第一篇：《成人用藥數(shù)據(jù)外推在兒科人群藥物臨床試驗及相關(guān)信息使用的技術(shù)指導(dǎo)原則》(征求意見稿)(共10頁)課件

成人用藥數(shù)據(jù)外推在兒科人群藥物臨床試驗及相關(guān)信息使用的技術(shù)指導(dǎo)原則

（征求意見稿）

國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心1

1.概述

目前，全球的兒科人群藥物超說明書使用現(xiàn)象十分普遍，在我國也不例外。其主要原因包括兒科患者（以下簡稱患兒）數(shù)量少于成人、在患兒開展臨床試驗存在特有的倫理挑戰(zhàn)、研究中需要為患兒提供特殊保護(hù)等等，這些原因使得開展兒科人群藥物臨床試驗的難度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于成人。基于上述原因，難以通過大規(guī)模確證性臨床試驗獲得患兒的研究數(shù)據(jù)，支持其用于每個特定年齡階段的安全性和有效性。另一方面，從倫理學(xué)考慮，采用新技術(shù)和建立新方法，減少不必要的兒科人群藥物臨床試驗，有利于使兒科人群的痛苦最小化。因此，盡可能減少兒科人群藥物臨床試驗中的受試者數(shù)量，最大程度利用已有數(shù)據(jù)，通過數(shù)據(jù)外推來完善和豐富兒科人群用藥信息，指導(dǎo)臨床用藥，成為了保證患兒用藥安全的重要和必要的途徑。

本指導(dǎo)原則重點介紹數(shù)據(jù)外推的概念和框架，闡述兒科人群藥物臨床試驗數(shù)據(jù)外推的基本原則和要求，供研發(fā)企業(yè)參考?？紤]到目標(biāo)人群、治療領(lǐng)域和藥物性質(zhì)的差異，數(shù)據(jù)外推方法具有其多樣性和靈活性，本指導(dǎo)原則僅提出數(shù)據(jù)外推的一般考慮。鼓勵申請人在兒科人群藥物開發(fā)的早期階段與監(jiān)管部門就數(shù)據(jù)外推進(jìn)行溝通。

應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，應(yīng)同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、人用藥品注冊技術(shù)規(guī)范國際協(xié)調(diào)會（ICH）和國內(nèi)外其他

相關(guān)指南要求。

本指導(dǎo)原則不具有強制性的法律約束力，僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點和認(rèn)識，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容會不斷完善。2.概念

外推的方法已廣泛應(yīng)用于藥物開發(fā)領(lǐng)域，如動物試驗數(shù)據(jù)外推至人體試驗以確定首劑量、健康志愿者藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)外推至患者人群、相同機制藥物或類似機制藥物之間藥效學(xué)數(shù)據(jù)外推等。

本指導(dǎo)原則中的數(shù)據(jù)外推通常是指：通過科學(xué)的研究方法，將已知人群的研究信息和結(jié)論，擴展到未知人群（目標(biāo)人群）從而減少在未知人群開展不必要的研究。

兒科人群藥物臨床試驗所使用的數(shù)據(jù)外推的主要原理是出于倫理學(xué)和效率方面的考慮，避免在目標(biāo)人群開展不必要的研究，從而減少倫理學(xué)擔(dān)憂，并將資源分配到最需要開展研究的領(lǐng)域。3.框架

數(shù)據(jù)外推包括外推假設(shè)、外推計劃、外推分析，以及減低不確定性及風(fēng)險等幾個主要要素，外推假設(shè)、外推計劃和外推分析是一個序貫且循環(huán)往復(fù)的過程。這個過程貫穿兒科人群藥物開發(fā)的整個生命周期，包括上市前和上市后階段。

3.1建立外推假設(shè)

整合已知數(shù)據(jù)，評價已知人群與目標(biāo)人群的相似性和差異點，借助建模模擬的方法，明確提出外推假設(shè)，獲得預(yù)測指標(biāo)。

“已知數(shù)據(jù)”的來源包括體外試驗、動物實驗、臨床試驗、流行病學(xué)研究、臨床觀察性研究、類似藥物研究、文獻(xiàn)等。

評估“相似性”的考慮點包括疾病相似性（病因、病理生理、臨床表現(xiàn)、病程特征等）、人體內(nèi)藥物代謝及作用的相似性（藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、藥理作用機制等）、臨床有效性和安全性評價指標(biāo)的相似性及標(biāo)準(zhǔn)一致性等。

通常，預(yù)測人群間的相似度越高和預(yù)測準(zhǔn)確度越高時，外推的可能性越大，所需額外研究數(shù)據(jù)的必要性越低。相反，如果預(yù)測人群間的相似度越低或難以預(yù)測，或者，預(yù)測準(zhǔn)確度的影響因素越多或影響因素較難明確時，外推的可能性越小，所需額外研究數(shù)據(jù)的必要性越高。

