第一篇：抗生素瓶粉針生產(chǎn)設(shè)備的概要與改進(jìn)建議

藥物制劑設(shè)備與車間工藝設(shè)計論文

抗生素瓶粉針生產(chǎn)設(shè)備的概要與改進(jìn)建議 【摘要】 從抗生素瓶粉針劑生產(chǎn)設(shè)備的概要出發(fā)，分析了其主要存在的問題，并提出了相關(guān)改進(jìn)建議。

【關(guān)鍵詞】 抗生素瓶粉針劑生產(chǎn)設(shè)備 概要 問題 改進(jìn)建議

近年來，我國小容量注射劑的銷售額正在不斷上升，增長幅度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他劑型，其中抗生素類藥物占據(jù)粉針劑市場一半以上的份額。在小容量注射劑中，粉針劑的技術(shù)已相對成熟，與小容量溶體注射劑相比，具有穩(wěn)定性高、運(yùn)輸方便等優(yōu)點(diǎn)，正是因其獨(dú)特的劑型優(yōu)越性在國內(nèi)的主要劑型中占有極其重要的地位，成為藥廠主打產(chǎn)品的劑型?？股仄績龈煞坩樑c粉針劑生產(chǎn)設(shè)備一般由聯(lián)動線組成。在生產(chǎn)過程中，習(xí)慣上把洗瓶機(jī)、隧道式滅菌干燥機(jī)、分裝機(jī)、軋蓋機(jī)這幾個單機(jī)組合成聯(lián)動生產(chǎn)線，稱為無菌粉末洗烘灌軋聯(lián)動線?？股仄糠坩槃┥a(chǎn)設(shè)備的概要

1.1 洗瓶機(jī)

毛刷式洗瓶機(jī)是此類劑型生產(chǎn)應(yīng)用較早的一種洗瓶設(shè)備，通過設(shè)備上設(shè)置的毛刷，去除瓶壁上的雜物，以達(dá)到清洗目的，由于毛刷易脫毛或有二次污染的風(fēng)險，目前已逐步被淘汰。超聲波洗瓶機(jī)在國外20 世紀(jì)50 年代就得到應(yīng)用，至20 世紀(jì)70 年代后期中國開始引進(jìn)超聲波洗瓶機(jī)，將毛刷洗瓶改為超聲波（空化）清洗，洗瓶清潔度顯著提高。立式轉(zhuǎn)鼓結(jié)構(gòu)的超聲波清洗機(jī)是目前制藥行業(yè)應(yīng)用較廣、效果較好的洗瓶機(jī)。立式洗瓶機(jī)的洗瓶原理：進(jìn)瓶后，抗生素瓶沒入水槽中約1 min，水槽中加裝超聲波發(fā)生器，當(dāng)超聲波開啟時，在瓶子內(nèi)外表面形成細(xì)微氣泡，當(dāng)氣泡瞬間爆炸時在玻瓶接觸處形成“氣穴”現(xiàn)象，可清除玻瓶內(nèi)外表面的污垢，水溫保持在50 ℃效果更佳。之后，采用絞龍進(jìn)瓶，機(jī)械手夾瓶、翻轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)鼓連續(xù)回轉(zhuǎn)，洗瓶噴針作往復(fù)擺動、跟蹤運(yùn)動，瓶子在倒立狀態(tài)下完成水氣交替噴射沖洗。還有一類超聲波洗瓶機(jī)為隧道式，目前國內(nèi)仍然有廠家制造。該類洗瓶機(jī)的洗瓶原理：進(jìn)瓶后，抗生素瓶入帶超聲波的水槽，經(jīng)過超聲波粗洗之后，通過進(jìn)瓶裝置一排一排地進(jìn)入機(jī)箱，箱體內(nèi)有一排一排的噴針，通過噴出水氣進(jìn)行交叉清洗。1.2 隧道式滅菌干燥機(jī)

滅菌干燥設(shè)備的最終目的是對洗凈后的抗生素瓶進(jìn)行干燥和除熱原滅菌。在抗生素瓶類凍干粉針與粉針劑生產(chǎn)中最為廣泛的是隧道式。隧道式滅菌干燥機(jī)分為熱

