第一篇：黃如訓(xùn)教授：減輕腦水腫及降低顱內(nèi)壓的治療

黃如訓(xùn)教授：減輕腦水腫及降低顱內(nèi)壓的治療

來源: 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿系列培訓(xùn)—神經(jīng)病學(xué)新進(jìn)展 作者：黃如訓(xùn) 單位：中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科 入站時(shí)間：2009-10-23 13:23:00

各種原因所致的腦水腫及顱內(nèi)高壓，在其病理進(jìn)展過程中發(fā)生腦組織結(jié)構(gòu)、生理、生化等一系列的改變，形成互相影響的復(fù)雜病理螺旋，而出現(xiàn)多種臨床征象。通過藥物的多種或不同作用機(jī)制，中斷或逆轉(zhuǎn)腦水腫及顱內(nèi)高壓惡性循環(huán)的某些環(huán)節(jié)，最終使顱內(nèi)壓降低，組織水腫消除，恢復(fù)腦功能。

各種疾病伴發(fā)的腦水腫其發(fā)生機(jī)制不盡相同，為能有選擇地采用針對(duì)性強(qiáng)的治療措施，就應(yīng)充分理解各種藥物的作用機(jī)理和其適應(yīng)證，注意防止其副作用，才能達(dá)到預(yù)期目的。脫水劑

當(dāng)顱內(nèi)高壓接近平均動(dòng)脈壓，此時(shí)實(shí)際上顱內(nèi)腦組織的血流灌注已等于零，病人瀕臨腦死亡，因此，用積極措施降低過高的顱內(nèi)壓，成為緊迫的治療。目前，國(guó)外多主張以顱內(nèi)壓超過20 mmHg(270 mmH2O)作為須降低顱內(nèi)壓治療的臨界值。但還必需結(jié)合臨床上腦水腫、顱內(nèi)高壓的癥狀和體征，選擇是否應(yīng)降低顱內(nèi)壓及用何種方法。用藥物使水腫的腦組織脫水以降低顱內(nèi)壓，是治療腦水腫的一項(xiàng)主要療法，尤其是在腦疝前驅(qū)期或已發(fā)生腦疝時(shí)，脫水劑的使用常成為搶救的應(yīng)急措施。

1.1 高滲脫水劑

使用高滲藥物能提高血漿滲透壓，使之高于腦組織，使血漿與腦之間存在滲透壓梯度，水就逆滲透壓梯度移動(dòng)，從腦移向血漿，而使腦組織脫水、腦體積縮小、顱內(nèi)壓降低。此外，血漿滲透壓增高及通過血管的反射機(jī)能抑制脈絡(luò)叢的濾過和分泌功能使腦脊液產(chǎn)生減少，腦水腫減輕，顱內(nèi)壓顯著下降。由于在血腦屏障已受損的病灶及其周圍有滲透壓活性物質(zhì)的不斷流入，不能形成促使水分子遷移所必需的滲透壓差，故脫水僅發(fā)生于血腦屏障完整的腦組織。因此對(duì)于血管源性水腫，高滲脫水劑并不能使病變組織脫水。通常滲透壓活性物質(zhì)僅能緩慢通過血腦屏障，使血漿和腦之間的

