第一篇：無菌藥品生產(chǎn)中細菌內(nèi)毒素控制措施

細菌內(nèi)毒素控制措施

1.水

注射用水既是注射劑等藥品制備中的一種重要原料，也是灌裝無菌產(chǎn)品的包裝容器、生產(chǎn)中使用的相關(guān)設(shè)備、管道、工器具等的最后洗滌用水，其水質(zhì)好壞，對無菌產(chǎn)品質(zhì)量的影響是至關(guān)重要的。注射用水水質(zhì)最大污染風(fēng)險是微生物和熱源。

注射用水水質(zhì)的污染包括外源性和內(nèi)源性污染。外源性污染包括進料水、排氣口或由于系統(tǒng)存在泄漏而與外界污染接觸所致；內(nèi)源性污染是系統(tǒng)運行中產(chǎn)生的，可能是水處理設(shè)備單元儲存于分配系統(tǒng)的設(shè)計、選材、安裝、運行、維護和使用不當產(chǎn)生利于微生物生存、繁殖的生物膜所致。

注射用水系統(tǒng)的水質(zhì)保證體系包括硬件、軟件和人員。即硬件方面的合理設(shè)計、精心安裝、嚴密驗證、達標運行、有效監(jiān)控和及時維護，只有在具有一定素質(zhì)的人員，嚴格按相關(guān)軟件要求去認真操作和管理，才能制造出合格的注射用水。2.原料

用無菌過程生產(chǎn)的藥品可能被一種或多種成分，在使用中可能受到微生物或內(nèi)毒素的污染。應(yīng)優(yōu)先選擇無菌原料藥，無菌原料藥精制工藝用水及直接接觸無菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水應(yīng)符合注射用水質(zhì)量標準；其它原料藥精制工藝用水應(yīng)符合純化水質(zhì)量標準。于可能夾帶內(nèi)毒素的每批組分應(yīng)有書面操作步驟及適當?shù)慕邮栈蚓苁諛藴省Ｈ魏谓M分不符合規(guī)定的內(nèi)毒素標準者都應(yīng)該拒收。如果無法保證原料藥中內(nèi)毒素限度，應(yīng)盡量制定企業(yè)內(nèi)控標準。

常見的去除原料藥內(nèi)毒素的方法有離子交換法、有機溶劑析晶法、超濾法、吸附法和高溫滅菌法等。

國外流行的的是無炭化生產(chǎn)。國內(nèi)一般采取在藥液配制時，采用0.1%活性炭吸附除去熱原，達到控制內(nèi)毒素的目的。試驗表明，活性炭只能除去80~90%除熱原，而且還容易帶入很多不可知雜質(zhì)。按照目前的條件，大多數(shù)廠家還是用的它，只是對于不耐熱只能無菌灌裝的藥液，藥液的溫度不是活性炭除熱源的理想溫度，所以效果弱些。這時活性炭除熱源可以按照少量多次的方法來進行，比一次加入全量效果要好。3.輔料 注射劑的輔料選擇應(yīng)遵循以下原則：①必須使用是前提（如穩(wěn)定劑、增溶劑等）；②優(yōu)先采用符合注射規(guī)格的輔料；③所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少；④應(yīng)盡可能采用制劑劑常用的輔料（吐溫80等）

對于非注射用輔料應(yīng)嚴格控制，未批準供注射用的輔料：①在國外上市注射劑中已使用的進口輔料（原生產(chǎn)企業(yè)）。關(guān)注國外藥用依據(jù)、執(zhí)行標準及檢驗報告；②有注射使用依據(jù)，尚無符合注射用標準產(chǎn)品生產(chǎn)或進口的輔料。關(guān)注精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控注射用標準的制定依據(jù)及其執(zhí)行標準及檢驗報告；③必要時應(yīng)關(guān)注其相關(guān)安全性試驗資料。

對于非注射劑輔料，國內(nèi)一般采取配制時，采用0.1%活性炭吸附除去輔料中的熱原，達到控制內(nèi)毒素的目的。4.工器具及包材 4.1 工器具的清洗

對于無熱原的非胃腸道用藥容器和密封件應(yīng)該規(guī)定為無菌。使用加工方法的類型首先取決于容器和/ 或密封件材料的性質(zhì)。這些過程的驗證試驗應(yīng)適當?shù)卣f明使得材料無菌和無熱原的能力。書面程序應(yīng)該規(guī)定這些過程再驗證的頻率,以及保持容器和密封件無菌、無熱原的時間限度。

玻璃容器預(yù)滅菌準備通常涉及一系列的洗滌（如氫氧化鈉溶液、純化水）和沖洗（純化水、注射用水）循環(huán)。這些循環(huán)在除去異物方面起了很重要的作用。沖洗用水必須高純度，以免污染容器。對于非胃腸道用藥,最后的沖洗水應(yīng)該符合注射用水的標準。

除熱原過程的適當性評價使用已知內(nèi)毒素量的接種容器或密封件，然后測定其去熱原后的內(nèi)毒素含量。實施挑戰(zhàn)性試驗用重新標定的內(nèi)毒素溶液，它可以直接放在表面上，并風(fēng)干。陽性控制應(yīng)該用于測定用測試方法回收的內(nèi)毒素百分比。驗證試驗數(shù)據(jù)應(yīng)該能夠說明內(nèi)毒素經(jīng)過處理后減少了至少99.9 %。

玻璃容器一般用干熱滅菌方法進行消毒滅菌和去熱原。干熱滅菌和去熱原的驗證應(yīng)該包括適當?shù)臒岱植己图訜釓姸?熱穿透)試驗，以及用最差狀態(tài)過程，容器特性(如質(zhì)量)，負載配置等試驗以體現(xiàn)實際的生產(chǎn)情況。

塑料容器的熱原通常用多次注射用水沖洗除去。塑料容器也可以用適當?shù)臍怏w，輻射或其他適當?shù)姆椒缇?。氣體滅菌可以用環(huán)氧乙烷，應(yīng)該規(guī)定和密切注意環(huán)氧乙烷滅菌過程的參數(shù)和限度(如溫度，壓力，濕度，氣體濃度，滅菌時間，除去氣體，測定殘留量)。在表示環(huán)氧乙烷和氣體氣體滅菌過程的有效性時，生物指示劑具有特別重要的作用。