3.2設(shè)計外推計劃

基于外推假設(shè)，制訂目標(biāo)人群研究，包括哪些數(shù)據(jù)可以直接通過外推獲得，哪些需要設(shè)計簡化的臨床試驗或完整系統(tǒng)的臨床試驗。

外推計劃分為以下三種：完全外推、部分外推和不進(jìn)行外推。“完全外推”的外推假設(shè)通常需要滿足：目標(biāo)人群與已知人群間具有高度相似性，并且，假設(shè)（預(yù)測）具有高度準(zhǔn)確性。

“部分外推”的外推假設(shè)通常需要滿足：目標(biāo)人群與已知人群間具

有一定相似性，和/或，假設(shè)（預(yù)測）具有一定不確定性。

“不進(jìn)行外推”的外推假設(shè)通常需要滿足：目標(biāo)人群與已知人群間不具有相似性，和/或，假設(shè)（預(yù)測）具有高度不準(zhǔn)確性。

3.3實施外推分析

解釋在目標(biāo)人群中獲得的有限數(shù)據(jù)，驗證外推假設(shè)，確證/驗證已知人群和目標(biāo)人群相似性。如假設(shè)未被驗證，修改完善建模模擬，調(diào)整更新外推假設(shè)和外推計劃，再進(jìn)行外推分析。3.4減低不確定性及風(fēng)險

應(yīng)充分評價數(shù)據(jù)外推的可靠性，明確不確定性和風(fēng)險，提出減低不確定性和風(fēng)險的策略。若基于目標(biāo)人群的驗證性數(shù)據(jù)有限，可能難以在上市前解釋這些不確定性和風(fēng)險，則需要制訂上市后研究計劃。4.建模模擬

建模模擬（Modeling and Simulation，M&S）是基于數(shù)據(jù)（體外、動物、臨床、文獻(xiàn)）、假設(shè)（基于數(shù)學(xué)/統(tǒng)計模型描述數(shù)據(jù)）、學(xué)習(xí)（保留與假設(shè)相關(guān)的信息）、預(yù)測（基于假設(shè)的數(shù)據(jù)模擬預(yù)測和優(yōu)化未來的試驗結(jié)果）和確證（與外部數(shù)據(jù)比較）的數(shù)據(jù)模型方法。

建模模擬并不能完全替代兒科人群藥物臨床試驗，應(yīng)被看作是一種優(yōu)化方法，用于匯總數(shù)據(jù)，描述已知人群的特征并量化評估人群間差異，為后續(xù)研究決策提供預(yù)測證據(jù)。通過建模模擬選擇最利于信息獲取的試驗人群，確定最合理的樣本量，預(yù)測給藥劑量等。建模模擬

的條件很復(fù)雜，需要考慮到與目標(biāo)適應(yīng)癥、目標(biāo)人群、試驗藥物相關(guān)的各個因素。

需要注意的是，鑒于現(xiàn)有知識理論的不足，對于人體生長發(fā)育不同階段的差異無法做到精確的判斷，會給建模模擬帶來困難。在外推假設(shè)時需要充分考慮到知識局限性和不確定性對建模模擬數(shù)據(jù)結(jié)果的影響并予以分析。5.基本原則和要求 5.1.中國成人數(shù)據(jù)的外推

成人臨床試驗數(shù)據(jù)的合理使用可以避免不必要的兒科人群臨床試驗的開展，將有限的兒科人群試驗資源合理安排在研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?；诂F(xiàn)有認(rèn)識，成人臨床試驗數(shù)據(jù)向兒科人群的外推僅限于療效數(shù)據(jù)；而兒科人群安全性數(shù)據(jù)的獲得則需要在兒科人群中開展試驗。

決策（或推斷）成人臨床試驗療效數(shù)據(jù)能否外推以及如何外推是有科學(xué)基礎(chǔ)的。首先，需要對所有可獲得的信息和數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，包括不同年齡段人群器官功能的差異及對藥理學(xué)特征的影響、疾病知識、流行病學(xué)情況、非臨床實驗數(shù)據(jù)、相同或類似機制藥物在成人及兒科人群間的藥動學(xué)、藥效學(xué)、臨床有效性和安全性差異等。然后，從以下2個方面進(jìn)行決策（或推斷）：

（1）目標(biāo)適應(yīng)癥的疾病進(jìn)程和治療反應(yīng)在成人和兒科人群間是否相似；

（2）藥物的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系（Exposure-Response relationship）