滲透壓差可維持相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，故高滲脫水劑作用持續(xù)的時(shí)間取決于有效滲透壓梯度能維持多久，即其作用時(shí)間同溶液滲透壓高低及滲透壓活性物質(zhì)通過血腦屏障的時(shí)間有關(guān)。藥物產(chǎn)生脫水作用的速度同溶液滲透壓高低及輸入速度密切相關(guān)，通常要求快速輸入才能達(dá)到有效作用。隨著高滲物質(zhì)的輸入，腦組織的滲透壓也隨著逐漸提高，當(dāng)停止輸入后一段時(shí)間，血槳滲透壓就可能暫時(shí)低于腦組織，故水分子將逆轉(zhuǎn)從血漿流向腦內(nèi)，使其含水量再度增加，顱內(nèi)壓回升，出現(xiàn)所謂“反跳”現(xiàn)象。此種現(xiàn)象同滲透壓活性物質(zhì)通過血腦屏障的速度關(guān)系甚大，因此各種藥物發(fā)生“反跳”的時(shí)間有差異。由于滲透壓活性物質(zhì)通過血腦屏障，最后達(dá)到平衡時(shí)間不同，故有藥效持續(xù)作用時(shí)間的差別。此類藥物主要對(duì)血腦屏障無損的腦組織起作用．所以用于治療血腦屏障完整的腦水腫較合理，且只宜作為腦水腫、顱內(nèi)高壓癥的臨時(shí)治療，或用于治療和預(yù)防腦疝。再之，腦組織可通過滲透壓適應(yīng)機(jī)制來適應(yīng)血漿的高滲壓，而使藥效下降或甚至消失，故不宜長(zhǎng)期應(yīng)用。

1.1.1 甘露醇

甘露醇是臨床上最常用的脫水劑。降顱壓機(jī)制主要是通過血—腦和血—腦脊液間滲透壓差而起作用。1 g甘露醇能帶出12.5 ml的水分。20%的甘露醇一次給藥125 ml可使血漿滲透壓提高32.5 mOsm/L，給藥250 ml可提高血漿滲透壓65 mOsm/L。有人認(rèn)為，當(dāng)血漿滲透壓超過330 mOsm/L時(shí)，就可因高滲透壓而損害神經(jīng)組織和腎功能，而超過375 mOsm/L時(shí)細(xì)胞代謝中斷，出現(xiàn)高滲性昏迷、酸中毒甚至引起死亡。故應(yīng)盡量減少用藥次數(shù)和避免大劑量或超大劑量使用甘露醇，尤其是有糖尿病的患者。甘露醇是否存在“反跳現(xiàn)象與患者的腦血管通透性改變有關(guān)。血腦屏障破壞嚴(yán)重，通透性增高，甘露醇可以滲入腦組織而引起顱內(nèi)壓“反跳”，但通常較輕，而且甘露醇很少或不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，所以無或只有輕度“反跳”作用。

用法：甘露醇的最低有效劑量每次為0.3～0.5 g/kg體重，而最佳有效劑量為每次1.0 g/kg體重。常用量為每次l～2 g／kg，多配成20%～25%濃度，劑量可視具體情況酌情增減，現(xiàn)臨床每次用125～250 ml，靜脈注射或快速滴注(30～40 min滴完），每4～8 h重復(fù)應(yīng)用一次。甘露醇靜脈用藥后10～20 min開始起作用，2～3 h降顱壓作用最強(qiáng)，可維持作用4～6 h。對(duì)顱內(nèi)高壓較輕或控制較好者，用藥劑量宜減少，用藥間隔時(shí)間應(yīng)延長(zhǎng)。有觀察認(rèn)為，一般情況下，甘露醇用半量(125 ml)，已可獲得較好的脫水效果（有研究認(rèn)為可達(dá)到250 ml的脫水效果），又可大大減少不良作用。但是，在嚴(yán)重顱內(nèi)高壓，甚至腦疝搶救時(shí)，須快速靜脈注射甘露醇250 ml甚至500 ml，才能取得療效。也有進(jìn)行頸動(dòng)脈緩慢注射（20～30 min）甘露醇每次0.2～0.3 g／kg，用于治療心