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風(fēng)循環(huán)與遠(yuǎn)紅外加熱2 種，均分為預(yù)熱段、高溫滅菌段、冷卻段3 個部分，抗生素瓶依次通過上述3 個區(qū)域，達(dá)到干燥和滅菌、除熱原的目的。1.3 分裝設(shè)備

抗生素瓶無菌粉末分裝機(jī)是將無菌的粉末藥品定量分裝在經(jīng)過滅菌干燥的抗生素瓶內(nèi)，并蓋緊膠塞密封，按其結(jié)構(gòu)型式可分為氣流分裝機(jī)和螺桿分裝機(jī)。1.3.1 螺桿式分裝機(jī)

螺桿式分裝機(jī)的工作原理是利用螺桿間歇旋轉(zhuǎn)，按計量要求將藥物定量裝入抗生素瓶。其工作過程：粉劑裝入料斗中，分裝頭中的螺桿轉(zhuǎn)動，使粉杯中粉劑沿軸線方向輸送到料嘴處，并落入位于料嘴下方的藥瓶中，精確地控制螺桿的轉(zhuǎn)角即可控制裝填量，其容積計算精度可達(dá)到±2%。螺桿分裝計量精度與螺桿結(jié)構(gòu)等有關(guān)，關(guān)鍵是控制每次分裝螺桿的轉(zhuǎn)數(shù)，以實(shí)現(xiàn)精確的裝量，同時粉劑的密度及堆料高度需要有效控制以達(dá)到分裝精度。螺桿式分裝機(jī)具有裝量調(diào)整方便、結(jié)構(gòu)簡單、便于維修、使用中不會產(chǎn)生漏粉、噴粉等優(yōu)點(diǎn)。近年來，隨著數(shù)控技術(shù)的發(fā)展，使螺桿分裝機(jī)的電氣系統(tǒng)體積小、維修方便、溫升低，也使螺桿轉(zhuǎn)數(shù)控制更趨方便，并具有良好的可靠性和穩(wěn)定性。1.3.2 氣流式分裝機(jī)

氣流式分裝機(jī)利用真空定量吸取粉體，再通過凈化干燥壓縮空氣吹入抗生素瓶中。其分裝工作過程：攪粉槳每旋轉(zhuǎn)1 周則吸粉1 次，并且協(xié)助將下落粉劑裝進(jìn)分裝頭的定量分裝孔中。當(dāng)真空接通后，粉劑被吸進(jìn)分裝孔，在粉劑隔離塞阻擋下空氣逸出。其后，在分裝頭回轉(zhuǎn)180。至裝粉工位時，凈化壓縮空氣通過吹粉閥門將粉劑吹入瓶中，靠分配盤與真空和壓縮空氣相連，實(shí)現(xiàn)分裝頭在間歇回轉(zhuǎn)中的吸粉和卸粉。氣流分裝的特點(diǎn)：在粉腔中形成的粉末塊直徑幅度較大，裝填速度快，一般可達(dá)300～400 瓶/min，裝量精度高，自動化程度高。因此，這種分裝形式在國外得到廣泛應(yīng)用。但是，氣流分裝機(jī)的輔助設(shè)備多、價格高，特別對藥粉細(xì)度、粒度要求較高。若藥粉中細(xì)粉較多，即影響生產(chǎn)成品率，因此國內(nèi)制造和使用的廠家寥寥無幾。1.4 抗生素瓶軋蓋機(jī)

軋蓋機(jī)是用鋁（鋁塑復(fù)合）蓋對裝完粉劑、蓋好膠塞的抗生素瓶進(jìn)行再密封。軋蓋裝置是軋蓋機(jī)的核心部分，作用是鋁（鋁塑復(fù)合）蓋扣在瓶口上后，將鋁（鋁

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塑復(fù)合）蓋緊密牢固地包封在瓶口上。軋蓋裝置的結(jié)構(gòu)型式有三刀和單刀2 種。其中，三刀滾壓式有瓶子不動和瓶子隨動2 種型式。1.5 國內(nèi)外抗生素瓶粉針劑生產(chǎn)設(shè)備的發(fā)展簡況

