第一篇：精子表觀遺傳解析“有其父必有其子”

精子表觀遺傳解析“有其父必有其子”

[導(dǎo)讀] 日前，瑞士弗雷德里克-米歇爾生物醫(yī)學(xué)研究所（Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research, FMI）的研究人員確定了精子發(fā)育過程中，組蛋白及其標(biāo)簽保留的分子邏輯。這些發(fā)現(xiàn)為強調(diào)關(guān)于表觀遺傳的基礎(chǔ)性問題奠定了基礎(chǔ)，即精子的染色質(zhì)標(biāo)簽是否

人們常說的“有其父，必有其子”從很大程度上講出了真相。

你知道嗎？如果一個男孩在青春期之前吃得過多，那將對他未來的孩子和孫子的健康產(chǎn)生直接影響。這項研究在瑞典的一個邊遠村莊進行，研究者們準(zhǔn)確的總結(jié)到：這些兒子和孫子們，而非女兒和孫女們，不論他們本身的飲食習(xí)慣是怎樣的，他們都更容易因糖尿病或者心血管疾病而死亡?！氨碛^遺傳”成為可解釋這一現(xiàn)象的一個神奇的詞語。然而，表觀遺傳的中介物--DNA 修飾、組蛋白修飾或RNA改變是否可以從一代傳遞到下一代呢？它們是怎樣遺傳的呢？這些對于研究人員來說仍然是一個很大的問號。

日前，瑞士弗雷德里克-米歇爾生物醫(yī)學(xué)研究所（Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research, FMI）的研究人員確定了精子發(fā)育過程中，組蛋白及其標(biāo)簽保留的分子邏輯。這些發(fā)現(xiàn)為強調(diào)關(guān)于表觀遺傳的基礎(chǔ)性問題奠定了基礎(chǔ)，即精子的染色質(zhì)標(biāo)簽是否可 以遺傳，以及如何遺傳到下一代，這有助于理解受經(jīng)驗或環(huán)境塑造的特征的表觀遺傳。

這項最新研究描述了染色質(zhì)攜帶的表觀遺傳信息在精子發(fā)育過程中被保留下來的機制，它們可能最終傳遞給了下一代。

在精子中，DNA 包裹的緊密程度是核細(xì)胞以及常規(guī)細(xì)胞的 10-20 倍。DNA 的緊密包裹由魚精蛋白介導(dǎo)，在男性精細(xì)胞分化的過程中，當(dāng)組蛋白被移除時，魚精蛋白附著到了 DNA 上。然而，這一過程并沒有完成：大約 1% 的組蛋白保留在了小鼠的精子上，它們尤其集中在具有基因調(diào)控功能的序列上。研究人員確定了這些殘留組蛋白保留的邏輯基礎(chǔ)，并且提出了這樣的問題：一般而言，這些組蛋白是否在特征的表觀遺傳方面發(fā)揮作用。

研究證明，殘留的組蛋白主要結(jié)合富含 CpG 的 DNA 序列，它們被稱為 CpG 島，但是只在它們非甲基化時才可以結(jié)合。這些序列通常存在于基因的啟動子區(qū)域，即控制基因表達的 DNA.特別的是，在精子發(fā)育成熟以及核小體保留之前，這些 CpG 島經(jīng)歷了自身染色質(zhì)的一項大的重塑，它們將復(fù)制依賴型的、包含組蛋白 H3.1 和 H3.2 的核小體換成了包含組蛋白變型 H3.3 的核小體。交換的程度與 CpG 島的豐富度以及受 CpG 島控制的基因的轉(zhuǎn)錄水平有關(guān)。然而還有一些例外。研究人員指出，在受抑制的 CpG 島處（H3K27me3），核小

體交換的水平是很低的。有趣的是，精子中的這些 CpG 島保留了老的 H3.1 和 H3.2 組蛋白。另外，研究人員還證明，在男性生殖細(xì)胞系中，包含 H3.1 和 H3.2 的啟動子控制的大部分基因在早期胚胎發(fā)育中受到抑制。

研究人員表示，有了闡述精細(xì)胞發(fā)育過程中控制組蛋白保留機制的這項綜合研究，科學(xué)家們就能夠在小鼠模型中確定世代之間的一個較好的表觀遺傳因子，進而找到在人類和小鼠中進化保守的基本原理。

研究人員相信，要更好的理解由經(jīng)驗和環(huán)境塑造的特征的表觀遺傳，這是第一步。

研究人員將上述研究成果發(fā)表在了近期出版的《自然-結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）雜志上。

第二篇：第4講典型環(huán)境污染物的表觀遺傳效應(yīng)學(xué)

典型環(huán)境污染物的表觀遺傳效應(yīng)

浙江大學(xué)

金永堂

隨著人類社會城鎮(zhèn)化和工業(yè)化程度的逐步提高，人類環(huán)境污染及其健康效應(yīng)日益引起人們關(guān)注。大氣、水體、土壤及食物等污染嚴(yán)重威脅著人類健康，導(dǎo)致免疫、神經(jīng)、呼吸等多個系統(tǒng)的疾病危險性增加，尤其與心腦血管疾病、糖尿病及癌癥等復(fù)雜疾病的發(fā)生密切相關(guān)。人們不僅從分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的角度研究了環(huán)境污染引發(fā)疾病的機制，而且近十年來環(huán)境因素導(dǎo)致的表觀遺傳變化，已經(jīng)成為環(huán)境污染與疾病關(guān)聯(lián)研究的重要生物標(biāo)記。

一、表觀遺傳及主要機制

表觀遺傳學(xué)研究不發(fā)生DNA序列變化的狀況下基因表達發(fā)生遺傳改變的一門新興學(xué)科。表觀遺傳的主要機制包括DNA甲基化、組蛋白修飾、遺傳印記丟失和非編碼RNA。在環(huán)境因素影響下，表觀遺傳能夠改變基因組功能。表觀遺傳變化的重要特征是既可在親子細(xì)胞間遺傳（有絲分裂遺傳）、也可在代間遺傳（減數(shù)分裂遺傳）。表觀遺傳可以解釋具有相同DNA的細(xì)胞或有機體可能具有顯著不同的表型。環(huán)境暴露可能改變表觀遺傳調(diào)節(jié)的水平和范圍。另外，基因表達的表觀遺傳調(diào)節(jié)與許多疾病的病因機制有關(guān)，特別是惡性腫瘤。故DNA的表觀遺傳修飾可為早期癌癥檢測、預(yù)測和治療提供新的生物標(biāo)記。而且，表觀遺傳變化的可逆性也為制訂疾病有效的防治策略和用藥方案提供了可能性。

在環(huán)境表觀遺傳學(xué)研究領(lǐng)域，DNA甲基化及組蛋白修飾已經(jīng)成為基因表達調(diào)控機制的研究熱點。DNA甲基化指DNA序列中甲基團共價結(jié)合或脫離胞嘧啶核苷酸的過程。甲基化過程受到家族特異酶即DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）的控制。對于脊椎動物而言，甲基團僅結(jié)合在鳥嘌呤前的胞嘧啶上（即CpG雙核苷酸上）?；蚪M中富含CpG序列的部位被稱為CpG島。實際上，CpG島存在于基因組半數(shù)基因的啟動子部位。就染色質(zhì)修飾而言，染色質(zhì)由組蛋白和DNA組成。組蛋白是染色質(zhì)的蛋白組分，其上纏繞著DNA。組蛋白八聚體（組蛋白與DNA的復(fù)合體即核小體）上有許多伸出來尾巴。影響組蛋白尾巴的翻譯后修飾有幾種類型，包括甲基化、乙?；⒘姿峄头核鼗?。這些修飾影響DNA和組蛋白間的交互作用，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄、DNA修復(fù)、DNA復(fù)制甚至染色體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。DNA甲基化與組蛋白修飾間也可能發(fā)生聯(lián)合作用。

相當(dāng)長的一段時間內(nèi)，人們都認(rèn)為蛋白質(zhì)是由細(xì)胞核內(nèi)DNA序列編碼的。雖然，從本質(zhì)上講，生物體內(nèi)的每個體細(xì)胞包含著相同的未經(jīng)加工過的遺傳信息，但是，時間或環(huán)境的影響改變了單個細(xì)胞或組織的功能，同時伴隨或者不伴隨輔助因子及其他修飾的作用。現(xiàn)在清楚的是，哺乳動物基因組不僅包含DNA的基本序列信息，同時也受表觀遺傳學(xué)機制控制。表觀遺傳學(xué)機制主要包括組蛋白尾部翻譯后修飾以及DNA的化學(xué)修飾。因為不同的修飾會對染色質(zhì)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生有利或有害的影響，因此，細(xì)胞染色質(zhì)結(jié)構(gòu)是可以反映許多不同信號通路的凈效應(yīng)，而這些信號通路是由不同刺激激發(fā)的。下面詳細(xì)介紹具體的表觀遺傳修飾，如：DNA甲基化﹑組蛋白修飾和非編碼RNA。表觀遺傳變化的分子機制見圖。

