于抗癲癇藥可能增加自殺觀念或行為的風險；對于目前正在服用抗癲癇藥的患者，在沒有咨詢醫(yī)生之前，不要擅自停藥或改變治療方案；如發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)焦慮、激動、敵意、躁狂、抑郁或抑郁加重等精神癥狀，或有傷害自己、遠離家人和朋友等想法或行為時，患者家屬及看護者應及時告知醫(yī)生。

參考信息：004km.cn）、中心網(wǎng)站（004km.cn）等載體上發(fā)布了相關信息，同時密切關注我國藥品不良反應的發(fā)生情況。雖然我國目前收到的與抗抑郁藥相關的自殺報告較少，但為使廣大醫(yī)務人員和患者了解抗抑郁藥的使用風險，保障臨床用藥安全，國家藥品不良反應監(jiān)測中心特通報此安全性信息。

二、抑郁癥與抗抑郁藥

抑郁癥是一種常見的情感障礙，可由各種原因引起，以情緒低落、思維遲鈍和言語動作減少為主要癥狀，患者甚至出現(xiàn)自殺觀念和/或自殺行為（包括自殺企圖和自殺死亡）。

抑郁癥的治療有多種方式，主要以綜合治療為主，包括藥物治療、心理治療、物理治療等?？挂钟羲幨钱斍爸委煾鞣N抑郁癥的主要藥物，能有效解除抑郁心境，同時對焦慮癥、強迫癥、驚恐障礙等精神障礙也有療效?？挂钟羲幍姆N類較多，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類（SSRIs）、選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑類（SNRIs）、三環(huán)類（TCAs）、單胺氧化酶抑制劑類（MAOIs）等。其中SSRIs多數(shù)不用于兒童和青少年。

三、抗抑郁藥與自殺風險

抑郁癥和其他一些精神障礙本身就與自殺風險相關。無論是否服用抗抑郁藥，患者都可能出現(xiàn)抑郁癥狀惡化、自殺觀念和/或自殺行為。國外研究表明，抗抑郁藥可能增加兒童、青少年及25歲以下成年人自殺（包括自殺觀念、自殺行為）的風險，尤其是在治療的頭幾個月。

[1]美國一項研究對在抑郁癥（MDD）、強迫癥和其他精神障礙的兒童和青少年（18歲以下）中進行的24項短期（小于4個月）安慰劑對照試驗進行了匯總分析。這些試驗共納入了4681名受試者，包括9種抗抑郁藥。結(jié)果顯示，受試者在接受抗抑郁藥治療的最初幾個月自殺風險相對安慰劑組升高。歐洲藥品管理局2005年也完成了對兩類抗抑郁藥（SSRIs和SNRIs）的評價工作，發(fā)現(xiàn)服用這兩類藥物的兒童和青少年自殺觀念、自殺行為的發(fā)生風險比安慰劑組高，建議這兩類抗抑郁藥不用于兒童和青少年。

[2]2007年5月，美國FDA發(fā)布了有關成年人使用抗抑郁藥的風險評估結(jié)果。評估納入了295項使用SSRIs和其他抗抑郁藥的安慰劑對照臨床試驗，包括了77000余名抑郁癥（MDD）和其他精神障礙的成年患者。結(jié)果表明，抗抑郁藥引起的自殺風險在不同年齡段存在差異：18～24歲人群抗抑郁藥組自殺風險高于安慰劑組，24歲以上人群抗抑郁藥組自殺風險與安慰劑組無顯著差異，65歲以上人群抗抑郁藥組自殺風險低于安慰劑組。歐洲藥品管理局也得出了類似的評估結(jié)論，即年輕成年人在使用抗抑郁藥治療時可能存在自殺行為增加的風險，[3]且不同抗抑郁藥之間的風險無實質(zhì)性差異。

四、建議

鑒于抗抑郁藥與自殺風險可能的相關性，建議對所有使用抗抑郁藥的患者進行密切監(jiān)測，觀察是否出現(xiàn)臨床癥狀惡化、行為異常改變（包括出現(xiàn)新的癥狀）或出現(xiàn)自殺觀念、自殺企圖。在藥物治療的頭幾個月，或者在改變劑量、治療方案時應加強監(jiān)測。這種監(jiān)測應一直持續(xù)到患者臨床癥狀明顯改善為止。

抗抑郁藥為處方藥，請在醫(yī)生的指導下使用。如果出現(xiàn)臨床癥狀惡化、行為異常改變、自殺觀念或自殺企圖，應及時咨詢醫(yī)生，由醫(yī)生決定是否改變治療方案，包括中斷治療。如果決定停止治療，藥物應該逐漸減量，驟然停藥可能引起一些軀體和精神癥狀，如頭痛、頭暈、無力、靜坐不能、失眠、多夢、焦慮、煩躁等。

一些抗抑郁藥不用于治療兒童和青少年的抑郁癥，應嚴格按照藥品說明書中適應癥和適用人群給藥。醫(yī)療機構(gòu)和藥品生產(chǎn)企業(yè)應加強對抗抑郁藥不良反應的監(jiān)測工作，及時報告不良反應監(jiān)測信息。

參考信息： 1．Hammad TA, Laughren T, Racoosin J.Suicidality in pediatric subjects treated with antidepressant drugs.Arch General Psychiatry 2006 Mar;63(3):332-9.2．FDA.Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee(PDAC).[2006-11-16].http://www.fda.gov/ohrms/ dockets/ac/06/briefing/2006-4272b1-01-FDA.pdf.3．MHRA.Implementation of warnings on suicidal thoughts and behaviors in antidepressants.[2008-2-4].http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/ CON2033960.