國外粉針劑生產(chǎn)設(shè)備發(fā)展很快，有許多公司都生產(chǎn)成套粉針劑生產(chǎn)聯(lián)動線及單元設(shè)備。這些公司生產(chǎn)的粉針劑生產(chǎn)設(shè)備型式又各有不同，但共同的特點(diǎn)是：技術(shù)性能先進(jìn)，自動化程度高，運(yùn)行穩(wěn)定可靠，成品質(zhì)量好，符合GMP，且總是根據(jù)使用需要不斷改進(jìn)，基本上代表了當(dāng)今世界粉針劑生產(chǎn)設(shè)備的水平。目前國內(nèi)已仿制開發(fā)了符合國情的成套生產(chǎn)線及單元設(shè)備，已能為制藥廠提供符合GMP 的粉針劑設(shè)備。而且該類設(shè)備價格比較合理，實(shí)用性、穩(wěn)定性還可以，有關(guān)產(chǎn)品已經(jīng)通過一定級別的技術(shù)鑒定，所以用戶選購數(shù)量較多。但與國外先進(jìn)水平相比，還有待改進(jìn)與提高，尤其是聯(lián)動線的模塊化、數(shù)控型設(shè)計應(yīng)為主流方向，要充分考慮在線檢測裝置，盡量降低風(fēng)險?？股仄糠坩槃┥a(chǎn)設(shè)備存在的問題與改進(jìn)建議

2.1 隧道式滅菌干燥機(jī)

隧道式干燥滅菌箱有熱風(fēng)循環(huán)與遠(yuǎn)紅外加熱2 種，我認(rèn)為應(yīng)采用經(jīng)高效過濾的高潔凈度熱空氣物質(zhì)循環(huán)技術(shù)，以確保箱內(nèi)潔凈，達(dá)到滅菌干燥與除熱原的目的。然而，遠(yuǎn)紅外輻射加熱易產(chǎn)生溫度不均勻區(qū)域，有低溫死區(qū)。雖然，熱風(fēng)循環(huán)型有其特點(diǎn)，但我認(rèn)為還存在3個問題。2.1.1 高效過濾器密封件脫落異物

對于無菌粉針劑而言，其生產(chǎn)過程最重要的就是無菌，所以抗生素瓶在隧道滅菌全過程應(yīng)在100 級層流凈化空氣保護(hù)下進(jìn)行，預(yù)熱區(qū)、高溫滅菌區(qū)、冷卻區(qū)分布要有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，即有獨(dú)立的風(fēng)道、風(fēng)機(jī)、高效過濾器，并采用可靠的變頻器調(diào)速調(diào)節(jié)風(fēng)量，預(yù)熱區(qū)和冷卻區(qū)風(fēng)速達(dá)到0.5 m/s，高溫高效區(qū)風(fēng)速達(dá)到0.7 m/s。在高溫滅菌區(qū)，送風(fēng)溫度往往控制在300 ℃以上，國外進(jìn)口品牌可穩(wěn)定控制在350℃，溫度越高，達(dá)到同樣的Fh 值需要的時間越短，即隧道滅菌段的長度也越短。然而，300 ℃以上的高溫對于高效過濾器和高效密封來說，不得不說是一種嚴(yán)峻的考驗，就現(xiàn)在的高效過濾器生產(chǎn)技術(shù)而言，達(dá)到耐受350 ℃已經(jīng)不是什么大難題，但密封則有很大的困難。為克服該困難，一般的設(shè)備制造廠家往往采用類似玻璃纖維材質(zhì)的密封條進(jìn)行密封，雖然該密封條位于過濾器的上

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方，但一旦風(fēng)機(jī)停止運(yùn)轉(zhuǎn)，脫落的玻璃纖維即可能通過循環(huán)風(fēng)道進(jìn)入玻璃瓶工作區(qū)，附著在隧道內(nèi)壁上，再次開啟風(fēng)機(jī)時就會產(chǎn)生把異物帶進(jìn)玻璃瓶內(nèi)的風(fēng)險，為解決以上高效過濾器安裝過程中密封材料異物帶入的風(fēng)險，歐洲部分企業(yè)設(shè)計了負(fù)壓密封即無密封條，通過采用風(fēng)機(jī)形成的負(fù)壓，自動進(jìn)行氣流密封，這樣就消除了顆粒帶入的風(fēng)險，目前國內(nèi)部分廠家已開始仿制。2.1.2 冷卻段冷卻方式對潔凈區(qū)干擾和對瓶子的二次污染 冷卻段冷卻方式主要有風(fēng)冷和水冷2 種。（1）風(fēng)冷