（一）DNA甲基化

CpG島DNA甲基化是研究最多的表觀遺傳學(xué)修飾。胞嘧啶第5位碳原子位置共價添加一個甲基基團有可能擾亂轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，以及通過影響DNA大溝來阻撓基因表達有關(guān)的機制。因此，DNA甲基化可能抑制轉(zhuǎn)錄因子與它控制的同源反應(yīng)元件的相互作用，或者促進甲基結(jié)合蛋白與隨后的空間阻滯因素結(jié)合，這些都有可能反過來抑制DNA與轉(zhuǎn)錄因子的相互作用。這些相互作用，連同其他招募到胞嘧啶甲基化區(qū)域的蛋白質(zhì)復(fù)合體，使得DNA甲基化通常與有著相對復(fù)雜基因組的生物體中的轉(zhuǎn)錄沉默有關(guān)。如前所述，啟動子高甲基化與轉(zhuǎn)錄沉默有關(guān)幾乎是一個教條；但是，最近的研究表明，調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物，最終調(diào)節(jié)基因表達，而與DNA甲基化無關(guān)。

圖 表觀遺傳變化的分子機制：（a）表觀遺傳沉默之前的DNA，組蛋白復(fù)合體（H）被乙?；ㄟB接其上的小球），其上伸出的CpG島未被甲基化；（b）賴氨酸特異脫甲基酶1（LSD1）和異染色質(zhì)蛋白質(zhì)1（HP1）結(jié)合到組蛋白復(fù)合體上；（c）LSD1和HP1募集DNA甲基化酶（DNMT3a/DNMT3b）且CpG島被甲基化，減少轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合和基因表達；（d）甲基化CpG島組合蛋白（MBP）結(jié)合到甲基化的CpG島上并募集組蛋白去乙?；福℉DAC）；（e）乙酰化組氨酸濃縮導(dǎo)致DNA因表觀遺傳變化而失活。事實上，哺乳動物中基因組CpG島一般不具有代表性而且是非隨機發(fā)生的。與非甲基化胞嘧啶相比，甲基化的胞嘧啶自發(fā)脫氨基形成胸腺嘧啶的頻率更大。因為胸腺嘧啶是DNA中堿基自發(fā)形成的，修復(fù)胸腺嘧啶對細(xì)胞而言是一個兩難的境地，如果不解決將導(dǎo)致自發(fā)性C:G→T:A型突變。增加脫氨率和有問題的修復(fù)方案這兩方面原因相結(jié)合，使得哺乳動物的基因組偏向逐步廢棄一些CpG二核苷酸。想必那些剩下的CpG二核苷酸已被生物選擇及傳遞重要的生物學(xué)意義。照此說來，CpG序列與印跡基因﹑轉(zhuǎn)座子及基因轉(zhuǎn)錄起始位點有關(guān)。

如前所述，基因組DNA甲基化模式的建立發(fā)生在生物體發(fā)長過程中，是動態(tài)的但是也是嚴(yán)格監(jiān)管的過程。事實上，DNA甲基化對正常生長而言是至關(guān)重要的，也是分化的細(xì)胞存活所必需的。此外，人們還提出，特定啟動子或整個基因組的甲基化狀態(tài)是甲基化和去甲基化反應(yīng)之間的平衡，也是環(huán)境和生理信號之間的平衡。受精卵是這種動態(tài)平衡的一個突出例子。在受精卵中，母親和父親的原核融合前，若用5-甲基胞嘧啶免疫組化的方法來測量，兩種基因組DNA甲基化水平大致相當(dāng)。在受孕后的頭幾個小時，父系基因組正積極地去甲基化，在前幾個有絲分裂中也保持著去甲基化狀態(tài)，而在接下來的分裂中母系基因組卻被動地去甲基化。植入后，融合核中的胞嘧啶核苷酸以細(xì)胞及組織特異性的方式重新甲基化，該過程由從頭甲基化酶催化，有學(xué)者提出，該過程的改變可導(dǎo)致成年才發(fā)病的疾病以及老化過程。

一些化學(xué)性﹑營養(yǎng)性或者生物性誘導(dǎo)效應(yīng)已被證明可以影響DNA甲基化。例如，己烯雌酚（DES）影響特定基因（c-fos蛋白和乳鐵蛋白）甲基化模式，這可以導(dǎo)致新生期處理后的小鼠基因異常表達，增加其子宮癌的發(fā)病率。有趣的是，這些效應(yīng)也可以遺傳。此外，對于降壓藥肼屈嗪和抗心律失常藥物普魯卡因，人們對其靶器官和機制也有了較好的了解，體外實驗隨即發(fā)現(xiàn)，這兩種藥可以阻止T細(xì)胞DNA甲基化。我們將在下面詳細(xì)介紹關(guān)于黃色條紋刺豚鼠模型和大鼠中烯菌酮的跨代效應(yīng)研究的例子。

（二）組蛋白修飾

如前所述，組蛋白的N-端是翻譯后共價修飾的位點。核心組蛋白的乙酰化和甲基化40年前被首次描述，當(dāng)時這種現(xiàn)象被認(rèn)為與基因表達及染色質(zhì)重塑的有利或有害的改變有關(guān)。在單個組蛋白內(nèi)已對位于特定氨基酸修飾的定位進行了廣泛的研究，研究還包括其他修飾的表征，其中有組蛋白磷酸化，泛素化，SUMO化，ADP-核糖基化，生物素及脯氨酸異構(gòu)化。據(jù)推測，其他形式的修飾也可能存在，而且這些修飾的組合也能影響基因表達與染色質(zhì)重塑。組蛋白特定的賴氨酸殘基乙酰化一直以來被認(rèn)為與基因表達增加有關(guān)。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）介導(dǎo)的組蛋白乙?；蓪?dǎo)致染色質(zhì)開放，RNA聚合酶及轉(zhuǎn)錄因子的聚集。這個過程可由組蛋白尾部去乙?；孓D(zhuǎn)，該過程由組蛋白去乙?；福℉DACs）介導(dǎo)，從而導(dǎo)致基因沉默。

這些修飾能影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，進而影響基因表達，是通過順效應(yīng)的方式。順效應(yīng)定義為組蛋白尾巴物理性質(zhì)的修飾可以改變核小體結(jié)構(gòu)或與染色體的相互作用。例如，靜電荷或尾部結(jié)構(gòu)的改變可以影響DNA和組蛋白之間的關(guān)聯(lián)。染色質(zhì)改變的典型例子是組蛋白乙?；炎鳛檫@樣一種機制，消除帶正電，因組蛋白尾巴導(dǎo)致與帶負(fù)電DNA的松散聯(lián)系。這種寬松的構(gòu)象允許特定的轉(zhuǎn)錄因子與同源反應(yīng)元件的相互作用。人們認(rèn)為，大塊加合物，如：泛素和ADP-核糖，以大致相同的方式，當(dāng)附著在組蛋白尾巴時，能顯著抑制核小體復(fù)合物的壓實。

此外，組蛋白修飾，也能夠以反效應(yīng)的方式改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象，這可以改變其他蛋白質(zhì)與DNA修飾酶的相互作用。具體來說，識別一個特定的共價標(biāo)記可能會促進蛋白復(fù)合物的聚集，這可能最終會改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象。bromodomains，一個保守的具有110個氨基酸的區(qū)域，代表著一系列與染色質(zhì)相互作用的蛋白質(zhì)，專門識別乙?；慕M蛋白以及促進其與染色質(zhì)重塑復(fù)合物結(jié)合。甲基化的組蛋白賴氨酸殘基可以被染色體域的DNA結(jié)合蛋白識別，可永久保持區(qū)域的組蛋白甲基化。在任何情況下，一個最初的表觀遺傳修飾是很重要的，可以導(dǎo)致染色質(zhì)構(gòu)象的區(qū)域改變以及隨之而來的基因表達的改變。