膠塞(如:塞子和針芯)在最后蒸汽滅菌前要進行反復(fù)多次的洗滌沖洗循環(huán)清潔。至少最初洗滌過程沖洗的用水應(yīng)該是純水，為了把內(nèi)毒素含量降低到最少，非胃腸道藥品最后要用注射用水沖洗。一般通過多次用熱的注射用水沖洗去熱原。洗滌，干燥(如果需要時)，滅菌之間的時間應(yīng)該盡量短，因為在塞子上殘留的水分有利于微生物生長和產(chǎn)生熱原。由于橡膠是熱的不良導(dǎo)體，特別要注意驗證過程中熱量的利用，使之能夠穿透膠塞負載。洗滌程序的驗證應(yīng)該能證明成功地把內(nèi)毒素從橡膠制品中除去。膠塞硅化可能的污染源。制造膠塞時使用的硅應(yīng)該符合適當?shù)馁|(zhì)量控制標準，對安全，質(zhì)量，藥品純度不得產(chǎn)生負作用。委托生產(chǎn)單位的容器和密封件滅菌和/ 或去熱原也應(yīng)該符合自己生產(chǎn)同樣的GMP 要求。生產(chǎn)成品藥生產(chǎn)商負責(zé)審查和批準受委托單位的驗證計劃和最后的驗證報告。4.2 容器/ 密封系統(tǒng)的檢查

能夠讓空氣和微生物進入的容器密封系統(tǒng)是不適合用于無菌產(chǎn)品的。在檢查最終密封產(chǎn)品時應(yīng)該查出并剔除破損和有缺陷的產(chǎn)品。應(yīng)該要有安全措施以保證產(chǎn)品的運送不會影響容器密封系統(tǒng)的完整性,并導(dǎo)致失去無菌性。設(shè)備的適當性問題或接收的容器或密封件的缺陷已經(jīng)引起了密封系統(tǒng)的完整性喪失。例如:由于設(shè)備缺陷或由于半成品運送失當，沒有檢查出西林瓶的碎片。導(dǎo)致藥品召回。如果破損沒有檢查出來導(dǎo)致容器密封系統(tǒng)完整性破壞,應(yīng)該迅速修改程序防止和檢測出這些缺陷。給藥裝置(如:針筒缺陷,給藥體積)的功能性缺陷也可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量問題,應(yīng)該通過適當?shù)闹虚g控制測試監(jiān)控。在中間控制和最終檢查中查出的任何缺陷或超過規(guī)格范圍的結(jié)果都應(yīng)該進行調(diào)查。5.人的影響 5.1 人員：

無菌過程的良好設(shè)計可以將人員的影響降低到最小。因為無菌過程作業(yè)中操作人員的活動增加,成品無菌的危險性也增加。為了保證維持產(chǎn)品的無菌性,涉及無菌作業(yè)的操作人員應(yīng)該在任何時候都要遵守基本的無菌技術(shù)原則。

任何人在允許進入無菌生產(chǎn)區(qū)和進行操作前都應(yīng)該適當培訓(xùn)。這些培訓(xùn)應(yīng)該包括無菌技術(shù)、潔凈室行為準則、微生物學(xué)、衛(wèi)生、著裝、非無菌產(chǎn)品對病人安全性的危害、無菌生產(chǎn)區(qū)操作等專門書面程序。經(jīng)過初步培訓(xùn),人員還需要根據(jù)經(jīng)常性培訓(xùn)計劃進無菌過程的良好設(shè)計可以將人員的影響降低到最小。因為無菌過程作業(yè)中操作人員的活動增加,成品無菌的危險性也增加。

為了保證維持產(chǎn)品的無菌性,涉及無菌作業(yè)的操作人員應(yīng)該在任何時候都要遵守基本的無菌技術(shù)原則。任何人在允許進入無菌生產(chǎn)區(qū)和進行操作前都應(yīng)該適當培訓(xùn)。這些培訓(xùn)應(yīng)該包括無菌技術(shù)、潔凈室行為準則、微生物學(xué)、衛(wèi)生、著裝、非無菌產(chǎn)品對病人安全性的危害、無菌生產(chǎn)區(qū)操作等專門書面程序。

經(jīng)過初步培訓(xùn),人員還需要根據(jù)經(jīng)常性培訓(xùn)計劃進行定期新內(nèi)容的培訓(xùn)。管理人員要定期評價在實際操作中操作人員是否遵守書面程序的規(guī)定。同樣,質(zhì)量控制部門也要定期監(jiān)察生產(chǎn)作業(yè)中是否符合規(guī)定的書面程序,基本的無菌技術(shù)。維護無菌物品和表面無菌性的技術(shù)包括: ◆只可用無菌儀器接觸無菌物品

無菌儀器(如鑷子),經(jīng)常用于處理無菌物品。在使用間歇,儀器只應(yīng)該放置在無菌容器中。需要時儀器可以在整個操作中替換。初步更衣后,無菌手套應(yīng)該定期消毒,以盡可能減少污染危險。人員不得直接接觸無菌產(chǎn)品,容器,密封件或關(guān)鍵表面。

◆緩慢,小心移動

快速移動會導(dǎo)致關(guān)鍵區(qū)域不可接受的湍流。這樣的移動影響了無菌區(qū)域,使得挑戰(zhàn)性試驗不符合潔凈室的設(shè)計和控制參數(shù)。緩慢,小心移動的原則適用整個潔凈室。

◆保持整個身體不在單向空氣流中

◆單向流設(shè)計用于保護無菌設(shè)備表面,容器、密封件和產(chǎn)品。在無菌生產(chǎn)區(qū)中,人員不得中斷單向流通路。

◆進行合理操作以不影響產(chǎn)品的無菌性。

為了保證無菌產(chǎn)品周圍環(huán)境的無菌性,人員應(yīng)在產(chǎn)品的邊上操作,不要在產(chǎn)品垂直單向流上操作。操作人員接近無菌生產(chǎn)線時,不得說話?！舯ＷC適當?shù)闹b控制。