直接采取室內(nèi)風(fēng)經(jīng)過高效過濾器后吹到冷卻段對瓶子進(jìn)行冷卻，冷卻后的風(fēng)經(jīng)風(fēng)道直排。這種方式具有設(shè)計簡單、采風(fēng)質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，但存在采風(fēng)量大的缺點(diǎn)，一般達(dá)到2 500 m3/h，如果房間內(nèi)有多條生產(chǎn)線就會存在開機(jī)與不開機(jī)不同時段房間風(fēng)量的影響，直接現(xiàn)象為非開機(jī)時洗瓶機(jī)與灌裝機(jī)或走廊壓差正常，而開機(jī)后洗瓶機(jī)對走廊可能出現(xiàn)相對負(fù)壓或?qū)σ话銋^(qū)壓差達(dá)不到10 Pa；

（2）采用水冷方式就可以大大減低采風(fēng)量，但須注意的是，隧道式滅菌干燥機(jī)冷卻器安裝的位置和方式，不得出現(xiàn)風(fēng)將冷卻器表面的冷凝水通過風(fēng)道帶入冷卻區(qū)而將瓶子造成二次污染的狀況。

2.1.3 預(yù)熱段、滅菌段和冷卻段之間的風(fēng)壓平衡

這里的風(fēng)壓指的是預(yù)熱段、滅菌段和冷卻段之間的壓差。不管壓差梯度如何設(shè)置，在正常生產(chǎn)時都是一樣的，一旦洗瓶機(jī)或分裝機(jī)區(qū)域凈化空調(diào)送風(fēng)出現(xiàn)問題，兩個相鄰潔凈房間之間壓差會忽然大幅度增加，并導(dǎo)致空氣在隧道式滅菌干燥機(jī)內(nèi)強(qiáng)制流通，如果隧道式滅菌干燥機(jī)沒有設(shè)計3 段之間的風(fēng)壓監(jiān)測和平衡控制措施，滅菌段的高溫空氣可能會流到冷卻段或預(yù)熱段，導(dǎo)致該段箱體溫度超出設(shè)計范圍，進(jìn)而損壞箱體上安裝的電氣部件?；蛘叱霈F(xiàn)預(yù)熱段空氣流到滅菌段，導(dǎo)致滅菌不充分，埋下質(zhì)量隱患。所以說，在采購隧道式滅菌干燥機(jī)時必須考慮有一套風(fēng)壓平衡自動調(diào)控系統(tǒng)，此系統(tǒng)應(yīng)將段與段之間、房間的壓差等納入監(jiān)控范圍。2.2 分裝機(jī) 2.2.1 上料

要從無菌保證角度來考慮分裝區(qū)域上料問題的?，F(xiàn)階段藥廠購買的無菌原料基本上是采用小容器密閉包裝，分裝時大多在層流罩下采用人工上料，其將無菌粉末

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倒入分裝機(jī)的料斗，操作時操作工的手及容器必然處于層流罩的下方、分裝機(jī)的上方，殊不知，這種操作會帶來交叉污染的隱患，而無菌粉末分裝的核心質(zhì)量保證要求是整個過程的無菌保證，任何一個可能導(dǎo)致隱患的細(xì)節(jié)均必須采取措施。目前有的藥機(jī)企業(yè)在分裝機(jī)上設(shè)計了機(jī)械上料裝置，雖然解決了在分裝區(qū)域上方加料產(chǎn)生的交叉污染問題，但還要意加料設(shè)備應(yīng)便于清潔與滅菌。2.2.2 裝量檢測