組蛋白的具體修飾及機制的討論，包括它們的識別以及表征，已超過了這篇綜述的范圍。然而，理解組合性的﹑協(xié)調(diào)的調(diào)控機制，可能會提供更多的表觀遺傳調(diào)控的生物學(xué)的理解。大量的研究已經(jīng)表明，已經(jīng)研究的這些組蛋白尾部的修飾是一個動態(tài)過程，通過一系列酶促反應(yīng)來添加以及移除。目前，“組蛋白編碼假說”已被提議作為一種手段來表征基因組區(qū)域的功能，作為組蛋白狀態(tài)的結(jié)果。雖然在某些情況下，這種方法能準(zhǔn)確預(yù)測基因和組蛋白的狀態(tài)，但是沒有一種代碼是可以跨門類通用的。事實上，表觀基因組動態(tài)性本質(zhì)可能會由于過于復(fù)雜而簡化成少數(shù)起作用的“規(guī)律”。進一步的工作將需要更好地界定表觀基因組中的模式和類似之處，并與生物功能等同起來。

外源性藥物已被證明能影響組蛋白修飾酶。事實上，一個重要的新興主題可能是環(huán)境物質(zhì)或者是藥品，可以改變表觀遺傳修飾，但以前不知道它們能影響基因表達。例如，丙戊酸是一種抗癲癇處方藥物，被認(rèn)為是γ-氨基丁酸（GABA）受體激動劑，最近被證明能夠影響表觀基因組，它可以直接導(dǎo)致染色質(zhì)構(gòu)象的改變。此外，丙戊酸被重新分類，作為一種抗癌藥物并進入臨床試驗，由于它有組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑的活性，能夠重新激活抑癌基因。未來的化學(xué)品的測試，可能會涉及在一系列藥理和毒理實驗中評估組蛋白修飾酶的活性。

（三）RNA干擾與microRNA 非編碼RNA作為遺傳調(diào)控機制的出現(xiàn)，大大改變了基因組中“垃圾”DNA的概念，它代表大于97％的總核DNA。事實上，這導(dǎo)致了一場辯論，針對目前的基因定義是否過時，以及補充的生物學(xué)的中心法則（DNA-RNA-蛋白）是否正確。如今，通過非編碼RNA的行動，中心法則已被建議改寫為DNA-非編碼RNA，它能夠影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，反過來又可以影響基因的功能。RNA干擾（RNAi）的活性是一個過程，是宿主生物借以將雙鏈RNA降解成小片段，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄后基因表達的沉默。另外，轉(zhuǎn)錄沉默的機制也被歸結(jié)到RNA干擾，從而導(dǎo)致濃縮型染色質(zhì)的形成。在幾乎所有的有機體從酵母，四膜蟲，植物，果蠅到哺乳動物，這些基因的調(diào)節(jié)作用已被記錄在案。非編碼RNA作為染色質(zhì)模板是建立和維持特定的染色質(zhì)狀態(tài)的關(guān)鍵，也通過沉默侵入DNA的區(qū)域，如轉(zhuǎn)座子和逆轉(zhuǎn)錄病毒，來維持基因組的完整性。此外，在染色體的著絲粒異染色質(zhì)區(qū)域穩(wěn)定的過程，在蛋白質(zhì)復(fù)合體中也是依賴非編碼RNA的。

總之，非編碼RNA的進一步理解發(fā)現(xiàn)，它在細(xì)胞﹑遺傳和染色體分離與穩(wěn)定的表觀遺傳學(xué)調(diào)控中有著重要作用。但可以肯定的是，未來的研究將繼續(xù)闡明非編碼RNA的生物學(xué)作用，一些研究人員已經(jīng)確定了它們在癌癥﹑營養(yǎng)壓力以及改變對藥物反應(yīng)中的作用。同樣，microRNA可能會改變與外源性暴露有關(guān)的基因表達，抑或外源性暴露也可能會影響microRNA的表達，兩者可能有助于個體對化學(xué)物或藥物暴露個體差異的解釋。顯然，對非編碼RNA的日益理解將有助于理解其對正常生物控制以及外源化學(xué)物暴露的影響。

二、典型環(huán)境污染物與表觀遺傳

環(huán)境中許多理化因素的表觀遺傳效應(yīng)已經(jīng)得到初步闡明，顯示了表觀遺傳學(xué)機制在環(huán)境相關(guān)疾病發(fā)生過程中的重要作用。隨著多個環(huán)境因素表觀遺傳效應(yīng)研究的不斷深入，環(huán)境相關(guān)疾病高危人群的確定、早期篩查與診斷、預(yù)防與治療必將成為可能。

（一）有機污染物與表觀遺傳 1．多環(huán)芳烴的表觀遺傳效應(yīng)

多環(huán)芳烴（PAHs）是一種常見的致癌物，吸煙、生活環(huán)境污染或食用污染食物的人群比普通人群接觸更多的PAHs，癌癥及其他疾病的發(fā)病率也相對升高。在實驗研究或流行病學(xué)調(diào)查中，苯并[a]芘（B[a]P）常常作為PAH暴露的指示物，用來揭示PAH對人類健康的影響。Pavanello等以49名非吸煙的焦?fàn)t工人（暴露于高濃度的PAHs）為病例組，以43名非吸煙接待員為對照組進行病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，病例組外周血全基因組高甲基化，p53、HIC1基因啟動子低甲基化，提示這可能與PAHs暴露有關(guān)。進一步的動物實驗發(fā)現(xiàn)，小鼠暴露于城市及工業(yè)污染源3周后，其精子細(xì)胞全基因組有高甲基化的現(xiàn)象，此外小鼠肺中的PAH-DNA加合物水平升高，證實了與小鼠PAHs暴露有關(guān)。將小鼠胚胎的成纖維細(xì)胞長期慢性暴露于B[a]P后，檢測發(fā)現(xiàn)其全基因組高甲基化，這與DNMT1的過度表達有關(guān)[4]，支持Damiani等人的觀點。

人支氣管上皮細(xì)胞暴露于反式苯并[a]芘二醇環(huán)氧化物(anti-BPDE)后，miR-320和miR-494高效表達。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在B[a]P處理后的小鼠支氣管上皮細(xì)胞中，miR-320 和 miR-494的表達水平會影響細(xì)胞G1期分布。同時，miR-320 和 miR-494的抑制劑能完全阻止B[a]P誘導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯，因此miR-320 和 miR-494的表達增加可能是G1期調(diào)控異常的信號，但與B[a]P暴露有關(guān)的miRNAs功能有待進一步研究。

PAH暴露的早期生物學(xué)標(biāo)志可以作為減少暴露及降低危害的指標(biāo)。ACSL3 基因5′-CGI甲基化狀態(tài)可能與PAH暴露引起的哮喘相關(guān)，可作為PAH暴露的候選生物標(biāo)志物。由于PAH可經(jīng)過胎盤影響后代的健康，因此也可預(yù)測有PAH暴露史的母親所生后代患哮喘的風(fēng)險。有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙肺癌患者的PBLs中有p53低甲基化現(xiàn)象，并認(rèn)為p53低甲基化有預(yù)測患肺癌風(fēng)險的作用。Pavanello等人研究發(fā)現(xiàn)，暴露于高濃度B[a]P的職業(yè)環(huán)境中的健康個體也有p53低甲基化的現(xiàn)象，患肺癌的風(fēng)險明顯升高。目前，BaP暴露相關(guān)的DNA甲基化及組蛋白乙?；膱D譜已經(jīng)出現(xiàn)，ChIP-on-chip技術(shù)將有助于描述外界環(huán)境的變化如何影響細(xì)胞和生物體的表觀遺傳調(diào)控以及細(xì)胞對暴露的反應(yīng)，人群及體外研究將有助于篩選PAHs暴露有關(guān)疾病的生物標(biāo)志并揭示其致病機制。

2．苯的表觀遺傳效應(yīng)

苯是一種普遍存在的有機污染物，在交通污染和煙草中大量存在，已有確切證據(jù)表明苯暴露會導(dǎo)致人類白血病的發(fā)生，此外骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)與苯的暴露密切相關(guān)，且患AML風(fēng)險性與苯暴露的水平呈現(xiàn)出相關(guān)性。但苯的致病機制尚未完全清楚，可是，表觀遺傳學(xué)變化有助于解釋其致病機制。