第二篇：藥品不良反應信息通報

藥品不良反應信息通報（第61期）關注口服何首烏及其成方制劑引起的肝損傷風險

編者按：

藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。《藥品不良反應信息通報》（以下簡稱《通報》）公開發(fā)布以來，對推動我國藥品不良反應監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。

藥品存在兩重性，它具有治療疾病的作用，但也存在一定的偏性和毒副作用。對于特定疾病/癥狀和特定人群而言，考慮到患者群體的治療需求，藥品所帶來的治療利益大于可預見的風險，一般認為這個藥品是安全的。藥品上市前的審評和上市后的再評價，均是對藥品治療利益和固有風險的綜合評價。

本期通報的是口服何首烏及其成方制劑的肝損傷風險。國家藥品不良反應監(jiān)測病例報告數(shù)據(jù)庫監(jiān)測數(shù)據(jù)和文獻報道提示，口服何首烏及其成方制劑可能有引起肝損傷的風險，超劑量、長期連續(xù)用藥等可能會增加此風險。本通報旨在使醫(yī)務人員、公眾以及藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)了解何首烏及其成方制劑的安全性風險，提醒廣大醫(yī)務人員及患者在使用何首烏及其成方制劑前，詳細了解可能存在的用藥風險，避免或減少不良反應的發(fā)生。相關生產(chǎn)企業(yè)應盡快完善藥品說明書的安全性信息，加強藥品不良反應監(jiān)測和臨床合理用藥的宣傳，采取有效措施，降低用藥安全風險。

關注口服何首烏及其成方制劑引起的肝損傷風險

何首烏為常用中藥，自唐宋以來，中醫(yī)古籍即有使用何首烏的記載，個別古籍也提到何首烏存在一定的毒性。隨著公眾健康意識的增強，何首烏及其成方制劑在治療和預防疾病中的使用更為廣泛，對何首烏安全性的認識也更加深入。近期對涉及何首烏的不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)和文獻報道的分析結(jié)果顯示，口服何首烏及其成方制劑可能有引起肝損傷的風險，超劑量、長期連續(xù)用藥等可能會增加這種風險。為促進臨床安全、合理的使用何首烏及其成方制劑，特向廣大醫(yī)務人員和公眾發(fā)布藥品不良反應信息通報。

一、何首烏及其成方制劑基本情況

何首烏按炮制方法不同可分為生何首烏和制何首烏。生何首烏用于用于瘡癰，瘰癘，風疹瘙癢，久瘧體虛，腸燥便秘；制何首烏用于血虛萎黃，眩暈耳鳴，須發(fā)早白，腰膝酸軟，肢體麻木，崩漏帶下，高血脂癥。含何首烏成方制劑較多，臨床用于治療多種疾病。

二、肝損傷病例的臨床特點

綜合分析國家藥品不良反應監(jiān)測病例報告數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)及文獻數(shù)據(jù)，口服何首烏及其成方制劑可能有引起肝損傷的風險，但總體來看所致肝損傷病例一般屬輕、中度，多呈可逆性。停藥、對癥治療后，預后多較好，但也有嚴重肝損傷的個案病例報告。未見有遲發(fā)型肝毒性的文獻報道。何首烏及其成方制劑所致肝損傷病例的不良反應/事件臨床表現(xiàn)主要有：全身乏力、消化道癥狀（食欲不振、厭油等）、黃疸表現(xiàn)（尿黃、目黃、皮膚黃染等）、實驗室檢查異常（膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶升高等）。

三、可能會增加何首烏及其成方制劑肝損傷風險的因素

以下幾種情況可能會增加肝損傷風險：

1.超劑量、長期連續(xù)用藥；

2.生何首烏較之制何首烏可能更易導致肝損傷；

3.有服用何首烏及其成方制劑引起肝損傷個人史的患者；

4.同時使用其他可導致肝損傷的藥品；

典型病例1：患者因“反復惡心乏力伴黃疸一年余，加重一周”就診?；颊咴群髢纱我颉皭盒?、乏力伴黃疸”在當?shù)蒯t(yī)院住院治療，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒學檢測均陰性，經(jīng)保肝治療后均好轉(zhuǎn)出院。一周前，患者再次出現(xiàn)黃疸，為明確診斷，轉(zhuǎn)院就診。詳細詢問患者病史，患者既往無慢性肝炎史，無肝炎接觸史及家族史，無長期飲酒史，無藥物過敏史?；颊哂?年前因白發(fā)癥，按民間偏方將單味中藥何首烏研成面狀，每日兩勺(約10克)口服；服藥大約1個多月時，患者出現(xiàn)惡心、乏力，未引起注意；連續(xù)服藥3個月時，患者出現(xiàn)黃疸，肝生化指標異常；患者在其后兩次肝病復發(fā)前均服用過何首烏數(shù)日。輔助檢查：肝生化指標：ALT 87U/L，AST 117U/L；檢查排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎。診斷為“藥物性肝炎”。囑患者停服何首烏，予保肝、對癥治療。患者肝功能恢復正常，未再復發(fā)。分析：這名患者未在醫(yī)生指導下用藥，服用的生何首烏的劑量較大，連續(xù)服用時間較長，導致了肝損傷的發(fā)生。出現(xiàn)不良反應后，患者未能向醫(yī)生詳細敘述用藥情況，及時明確診斷，再次服藥后導致肝損傷復發(fā)。

典型病例2：患者因“尿黃一周余”就診。無乏力納差,無惡心嘔吐,無畏寒發(fā)熱。查體:小便色黃，雙目發(fā)黃。肝生化指標：ALT 1474u/L,AST 691 u/L,TBIL 176umol/L；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒學檢測均陰性?；颊叻Q服用生發(fā)中藥制劑（內(nèi)含何首烏），4粒/日，一日2次，連續(xù)服用約兩周。診斷為“藥物性肝炎”。囑患者停服生發(fā)中藥制劑，予保肝、對癥治療，患者好轉(zhuǎn)出院。一月后隨訪，檢查肝生化指標：ALT 30.9u/L,AST 19.0u/L,TBIL 37.5umol/L，轉(zhuǎn)氨酶恢復正常，TBIL略偏高。分析：對這名患者的用藥情況進一步分析發(fā)現(xiàn)，患者同時服用了何首烏和其他可導致肝損傷的藥物成分。