在無菌作業(yè)前和整個無菌生產(chǎn)過程中,操作人員不得有任何對服裝會造成污染的活動。只有合格的,著裝適當?shù)娜藛T才能允許進入無菌生產(chǎn)區(qū)。無菌生產(chǎn)區(qū)著裝應(yīng)為人體和暴露的無菌產(chǎn)品之間提供屏障,防止人體產(chǎn)生的微粒和微生物污染。服裝應(yīng)該無菌,沒有碎屑,覆蓋整個皮膚、頭發(fā)(面罩,頭罩,胡須罩,防護眼鏡,彈力手套,潔凈室靴子和鞋套為著裝中的常用物品)應(yīng)該有詳細的書面程序說明用無菌方法穿著這些服裝、部件的方法。著裝各個部分之間應(yīng)該重疊,以形成適當?shù)钠琳?如手套覆蓋在衣袖上面)。如果著裝有撕裂或破損時,應(yīng)該立即更換。應(yīng)指定計劃定期評價或?qū)徲嬋藛T和相關(guān)無菌生產(chǎn)的符合性。應(yīng)有無菌著裝驗收計劃以評價潔凈室操作人員在執(zhí)行著裝程序后保證著裝質(zhì)量的能力。著裝驗收應(yīng)包括在著裝表面取樣點上的微生物取樣(如:手套手指部分,口罩,前臂,臉頰及其他部位)。除了著裝的最初評價,以后要定期再驗收,并在一定時間后,監(jiān)測不同的著裝部位,以保證無菌著裝技術(shù)持續(xù)的可接受性。對于自動化操作,半年一次或一年一次作再驗收已經(jīng)足夠。因為人員沒有涉及。為了保護暴露的無菌產(chǎn)品,人員應(yīng)該保持著裝的質(zhì)量,嚴格執(zhí)行無菌方法。應(yīng)有適當?shù)臅娉绦蛘f明人員在什么情況下應(yīng)重新培訓(xùn)、重新上崗或調(diào)離無菌崗位。5.2 監(jiān)督計劃

人員能夠嚴重影響無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的環(huán)境質(zhì)量。應(yīng)該建立警惕和負責(zé)的人員監(jiān)督計劃。通過每位操作人員每天或每個批號手套表面取樣分析來進行監(jiān)督。取樣過程應(yīng)對其他戰(zhàn)略性選擇的著裝位置規(guī)定適當?shù)娜宇l率。質(zhì)量控制部門應(yīng)該給勞動強度特別大的操作人員建立完整的監(jiān)督計劃。(如:需要重復(fù)和復(fù)雜無菌作業(yè)的人員)。

無菌對于無菌生產(chǎn)過程是最基礎(chǔ)的。無菌生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)人員必須自始至終在整個操作過程中維持手套無污染。就在取樣前進行手套消毒也是不適當?shù)?因為它可能影響在無菌操作中的微生物回收。如果操作人員超過規(guī)定限度,或者有不良趨向,應(yīng)該立即進行調(diào)查。并包括增加取樣,增加觀察,重新培訓(xùn),重新驗收著裝,在某些情況下重新安排人員到無菌生產(chǎn)區(qū)以外工作。微生物趨向系統(tǒng)和非典型性趨向影響評估的詳細討論見Ⅺ實驗室控制。6.生產(chǎn)環(huán)境

無菌生產(chǎn)設(shè)施必須有隔開的操作區(qū)域,它可以適當控制以獲得操作性質(zhì)所要求的不同質(zhì)量水平的空氣。規(guī)定區(qū)域的設(shè)計應(yīng)該基于滿足設(shè)備、成分、產(chǎn)品在該區(qū)域操作中對微生物和顆粒的要求。無菌生產(chǎn)的關(guān)鍵區(qū)域和控制區(qū)域應(yīng)該根據(jù)驗收試驗中獲得的有關(guān)微生物和顆粒數(shù)據(jù)分級和支持。雖然,最初的潔凈室驗收應(yīng)該包括在空態(tài)(as2built)和靜態(tài)條件下空氣質(zhì)量的評價,最后的潔凈室和潔凈區(qū)域的分級應(yīng)該按照動態(tài)數(shù)據(jù)(即有人員存在,設(shè)備到位,操作在運行)。無菌生產(chǎn)工廠監(jiān)督系統(tǒng)也應(yīng)該評價規(guī)定潔凈區(qū)域在動態(tài)條件下日常運作時的符合性。具體可參考GMP無菌制劑要求。

第二篇：藥品生產(chǎn)中質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用

藥品生產(chǎn)中質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用

摘要：本文結(jié)合藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念，探討了質(zhì)量風(fēng)險管理在藥品生產(chǎn)中的實施條件及應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：風(fēng)險管理;藥品;質(zhì)量;生產(chǎn)

隨著國內(nèi)藥品生產(chǎn)的發(fā)展，我國藥監(jiān)局和各省局大力推進GMP(2010年版)的實施，國內(nèi)大多數(shù)制藥企業(yè)已逐步建立了質(zhì)量風(fēng)險管理體系，以利用有限的資源，優(yōu)化生產(chǎn)操作和監(jiān)控，最大化減少產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險，保證產(chǎn)品質(zhì)量滿足要求。本文探討了藥品生產(chǎn)中，質(zhì)量風(fēng)險管理的實施條件及應(yīng)用，為制藥企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險的控制提供參考。

一、質(zhì)量風(fēng)險管理概述

質(zhì)量風(fēng)險管理存在于產(chǎn)品的各個環(huán)節(jié)，包括研發(fā)、生產(chǎn)、銷售和使用等，是對產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、整改與跟蹤的過程。通過風(fēng)險控制，我們可以根據(jù)已經(jīng)掌握的知識、事實、數(shù)據(jù)，預(yù)判性地推斷未來可能發(fā)生的危害，以避免發(fā)生。