Bollati等對暴露于低濃度苯的加油站服務(wù)員和交通警員的研究發(fā)現(xiàn)，其外周血全基因組甲基化水平降低﹑p15基因高甲基化及MAGE-1基因低甲基化。這是首次報道低劑量苯暴露與DNA甲基化存在關(guān)系，且在健康的研究對象中發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞異常的表觀遺傳學(xué)改變，但該研究并不能排除其他交通污染物暴露對DNA甲基化的影響。最近一項以6個暴露于苯的工人（2男4女）為病例組，4個未有苯暴露的工人（2男2女）為對照組的病例對照研究表明，外周血DNA中800多個基因DNA甲基化圖譜中，檢測發(fā)現(xiàn)很多CpG位點的甲基化改變，如：RUNX3基因（骨髓增生性疾病與其表達的改變相關(guān)）甲基化水平降低，MSH3（維持基因組穩(wěn)定性的關(guān)鍵基因之一）甲基化水平升高。研究還發(fā)現(xiàn)苯暴露對基因甲基化的影響似乎有性別差異。進一步的體外試驗發(fā)現(xiàn)，苯的活性代謝產(chǎn)物對苯二酚（HQ）能引起人類淋巴母細(xì)胞株TK6細(xì)胞全基因組低甲基化，IL12基因高甲基化﹑ RUNX1T1及MAGEA1基因低甲基化，這些支持了前人的研究結(jié)果。此外，苯暴露還與miR-154，miR-487a，miR-493-3p，miR-668表達下降有關(guān)。

（二）金屬及其化合物與表觀遺傳

金屬在生活中和工業(yè)上都有廣泛應(yīng)用，是人類活動中不可或缺的物質(zhì)，然而金屬污染同樣令人關(guān)注。與有機污染物不同，金屬污染物不能被生物體降解并可蓄積達到對人體有害的水平，對機體產(chǎn)生細(xì)胞毒性和遺傳毒性效應(yīng),甚至誘導(dǎo)癌癥發(fā)生。一直以來科學(xué)家認(rèn)為金屬致癌性與遺傳機制密切相關(guān)，但近年的研究表明表觀遺改變也是其致病致癌的重要機制。

1．鎳的表觀遺傳效應(yīng)

鎳是環(huán)境中和工業(yè)上具有嚴(yán)重危害的金屬污染物，長期接觸會產(chǎn)生遺傳毒性效應(yīng)和表觀遺傳損傷。鎳的廣泛應(yīng)用是長期接觸的基礎(chǔ)，生活中使用的硬幣、電池及佩戴的首飾均含有大量鎳，職業(yè)性電鍍工人和焊接工人也會長期接觸到鎳，因此鎳的危害不容忽視。

鎳與DNA甲基化：在中國倉鼠G12細(xì)胞中采用轉(zhuǎn)基因大腸桿菌gpt活性基因做模型，發(fā)現(xiàn)在接觸鎳化合物后，DNA甲基化改變可引起其表達失活；雖然鎳誘發(fā)DNA高度甲基化的機制還不確定，但一種可能的模式—鎳取代鎂，增加染色質(zhì)濃縮，引發(fā)從頭合成DNA甲基化。

在體內(nèi)試驗中，把硫化鎳同時注射入野生型C57BL/6小鼠和腫瘤抑制基因p53雜交小鼠中，所有小鼠體內(nèi)都產(chǎn)生惡性組織細(xì)胞瘤，且所有腫瘤細(xì)胞內(nèi)均發(fā)生p16啟動子高度甲基化。在體內(nèi)和體外試驗中，脆性組氨酸三聯(lián)體基因（FHIT）是另一種接觸過鎳后會沉默的腫瘤抑制基因。在癌癥和癌前病變中，?？梢砸姷紽HIT表達減少或缺失，且FHIT蛋白短缺與其mRNA轉(zhuǎn)錄的缺失是一致的。

廣州化學(xué)致癌研究所在研究結(jié)晶型NiS惡性轉(zhuǎn)化及成瘤16HBE細(xì)胞中hMSH2基因啟動子甲基化狀態(tài)及其mRNA表達水平時，發(fā)現(xiàn)hMSH2基因的啟動子區(qū)CpG島存在高度甲基化，且伴有mRNA表達水平下降。這可能是由于鎳引起了有害的基因外修飾，即鎳結(jié)合異染色質(zhì)內(nèi)的DNA磷酸主鏈中的氧原子，誘發(fā)了局部DNA甲基化，并且向外擴散到鄰近的常染色質(zhì)區(qū)，從而使異染色質(zhì)附近的腫瘤抑制基因出現(xiàn)沉默。由此可見，鎳的致癌作用可能不是由于鎳所引發(fā)的基因突變，而是因為鎳使重要的癌相關(guān)基因高度甲基化造成的。這些研究表明，表觀遺傳改變是鎳致癌作用的主要機制。

鎳與組蛋白乙?；篊osta等人的實驗表明鎳離子可以抑制組蛋白H4乙?；?，增加H3K

4二、三甲基化和H3K9一、二甲基化，同時他們還研究了鎳暴露濃度、暴露時間與甲基化的關(guān)系。

鎳離子可以降低酵母和哺乳動物細(xì)胞組蛋白H4乙?；?。將A549細(xì)胞暴露于Ni3S2溶液2d后，提取出組蛋白，利用SDS-PAGE、Western Blot和抗體特異性方法檢測組蛋白乙?；?，結(jié)果顯示組蛋白乙酰化程度降低[24]。在復(fù)雜的細(xì)胞過程中，組蛋白乙?；癄顟B(tài)起著重要的調(diào)控作用，如組蛋白去乙?；邥?dǎo)致染色體結(jié)構(gòu)改變、轉(zhuǎn)錄抑制和基因沉默等，這些與癌癥的發(fā)生有關(guān)。

在研究鎳與組蛋白H3K4的實驗中，同樣以A549為實驗細(xì)胞系，分成對照組與高、低劑量暴露組并培養(yǎng)24h。經(jīng)統(tǒng)計分析P<0.05，即暴露組與對照組對組蛋白的影響有明顯差異，鎳離子會使組蛋白甲基化明顯增加。檢測發(fā)現(xiàn)，鎳離子可以增加H3K

4二、三甲基化，而對一甲基化幾乎無影響。在鎳影響H3K9的實驗中，將A549細(xì)胞暴露在NiCl2 溶液中24h后，用Western blot、Chip 技術(shù)分析，結(jié)果表明：鎳離子會增加H3K9一、二甲基化。

2．砷的表觀遺傳效應(yīng)

砷是一類對人體有害、具有致癌性的類金屬，長期接觸砷會對人體產(chǎn)生不利影響[22]。接觸砷會誘發(fā)惡性腫瘤、胃腸道毒性反應(yīng)、糖尿病、心血管疾病甚至死亡，砷不僅可以導(dǎo)致這些宏觀病變，還可以引起染色體結(jié)構(gòu)變化、基因表達異常等微觀改變。砷的表觀遺傳效應(yīng)主要在影響DNA甲基化與組蛋白乙?；瘍煞矫孀顬橥怀觥?/p>

砷與DNA甲基化：在砷暴露的癌癥患者中，能明顯觀察到全基因組甲基化減少或一些特異性基因啟動子甲基化增加。在燃煤污染型砷中毒患者中，病例組患者MGMT基因啟動子甲基化率明顯高于對照組，且隨病情的加重而逐漸增高；同時癌變組MGMT基因啟動子甲基化率顯著高于非癌變組和對照組；但MGMT基因啟動子甲基化增加，mRNA轉(zhuǎn)錄水平卻會降低；以上結(jié)果提示MGMT基因啟動子高度甲基化是砷中毒發(fā)生、發(fā)展乃至誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的一個早期事件。

接觸砷的人群與對照組相比較，p53基因啟動子區(qū)有明顯的DNA高甲基化，且存在著劑量-反應(yīng)關(guān)系。相對于不接觸砷的皮膚癌患者，接觸砷的患者p53基因存在著高甲基化，但其甲基化率卻不明顯。暴露于高濃度砷的患者中可以發(fā)現(xiàn)明顯的p16基因啟動子高甲基化。與鎳不同的是，中國倉鼠G12細(xì)胞暴露于砷不會引起甲基化和轉(zhuǎn)基因大腸桿菌gpt活性基因失活，這說明砷和鎳兩種致癌金屬是通過不同途徑發(fā)揮作用的。