衰合并腦水腫或全身失水的嚴(yán)重腦水腫及顱高壓者。

副作用：（1）甘露醇對(duì)腎臟的損害，主要是甘露醇在腎小管處產(chǎn)生微結(jié)晶導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞腫脹、空泡形成，同時(shí)尿中溶液排泄增加，刺激致密斑產(chǎn)生強(qiáng)烈的腎小管－腎小球反饋，導(dǎo)致入球小動(dòng)脈收縮，降低腎小球?yàn)V過率,引起腎損害；（2）甘露醇應(yīng)用初期引起一過性血容量增加，加重心臟后負(fù)荷，嚴(yán)重者可引起心功能不全；（3）長(zhǎng)期應(yīng)用甘露醇后，血腦屏障破壞，可產(chǎn)生甘露醇抵抗，反而加重腦水腫；（4）甘露醇劑量過大也可發(fā)生驚厥。

1.1.2 甘油

甘油可能是通過提高血漿滲透壓，從而將細(xì)胞間及組織間隙中的水分吸入血中，使組織發(fā)生脫水狀態(tài)；當(dāng)大量應(yīng)用時(shí)，機(jī)體不能全部代謝，一部分由尿中排出，且由于它與水有高度親和力，致使其脫水作用顯得更強(qiáng)。它可進(jìn)入腦內(nèi)，易被細(xì)胞代謝成二氧化碳和水，用后無“反跳”之弊病。多用于慢性顱內(nèi)壓增高或不能手術(shù)切除的腦瘤患者，可持續(xù)用數(shù)月之久。

靜脈注射通常以10％轉(zhuǎn)化糖液或林格氏溶液配成10％甘油果糖或10％甘油溶液，劑量為每日每公斤休重0.8～1 g，靜脈注射后10～20 min內(nèi)顱內(nèi)壓力開始下降，降顱壓率達(dá)75％以上，維持4～12 h以上，急性或重度腦水腫效果較好。

暫時(shí)副作用可有頭痛、頭暈、口渴、惡心、嘔吐、腹脹、上腹不適、腹瀉、血壓輕度下降等，但不影響繼續(xù)用藥。靜脈注射的濃度過高可引起溶血、血紅蛋白尿、甚至急性腎功能衰竭。

1.1.3 高滲鹽水

高滲鹽水有良好的減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓的作用，而且療效甚至優(yōu)于甘露醇，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。此外，高滲鹽水在降低顱內(nèi)壓的同時(shí)不引起中心靜脈壓和血清滲透壓的降低，而且還可以恒定地提高腦血流量。國(guó)外較多報(bào)告治療腦水腫和頑固性顱高壓，尤其是甘露醇療效差或甘露醇引致急性腎功能衰竭的患者。

用法：目前應(yīng)用高滲鹽水的濃度、劑量、時(shí)間尚無統(tǒng)一規(guī)定。使用的濃度有7.5%、10%、23.4%。較常應(yīng)用的方法是7.5%（1.5～5 ml/kg）、10%（1.5～5 ml/kg）、23.4%（0.5～2 ml/kg）不等，每天2～4次，連續(xù)使用2～5 d。為了避免其副作用，目前多主張使用時(shí)間不宜過久。如無病情加

重，可再改用甘露醇。

副作用：（1）全身性副作用主要有：①水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂，高滲鹽水的使用可引起血漿滲透壓升高，高鈉血癥和高氯性酸中毒，也有報(bào)道可引起低鉀血癥；②過快的輸入高滲鹽水，可使血容量大量擴(kuò)增，易導(dǎo)致充血性心力衰竭；③大劑量靜滴高滲鹽水還可使血小板聚集能力下降，從而使凝血酶原時(shí)間和部分活化凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，易導(dǎo)致出血；（2）神經(jīng)系統(tǒng)副作用：①輸入高滲鹽水使血鈉濃度上升過快，可引起腦橋中央髓鞘溶解、癲癇及昏迷等；②顱內(nèi)壓的反跳：有報(bào)道在使用高滲鹽水治療腦水腫、顱內(nèi)高壓的過程中可能出現(xiàn)顱內(nèi)壓的反跳，特別是在其快速輸注后或停止持續(xù)性靜脈輸注后。