目前大多藥廠采用的是分裝過程中操作人員定時間、定數(shù)量抽樣檢測裝量，這種方法無論是從無菌保證還是裝量偏差控制方面都存在缺陷。從藥廠需求的角度考慮，迫切需要國內(nèi)的藥機(jī)企業(yè)研發(fā)在線稱重裝置，避免人工操作帶來的質(zhì)量隱患。2.2.3 產(chǎn)量

藥廠需要高產(chǎn)量的分裝機(jī)，但螺桿式分裝機(jī)自身的特性決定了其單頭速度不可能大幅度提高，現(xiàn)在普遍采用的是增加中間過渡下料盤的方式，理論上講確實(shí)提高了產(chǎn)量，但應(yīng)該注意一個細(xì)節(jié)，那就是國產(chǎn)無菌原料的料性差異性很大，有的黏性大、有的粉體輕，增加了過渡盤，對裝量極小的粉針劑而言，極有可能造成裝量差異大的情況，因此，需要藥機(jī)企業(yè)繼續(xù)研究，開發(fā)新的高產(chǎn)量的分裝機(jī)。結(jié)語

從抗生素瓶粉針劑生產(chǎn)設(shè)備的概要出發(fā)，分析了其主要存在的問題，并提出了相關(guān)改進(jìn)建議。應(yīng)該說，近幾年里我國的制藥裝備行業(yè)發(fā)展速度較快，與進(jìn)口設(shè)備之間的差距也在逐步減小，制藥設(shè)備的各個分類領(lǐng)域出現(xiàn)了一些幾乎與進(jìn)口設(shè)備相媲美的產(chǎn)品，相信中國的制藥裝備行業(yè)將會有長足的進(jìn)步。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 硅藻土固定化灰棕褐鏈霉菌生產(chǎn)抗生素[J].中國抗生素雜志 , 1994,(05)

[2] 王南金, 付原, 張維西, 孫晶晶, 黃明玉, 張燮先.鏈霉菌B1829及其產(chǎn)生的福龍霉素[J].中國抗生素雜志 , 1988,(06)

[3] 閆芝芬.鏈霉菌遺傳工程產(chǎn)生雜合抗生素[J].國外醫(yī)藥.抗生素分冊 , 1995,(05)[4] 陳昉, 王以光.來源于鏈霉菌的蛋白酶[J].國外醫(yī)藥.抗生素分冊 , 2002,(02)

[5] 劉重光, 薛禹谷.嗜熱鏈霉菌質(zhì)粒的研究[J].遺傳學(xué)報 , 1988,(03)[6] 姜振坤.切莫濫用抗生素[J].醫(yī)藥與保健 , 1998,(05)[7] 譚志剛.謹(jǐn)防抗生素引起腹瀉[J].山西老年 , 1996,(06)

藥物制劑設(shè)備與車間工藝設(shè)計論文

[8] 陳宏宇.“綠色抗生素”中藥不能承受之名[J].醫(yī)藥世界 , 2004,(08)

[9] 陶先軍.抗生素治得好感冒嗎？[J].中國健康月刊 , 1995,(04)

[10] 發(fā)熱莫濫用抗生素[J].河南教育 , 1994,(02)

[11] 劉漢清，張余生，何玉寶，何亞維，顧崢榮，張建民.中藥粉針的試制及其與水針的質(zhì)量對比研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報 , 1995,(02).[12] 張潔萍,余立,龐青云.國內(nèi)抗生素類注射用粉針不溶性微粒檢查項質(zhì)量考察[J].首都醫(yī)藥 , 2002,(12).[13] 王晉，馬威禹.丹參粉針劑的制備[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 , 1996,(01).[14] 劉成軍,韋世秀.蛇毒酶粉針劑輻照滅菌的應(yīng)用研究[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 , 2000,(06).[15] 梁新亮,陳琪,董長憲,李國鋒.注射用尿素粉針的制備及治療血管瘤療效觀察[J].醫(yī)藥導(dǎo)報 , 2001,(02).[16] 馮文軍,張瑞芬,陳亞強(qiáng),楊愛淑,楊輝,李偉光.丹參粉針劑的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法研究[J].中醫(yī)藥信息 , 2002,(02).[17] 衛(wèi)華,楊云,李國茹.通脈粉針劑中葛根總黃酮提取工藝研究[J].河南中醫(yī)藥學(xué)刊 , 2000,(05).[18] 游松,曲戈霞,姚新生,李曉飛,邵剛.銀杏葉粉針劑中總黃酮醇糖苷的含量測定[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報 , 1997,(02).[19] 谷杰法.速溶粉針小竅門[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐 , 2001,(04).[20] 陳愛瑛,林芳,錢小丹.胸腺肽凍干粉針?biāo)譁y定方法的探討[J].中國藥業(yè) , 2003,(11).[21] 唐杰, 劉保良.抗生素粉針質(zhì)量影響因素及解決方法[J].中國藥業(yè) , 1999,(04)