二、藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的實施條件

(1)清晰定位質(zhì)量風(fēng)險管理：將風(fēng)險管理應(yīng)用于藥品的質(zhì)量控制，對藥品生產(chǎn)全過程進行潛在風(fēng)險的審查與預(yù)控，保證藥品生產(chǎn)有序進行。因此，應(yīng)首先明確質(zhì)量風(fēng)險在整個企業(yè)管理、質(zhì)量管理體系中的位置，這有助于保證實施過程中沒有組織障礙。

(2)建立整體的組織架構(gòu)：根據(jù)每個企業(yè)自身的特點，設(shè)立質(zhì)量受權(quán)人，建立適用的組織架構(gòu)，并保證各部門權(quán)責(zé)分明，以確保風(fēng)險管理有效運行。

(3)執(zhí)行恰當?shù)某绦蛐晕募嘿|(zhì)管部門應(yīng)對即將實施的質(zhì)量風(fēng)險管理建立一個明確的規(guī)定，這有助于風(fēng)險控制小組準確評估風(fēng)險點，實現(xiàn)風(fēng)控流程的規(guī)范化。

三、藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用

(一)質(zhì)量風(fēng)險的評估

應(yīng)用風(fēng)險管理理念進行質(zhì)量管理，首先應(yīng)對生產(chǎn)過程進行評估，識別、分析、評價可能會產(chǎn)生的風(fēng)險，并按照風(fēng)險控制方法評估風(fēng)險等級。

(1)風(fēng)險識別：關(guān)注“什么可能出錯”，運用已有的信息識別潛在的危險因素，辨別質(zhì)量風(fēng)險產(chǎn)生的環(huán)節(jié)，識別可能出現(xiàn)的結(jié)果。

(2)風(fēng)險分析：對潛在危險發(fā)生的可能性與傷害的嚴重性進行分析、評估，運用風(fēng)險管理工具，定量或定性傷害的能力。

(3)風(fēng)險評估：用定性和定量的方式來描述已辨識風(fēng)險的等級。制藥行業(yè)常用的風(fēng)險管理工具有失敗模式和影響分析(FMEA)、危害分析和關(guān)鍵點控制(HACCP)等。

(二)藥品質(zhì)量風(fēng)險的控制

1.人員管理

在藥品生產(chǎn)中，與人員相關(guān)的風(fēng)險主要與工作人員的職責(zé)、資質(zhì)、培訓(xùn)、健康及行為等有關(guān)，對這幾個方面進行評估，加以改進或彌補來控制質(zhì)量風(fēng)險。

(1)人員職責(zé)：風(fēng)險控制小組成員應(yīng)包括生產(chǎn)、設(shè)備、質(zhì)量、檢驗和物料等各方面的員工，應(yīng)注重培養(yǎng)人員的風(fēng)險意識，在所明確的職責(zé)范圍內(nèi)實現(xiàn)全員參與。

(2)人員資質(zhì)：可通過風(fēng)險評估程序，確定每個崗位的人員如何影響產(chǎn)品質(zhì)量，根據(jù)風(fēng)險排序，找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵崗位，確定生產(chǎn)中的關(guān)鍵人員。對關(guān)鍵人員，應(yīng)保證有相匹配的資質(zhì)、學(xué)歷要求，有更多的崗位經(jīng)驗，獲得過更有效的培訓(xùn)。

(3)人員培訓(xùn)：應(yīng)用風(fēng)險評估，進行關(guān)鍵性評估，根據(jù)評估結(jié)果制定培訓(xùn)計劃，確定關(guān)鍵/關(guān)鍵人員的培訓(xùn)頻率、范圍、有效性及判斷風(fēng)險的能力，確保能可靠地完成操作。

(4)人員健康：不同工作崗位的人員，健康的要求程度也不同。根據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度進行評估，確定不同崗位對人員健康的要求，并保證可得到超底線的人員配置。

(5)人員行為：在實際生產(chǎn)操作中，人員行為的隨意性較大，應(yīng)根據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響評估來確定人員行為的控制標準，降低人員行為、習(xí)慣的隨意性和違規(guī)性。如檢測崗位對操作的準確度控制要比一般操作嚴格。

2.物料管理

物料包括原料、溶劑、賦形劑或包裝材料等，從物料領(lǐng)、用、排的全過程找出影響因素并進行控制。

(1)對物料供應(yīng)商的評估：供應(yīng)商的管理是物料管理的源頭，供應(yīng)商的管理體系能確保在藥品生產(chǎn)過程中使用質(zhì)量合格的物料和優(yōu)質(zhì)服務(wù)，因此應(yīng)保證供應(yīng)商具備必要的資質(zhì)，降低產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險。

(2)評估物料的關(guān)鍵屬性：根據(jù)物料性質(zhì)、用量及對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度綜合考慮物料風(fēng)險，對物料進行分級，根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確認使用不同級別物料的潛在風(fēng)險，從而制定相應(yīng)的控制措施。

(3)加強對產(chǎn)品性能的了解，如物料屬性(粒徑分布、水分、流動性)、操作選項和工藝參數(shù)，從而建立適當?shù)馁|(zhì)量標準和生產(chǎn)控制標準，減少產(chǎn)品和物料缺陷。

(4)取樣過程和監(jiān)測，評估過程控制的頻率和程度，說明在放行時應(yīng)用工藝過程分析技術(shù)的合理性。

3.硬件管理

生產(chǎn)中有過硬的硬件條件，可以保證產(chǎn)品在良好的環(huán)境中生產(chǎn)制造出來，從設(shè)施、儀器、環(huán)境等方面找出影響因素并控制。

(1)設(shè)施、儀器的確認/驗證：評估關(guān)鍵/非關(guān)鍵的工藝步驟所需的設(shè)施、儀器狀況，采用最差情況來驗證，并對監(jiān)控數(shù)據(jù)進行分析，確保潔凈廠房及HVAC系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備的驗證及檢驗儀器的確認有合適的廣度和深度，評估是否需再驗證。