四、如何避免或減少何首烏及其成方制劑的用藥風險

1.應充分了解何首烏及其成方制劑的用藥風險，注意特殊人群用藥安全。

2.嚴格按說明書用法用量服用，不超劑量、長期連續(xù)用藥，應注意避免同時服用其他可導致肝損傷的藥品。

3.服用何首烏及其成方制劑期間，應注意與肝損傷有關的臨床表現(xiàn)。服藥期間如發(fā)現(xiàn)肝生化指標異?；虺霈F(xiàn)全身乏力、食欲不振、厭油、惡心、尿黃、目黃、皮膚黃染等可能與肝損傷有關的臨床表現(xiàn)時，或原有肝生化檢查異常、肝損傷臨床癥狀加重時，應立即停藥并就醫(yī)。

五、相關建議

1、醫(yī)務人員在使用何首烏及其成方制劑前，應充分了解其用藥風險，詳細了解患者疾病史及用藥史，注意用藥量和療程，避免同時使用其他可導致肝損傷的藥品，對肝功能不全患者，應避免使用何首烏及其成方制劑。

2、患者在使用何首烏及其成方制劑前，應仔細閱讀藥品說明書，嚴格按說明書用法用量服用，或在醫(yī)生指導下用藥，避免長期用藥?；颊咴诜庍^程中如發(fā)生肝生化指標異?；虬l(fā)生可疑不良反應，應立即停藥并就醫(yī)。

3、相關藥品生產(chǎn)企業(yè)按照《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督

第三篇：藥品不良反應信息通報

編者按：

藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度?！端幤凡涣挤磻畔⑼▓蟆罚ㄒ韵潞喎Q《通報》）公開發(fā)布以來，對推動我國藥品不良反應監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。

注射用頭孢硫脒是我國自主研發(fā)的全身抗感染藥。近年來，國家藥品不良反應病例報告數(shù)據(jù)庫中注射用頭孢硫脒的報告數(shù)量呈快速增長趨勢，嚴重過敏反應比較突出，且存在不合理用藥現(xiàn)象，兒童使用注射用頭孢硫脒后發(fā)生不良反應所占比例也較大。為使醫(yī)務人員、藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)以及公眾了解注射用頭孢硫脒的安全性問題，指導臨床合理用藥，降低用藥風險，本期對該品種引起的過敏性休克及兒童用藥問題進行通報。

警惕注射用頭孢硫脒引起的過敏性休克及兒童用藥風險

注射用頭孢硫脒是我國自主研發(fā)的全身抗感染藥，其作用機制與其他頭孢菌素相近，通過抑制細菌細胞壁的生物合成而達到殺菌作用。臨床用于敏感菌所引起呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染及心內(nèi)膜炎、敗血癥。

2014年7月1日至2015年6月30日，國家藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中收到注射用頭孢硫脒不良反應/事件報告5802例，主要累及皮膚及其附件損害（占60.6%）、全身性損害（占12.6%）、胃腸系統(tǒng)損害（占7.4%）等。

一、嚴重病例情況

注射用頭孢硫脒的嚴重不良反應/事件報告277例，占該藥品整體報告的4.8%，主要累及全身性損害（占29.7%）、皮膚及其附件損害（占26.9%）、呼吸系統(tǒng)損害（占11.6%）等。不良反應/事件主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應、呼吸困難、寒戰(zhàn)、高熱、心悸、胸悶、皮疹、瘙癢等，其中過敏性休克、過敏樣反應等嚴重過敏反應病例129例，占該藥品嚴重病例報告的46.6%。嚴重報告中48%病例存在不按說明書用法用量使用情況，包括單次超劑量、日劑量超量給藥，未分次給藥等。

二、過敏性休克病例情況

使用注射用頭孢硫脒后的過敏性休克病例47例，占該藥品嚴重病例報告的17.0%。男女比例為1.61:1，32例患者的用藥頻率為一日一次，不符合藥品說明書規(guī)定的分2-4次給藥，其中包括9例患者涉及單次超劑量用藥。注射用頭孢硫脒引起的過敏性休克全部在用藥當天發(fā)生，其中在用藥1小時內(nèi)引起過敏性休克病例有43例，占91.5%。

典型病例：患者，男性，61歲，因膽囊結(jié)石入院，擬在全身麻醉下行腹腔鏡下膽囊切除，入手術室測血壓128/70mmHg，心率68次/分，血氧飽和度98%，麻醉誘導后氣管插管，輸入注射用頭孢硫脒約3分鐘后，患者全身發(fā)紅，前胸腹部及面部尤甚，測血壓56/40mmHg，心率85次/分，血氧飽和度100%，考慮可能為注射用頭孢硫脒引起的過敏性休克，立即停止輸注，換乳酸鈉林格液靜滴，同時靜脈注射甲強龍40mg、地塞米松10mg，給予腎上腺素、去氧腎上腺素升壓，呼吸機通氣，密切關注生命體征，約10分鐘后血壓恢復至術前水平，20分鐘后膚色恢復正常，暫停手術。