[22] 汪國華.拍攝“粉針劑”電視教學(xué)片的體會[J].藥學(xué)教育 , 1997,(03)

[23] 馮琳, 張紅梅, 王景祥.雙黃連粉針劑的臨床應(yīng)用[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志 , 1998,(05)

[24] 梁陳方, 李錦燊, 石業(yè)隊.靜脈注射用粉針劑中不溶性微?？疾靃J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志 , 2004,(09)

[25] 葛新, 李光, 馮明磊, 湯紅梅, 張春風(fēng).粉針劑藥物配制方法改進(jìn)[J].山東醫(yī)藥 , 2006,(10)[26] 張志臣, 張紅梅, 張呈.雙黃連粉針劑的不良反應(yīng)[J].中國全科醫(yī)學(xué) , 2000,(03)

[27] 蘇彪，劉杰.靜滴雙黃連粉針劑出現(xiàn)過敏反應(yīng)2例[J].中國中藥雜志 , 1995,(07)

藥物制劑設(shè)備與車間工藝設(shè)計論文

[28] 閔然星，徐孝麟，王槐芾.32種靜脈用粉針劑藥物的不溶性微?？疾靃J].中國藥房 , 1996,(06)[29] 阮巖，梁進(jìn)權(quán).雙黃連粉針劑不良反應(yīng)14例觀察[J].中藥新藥與臨床藥理 ,1995,(04)

[30] 范展霞, 陳寧寧.雙黃連粉針劑的不良反應(yīng)[J].海峽藥學(xué) , 1995,(04)

[31] WangShuMin.Air purification process and antibiotics fermentation engineering optimization design [J].journal of pharmaceutical engineering design, 1994,(5)

[32]DengZiXin, improve production rate.ZhouXiuFen antibiotics and varieties of transformation of genetic engineering approach [J].journal of Chinese science fund, 1995,(01).[33] TanTianWei, wang, LiuTianQuan.Use diatomite immobilized enzymatic synthesis of lipase and single glyceride [J].journal of Chinese grain journal, 2000,(02)

[34] ZhaoChuanJun, ZhuZhuoQun, ZhangChangQun.Dodecylbenzenesulfonic acid sodium adsorption thermodynamics diatomite on [J].Beijing chemical university press, 1994,(2001)[35] HuangLingYan.Chain antibiotic biosynthesis mould gene expression and regulation of foreign medicine [J].Antibiotics sub-volume, 1994,(03)[36] ChenMin, LuoQiFang.Polyvinyl alcohol embedding activated carbon and of microorganism immobilized technique and its for water amine sulphur phosphorous degradation [J].journal of environmental science, 1994(03)[37]YuanTongGuang.Edible fungus liquid fermentation technology application review deep [J].journal of edible fungi, 1995,(2003).[38]Xiangguxi, HuHouZhi, solid ChenGuRen, ChenWeiXin, WuLinSen.A kind of new agricultural antibiotics-building amphotericin [J].j microbial journal, 1995,(2005).[39] LiuJuanGong, SongShaoMin.Calcium silicate asbestos composite insulation ash [J].afs new building materials, 1994,(2001).[40]SongJianBin, ZhangShiQian, MaRunYu, RenXiao repairing.Diatomite aggrandizement adsorption chitosan immobilized penicillin acylation enzyme [J].藥物制劑設(shè)備與車間工藝設(shè)計論文

Beijing chemical university of science edition), 2004,(2005).