(2)制定設(shè)備、儀器相應(yīng)的指導(dǎo)規(guī)程：通過風(fēng)險管理設(shè)立合適的操作規(guī)范，校正及維修時間表，并確定文件的必要性和內(nèi)容，降低設(shè)備/儀器的不規(guī)范操作等所產(chǎn)生的風(fēng)險。

(3)設(shè)施的衛(wèi)生狀況：評估設(shè)備的清潔度對產(chǎn)品的影響，確定可接受的清潔驗證限度，保護產(chǎn)品生產(chǎn)過程免受設(shè)備/設(shè)施的傷害，同時也保護環(huán)境免受所生產(chǎn)產(chǎn)品造成的相關(guān)傷害。

4.軟件管理

完備的軟件體系可以保證產(chǎn)品生產(chǎn)的可追溯性，對軟件的管理包括偏差、變更等的SOP，以及檢測方法、穩(wěn)定性試驗等，從中分析潛在的風(fēng)險并進行控制。

(1)產(chǎn)品回顧：用于確認工藝的穩(wěn)定性，確認原輔料、成品質(zhì)量標準的適用性對回顧數(shù)據(jù)進行趨勢評估和分析，有助于及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定工藝的執(zhí)行標準。

(2)偏差、OOS和技術(shù)投訴的調(diào)查：偏差、OOS和投訴反映了生產(chǎn)和質(zhì)量中的不確定性，調(diào)查異常數(shù)據(jù)并分析產(chǎn)生的原因，有助于發(fā)現(xiàn)監(jiān)控盲點處的未知風(fēng)險，利于辨識潛在風(fēng)險的根本原因并進行預(yù)控。

(3)穩(wěn)定性試驗：評估穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，可以確定產(chǎn)品的儲存和運輸條件出現(xiàn)偏差時，對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度?？蓪闻a(chǎn)品不同月份的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)進行分析，也可對同一產(chǎn)品不同批次的穩(wěn)定性考察結(jié)果進行分析，分別進行縱向、橫向?qū)Ρ取?/p>

(4)變更對驗證狀態(tài)的影響：可根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍，對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響或?qū)Ξa(chǎn)品驗證狀態(tài)進行變更分類。評估變更后對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度，確定再驗證的內(nèi)容和范圍。

(5)藥物安全監(jiān)督：藥物安全監(jiān)督關(guān)乎用藥安全，對其進行風(fēng)險控制可以確定安全監(jiān)督的及時性和有效性。

(6)文件變更：促進規(guī)程的持續(xù)改進。

5.質(zhì)量風(fēng)險控制的整改與跟蹤

(1)制定風(fēng)險控制的措施和計劃：根據(jù)風(fēng)險的嚴重性、發(fā)生概率等，制定降低風(fēng)險的措施，并明確整改時限及責(zé)任人。

(2)風(fēng)險控制方案執(zhí)行與跟蹤：風(fēng)險控制責(zé)任人根據(jù)計劃執(zhí)行控制措施，風(fēng)險管理小組組長及時跟蹤并督促執(zhí)行。在對風(fēng)險事件，尤其是在可能影響管理決策的事件控制的最后階段，應(yīng)由質(zhì)管部門對其結(jié)果進行審核。

(3)風(fēng)險接受：根據(jù)對產(chǎn)品的影響，設(shè)定可以接受的風(fēng)險等級，如果風(fēng)險低于該等級，或者實施了降低風(fēng)險的措施后風(fēng)險降至該等級，就接受此風(fēng)險而不需采取進一步的措施降低風(fēng)險。

(4)風(fēng)險溝通：在風(fēng)險管理程序?qū)嵤┑母鱾€階段，風(fēng)險控制的各部門應(yīng)及時溝通，交換和共享信息，促進各方獲取更全面的信息，便于及時調(diào)整和優(yōu)化風(fēng)險控制措施，取得風(fēng)險降低的最優(yōu)效果。

(5)風(fēng)險回顧：風(fēng)險控制措施執(zhí)行后，在藥品生產(chǎn)一段時間后，應(yīng)及時回顧是否能防止風(fēng)險再發(fā)生。

四、藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的持續(xù)應(yīng)用

質(zhì)量風(fēng)險管理是線性而非點狀的，它是一個持續(xù)進行、不斷改進的過程。風(fēng)險降低的一些方法可能會使系統(tǒng)引入新的風(fēng)險，也可能會提高其他已存在的風(fēng)險。因此，風(fēng)險評估必須重復(fù)進行，以確定和評估風(fēng)險的可能變化。同時，我們也可以根據(jù)產(chǎn)品的特性和生命周期的特點，匯總、歸納、總結(jié)質(zhì)量風(fēng)險產(chǎn)生的經(jīng)驗教訓(xùn)，建立風(fēng)險管理體系，采取模塊化的方法進行管理，提高工作效率;建立質(zhì)量風(fēng)險管理監(jiān)察和內(nèi)審制度，進行資源配置，制定檢查計劃率和檢查強度，制定后續(xù)管理的必要性。

第三篇：探討石油化工生產(chǎn)中的火災(zāi)危險性及消防安全控制措施

探討石油化工生產(chǎn)中的火災(zāi)危險性及消防

安全控制措施

2013年11月10日

探討石油化工生產(chǎn)中的火災(zāi)危險性及消防

安全控制措施

摘要：在石油化工生產(chǎn)的過程中，通常具有易燃、易爆、有毒、腐蝕性強、爆炸系數(shù)高、高溫、高壓、生產(chǎn)密封化、連續(xù)化、工藝復(fù)雜化、操作嚴格化等特點，若危險事故一旦發(fā)生會形成一系列的連鎖性反應(yīng)。由上述可知，石油化工生產(chǎn)具有高度的火災(zāi)危險性，生產(chǎn)的過程中必須采取適當?shù)拇胧ζ溥M行預(yù)防和控制，以避免和減少火災(zāi)危險事故的發(fā)生。關(guān)鍵詞：石油化工 火災(zāi)危險性 消防安全 控制措施