三、兒童用藥情況

6歲及6歲以下兒童注射用頭孢硫脒不良反應病例報告1677例，占該品種總報告數(shù)28.9%，可能與臨床中兒童人群使用較多有關。不良反應主要累及皮膚及其附件損害（占60.6%）、全身性損害（占12.6%）和胃腸系統(tǒng)損害（占7.4%），臨床主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、過敏反應等。嚴重不良反應主要累及全身性損害（占29.7%）、皮膚及其附件損害（占26.9%）、呼吸系統(tǒng)損害（占11.6%），臨床主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應、皮疹、瘙癢、寒戰(zhàn)、高熱、呼吸困難等。用藥分析顯示，904例兒童患者（占53.9%）的用藥頻率為一日一次，不符合藥品說明書規(guī)定的分2-4次給藥；18例兒童患者用藥劑量超過說明書規(guī)定的每日最大劑量。典型病例：患兒，女，5歲，因外耳道炎就診，給予注射用頭孢硫脒 0.9g 靜滴，1分鐘左右患兒突發(fā)腹痛、嘔吐胃內(nèi)容物，訴不適感。體檢：血壓 66/37mmHg，較煩躁、面色蒼白，唇稍水腫，雙下肢皮膚見數(shù)個花生大小斑丘疹伴瘙癢。心電監(jiān)護示：心率 134次/分，血氧飽和度 96%，考慮藥物過敏性休克，立即停藥，給予擴容，地塞米松 5mg 抗過敏，西咪替丁0.2g預防應激性潰瘍等治療，10分鐘后患兒安靜，唇水腫消退，斑丘疹減輕，測血壓逐步回升至90/68mmHg，心電監(jiān)護示心率105次/分，血氧飽和度 100%。

四、相關建議

1.注射用頭孢硫脒易發(fā)生嚴重過敏反應，如過敏性休克，醫(yī)務人員在使用本品前應詳細詢問患者的過敏史，對本品所含成份過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。給藥期間密切觀察患者，一旦出現(xiàn)過敏癥狀，應立即停藥并進行救治。

2.醫(yī)務人員應嚴格遵照藥品說明書使用本品，將每日推薦劑量分次使用，尤其在兒童用藥時，避免單次給藥劑量過大或每日總量超劑量。

3.生產(chǎn)企業(yè)應當及時修訂完善藥品說明書相關內(nèi)容，加強上市后藥品不良反應監(jiān)測，做好安全用藥宣傳培訓，指導臨床合理用藥。

第四篇：藥品不良反應信息通報第八期

藥品不良反應信息通報(第八期)藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而采取的一項舉措?！端幤凡涣挤磻畔⑼▓蟆访嫦蛏鐣_發(fā)布以來，對推動我國藥品不良反應監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。尤其是廣大醫(yī)務工作者，在提高對藥品不良反應認知的基礎上，結(jié)合臨床用藥的品種、劑量、療程及特殊人群用藥，更加積極地開展藥品不良反應信息的收集和報告工作。藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)也由此增強了對防范藥品安全性隱患的高度責任意識，一些企業(yè)不僅注意收集被通報藥品的不良反應病例，而且正著手開展藥品上市后的安全性評價工作。

藥品猶如一把雙刃劍，在具有治療作用的同時，必然存在不良反應。因此，被通報了不良反應的藥品并不表明是不合格的藥品，也不應與“毒藥”、“假藥”、“劣藥”、“不能使用”相提并論?！端幤凡涣挤磻畔⑼▓蟆返膬?nèi)容屬告知性質(zhì)，旨在提醒藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)及廣大公眾注意藥品存在的安全性隱患，盡量避免嚴重藥品不良反應的重復發(fā)生，從而為保障社會公眾用藥的安全筑起一道有效屏障。

蓮必治注射液與急性腎功能損害

蓮必治注射液成份為亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，具有清熱解毒，抗菌消炎的功效，臨床上用于細菌性痢疾，肺炎，急性扁桃體炎的治療。給藥途徑為肌內(nèi)注射和靜脈滴注。

1988年至2005年3月，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關蓮必治注射液的病例報告50例，不良反應表現(xiàn)為急性腎功能損害、皮疹、頭暈、胃腸道反應、過敏樣反應等。其中急性腎功能損害17例，并有1例合并肝功能異常。1978年至2005年2月，國內(nèi)文獻報道中檢索到有關蓮必治注射液引起急性腎功能損害的病例共26例。

典型病例：患者，男性，29歲，因急性腸炎給予蓮必治注射液0.6g，靜脈滴注。滴注一次后，患者自覺雙側(cè)腰部酸痛。輔助檢查提示，腎功能：尿素氮8.7mmol/L，血清肌酐424μmol/L；尿常規(guī)：尿蛋白（＋＋）；24小時尿量1600～2700ml；腎穿刺活檢：腎小管間質(zhì)炎。臨床診斷為急性腎功能衰竭。患者經(jīng)住院治療后，臨床痊愈。

現(xiàn)有臨床病例報告顯示：急性腎功能損害患者發(fā)病前多無腎臟方面病史；單獨或聯(lián)合使用蓮必治注射液均有病例報告，其中聯(lián)合用藥情況占多數(shù)。蓮必治注射液引起的急性腎功能損害的特點為：發(fā)病時間短，多在用藥1次后即出現(xiàn)；主要癥狀為腰酸、腰痛；部分患者尿量正常；均有肌酐、尿素氮的升高；預后良好。鑒于蓮必治注射液有引起急性腎功能損害的風險，并且是產(chǎn)品說明書中未提示的新發(fā)現(xiàn)的不良反應，因此在要求生產(chǎn)企業(yè)修改說明書的同時，提醒臨床醫(yī)生嚴格掌握適應癥，加強對用藥患者腎功能的監(jiān)測。避免與氨基糖苷類等有腎毒性藥物聯(lián)合使用。對于老年人、兒童、孕婦、哺乳期婦女以及有腎臟疾患的患者應避免使用。如患者用藥后出現(xiàn)腰痛、腰酸等癥狀，應立即到醫(yī)院就診，檢查腎功能情況。生產(chǎn)企業(yè)必須加強對該品種安全性研究及上市后不良反應跟蹤監(jiān)測工作。