注意事項(xiàng)：（1）在使用高滲鹽水時(shí)，監(jiān)測(cè)血漿滲透壓和血生化，每6～12 h測(cè)定一次，防止血滲透壓超過320 mmol/L，血鈉濃度控制在150～155 mmol/L以下，每天血鈉濃度增加不超過10～20 mmol/L。（2）為了防止發(fā)生代謝性酸中毒，大劑量靜滴高滲鹽水時(shí)可以加入醋酸鹽。（3）心、腎功能不全的病人要慎用，注意血壓、心率、尿量、腎功能的變化。（4）深靜脈置管，減少周圍靜脈炎和疼痛的發(fā)生。（5）高滲鹽水不可長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，最好靜滴2～3 d后改為甘露醇；或與甘露醇交替使用，不但能減少高滲鹽水可能的副作用，也能減輕或避免甘露醇的反跳作用。

1.1.4 血清白蛋白或濃縮血漿

血清白蛋白或濃縮血漿不同于甘露醇、甘油這些晶體類脫水劑，人血白蛋白或濃縮血漿屬膠體類脫水劑，它通過提高血漿膠體滲透壓而起脫水降顱壓作用。這種提高血漿膠體滲透壓的療法，可較長(zhǎng)時(shí)間保持良好的血流動(dòng)力學(xué)及氧的運(yùn)輸，而且擴(kuò)張血容量后，使抗利尿激素分泌減少而利尿。此外，尚可補(bǔ)充蛋白質(zhì)，參與氨基酸代謝，產(chǎn)生能量。對(duì)血容量不足、低蛋白血癥的腦水腫患者尤其適用。一般用20%～25%人血白蛋白50ml或濃縮血漿100～200 ml，每日靜脈滴注1～2次。因其增加心臟負(fù)荷，有心功能不全者慎用。當(dāng)血腦屏障廣泛破壞時(shí)，白蛋白可滲出至毛細(xì)血管外而加劇腦水腫，必須加以注意。濃縮血漿的脫水機(jī)制、適應(yīng)證和療效似白蛋白，一般不單純用作脫水劑。為防止心衰，靜脈滴注白蛋白之后，可給予速尿20 ml靜脈注射。主要作為輔助的脫水藥，尤其適于腦水腫伴有低蛋白血癥及小兒患者。

1.2 利尿劑

應(yīng)用利尿劑治療腦水腫的機(jī)制，主要是通過增加腎小球的濾過率，減少腎小管的再吸收和抑制腎小管的分泌，使排出尿量顯著增加而造成整個(gè)機(jī)體的脫水，從而間接地使腦組織脫水，降低顱內(nèi)壓。實(shí)驗(yàn)研究顯示常用的屬于強(qiáng)利尿劑的利尿酸鈉和速尿，還具有抑制鈉進(jìn)入正常和病變的腦皮質(zhì)及腦脊液的作用，由此可減輕腦水腫的程度和降低腦脊液的生成率（降低40％～70％）。由于腦脊液分泌減少，腦室的腦脊液壓力降低，于是降低顱內(nèi)壓又提高水腫組組與腦脊液之間壓力梯度，有利于水腫液通過腦室壁進(jìn)入腦脊液而消散。利尿劑的脫水功效不及高滲脫水劑，先決條件是腎機(jī)能良好和血壓正常，對(duì)全身浮腫伴腦水腫者較適用。

1.2.1 利尿酸鈉

強(qiáng)效利尿劑主要是抑制腎小管對(duì)鈉、氯、鉀的再吸收，產(chǎn)生利尿、脫水作用快而強(qiáng)。一般用量為每次0.5～l ml／kg，成人通常每次可用25～50 ml，加入5%～10 %葡萄糖溶液靜脈注射，約每毫升含1 mg以減少刺激性。作用迅速，注射后15 min即可利尿，2 h作用達(dá)高峰，維持6～8 h，故每天一兩次或經(jīng)6～8 h重復(fù)應(yīng)用，每日劑量可達(dá)100～150 mg。由于利尿作用強(qiáng)烈，對(duì)電解質(zhì)影響大（排氯、鉀），在使用中應(yīng)觀察電解質(zhì)改變，酌情補(bǔ)氯化鉀。適用于腦水腫伴心力衰竭者。