1.前言

隨著社會經(jīng)濟的不斷發(fā)展，石油化工產(chǎn)業(yè)也取得了一定的發(fā)展，但在石油化工的具體生產(chǎn)過程中，經(jīng)常會引發(fā)一系列的中毒、爆炸、火災(zāi)等安全事故，這會嚴重阻礙我國經(jīng)濟建設(shè)的健康發(fā)展，對社會的穩(wěn)定也會造成十分不利的影響，所以必須采取適當?shù)拇胧ζ浼右越鉀Q。以下將對其生產(chǎn)過程中存在的火災(zāi)危險性因素及具體的解決措施展開探討，其具體情況如下。

2.影響石油化工生產(chǎn)火災(zāi)危險性的主要因素

2.1原料、產(chǎn)品、中間體的易燃易爆性

在石油化工生產(chǎn)中，由原料至產(chǎn)品，包括生產(chǎn)過程中的中間體、半成品、試劑、催化劑、溶劑等，都具有易燃易爆的性質(zhì)，其中還包括許多的化學(xué)危險物品，如壓縮氣體、腐蝕品、化氣體、爆炸品、易燃液體、易燃固體、放射性物體、自燃物品、有毒品、易燃物品、過氧化物、氧化劑等。而這些危險物品在生產(chǎn)運用的過程中又多以液體或氣態(tài)的形式存在，極易導(dǎo)致?lián)]發(fā)和泄漏，同時在操作工藝苛刻的條件下，如：真空、高溫、高壓、深冷等，會使這些物質(zhì)的危險性系數(shù)變得更高，或早已超過了其自燃點值，若操作一旦失誤，或出現(xiàn)設(shè)備故障，便極易導(dǎo)致火災(zāi)安全事故的發(fā)生。2.2生產(chǎn)工藝中壓力、溫度等控制不當引起的火災(zāi)危險

在石油化工生產(chǎn)的過程中，其主要的控制參數(shù)有壓力、溫度等。生產(chǎn)過程中，若沒有對壓力進行很好的控制，導(dǎo)致操作過高，會造成嚴重的跑料現(xiàn)象，在多種因素的影響下容易引發(fā)裝臵的爆炸事故。同樣，在生產(chǎn)的過程中若沒有對溫度進行很好的控制，在超溫的狀態(tài)下，反應(yīng)物容易出現(xiàn)分解，會使爆炸的可能性增加。在化工生產(chǎn)的操作過程中，會對熱化學(xué)反應(yīng)加以運用，若沒有進行及時的冷卻操作，會引發(fā)跑料現(xiàn)象，最后導(dǎo)致爆炸燃燒的事故發(fā)生;若溫度的下降速度過快或過低，物料會發(fā)生凝結(jié)，從而對管道進行堵塞，嚴重的情況下還會導(dǎo)致管道破裂或裝臵發(fā)生損壞，泄漏的可燃物容易引發(fā)火災(zāi)。如果在正壓系統(tǒng)內(nèi)形成負壓，會將空氣吸入使之與可燃物料進行混合，便形成了爆炸性的混合物，在負壓生產(chǎn)系統(tǒng)內(nèi)，如果出現(xiàn)正壓的情況，也易帶來火災(zāi)危險。不同的壓力系統(tǒng)內(nèi)的裝臵要防止高壓系統(tǒng)竄入低壓系統(tǒng)，否則都可能引起火災(zāi)爆炸。2.3技術(shù)工作人員的違規(guī)操作

許多技術(shù)操作人員沒有經(jīng)過科學(xué)有效的消防培訓(xùn)及崗位培訓(xùn)，對技術(shù)操作及消防安全缺乏足夠的認知，對注意事項及操作規(guī)程也不熟練，以致在操作的過程中經(jīng)常出現(xiàn)違規(guī)操作的現(xiàn)象，容易引發(fā)火災(zāi)安全事故的發(fā)生。在事故發(fā)生之后也不懂得對現(xiàn)有消防設(shè)施進行正確使用，無法對火災(zāi)進行撲救，也沒有正確的逃生方法，致使火災(zāi)在發(fā)生的初期都得不到有效的控制，火勢會逐漸擴大及蔓延，造成更為嚴重的人員傷亡及經(jīng)濟損失。

3.石油化工生產(chǎn)的消防安全控制措施

3.1按照生產(chǎn)工藝，規(guī)范操作程序

壓力、溫度、原材料的質(zhì)量指標、原料配比情況、升壓及升溫的速度控制等，都是生產(chǎn)操作中所需要控制的重要性參數(shù)，對其進行合理的控制可以提升產(chǎn)品的產(chǎn)率及質(zhì)量，也可以使安全生產(chǎn)得以保障。因此，根據(jù)生產(chǎn)操作的規(guī)章規(guī)程，嚴格對各項參數(shù)進行控制，不僅滿足生產(chǎn)的基本要求，也符合安全的生產(chǎn)要求。3.1.1對溫度進行嚴格控制

在具體的操作過程中，需及時的將反應(yīng)熱移出，減少和避免出現(xiàn)各類的超溫操作，確保攪拌可以正常的進行運轉(zhuǎn)，同時，還要正確的對傳熱介質(zhì)進行選擇，對傳熱面的結(jié)疤進行預(yù)防和及時的處理。

3.1.2對速度、配比及順序進行嚴格控制

投料的速度過快或投料的配比失調(diào)都會引發(fā)不同情況的化學(xué)反應(yīng)，多少情況下會使化學(xué)反應(yīng)得到加劇，導(dǎo)致溫度失控，物料會出現(xiàn)突沸、分解及自燃等現(xiàn)象，容易導(dǎo)致火災(zāi)及爆炸事故的發(fā)生。

3.1.3對副反應(yīng)及雜質(zhì)進行嚴格控制

若在生產(chǎn)操作的具體過程中，對操作的工藝條件進行了改變，如：超溫、超壓等，或者是出現(xiàn)了原料中雜質(zhì)含量超標的現(xiàn)象，都會引起過反應(yīng)及副反應(yīng)的情況發(fā)生，會使爆炸及火災(zāi)的危險系數(shù)增大。3.1.4對壓力進行嚴格控制