羥乙基淀粉40、20氯化鈉注射液與腎功能損害

羥乙基淀粉40氯化鈉注射液，又稱706代血漿、羥乙基淀粉代血漿，為血容量補充藥，有維持血液膠體滲透壓作用，用于失血、創(chuàng)傷、燒傷及中毒性休克等。羥乙基淀粉20氯化鈉注射液，又稱低分子706代血漿、低分子羥乙基淀粉代血漿，為血容量補充藥，用于改善微循環(huán)治療。資料顯示：目前臨床上存在706代血漿與低分子706代血漿名稱混淆及混用的現(xiàn)象。

1988年至2005年3月，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，有關“706代血漿”、羥乙基淀粉40氯化鈉、羥乙基淀粉20氯化鈉注射液的病例報告共84例，其中腎功能衰竭1例。

1978年至2005年2月，國內(nèi)文獻報道中檢索到羥乙基淀粉20氯化鈉注射液導致腎功能損害13例，此外“706代血漿”（未明確是羥乙基淀粉40還是20氯化鈉注射液）導致腎功能損害116例。

典型病例：患者，男性，51歲，有慢性腎炎病史，因降壓治療靜滴706代血漿500ml，每日1次，連續(xù)8天，出現(xiàn)納差、惡心、嘔吐、少尿，每日尿量不足400ml，實驗室檢查：BUN59.36mmol/L，Cr1506μmol/L，k+7.47mmol/L,給予急診血液透析，抗感染，糾正心衰治療，20天后BUN35.45mmol/L，Cr844.65μmol/L，K+4.3 mmol/L，患者癥狀好轉(zhuǎn)。

鑒于羥乙基淀粉40、20氯化鈉注射液可導致腎功能損害，故提醒廣大醫(yī)務人員臨床應用需嚴格掌握適應癥，避免長期、大劑量使用，用藥期間注意監(jiān)測腎功能、尿常規(guī)、尿量等指標，一旦發(fā)現(xiàn)少尿、蛋白尿升高應立即停藥，及時對癥治療。老年人、原有腎功能損害及心腦血管疾患的高危人群應慎用本藥。

警惕克銀丸引起的肝損害和剝脫性皮炎

克銀丸是由土茯苓、白鮮皮、北豆根和拳參制備而成的中藥復方制劑，具有清熱解毒，祛風止癢的作用。臨床用于皮損基底紅，便秘，尿黃屬血熱風燥型的銀屑病。

1988年至2005年3月，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，有關克銀丸的病例報告共14例，其中嚴重病例報告有肝損害10例、剝脫性皮炎1例。1978年至2005年2月，國內(nèi)文獻報道中有關克銀丸的病例報告共6例，其中肝損害4例、剝脫性皮炎2例。

典型病例：患者，男性，57歲，因惡心、乏力、腹脹10余日伴皮膚、鞏膜黃染入院?；颊?月前因銀屑病服用克銀丸，每次100粒(10ｇ)，每日3次。服藥10余日后自覺惡心、乏力、腹脹、納差，繼之出現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染，皮膚瘙癢，尿色變深，糞便顏色變淺。既往患銀屑病1年余，病情輕，一直未治療。體檢:Ｔ36.4℃，Ｒ20次/min，Ｐ78次/min，BP110/70kPa。皮膚粘膜黃染，鞏膜黃染。實驗室檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶1084 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶428 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶157 U/L，堿性磷酸酶256 U/L，乳酸脫氫酶157 U/L；乙肝表面抗原(-)，抗甲肝病毒IGM抗體(-)，抗丙肝病毒抗體(-)，尿膽紅素(+)，尿膽原(++)，總膽紅素73.0μmol/Ｌ，1分鐘膽紅素18.1μmol/Ｌ。

鑒于克銀丸可導致肝損害和剝脫性皮炎，建議患者必須在醫(yī)生指導下使用，嚴格控制劑量和療程，避免超量、長期使用；在治療過程中注意肝功能監(jiān)測；兒童、老年人、孕婦及哺乳期婦女慎用；有克銀丸過敏史、肝功能不全患者禁用；對其他藥物過敏者慎用。

《藥品不良反應信息通報》涉及品種相關監(jiān)管措施

《藥品不良反應信息通報》（以下簡稱《通報》）迄今已發(fā)布了八期。《通報》發(fā)布之后，國家食品藥品監(jiān)督管理局為保障公眾用藥安全，對某些因果關系明確、風險較大的品種采取了相應的監(jiān)管措施，同時我中心對一些尚未明確的問題開展了深入的評價工作?，F(xiàn)將已采取的監(jiān)管措施介紹給大家。

葛根素注射劑

葛根素注射液是第三期《通報》涉及的品種，國家食品藥品監(jiān)督管理局于2004年11月22日發(fā)出“關于修訂葛根素注射劑說明書的通知”。通知內(nèi)容如下：

關于修訂葛根素注射劑說明書的通知

食藥監(jiān)注函[2004]136號

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）： 根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心對葛根素注射劑的不良反應監(jiān)測，該藥品能夠引起急性血管內(nèi)溶血的發(fā)生。為保證臨床用藥安全，現(xiàn)對該藥品說明書做如下修訂，并將有關事宜通知如下：

一、不良反應項增加“偶見急性血管內(nèi)溶血：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸、腰痛、尿色加深等”。

禁忌項增加“對本藥過敏或過敏體質(zhì)者禁用”。

注意事項增加“1.使用本品者應定期監(jiān)測膽紅素、網(wǎng)織紅細胞、血紅蛋白及尿常規(guī)；2.出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸、腰痛、尿色加深等癥狀者，需立即停藥，及時治療”。

二、葛根素注射劑的藥品生產(chǎn)企業(yè)均應按照上述事項盡快修訂說明書和包裝標簽，并于該文件下發(fā)之日起30日內(nèi)報所在地省局備案。自備案之日起，出廠的藥品不得再使用原藥品說明書和包裝標簽。