1.2.2 速尿

速尿（呋喃苯氨酸）：其作用機(jī)理與利尿酸鈉相似，且較強(qiáng)增加腎小球?yàn)V過率。成人通常每次20～40 mg，每天兩三次，肌肉或靜脈注射。利尿作用快而短，在靜脈注射后5 min利尿，1 h內(nèi)發(fā)揮最大效能，維持2～4 h。有人用大劑量速尿250 mg溶于250 ml林格氏溶液中，于1 h內(nèi)滴完，24 h后癥狀改善，作用持久且無“反跳”。為臨床實(shí)踐中較安全的藥物。臨床上常常將速尿與甘露醇或地塞米松聯(lián)合應(yīng)用，減輕腦水腫的效果比單用一種者更顯著。速尿?qū)δX水腫合并左心衰竭者尤為適用。

利尿酸鈉和速尿的副作用，特別是大劑量快速使用時(shí)更易見，包括代謝紊亂（低血鈉、低血鉀、低血容量休克、代謝性堿中毒、高尿酸血癥、高血糖癥），急性聽力減退（可逆性），胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、上腹痛、腹瀉、出血、肝毒性、胰腺炎），皮疹，偶有血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞減少和貧血等。

1.3 其他

1.3.1 七葉皂苷鈉

七葉皂苷鈉是從中藥娑羅子成熟果實(shí)中提取出的一種三萜皂苷鈉鹽，用凍干法制成的靜脈注射用粉針。七葉皂苷鈉具有抗炎癥、抗?jié)B出、抗水腫以及抗氧自由基的神經(jīng)保護(hù)等作用。在臨床上，七葉皂苷鈉被廣泛應(yīng)用于各種原因引起的腦水腫及伴發(fā)的腦神經(jīng)功能障礙。

一般用量為20～30 mg加入葡萄糖液或生理鹽水250～500 ml靜脈滴注。其降低顱內(nèi)壓作用緩慢，其生物半衰其為30 h左右，作用持久，而且無水鹽代謝失調(diào)和腎功能損害。

副作用：（1）過敏性皮疹：全身呈彌漫性潮紅、腫脹，可見粟粒大密集成片的紅色丘疹，一般停藥后消失。（2）靜脈炎：經(jīng)局部熱敷或土豆片敷后，腫脹消退。（3）肝腎臟功能損害：有極少數(shù)報(bào)道七葉皂苷鈉引起肝功能損害，急性腎功能損害出現(xiàn)，經(jīng)停藥并對(duì)癥治療后恢復(fù)正常。

1.3.2.醋氮酰胺（醋唑磺胺）

醋氮酰胺能抑制腎小管的碳酸酐酶，使碳酸形成減少，腎小管中氫和鈉離子的交換率降低，大量水分隨鈉排出而起利尿作用。同時(shí)也抑制脈絡(luò)叢的碳酸酐酶，使腦脊液分泌減少，從而降低顱內(nèi)壓。長(zhǎng)期服用可產(chǎn)生低血鉀、酸中毒，故須加服氯化鉀和碳酸氫鈉。腎功能不全、腎上腺皮質(zhì)功能嚴(yán)重減退和肝昏迷者忌用。一般用量為0.25～0.5 g，每天口服兩三次。腎上腺皮質(zhì)激素