在生產(chǎn)的過程中，對設(shè)備的使用壓力是有嚴格限制的，若操作的壓力控制不當，不但會對產(chǎn)品的質(zhì)量造成嚴重影響，而且還容易引發(fā)火災(zāi)安全事故的發(fā)生。在操作的過程中，溫度、壓力及反應(yīng)速度之間是相互影響的，他們之間有著密切的聯(lián)系。因此，對操作溫度、反壓力、及反應(yīng)速度進行嚴格控制，能對超壓事故進行有效的控制。3.2妥善安裝防火防爆裝臵

根據(jù)工藝控制的參數(shù)、工藝裝臵的實際情況，設(shè)臵并安裝對應(yīng)的防火防爆裝臵，如：防爆片、安全閥、水封井、阻火器、放空管等，這些可以使火災(zāi)危險在一定程度得到控制，減少火災(zāi)事故的出現(xiàn)。所以在日常的使用過程中為保障其安全性及有用性，要及時的對其進行安裝、檢查、更換及效驗。3.3加大對人員的培訓(xùn)力度

每一位技術(shù)操作人員都必須對材料的特性、操作章程、緊急事故的處理技能等進行掌握，必須對其進行必要的安全教育及業(yè)務(wù)技能方面的培訓(xùn)，持證上崗或考試合格后才能上崗。在工廠內(nèi)應(yīng)掛有安全須知、操作章程及特殊情況處理要點，減少和避免出現(xiàn)操作失誤的情況。

第四篇：鱟法測定細菌內(nèi)毒素影響因素的研究進展

鱟法測定細菌內(nèi)毒素影響因素的研究進展

董培智（山西省藥品檢驗所太原 030001 peizhid@263.net）

鱟試劑法是利用鱟血細胞溶解物（Limulus Amebocyte Lysate, LAL;Tachypleus Amebocyte Lysate,TAL）與微量（pg/ml級）細菌(主要是革蘭氏陰性細菌,G-)的內(nèi)毒素反應(yīng),從而檢出被檢物中內(nèi)毒素的一種生物體外檢測新技術(shù)。因為其具有快速、簡便、經(jīng)濟、靈敏度高、重現(xiàn)性好、一次可同時測幾個樣品等優(yōu)點，自從一九**年美國學(xué)者Levin 和 Bang發(fā)現(xiàn)此法以來[1]，鱟法正被日益廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥衛(wèi)生、食品衛(wèi)生、環(huán)境衛(wèi)生、分子生物學(xué)、以及微生物學(xué)中。

鱟法大致可分為凝膠法（Gel-colt end point or Gel-colt method,Gelation Assay）、比濁法（Turbridimetric Assay）色原基質(zhì)法（Chromogenic Substrate method）、以及免疫法（Immunology Assay）等。本文依據(jù)文獻報道，總結(jié)了近年來國內(nèi)外學(xué)者在用這些方法測定細菌內(nèi)毒素時發(fā)現(xiàn)的一些影響因素及其消除方法的研究進展，以供試驗者參考。試驗條件與操作 培養(yǎng)條件、操作環(huán)境可能引起各次實驗之間、各實驗室之間的結(jié)果差異[2]。1.1 時間

鱟試劑在液態(tài)時極不穩(wěn)定, 室溫放置太久會影響反應(yīng)靈敏度，故加樣結(jié)束后,應(yīng)立即放入恒溫水浴中。[3]延長保溫時間，可提高LAL的靈敏度。[4] 有研究者[5]發(fā)現(xiàn)細菌內(nèi)毒素國家標準品和工作標準品的不同混合時間與相對活性之間具有一定的規(guī)律，即５分鐘時混合點的活性最強，混合時間越長，活性反而降低，但在三十分鐘以內(nèi)的各混合點測定的靈敏度均在規(guī)定范圍之內(nèi)。

在顯色法中靈敏度與時間有關(guān)，故實驗過程中既要嚴格控制每個環(huán)節(jié)的保溫時間，又要嚴格控制終止時間[2][6][7]。1.2 溫度

凝膠試驗規(guī)定的孵化溫度為37℃。但在夏季高溫季節(jié)，如果同時作幾個樣，陽性對照不成立的現(xiàn)象時有發(fā)生，故應(yīng)改為冰浴。[3] 郭錄平[4]通過實驗證明，保溫在25-41℃內(nèi)，隨著溫度的升高，LAL的靈敏度也隨著升高；在41-46℃之間，對靈敏度無明顯影響；≥48℃會破壞鱟試劑。

另外在顯色法中的靈敏度也與控制溫度有關(guān)[6][7]。1.3 pH值

高國政等人[8]用動態(tài)濁度法詳細研究了樣品pH 值對細菌內(nèi)毒素測定的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：樣品 pH 在6-8間實驗結(jié)果穩(wěn)定；pH ≤3 或≥12時，實驗受到抑制，平均回收率≤56.8%。最后得出結(jié)論：使用TAL 時，供試品 pH 應(yīng)預(yù)調(diào)在6.5-7.5 為好；使用 LAL 時，pH 應(yīng)預(yù)調(diào)在6.2±0.1或 6.7-7.8為好。

也有人認為[4][7][9] 鱟試驗的 pH 應(yīng)為6.5-8.5，以7.0-7.5為佳。必要時可用無內(nèi)毒素的 HCl 或NaOH 調(diào)節(jié) pH 值[2]。1.4 試驗器具

內(nèi)毒素稀釋不宜用注射器，而應(yīng)用經(jīng)過校正的刻度吸管。因為注射器刻度不準，而且,針栓壁磨沙面易吸附內(nèi)毒素而使其濃度不夠,造成凝膠反應(yīng)不成立[3][10]。

普通玻璃及塑料管也會影響實驗結(jié)果[2][9]，用硬的玻璃管及AR玻璃管較為合適。一般硼酸玻璃管測得的效價較低,而且LAL的靈敏度愈低，管對測定的結(jié)果影響愈大。操作中常用的聚丙烯塑料管可能干擾結(jié)果。1.5 操作程序