三、藥品生產(chǎn)企業(yè)應當將修訂的內(nèi)容及時通知到相關醫(yī)療機構(gòu)、藥品經(jīng)營企業(yè)等單位和部門，并盡快對已出廠的該藥品的說明書予以更換，由于未及時更換說明書而引起的不良后果，由藥品生產(chǎn)企業(yè)負責。

國家食品藥品監(jiān)督管理局 二00四年十一月二十二日

第五篇：藥品不良反應信息通報(第二期)

藥品不良反應信息通報(第二期)

本期通報內(nèi)容：

警惕感冒通(片劑)的出血性不良反應

龍膽瀉肝丸與腎損害

阿司咪唑的不良反應與藥物相互作用

酮康唑與肝損害

安乃近的嚴重不良反應

甲紫溶液的安全性問題

腦蛋白水解物注射液的安全性問題

噻氯匹啶與再生障礙性貧血

氯氮平與粒細胞減少癥

警惕感冒通(片劑)的出血性不良反應

感冒通主要成分為雙氯酚酸(15mg)，人工牛黃(15mg)及氯苯那敏

(2.5mg)。本品多年來廣泛用于治療頭痛、發(fā)熱等感冒癥狀。國家藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中，關于使用感冒通引起的可疑藥品不良反應病例主要有上消化道出血、血尿、過敏反應等，其中血尿219例，上消化道出血9例，急性腎功能衰竭6例，死亡2例。典型病例如下：

一男性患兒，5歲，因發(fā)熱、流涕2天口服感冒通片，日3次，每次1片，服藥第二天出現(xiàn)肉眼血尿，停服感冒通，給予10％葡萄糖注射液500毫升加5％碳酸氫鈉40毫升靜脈點滴，2天后血尿消失。

一男性患兒，5歲，因輕咳、流涕服感冒通1片，6小時后全身皮膚出現(xiàn)散在瘀點及

瘀斑，次日再服一片，全身呈大片鮮紅色瘀斑，伴有鼻衄，胃區(qū)隱痛，不適，嘔吐咖啡樣胃內(nèi)容物2次，約150毫升，小便色深如濃茶，血尿，蛋白(++++)，紅細胞(+++)，大便常規(guī)：柏油樣，潛血強陽性，入院后，停用感冒通，經(jīng)輸血、地塞米松、維生素、青霉素等治療，痊愈出院。

現(xiàn)有資料提示感冒通可能引起血尿。鑒于此，建議感冒通的臨床應用應在醫(yī)師指導下進行，避免大劑量、長療程服用。老年人、兒童、肝腎功能下降者、有出血傾向及對非甾體抗炎藥及抗組胺藥過敏的患者尤應謹慎。

龍膽瀉肝丸與腎損害

龍膽瀉肝丸是由龍膽、柴胡、黃芩、梔子(炒)、澤瀉、關木通、車前子(鹽炒)、當歸(酒炒)、地黃、炙甘草制備而成的中藥復方制劑，廣泛應用于臨床。國家藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中，有關長期使用龍膽瀉肝丸引起腎損害的病例報告12例。典型病例如下：

一女性患者，48歲，因卵巢囊腫從1998年6月開始間斷服用龍膽瀉肝丸6g，每日三次，共服約20盒。2000年1月5日患者出現(xiàn)雙瞼浮腫，雙下肢凹陷性水腫，自覺乏力，夜尿增多，繼之出現(xiàn)蛋白尿。入院檢查：血壓200/100mmHg；尿蛋白75mg/d1，尿糖100mg/d1；Cr 392.60μmol/L，BUN 18.20mmol/L，HCO3-18.60mmol/L，24hCCr 24m1/min；尿濃縮功能：6AM 1.018 8AM 1.016 10AM 1.016。B超顯示：雙腎體積偏小，彌漫性病變。臨床診斷為腎小管間質(zhì)性腎病。經(jīng)治療23天后，患者病情平穩(wěn)。

近年來國內(nèi)外研究者對關木通中的馬兜鈴酸深入研究，發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸有明顯的腎臟毒性，龍膽瀉肝丸處方中含有關木通，考慮龍膽瀉肝丸引起的腎損害可能與關木通中的馬兜鈴酸有關。

建議龍膽瀉肝丸的臨床應用應在醫(yī)師指導下嚴格按照適應癥使用，避免大劑量、長療程服用。腎功能不好者、老年人、兒童、孕婦等人群使用應謹慎，治療期間應注意腎功能監(jiān)測。

阿司咪唑(片劑)的不良反應與藥物相互作用

阿司咪唑是一種長效、無鎮(zhèn)靜作用的抗過敏藥。國家藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中，有關阿司咪唑的可疑不良反應以過敏反應和心血管系統(tǒng)反應為主，其中嚴重的過敏性休克7例，心律失常5例，心律失常的患者中4例為尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速。典型病例如下：

一女性患者，1 5歲，口服阿司咪唑10mg／d，連用10個月，引起暈厥反復發(fā)作，持續(xù)3d；接著發(fā)生虛脫、伴室性早搏，QT間期延長，I級房室傳導阻滯，隨后發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速。

一女性患者，55歲，因慢性濕疹近2個月連續(xù)服用阿司咪唑10mg/d，10天來反復發(fā)生暈厥4次。體檢：四肢滿布紅色丘疹，心率82次/分，律不齊，可聞及早搏，心電圖示室早二聯(lián)律，尖端扭轉(zhuǎn)型室速。