砷與組蛋白乙酰化：Hock研究團隊在研究無機砷對組蛋白修飾影響的實驗中發(fā)現(xiàn)，無機砷顯著增加HepG2細(xì)胞組蛋白H3乙?；鴮ζ浼谆瘺]有作用，但砷可以導(dǎo)致A549細(xì)胞中組蛋白甲基化改變。

砷影響組蛋白H3K4的試驗中，將A549細(xì)胞暴露在砷中24h后，利用抗體特異性檢測H3K4的一二三甲基化狀況，結(jié)果為H3K

4二、三甲基化增加，一甲基化降低。同時發(fā)現(xiàn)暴露于5μM砷的二三甲基化增加程度比1μM的低，由此推斷砷的劑量反應(yīng)關(guān)系是非線性的。

組蛋白H3K9可以發(fā)生三種甲基化修飾。將A549細(xì)胞暴露在砷中24h，隨后將組蛋白提取出來用Western Blot 分析H3K9的甲基化情況。結(jié)果為：一、二、三甲基化均增加，免疫熒光染色圖也得到同樣的結(jié)果。砷也能導(dǎo)致正常人支氣管上皮細(xì)胞（BEAS—2B細(xì)胞）的H3K9二甲基化增加，可見這種現(xiàn)象不只出現(xiàn)在一個細(xì)胞系中[33]。

H3K27的三甲基化是基因沉默的一個重要標(biāo)志。以往的研究表明，沉默啟動子的H3K27甲基化水平比活化啟動子中高，而三甲基化增高預(yù)示著基因沉默將會發(fā)生。A549細(xì)胞暴露在高濃度和低濃度砷中24h后，提取出細(xì)胞中的組蛋白用Western Blot 方法分析，結(jié)果表明H3K27的甲基化水平均下降。

（三）放射性物質(zhì)與表觀遺傳

人類不斷暴露在自然界低水平離子輻射中，保護系統(tǒng)則是通過輻射應(yīng)力激發(fā)適應(yīng)-反應(yīng)基因的表觀遺傳重組發(fā)揮作用。接觸放射性物質(zhì)后，肺腺癌及其他一些疾病的危險性會增加。肺癌的發(fā)病可能是因為腫瘤抑制基因啟動子高度甲基化引起了基因失活。氡是最常見的放射性物質(zhì)，職業(yè)性接觸氡的工人吸入高濃度的22

2Rn會增加肺癌發(fā)生的危險度。Palmisano等在肺腺癌患者的痰細(xì)胞中，檢測到p16和MGMT高度甲基化，提示p16和MGMT有可能成為氡誘發(fā)肺癌的早期分子標(biāo)記物。在國內(nèi)某鈾礦職業(yè)氡暴露人群的痰中檢測發(fā)現(xiàn)，隨著氡子體暴露劑量的增加，p16和MGMT兩個基因的甲基化率也呈逐漸上升的趨勢，這與Palmisano等的報道結(jié)果基本一致。Prueitt等推測，部分吸煙誘導(dǎo)的肺癌是由于患者所吸入香煙中放射性同位素的輻射作用所致。而接觸輻射的工人肺癌發(fā)生率與p16的失活呈正相關(guān)，這暗示香煙中的放射性核素可能與其他化合物反應(yīng)，從而引發(fā)肺癌。以上研究表明，輻射和吸煙都會引起p16失活，而p16失活在癌癥發(fā)生過程中起著主要作用；香煙中的放射性物質(zhì)在一定程度上增加了肺癌的危險性，但是相對于化學(xué)致癌物等的作用，電離輻射的影響程度還不能確定。

（四）電離輻射與表觀遺傳

電離輻射是無處不在的，是疾病檢測和輔助診斷的重要技術(shù)手段，雖然電離輻射對人類有重要的作用但其危害性也值得重視，因此了解電離輻射的損傷機制迫切重要。Mothersill, Bonner 和Kovalchuk實驗室已用細(xì)胞培養(yǎng)、三維人體組織和動物模型證實了表觀遺傳學(xué)改變在電離輻射效應(yīng)中的重要作用。Thompson，Scott等人認(rèn)為實驗設(shè)計偏倚可掩蓋低水平的電離輻射暴露對癌癥的抑制現(xiàn)象，并發(fā)現(xiàn)患肺癌的風(fēng)險降低與低劑量α-輻射暴露有關(guān)。進而有研究認(rèn)為，人類持續(xù)暴露于自然的低水平電離輻射，可以形成了一套自我保護的適應(yīng)輻射的機制。可能低水平輻射激活反應(yīng)基因，高水平的輻射激活沉默反應(yīng)基因，使得低劑量輻射有關(guān)反應(yīng)機制在表觀遺傳調(diào)控方面（DNA甲基化，組蛋白修飾，miRNAs）上有了新的認(rèn)識，未來或許可將低水平電離輻射用于癌癥的預(yù)防。

（五）其

他 石棉與DNA甲基化：石棉是職業(yè)環(huán)境中常見的且具有致癌性的物質(zhì)，其誘導(dǎo)肺癌的發(fā)生已經(jīng)得到確切的證實。肺癌發(fā)生的危險性主要取決于石棉的纖維類型和含量。肺癌中很多腫瘤抑制基因的改變都與吸煙相關(guān)，但是關(guān)于其與石棉相關(guān)性的研究卻很少。p16/CDKN2A 是一個重要的腫瘤抑制基因，其發(fā)生改變的形式主要是5’-CpG島高度甲基化，而很少發(fā)生點突變。p16/CDKN2A甲基化和石棉暴露之間存在著聯(lián)系，Andujar等研究了接觸石棉的肺癌患者中p16/CDKN2A基因的改變情況，其中，石棉暴露資料的詳細(xì)估測是根據(jù)職業(yè)問卷調(diào)查和肺組織石棉體檢測得到的；研究結(jié)果還證實了吸煙對p16/CDKN2A基因改變有影響，即吸煙較多的肺癌患者（每年≥40包）的p16/CDKN2A 啟動子高度甲基化率明顯高于吸煙較少的肺癌患者（每年吸煙<40包的患者）；在校正年齡和吸煙狀態(tài)后，石棉暴露患者中p16/CDKN2A高甲基化率是24.2%。

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第三篇：2016醫(yī)學(xué)前沿——首屆表觀遺傳藥理學(xué)與生物醫(yī)藥-廣東藥科大學(xué)

2016醫(yī)學(xué)前沿——首屆表觀 遺傳藥理 學(xué) 與生物醫(yī)藥研究國際論

壇(會議日程)

2016 年12 月8 日

星期四

會議注冊? 地點: 廣州遠洋賓館一樓大堂

2016年12 月9日(星期五)上午 ?地點 四樓國際廳 第一節(jié) 開幕式

（08:30-09:20）? ?

四樓 國際廳 主持人：余細(xì)勇教授 廣州醫(yī)科大學(xué) 1.歡迎致辭（5-10min）

王新華校長 廣州醫(yī)科大學(xué) 2.大會主席致辭（5-8min）

楊寶峰院士 哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 3.大會主席致辭（5-8min）

鐘南山院士 廣州醫(yī)科大學(xué) 4.大會主席致辭（5-8min）

Peter J Stambrook教授 美國辛辛那提大學(xué) 5.領(lǐng)導(dǎo)致辭（10min）

廣東省科學(xué)技術(shù)協(xié)會 / 廣東省食品藥品監(jiān)督管理局 第二 節(jié) 醫(yī)學(xué)前沿 研究 ? ?

四樓 國際廳 主持人: 王新華 廣州醫(yī)科大學(xué)

藍輝耀 香港中文大學(xué) 陶 亮 中山大學(xué)

09:25-09:55 Thomas Coffman 美國杜克大學(xué)

血管緊張素Ⅱ依賴高血壓的心肌肥大和重塑機制 09:55-10:25 Toshiro Fujita 日本東京大學(xué)

鹽敏感性高血壓的腎臟機制

10:25-10:55 Peter J Stambrook 美國辛辛那提大學(xué)

胚胎干細(xì)胞基因組完整性的保存

10:55-11:25 Mohan K.Raizada 美國佛羅里達大學(xué)

高血壓患者的腦腸交流功能失調(diào)：一種治療頑固性高血壓的新策略

11:25-11:55 Alvaro Puga 美國辛辛那提大學(xué)

Ah 受體介導(dǎo)的心臟胚胎發(fā)育程序的中斷 12:00-13:30 午餐

2016年12 月9日(星期五)下午 ?地點 三樓海龍廳 第三節(jié) 新藥靶點研究 ? ?