在成人和兒科人群間是否相似。

如果通過綜合分析所有可獲得的信息和數(shù)據(jù)后，結(jié)論支持（1）和（2）均相似，那么，可選擇合適的兒科人群開展多劑量的單次給藥PK試驗，通過藥物體內(nèi)暴露（PK數(shù)據(jù)）的橋接，從成人劑量外推擬用于兒科人群的劑量。隨后，采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗，重點是獲得該人群的安全性數(shù)據(jù)，同時，可以驗證擬定劑量的合理性。

存在一種特殊情況，如果（1）和（2）均相似，但藥物僅通過局部暴露發(fā)揮藥效作用且有充分的證據(jù)支持?jǐn)M用于兒科人群的劑量與成人劑量相同時（如局部外用藥物），可以不再開展兒科人群的PK試驗來探索劑量，僅采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗，重點是獲得該人群的安全性數(shù)據(jù)，同時，可以驗證擬定劑量的合理性。

如果通過綜合分析所有可獲得的信息和數(shù)據(jù)后，結(jié)論支持（1）相似，（2）不相似或難以確定，那么，可以選擇合適的兒科人群開展PK/PD試驗，用以揭示該藥物在兒科人群的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系，并與成人的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行比較。如果證明可以外推，則采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗，重點是獲得該人群的安全性數(shù)據(jù)，同時，可以驗證擬定劑量的合理性。如果比較結(jié)果提示不具備外推成人療效數(shù)據(jù)的條件，那么，需開展全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗。

如果通過綜合分析所有可獲得的信息和數(shù)據(jù)后，結(jié)論支持（1）和（2）均不相似或難以確定，不具備外推成人療效數(shù)據(jù)的條件，那么，需開展全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗。

以上方法也適用于決策（或推斷）大年齡段兒科人群的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)向低齡兒科人群的外推。5.2.國外兒科人群數(shù)據(jù)的外推

在國外已有兒科人群藥物臨床試驗數(shù)據(jù)的情況下，首先應(yīng)評價不同國家或地區(qū)的疾病流行病學(xué)、病因、發(fā)病機理和疾病進(jìn)展預(yù)后等是否存在差異；在此基礎(chǔ)上，評價國內(nèi)外成年患者試驗數(shù)據(jù)中，重點針對種族差異進(jìn)行評價，包括是否存在臨床藥理學(xué)和治療學(xué)（醫(yī)療實踐、安全有效性數(shù)據(jù)）等方面的差異，如在上述各方面差異性比較中有充分證據(jù)表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗數(shù)據(jù)。

5.3.已有文獻(xiàn)或其他支持性數(shù)據(jù)的外推

原則上，前瞻性研究是作為制定和完善說明書的重要依據(jù)。但就兒童用藥而言，有一些藥物已在兒科人群的臨床實踐中廣泛超說明書使用。這些廣泛超說明書使用的兒童用藥通常都可以查詢到大量國內(nèi)外臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)，包括研究者發(fā)起的各類研究，有的兒童用藥信息已被納入臨床用藥指南，有的已被制定成為專家共識。此類已有大量相關(guān)文獻(xiàn)信息的藥物，在采用已有信息作為修訂、完善說明書中兒科人群用藥信息的主要依據(jù)時，應(yīng)按照回顧性數(shù)據(jù)匯總分析的方法和標(biāo)

準(zhǔn)進(jìn)行研究和評價。

對于多個獨立開展的各類研究結(jié)果進(jìn)行文獻(xiàn)匯總和分析時，應(yīng)采用Meta分析的方法。目前，Meta分析方法已建立針對多個不同來源數(shù)據(jù)（包括文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的匯總分析以及將該分析作為關(guān)鍵性證據(jù)）的體系。雖然，與前瞻性研究的提出假設(shè)、再驗證假設(shè)的過程相比，回顧性研究在客觀性和穩(wěn)健性方面存在不足，但在一些特定情況下，例如對于難以實施大規(guī)模確證性研究的兒科用藥，通過Meta分析的方法，采用系統(tǒng)的回顧性研究，仍可以形成較為確定和可靠的結(jié)果，用于支持說明書的完善和修訂。

在采用Meta分析時，應(yīng)嚴(yán)格按照Meta分析方法學(xué)的要求，預(yù)先制定分析計劃，全面和系統(tǒng)地收集所有相關(guān)研究的信息，并逐個進(jìn)行嚴(yán)格的評價和分析，根據(jù)每個研究的質(zhì)量不同分別進(jìn)行處理，再用定量合成的方法對資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，最終得出綜合的結(jié)論。同時，在針對每個臨床試驗進(jìn)行評價時，除關(guān)注研究設(shè)計的質(zhì)量，還應(yīng)考慮數(shù)據(jù)質(zhì)量，保證納入分析的數(shù)據(jù)具備真實可靠性和完整性。

英文縮寫

[5] 兒科人群藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則, CFDA-CDE, 2014年7月11日發(fā)布.[6] 兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則, CFDA-CDE,2016年3月7日發(fā)布.