據(jù)有關研究顯示阿司咪唑有嚴重的藥物相互作用，為避免不良反應的發(fā)生，應禁忌與酮康唑、依曲康唑、紅霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素、美貝地爾、或奎寧共同使用；與氟康唑、咪康唑、甲硝唑、氟西汀、氟伏沙明、萘法唑酮、帕羅西汀、舍曲林、雷通那韋(Ratonavir)、茚地那韋、沙奎那韋、奈非那韋(Nefinavir)、折通那韋(Zeleuton)、西柚汁、其他CYP3A4強抑制劑共同使用時應謹慎。此外，肝功能嚴重異常、QT間期延長或服用延長QT間期藥物、電解質(zhì)異常及使用導致電解質(zhì)異常利尿藥的病人應避免使用。

酮康唑(片劑)與肝損害

酮康唑為咪唑類抗真菌藥。國家藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中，關于使用酮康唑引起的可疑藥品不良反應主要為肝損害和過敏性疾病，其中肝損害34例，死亡6例。酮康唑引起的肝損害主要為原發(fā)性肝細胞損害。典型病例如下：

一女性患者，37歲，因指甲癬服用酮康唑200mg/日，連服5天后，自覺疲乏，胃納差，未停藥，再次隔日口服4次，總劑量達1800mg。隨之出現(xiàn)惡心、嘔吐、肝區(qū)脹痛，皮膚鞏膜黃染，瘙樣劇烈，尿濃茶色。入院查體：患者急性病容，皮膚黃染，鞏膜黃染，肝臟

肋緣下1.5cm，有觸痛，脾臟肋下1cm，兩下肢踝周凹陷性水腫，四肢、軀干有明顯的搔痕。既往無肝膽病史，服藥前檢查肝功能正常。實驗室檢查：血象WBC9.5x109/L，N 0.70，L 0.25，E 0.05；尿三膽試驗膽紅素陽性；肝功能檢查ALT 650u(正常值<40u)，總膽紅素202μmol/L(正常值2-18μmol／L)，直接膽紅素138μmol/L(正常值0-4μmol/L)，AKP 61u/L(正常值30-120u/L)，HBsAg、HBcAb、HbeAg均為陰性；肌酐測定1 33μmol/L(正常值50-110μmol/L)；B超提示：肝脾腫大。診斷為藥物性中毒性黃疸型肝炎。經(jīng)保肝抗過敏等治療，黃疸持續(xù)5個月，ALT仍>200u，8個月后肝功能恢復正常。

現(xiàn)有資料提示酮康唑可能引起肝損害。建議酮康唑的臨床應用應在醫(yī)師指導下嚴格按照適應癥使用，避免大劑量、長療程使用，肝功能異常者禁用。酮康唑肝藥酶抑制作用強，是引發(fā)藥物相互作用的重要藥物之一，使用時注意其藥物相互作用，在治療期間應注意肝功能監(jiān)測。

安乃近(片劑、注射劑)的嚴重不良反應

安乃近系氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物。20世紀20年代開始作為解熱鎮(zhèn)痛藥用于臨床。70年代本品所致嚴重不良反應引起臨床廣泛關注，陸續(xù)報道指出安乃近臨床應用有引發(fā)致命性粒細胞減少癥的危險，據(jù)此美國1977年停止該產(chǎn)品多種劑型的臨床應用。我國國家藥品不良反應監(jiān)測中心收集有關安乃近引起的可疑藥品不良反應數(shù)據(jù)中有過敏性休克11例，其中7例死亡；血液系統(tǒng)反應16例，1例死亡；皮膚及其附屬器反應3l例，4例死亡；泌尿系統(tǒng)反應17例，5例死亡；消化系統(tǒng)反應9例，l例死亡；另有呼吸心跳停止、大小便失禁等嚴重反應8例，其中1例死亡。典型病例如下： ．

一女性患兒，12歲，因上呼吸道感染，口服安乃近每日3次，每次1片，連續(xù)服用8片。患者自感周身不適，伴鼻衄來院就診。入院查體：貧血面容，全身淺淋巴結(jié)未觸及。實驗室檢查：紅細胞3．87x1012/L，血紅蛋白90g/L，紅細胞比積35％，血小板70X109/L，白細胞4X109/L，中性粒細胞20％，淋巴細胞80％。第2日復查，紅細胞3.07X1012/L，血紅蛋白77g/L，紅細胞比積30.7％，血小板70X109/L，白細胞2.4X109/L，中性粒細胞16％，淋巴細胞84％。第3日再次復查，紅細胞2.66X1012/L，血紅蛋白58g/L，紅細胞比積23．5％，血小板65x109/L，白細胞下降至1.6×109/L，中性粒細胞15％，淋巴細胞85％?；颊甙l(fā)熱，體溫38.7℃，一周后死亡。診斷為急性再生障礙性貧血。

現(xiàn)有資料提示安乃近(片劑、注射劑)可能引起嚴重的不良反應，特別是安乃近注射劑應用易致休克虛脫等嚴重反應。建議安乃近僅限于其他解熱鎮(zhèn)痛藥無效的患者短期應用，必須連續(xù)一周以上應用時，務必加強血象監(jiān)護。

甲紫溶液的安全性問題

甲紫(龍膽紫、晶紫)是氯化四甲基氟玫瑰苯胺、氯化物甲基副玫

瑰苯胺、氯化六甲基輔玫瑰苯胺的混合物。最早以染料開發(fā)繼而用于消毒防腐已歷時百余年。在民間廣泛用于皮膚、粘膜炎癥和鵝口瘡的局部治療，亦有內(nèi)服驅(qū)蟯蟲的報道。20世紀70年代以來，發(fā)現(xiàn)甲紫對大鼠、小鼠的致癌作用，在1—2年的長期毒性試驗中，含0.06％甲紫的飼料可使受試鼠的死亡率上升1—2倍；肝細胞癌、甲狀腺濾泡腺癌、單核細胞白血病的發(fā)生率上升呈劑量、時間相關性并有統(tǒng)計學差異；小鼠病檢還發(fā)現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)A型網(wǎng)狀細胞肉瘤。實驗結(jié)論認為甲紫是小鼠幾種器官的致癌物。體外試驗也報道甲紫對細菌、大鼠肝勻漿、中國田鼠細胞系有致突變作用，認為甲紫的促細胞分裂活性是可能的致癌原因。