三樓海龍廳 主持人： 盧文菊 呼吸疾病國家重點實驗室

王蔚東 中山大學(xué) 胡新央 浙江大學(xué)

13:30-13:55 趙嵐 英國倫敦帝國理工學(xué)院

HDAC抑制在肺動脈高壓中的應(yīng)用：目前的挑戰(zhàn)和治療前景 13:55-14:15 楊黃恬 中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院

干細(xì)胞心肌命運決定過程中的表觀遺傳修飾 14:15-14:35 藍輝耀 香港中文大學(xué)

Smads, 心臟重塑的分子機制和治療靶點 14:35-14:55 杜冠華 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院

藥物發(fā)現(xiàn)的表型篩選研究 14:55-15:15 李學(xué)軍 北京大學(xué)

系統(tǒng)生物學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和醫(yī)藥研究 15:15-15:35 段大躍 美國內(nèi)華達大學(xué)

藥物表型組學(xué)及其在精準(zhǔn)醫(yī)療中的地位 15:35-15:45 茶歇

第四 節(jié) 表觀遺傳研究 ? ?

三樓海龍廳 主持人： 蔣義國 廣州醫(yī)科大學(xué) 何祥久 廣東藥科大學(xué) 周家國 中山大學(xué)

15:45-16:05 楊天新 美國猶他大學(xué)/中山大學(xué)

促腎素受體的生理功能

16:05-16:25 馮中平加拿大多倫多大學(xué)

轉(zhuǎn)錄因子21在缺血缺氧性損傷中的作用 16:25-16:45 向楊 美國加州大學(xué)戴維斯分校

靶向胰島素誘導(dǎo)的β2-腎上腺素受體轉(zhuǎn)位激活治療糖尿病性心肌病

16:45-17:05 董德利 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)

平滑肌細(xì)胞的線粒體調(diào)控動脈功能的研究 17:05-17:25 劉金保 廣州醫(yī)科大學(xué)

Bilirubin 抑制蛋白酶體的去泛素化酶誘導(dǎo)一種Alzheimer類似腦病

17:25-17:45 劉興國 中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院/廣州醫(yī)科大學(xué)

代謝因子調(diào)控細(xì)胞表觀遺傳 17:45-18:05 劉培慶 中山大學(xué)

三類組蛋白去乙?；窼irt6及Sirt3亞型在調(diào)控病理性心肌肥大的機制研究

18:05-18:25 鄭文華 澳門大學(xué)

FoxO3a在PC12神經(jīng)元分化中的抑制作用 18:30 晚餐

2016年12 月10日(星期六)上午 ?地點 三樓海龍廳 第五 節(jié) 細(xì)胞 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究 ? ?

三樓海龍廳 主持人: 孫林 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院

徐江平南方醫(yī)科大學(xué) 張 超 廣州醫(yī)科大學(xué)

08:30-08:55 楊寶峰/呂延杰 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)

調(diào)節(jié)缺血性心律失常 / 猝死的新靶點 08:55-09:15 鄒云增 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

LRP6在心肌損傷中的保護作用 09:15-09:35 魏偉 安微醫(yī)科大學(xué) 抗炎免疫藥物研究—炎癥免疫反應(yīng)軟調(diào)節(jié) 09:35-09:55 劉昭前 中南大學(xué)

肺癌的藥物基因組與表觀遺傳研究 09:55-10:15 徐明 北京大學(xué)

G四鏈體對非編碼RNA的調(diào)控研究 10:15-10:25 茶歇

第六節(jié) 細(xì)胞功能 表型 研究 ? ?

三樓海龍廳 主持人： 羅健東 廣州醫(yī)科大學(xué)

區(qū)景松 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 王健 呼吸疾病國家重點實驗室

10:25-10:45 孫宏碩 加拿大多倫多大學(xué)

KATP通道在糖尿病腦卒中的作用 10:45-11:05 陳雄文 美國天普大學(xué)

PKA：舊瓶裝舊酒，是否完整知道它在心臟調(diào)節(jié)中的作用？ 11:05-11:25 陳顏芳 美國萊特州立大學(xué)

細(xì)胞外微泡的藥理研究 11:25-11:45 劉叔文 南方醫(yī)科大學(xué)

蛋白酶體抑制劑通過激活HSF-1招募HSP90 P-TEFb復(fù)合體復(fù)活潛伏的HIV 11:45-12:05 趙文 鄭州大學(xué)藥學(xué)院

靶向組蛋白賴氨酸去甲基化酶1(LSD1)抑制劑設(shè)計合成及其抗腫瘤機制 12:05-13:30 午餐

2016年12 月10日(星期六)下午 ?地點 三樓海龍廳 第七 節(jié) 細(xì)胞命運調(diào)控 研究 ? ?

三樓 海龍廳 主持人: 付曉東 廣州醫(yī)科大學(xué)

胡文輝 中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院/廣州醫(yī)科大學(xué) 王雪丁 中山大學(xué)

13:30-14:00 裴端卿 中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院/廣州醫(yī)科大學(xué)

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的機理與應(yīng)用研究 14:00-14:20 余細(xì)勇 廣州醫(yī)科大學(xué)

心肌重構(gòu)過程中的干細(xì)胞與微環(huán)境交互作用研究 14:20-14:40 王義剛 美國辛辛那提大學(xué)

miR-290簇作為Oct4有效替代物重編程骨骼肌成肌細(xì)胞 14:40-15:00 趙蔚 中山大學(xué)

表觀遺傳重編程與癌細(xì)胞的可塑性：藥物研發(fā)的啟示 15:00-15:20 黃永德 香港中文大學(xué)

多能性干細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞分化過程中的表觀編程 15:20-15:40 李楊欣 美國德州心臟研究所

MSC和外泌體在心血管疾病中的應(yīng)用 15:40-16:00 肖俊杰 上海大學(xué)

生理性心肌肥大的非編碼RNA機制 16:00-16:10 茶歇 第八節(jié) 微環(huán)境 與干細(xì)胞 交互作用 ? ?

三樓 海龍廳 主持人： 姜 昊 中山大學(xué)

陳可實 中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 潘 宇 廣東省人民醫(yī)院

16:10-16:25 劉慶信 山東農(nóng)業(yè)大學(xué)

轉(zhuǎn)錄因子對神經(jīng)干細(xì)胞分化的調(diào)控作用

16:25-16:40 宋海云 上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所

基于納米材料生物活性的納米醫(yī)藥 16:40-16:55 陳海洋 中山大學(xué)

核纖層調(diào)控個體衰老的分子機制

17:55-17:10 王雙寅 荷蘭奈梅亨大學(xué)分子生命科學(xué)研究所

β-葡聚糖逆轉(zhuǎn)LPS 誘導(dǎo)免疫耐受的表觀遺傳調(diào)節(jié) 17:10-17:25 周紫章 山東農(nóng)業(yè)大學(xué)?

USP7/HAUSP去泛素化Ci / Gli調(diào)控Hedgehog信號 17:25-17:40 馮宇亮 廣州醫(yī)科大學(xué)

表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組調(diào)控人心臟重構(gòu) 17:40-17:55 王志華 武漢大學(xué)人民醫(yī)院

lncRNA Chaer作為表觀遺傳學(xué)開關(guān)調(diào)控心肌肥大 17:55-18:10 李曉紅 廣東省人民醫(yī)院

蛋白轉(zhuǎn)染促進心臟祖細(xì)胞的生成及機制研究 第九節(jié)

大會 閉幕式 ? ?