臨床和實(shí)驗(yàn)證實(shí)腎上腺皮質(zhì)激素是目前預(yù)防和治療腦水腫重要藥物。在用藥前后迸行腦血管造影、腦CT、腦MRI等的對(duì)比觀察可見到水腫減輕，特別是血管源性腦水腫停止發(fā)展。臨床療效上顯示腦水腫、顱內(nèi)高壓的癥狀和體征改善，大腦半球血流量增加，腦電圖變化改善或復(fù)常。激素的主要作用是：減少腦毛細(xì)血管的通透性，增加腎血流量使腎小球過濾率增強(qiáng)，直接影響腎小管的再吸收，抑制垂體后葉分泌抗利尿激素等，從而防止或減輕腦水腫。

2.1 糖皮質(zhì)素

臨床上糖皮質(zhì)素主要用于腦外傷后腦水腫、缺血缺氧性腦水腫、中毒性腦水腫、高原性腦水腫等具較好療效，尤其是早期應(yīng)用，療效更佳。對(duì)各種炎癥性腦水腫，如病毒性、細(xì)菌性感染，在應(yīng)用強(qiáng)大抗病毒、抗生素同時(shí)，短期使用糖皮質(zhì)素對(duì)減輕腦水腫具較好療效。對(duì)腦腫瘤性腦水腫也具

有較好減輕腫瘤周圍腦水腫的作用。此外，臨床上對(duì)過度失水、外傷疑有顱內(nèi)血腫不宜用高滲或利尿劑脫水者，或有血壓過低、休克所致腦血流灌注減少而用滲透性脫水劑出現(xiàn)腦水腫者，用糖皮質(zhì)素較好。

在糖皮質(zhì)素中以地塞米松和倍他米松的抗腦水腫作用最強(qiáng)，常為首選藥物。通常使用的有：強(qiáng)的松5～10 mg口服，每天3次。靜脈滴注：地塞米松靜脈滴注10～20 mg／d。一般用藥12～36 h起作用，4～5 d內(nèi)達(dá)到最大效益，維持6～9 d或至病情明顯好轉(zhuǎn)為止。如病清嚴(yán)重可加大劑量（有達(dá)到60 mg／d），而取得良效。甲基強(qiáng)的松龍1000～500 mg／d。因此類藥物無立刻降顱內(nèi)壓的作用，故不能用于緊急降顱內(nèi)壓之目的。

副作用：可導(dǎo)致或誘發(fā)消化道出血與潰瘍（治療中應(yīng)同時(shí)給制酸藥），上述劑量可引起白血病樣反應(yīng)（粒細(xì)胞升高），切勿誤為感染。長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生皮質(zhì)類固醉增多（Cushing）綜合征、電解質(zhì)紊亂水潴留（周圍性水腫）、精神癥狀、肌萎縮、誘發(fā)感染、糖尿病等。尚可抑制抗體的產(chǎn)生。另一種少見并發(fā)癥稱為“類固醇依賴腦”，此類患者用藥一定時(shí)間后，迅速減少劑量或突然停藥可發(fā)生顱內(nèi)高壓現(xiàn)象，而需再增加藥量和繼之以更緩慢的速度減量。

2.2 醛固酮

近年來證實(shí)醛固酮具有抗腦水腫的作用，能使腦瘤患者和切除腎上腺動(dòng)物的腦水腫減輕。醛固酮的拮抗劑―螺旋內(nèi)酯（安體舒通）能緩解假腦瘤患者的顱內(nèi)高壓癥狀，降低水腫組織的水和鈉離子含量。螺旋內(nèi)酯還可間接通過抑制腎小管對(duì)鈉離子的再吸收，導(dǎo)致鉀、氫離子潴留而促進(jìn)內(nèi)源性醛固酮增多。故螺旋內(nèi)酯是通過醛固酮起作用的。以外，尚有推測(cè)螺旋內(nèi)酯可通過血腦屏障而積聚于腦組織中，起直接的中樞作用而使腦脊液生成率和壓力顯著降低。螺旋內(nèi)酯通常劑量為口服20～40 mg，每天三四次。