甲紫能抑制革蘭氏陽性菌、白色念珠菌，對革蘭氏陰性菌尤其是分支桿菌缺乏抑菌作用。曾報道由于甲紫被龜分支桿菌污染，其溶液用于標示整形外科切口造成一起手術室感染事件，8例在同一手術室接受面頰部、胸部整形的患者，手術傷口發(fā)生龜分支桿菌感染，局部膿腫難以愈合。近20年，國外文獻報道甲紫的刺激性、致敏性引起用藥部位的接觸性皮炎、過敏性皮炎、皮膚／粘膜壞死、組織溶解破壞14篇。國內(nèi)也有使用2％龍膽紫漏管注射顯色引起組織壞死或局部涂抹導致皮炎及潰瘍5例。

以上提示甲紫可能對動物致癌、體外誘導細菌及細胞突變、局部應用對破損皮膚‘、粘膜有刺激性。建議甲紫在粘膜和破損皮膚、創(chuàng)面上使用應謹慎；用于外科、放射科皮膚標記時應注意藥品本身消毒；在有多種外用藥可供選擇的情況下，限制甲紫的使用；避免使

用甲紫作為食品著色劑。

腦蛋白水解物注射液的安全性問題

腦蛋白水解物注射液系由健康豬腦(或牛腦)經(jīng)酶水解制得的無菌制劑，臨床用于顱腦外傷及腦血管疾病后遺癥伴有的記憶減退及注意力集中障礙的癥狀改善。國家藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中有關本品的不良反應病例76例，主要是寒戰(zhàn)、高熱、皮疹和過敏性休克樣反應。典型病例如下：

一男性患者，67歲，因腦梗塞于1998年2月25日將10m1腦蛋白水解物注射液加入0.9％氯化納注射液250m1中，靜脈緩慢輸注。輸液過程中出現(xiàn)寒戰(zhàn)，經(jīng)處理寒戰(zhàn)消失。2小時后又出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等胃腸道反應，且血壓下降至75/50mmHg，呼吸急促，30分鐘后體溫升高至39.9℃。經(jīng)多巴胺靜脈點滴，地塞米松、腎上腺素靜脈推注后，病人病情漸趨穩(wěn)定。

有關腦蛋白水解物注射液不良反應資料表明腦蛋白水解物注射液能引起一些不良反應。建議生產(chǎn)廠家提高藥品的質(zhì)量；提醒廣大醫(yī)務人員嚴格掌握適應癥，加強臨床用藥監(jiān)護，防止嚴重不良反應的發(fā)生。

噻氯匹啶(片劑)與再生障礙性貧血

噻氯匹啶作為抗血小板聚集藥應用于臨床。國家藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中，關于使用噻氯匹啶引起的嚴重不良反應有白細胞下降1例，血小板下降2例，再生障礙性貧血1例，消化道大出血1例，肝損害2例。典型病例如下：

一男性患者，55歲，因患冠心病于1998年5月行“經(jīng)皮冠狀動脈球囊擴張術(PTCA)”。術后給予抗凝治療，阿司匹林每天100mg，噻氯匹啶每日兩次，每次250mg。連續(xù)服藥40余天后出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱、伴頭昏、乏力、全身肌肉酸痛，于1998年6月14日急診入院。入院時血常規(guī)顯示全血細胞減少(WBC 0.6X109/L，RBC 2.97×1012/L，PLT 44×109/L)； 骨髓穿刺報告再生障礙性貧血；肝功能檢查顯示轉(zhuǎn)氨酶異常升高，血清

白蛋白異常降低；血液培養(yǎng)報告表皮葡萄球菌生長。入院后給予抗感染、護肝、刺激白細胞生長等措施，但病情繼續(xù)惡化，住院20余天后因全身重度感染而死亡。

鑒于噻氯匹啶可能引起再生障礙性貧血等嚴重不良反應，提醒廣大醫(yī)務人員嚴格按說明書要求使用，避免擴大適應癥，對不適于使用阿斯匹林的患者，在使用本品時應注意血液學監(jiān)測，以防止嚴重不良反應的發(fā)生。

氯氮平(片劑)與粒細胞減少癥

氯氮平為常用抗精神病藥，療效確切而應用于臨床。氯氮平的不良反應比較多，以抗膽堿能癥狀為主，表現(xiàn)為流涎、心動過速等；易發(fā)生的嚴重不良反應為粒細胞減少。國家藥品不良反應監(jiān)測中心收集到的有關氯氮平的數(shù)據(jù)中，氯氮平引起粒細胞減少24例，死亡9例。典型病例如下：

一女性患者，22歲，因偏執(zhí)型精神分裂1995年5月7日開始使用氟哌啶醇、氟丙嗪治療，療效不顯著，6月14日改用氯氮平，首次給予每日50mg，逐漸加至每日400mg。治療69天患者病情明顯好轉(zhuǎn)，8月22日出院。8月23日患者出現(xiàn)發(fā)熱，在外院檢查，血常規(guī)WBC3.9×109/L N4％L96％。8月31日病人返院，神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常；血常規(guī)WBCl.7×109/L N4％L96％?？紤]氯氮平所致粒細胞缺乏癥，停用氯氮平，進行積極治療。10月12日病人血象恢復正常。

現(xiàn)有資料提示氯氮平可引起粒細胞減少癥，且死亡率較高，故建議醫(yī)務人員在使用氯氮平治療的前三個月注意每周檢查患者的白細胞計數(shù)和分類。