三樓 海龍廳 主持人： 楊澤民 廣東省藥理學(xué)會秘書長 18:10-18:25 余細(xì)勇 廣東省藥理學(xué)會理事長

大會總結(jié)與閉幕致辭 18:30-晚餐

2016 International Frontier Forum of Pharmacoepigenetics and Biomedicine(IFFPB2016)PROGRAM Dec.8th, 2016 Thursday Registration? ? Lobby of Ocean Hotel Dec.9th, 2016 Friday Session 1 Opening Ceremony? ?International Hall(4 th Floor)08:30-09:20 Chair ： Prof.Xi-Yong Yu, Guangzhou Medical University, China 1.Welcome and Introduction(5-10 min)Prof.Xin-Hua Wang President, Guangzhou Medical University, China 2.Chair’s Speech(5-8 min)Prof.Bao-Feng Yang Academician of the Chinese Academy of Engineering Harbin Medical University, China 3.Chair’s Speech(5-8 min)Prof.Nanshan Zhong Academician of the Chinese Academy of Engineering Guangzhou Medical University, China 4.Chair’s Speech(5-8 min)Prof.Peter J Stambrook Fellow of the American Association for the Advancement of Science University of Cincinnati, USA 5.Opening Speech(10 min)Guangdong Association for Science and Technology / Guangdong Food and Drug Administration(GDFDA)Session 2 New Frontiers of Medical Research ? ? International Hall(4 th Floor)Chairs: Xin-Hua Wang, Guangzhou Medical University, China Hui-Yao Lan, The Chinese University of Hong Kong, HKSAR, China Liang Tao, Sun Yat-sen University, China 7 09:25-09:55 Thomas Coffman, Duke University, USA Mechanisms of Cardiac hypertrophy and remodeling in angiotensin II-dependent hypertension 09:55-10:25 Toshiro Fujita, The University of Tokyo, Japan Renal mechanism for salt-sensitive hypertension 10:25-10:55 Peter J Stambrook, University of Cincinnati, USA Preservation of genomic integrity in embryonic stem cells 10:55-11:25 Mohan K.Raizada, University of Florida, USA Dysfunctional brain-gut communication in hypertension: A new therapeutic strategy for resistant hypertension 11:25-11:55 Alvaro Puga, University of Cincinnati, USA Ah Receptor-mediated disruption of the cardiac embryogenesis program 12:00-13:30 Lunch Session 3 Novel Therapeutic Targets? ?Hailong Hall(3 rd Floor)Chairs： Wen-Ju Lu, The State Key Laboratory of Respiratory Disease(SKLRD), Guangzhou Medical University, China Wei-Dong Wang, Sun Yat-sen University, China Xin-Yang Hu, Zhejiang University, China 13:30-13:55 Lan Zhao, Imperial College London, UK HDAC inhibition in pulmonary hypertension: current challenges and therapeutic prospects 13:55-14:15 Huang-Tian Yang, The Institute of Health Sciences, Shanghai Institute for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, China Epigenetic modifications in cardiac lineage specification 14:15-14:35 Hui-Yao Lan, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, China Smads, the molecular mechanism and therapeutic target for cardiac remodeling 14:35-14:55 Guan-Hua Du, Chinese Academy of Medical Sciences, China Phenotype screening in drug discovery 14:55-15:15 Xue-Jun Li, Peking University, China Systems biology, precision medicine and biomedical research 15:15-15:35 Dayue Duan, University of Nevada, USA Pharmacophenomics and its role in precision medicine 8 15:35-15:45 Refreshments Session 4 Epigenetics? ?Hailong Hall(3 rd Floor)

Chairs: Yi-Guo Jiang, Guangzhou Medical University, China Xiang-Jiu He, Guangdong Pharmaceutical University, China Jia-Guo Zhou, Sun Yat-sen University, China 15:45-16:05 Tianxin Yang, The University of Utah, USA/Sun Yat-sen University, China Physiological function of(pro)renin receptor 16:05-16:25 Zhong-Ping Feng, University of Toronto, Canada The role of transcription factor 21 in hypoxic-ischemic injury 16:25-16:45 Kevin Y.Xiang, University of California, Davis, USA Targeting insulin-induced transactivation of beta2 adrenergic receptor in diabetic cardiomyopathy 16:45-17:05 De-Li Dong, Harbin Medical University, China The regulation of arterial function by mitochondria in smooth muscle cells 17:05-17:25 Jin-Bao Liu, Guangzhou Medical University, China Bilirubin inhibits proteasomal deubiquitinases and induces an encephalopathy similar to Alzheimer’s disease.17:25-17:45 Xing-Guo Liu, Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences, China Metabolite Regulates Epigenetic State in Pluripotent Stem Cells 17:45-18:05 Pei-Qing Liu, Sun Yat-sen University, China The roles of histone acetylase Sirt6 and Sirt3 in pathologic cardiac hypertrophy 18:05-18:25 Wen-Hua Zheng, Macau University, Macau SAR, China Inhibitory effect of FoxO3a in neuronal differentiation of PC12 18:30 Dinner Dec.10th, 2016 Saturday Session 5 Cell Signaling? ?Hailong Hall(3 rd Floor)

Chairs: Lin Sun, Xiangya School of Medicine, Central South University, China Jiang-Ping Xu, Nanfang Medical University, China 9 Chao Zhang, Guangzhou Medical University, China 08:30-08:55 Bao-Feng Yang/ Yan-Jie Lu, Harbin Medical University, China Novel targets for regulation of ischemic arrhythmia/sudden death 08:55-09:15 Yun-Zeng Zou, Zhongshan Hospital, Fudan University, China Protective Role of LRP6 in Cardiac Injury 09:15-09:35 Wei Wei, Anhui Medical University, China Anti-inflammatory immunopharmacology: “soft” regulation of inflammatory immune response 09:35-09:55 Zhao-Qian Liu, Zhongnan University, China Pharmacogenetics and Epigenetics in Lung Cancer 09:55-10:15 Ming Xu, Peking University, China Regulation of non-coding RNA by G-quadruplex 10:15-10:25 Refreshments Session 6 Cell Function and Phenotype? ?Hailong Hall(3 rd Floor)Chairs： Jian-Dong Luo, Guangzhou Medical University, China Jing-Song Ou, First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, China Jian Wang, The State Key Laboratory of Respiratory Disease(SKLRD), Guangzhou Medical University, China 10:25-10:45 Hong-Shuo Sun, University of Toronto, Canada Role of KATP channels in cerebrovascular stroke in diabetes 10:45-11:05 Xiong-Wen Chen, Temple University, USA PKA: And old boy in an old field, do we fully know how he plays in the heart? 11:05-11:25 Yan-Fang Chen, Wright State University, USA Pharmacological studies on extracellular microvesicle 11:25-11:45 Shu-Wen Liu, Nanfang Medical University Proteasome inhibitors reactivate latent HIV through recruiting HSP90/p-TEFb complex after the activation of HSF-1 11:45-12:05 Wen Zhao, School of Pharmaceutical Sciences, Zheng Zhou University, China Potent inhibitors targeting lysine-specific demethylase 1 and the underlying anti-cancer effects 12:05-13:30 Lunch Session 7 Regulation of Cell Fate Decision? ?Hailong Hall(3 rd Floor)10 Chairs: Xiao-Dong Fu, Guangzhou Medical University, China Wen-Hui Hu, Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences/Guangzhou Medical Unverisity,China Xue-Ding Wang, Sun Yat-sen University, China 13:30-14:00 Duan-Qing Pei, Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences, China Mechanisms and Applications of Induced Pluripotent Stem Cells 14:00-14:20 Xi-Yong Yu, Guangzhou Medical University, China Crosstalk of Niche and Stem Cells in Cardiac Remodeling 14:20-14:40 Yigang Wang, University of Cincinnati, USA miR-290 Cluster is an effective Oct4 substitute for reprogramming skeletal myoblasts 14:40-15:00 Wei Zhao, Sun Yat-sen University, China Epigenetic reprogramming and plasticity of cancer cells: implication for drug development 15:00-15:20 Jack Wong, The Chinese University of Hong Kong, HKSAR, China Epigenetic programming during endothelial differentiation from pluripotent stem cells 15:20-15:40 Yangxin Li, Texas Heart Institute, USA The application of MSC and exosome in cardiovascular disease 15:40-16:00 Jun-Jie Xiao, Shanghai University, China Regulation of physiological cardiac hypertrophy by non-coding RNA 16:00-16:10 Refreshments Session 8 Crosstalk of Niche and Stem Cells? ?Hailong Hall(3 rd Floor)Chairs： Hao Jiang, Sun Yat-sen University, China Ke-Shi Chen, Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences, China Yu Pan, Guangdong General Hospital, China 16:10-16:25 Qing-Xin Liu, Shandong Agricultural University, China Regulation of neural stem cell differentiation by transcription factor 16:25-16:40 Hai-Yun Song, Institute for Nutritional Sciences, SIBS, Chinese Academy of Sciences, China Nanomedicine based on biological activities of nanomaterials 16:40-16:55 Hai-Yang Chen, Sun Yat-sen University, China Molecular mechanisms of nuclear lamins mediated aging 11 16:55-17:10 Shuang-yin Wang, Radboud Institute for Molecular Life Sciences, Radboud University, The Netherlands ?-Glucan reverses the epigenetic state of LPS-Induced Immunological Tolerance 17:10-17:25 Zi-Zhang Zhou, Shandong Agricultural University, China Deubiquitination of Ci/Gli by Usp7/HAUSP Regulates Hedgehog Signaling 17:25-17:40 Yuliang Feng, Guangzhou Medical University, China Epigenomic and transcriptomic reconfiguration during human cardiac commitment 17:40-17:55 Zhi-Hua Wang, Remin Hospital of Wuhan University, China Epigenetic Switch-on of Cardiac Hypertrophy via lncRNA Chaer 17:55-18:10 Xiao-Hong Li,Guangdong General Hospital, China Protein transfection promotes generation of cardiac progenitor cells Session 9 Closing Ceremony? ?Hailong Hall(3 rd Floor)

Chair： Ze-Min Yang, General Secretary of Guangzhou Pharmacology Society 18:10-18:25 Xi-Yong Yu, President of Guangzhou Pharmacology Society Closing remarks 18:30-Dinner

第四篇：主要農(nóng)作物產(chǎn)量性狀的遺傳解析

附件

“主要農(nóng)作物產(chǎn)量性狀的遺傳網(wǎng)絡(luò)解析”

重大研究計劃2015項目指南

本重大研究計劃以玉米、水稻為主要研究對象，圍繞控制產(chǎn)量性狀的遺傳網(wǎng)絡(luò)解析，綜合應(yīng)用生物學(xué)、農(nóng)學(xué)及信息學(xué)等多學(xué)科交叉的手段，集中深入地探討株型發(fā)育和籽粒形成這兩個密切相關(guān)并影響作物產(chǎn)量性狀的重要生物學(xué)過程的遺傳及生理生化調(diào)控機理，進一步通過分析籽粒形成和株型發(fā)育過程中不同階段生物學(xué)過程之間的互作關(guān)系，闡明影響作物產(chǎn)量性狀的遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在此基礎(chǔ)上，開展高產(chǎn)育種的分子設(shè)計理論研究，為我國玉米、水稻等主要農(nóng)作物高產(chǎn)育種提供理論及技術(shù)支撐。

一、科學(xué)目標(biāo)

針對我國糧食安全的重大需求和生命科學(xué)的前沿領(lǐng)域，解析玉米、水稻株型發(fā)育（分蘗、株高、莖葉夾角、穗型等）和籽粒形成（花/穗建成、籽粒發(fā)育等）這兩個影響作物產(chǎn)量性狀且密切相關(guān)的重要生物學(xué)過程的分子遺傳及生理生化調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為我國主要農(nóng)作物高產(chǎn)品種培育提供理論支撐。

二、核心科學(xué)問題

解析玉米、水稻株型發(fā)育和籽粒形成的多基因遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，分析并闡明影響產(chǎn)量性狀的主要基因和基因之間的互作調(diào)控規(guī)律，為作物高產(chǎn)育種的分子設(shè)計提供理論基礎(chǔ)。

三、2015重點資助領(lǐng)域和研究方向

第五篇：2018年國家科學(xué)大獎授予以下19人(crispr結(jié)構(gòu)生物學(xué)表觀遺傳免疫學(xué)等領(lǐng)域奪得大獎)

2018年國家科學(xué)大獎授予以下19人（CRISPR，結(jié)構(gòu)生物學(xué)，表觀遺傳，免疫學(xué)等領(lǐng)域奪得大獎）

本文來源（iNature公眾號）：美國國家科學(xué)院獎勵下列人士，表彰他們在各個領(lǐng)域的卓越科學(xué)成就。這些獎項將于4月29日在科學(xué)院第155屆年會上頒發(fā)?；瘜W(xué)領(lǐng)域頒發(fā)給了Jennifer A.Doudna；分子生物學(xué)領(lǐng)域頒發(fā)給了 Howard Y.Chang（張元豪）；Jessie Stevenson Kovalenko 獎?wù)骂C發(fā)給了James P.Allison；其他獎項會在下面詳細(xì)介紹。醫(yī)藥加平臺已經(jīng)有幾百份最近幾年的國自然標(biāo)書原文，需要標(biāo)書交換請發(fā)送關(guān)鍵詞：交換

1.國家科學(xué)獎化學(xué)領(lǐng)域-Jennifer A.Doudna Jennifer A.Doudna，加州大學(xué)伯克利分校首席研究員 Doudna與Emmanuelle Charpentier一起發(fā)明了使用CRISPR / Cas9核酸酶進行基因組編輯的高效位點特異性基因組工程技術(shù)希夫林模型，也稱為模態(tài)記憶模型。這篇被廣泛引用的著作描述了人類記憶的三個階段及其控制過程，為所有記憶模型奠定了基礎(chǔ)，并且是整個心理學(xué)領(lǐng)域引用最多的作品之一。從那時起，shiffrin在認(rèn)知科學(xué)的其他領(lǐng)域如注意力和感知學(xué)習(xí)方面做出了實質(zhì)性的貢獻。他的工作已經(jīng)定義了認(rèn)知心理學(xué)的擴展，并將數(shù)學(xué)處理和隨后的計算處理納入了一些經(jīng)典心理學(xué)問題的研究中，例如：人類記憶結(jié)構(gòu)如何？記憶是如何存儲和以后檢索的？人類如何對傳入的感知刺激進行分類和分類？注意力和記憶有什么限制，他們是如何被經(jīng)驗改變的？最近，他作出了基本的方法論貢獻延伸貝葉斯推斷，并將其應(yīng)用于可重復(fù)性的問題。在過去的四十年里，shiffrin在這個領(lǐng)域的貢獻并不僅限于他的直接研究。他還為全世界的學(xué)生和青年科學(xué)家提供指導(dǎo)，組織會議和討論會。他的工作和領(lǐng)導(dǎo)有助于改善全球的教育，健康和公共政策?！続tkinson心理和認(rèn)知科學(xué)獎旨在表彰在心理學(xué)和認(rèn)知科學(xué)方面的重大進展，并對這些領(lǐng)域的形式理論和系統(tǒng)理論產(chǎn)生重要影響。每兩年頒發(fā)兩個獎金十萬美元?！科渌勴棧覀冞M行簡短的介紹：Daniel Giraud Elliot 獎?wù)率谟鐶ünter Wagner，基于他的“Homology, Genes, and Evolutionary Innovation”一書為我們理解復(fù)雜生物的進化做出了重要貢獻；Gilbert Morgan Smith 獎?wù)率谟鐼ark E.Hay，基于他對海藻科學(xué)的研究，對世界危險的珊瑚礁產(chǎn)生巨大影響；J.Lawrence Smith 獎?wù)率谟鐺evin D.McKeegan，基于他對太陽氧同位素組成的發(fā)現(xiàn)；James Craig Watson 獎?wù)率谟鐴wine F.van Dishoeck，基于她提高我們對分子，恒星和行星形成的理解，做了無可磨滅的貢獻；John J.Carty 獎授予David M.Kreps, Paul R.Milgrom, Robert B.Wilson等三人，基于他們使用博弈論來幫助解決現(xiàn)實世界的問題；Michael and Sheila Held 獎授予Prasad Raghavendra及 David Steurer，基于他們徹底改變我們對計算機科學(xué)優(yōu)化和復(fù)雜性的理解；Pradel Research 獎授予Silvia Arber，基于她對調(diào)節(jié)運動行為的環(huán)路的組織和功能進行了開創(chuàng)性的研究；Troland Research 獎授予Marlene R.Cohen及Josh McDermott2個人，基于他們她開創(chuàng)性地研究了大腦中的神經(jīng)元如何處理視覺信息及對于人類如何聽和解釋聲音的開創(chuàng)性研究。參考鏈接：http://醫(yī)藥加學(xué)習(xí)班重點推薦2018年上海臨床科研設(shè)計與實用醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)習(xí)班第十七期循證醫(yī)學(xué)與Meta分析(包含網(wǎng)狀meta)上海學(xué)習(xí)班第十三期非編碼RNA研究策略與相關(guān)國自然標(biāo)書解讀班（上海）第三期北京膜片鉗與鈣成像技術(shù)學(xué)習(xí)班（2018.3.31-4.1）第六期 CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)學(xué)習(xí)班（上海 2018年3月16-19日）醫(yī)學(xué)科研選題與SCI論文寫作&投稿&發(fā)表技巧學(xué)習(xí)班國自然標(biāo)書庫清單列表更新(2011年之后)，這里可獲得標(biāo)書全文！你值得擁有！一套最新的外泌體相關(guān)分離純化實驗方法視頻集怎么獲得一款可以無限看世界的神器？