有實驗者發(fā)現(xiàn)[3][11]：操作次序也影響試驗結(jié)果。應(yīng)該先吸取供試品、然后加入陰性對照及陽性對照液，最后按供試品管、陽性對照管、陰性對照的順序逐一精確加入鱟試劑。未按此程序容易出現(xiàn)陽性反應(yīng)不成立的現(xiàn)象。1.6 處理作用

Pedersen MR和Hansen EW[12] 將內(nèi)毒素溶液用玻璃試管干燥，在氧丙環(huán)（Ethylene Oxide，EO）450或900mg/l中暴露1-46小時后，內(nèi)毒素的LAL活性減少至百分之三十。將多粘菌素B（Polymyxin B，PB）加入到內(nèi)毒素稀釋液中會減少其活性百分之七十五。內(nèi)毒素經(jīng)過EO處理會減少LAL活性百分之七十，進一步加入PB會減少LAL的活性百分之九十九。EO對內(nèi)毒素的反應(yīng)會減少其LAL活性，也會減少其熱源反應(yīng)，增加與PB的親和性。

Bamba T[13] 等學(xué)者研究了平滑型G-細菌的內(nèi)毒素（Smooth gram-negative bacteria，S-form)經(jīng)過高溫蒸氣處理后的滅活效果，觀察到不同種細菌的抗熱性顯著地不同，減弱率與濃度有關(guān)。低濃度（10ng/ml）內(nèi)毒素處理后的活性可降低至可測定的限度下。粗糙型（Rough strains，R-form)細菌的內(nèi)毒素減弱時間曲線與個別平滑型相似。平滑型，尤其是Rc突變體（Rc mutant）細菌的內(nèi)毒素滅活性能夠被Mg2+，Ca2+等二價陽離子顯著影響。

FDA認為不同的產(chǎn)品處理和儲存條件可能會引起對某一樣品試驗的分析誤差。Guilfoyle DE [14]等人通過實驗發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)細菌的培養(yǎng)基以及溶劑的儲藏溫度均不會引起任何問題。然而，因為溶液在瓶中沒有充分震蕩，溶劑與橡膠塞接觸，約有百分之二十到四十的內(nèi)毒素丟失。解決此問題的方法是應(yīng)將試劑直立地存放在無污染的瓶中，并規(guī)定在內(nèi)毒素試驗之前統(tǒng)一的混合步驟。

姜素云等[15]通過考察細菌內(nèi)毒素的穩(wěn)定性后發(fā)現(xiàn)，溶解后的細菌內(nèi)毒素應(yīng)用液（0.5-1.0Eu/ml）在0-4 ℃ 放置一周活性不變；1.0-20Eu 應(yīng)用液若置冰箱，可冷凍保藏20天，但反復(fù)凍融活性會逐漸降低。2 供試品 2.1 多糖[2] 我們已經(jīng)知道每毫升含皮克級的內(nèi)毒素會使鱟試劑呈陽性，而多于10pg/ml濃度的產(chǎn)堿桿菌多糖（1-3-β-D-葡聚糖）（curdlan，1-3-beta-D-glucan）也會使常規(guī)的內(nèi)毒素實驗呈陽性，因為LAL中含G因子[16]。

據(jù)報道[17][18]，能激活鱟試劑旁路（G 途徑）的物質(zhì)主要是（1-3）-β-D-葡聚糖（包括（1-4）-β-D-葡聚糖和（1-6）-β-D-葡聚糖）以及LAL-RM（LAL-Reaction Material）兩類，如真菌多糖（Fugal polysaccharide）、中空纖維濾膜洗滌液、腎透析儀（人工腎，血液透析儀）洗滌液等。實驗室常用的酒精，棉球等也含有較多的（1-3）-β-D-葡聚糖。低于一定濃度的（1-3）-β-D-葡聚糖或LAL-RM不

足以使鱟試劑的凝集反應(yīng)產(chǎn)生陽性結(jié)果，但如果有細菌內(nèi)毒素共同作用的情況下，凝集反應(yīng)會變得更為激烈和迅速，很容易使反應(yīng)出現(xiàn)陽性結(jié)果。我國已生產(chǎn)出含有能抑制或阻斷鱟試劑G因子旁路反應(yīng)物質(zhì)的試劑—增抗液（Antienhancement Solution）。

Cooper JF 和 Weary ME[19] 等學(xué)者發(fā)現(xiàn)商品的LAL試劑對葡聚糖的反應(yīng)存在很大的差異，所以實驗室間LAL實驗的結(jié)果可能出現(xiàn)矛盾。動態(tài)LAL方法（Kinetic LAL methods）對篩選可能被葡聚糖污染了的物質(zhì)非常有用。葡聚糖在非口服制劑中不常見，只限于被微生物或纖維素物質(zhì)污染的產(chǎn)品。并設(shè)計了一種能確定葡聚糖存在與否的LAL試驗方法。

另外，丹麥科學(xué)家[20]發(fā)現(xiàn)，細菌內(nèi)毒素與鱟試劑的凝集反應(yīng)可被二甲亞砜與多粘菌素B（dimethyl sulfoxide and polymyxin B）合用,或抗鱟C因子的單克隆抗體（monoclonal antibody against Limulus factor C）所抑制。他們還發(fā)現(xiàn)β-葡聚糖（beta-glucan）激活途徑能完全被昆布糖（laminarin）所阻礙，而不影響內(nèi)毒素的激活途徑。人血漿與LAL反應(yīng)是通過β-葡聚糖途徑激活的，而非內(nèi)毒素途徑。

八十年代后，日本最先研制成功只與內(nèi)毒素起反應(yīng)的特異鱟試劑，如：Endospecy，以及只與（1-3）-β-葡聚糖反應(yīng)的鱟試劑：SLP試劑及Gluspecy。[21] 2.2蛋白

2.2.1陽離子蛋白

幾位德國科學(xué)家[21]發(fā)現(xiàn)陽離子蛋白（Cationic proteins）如溶菌酶、核糖核酸酶A、以及人的免疫球蛋白G（lysozyme, ribonuclease A, and human IgG）能夠與細菌內(nèi)毒素形成細菌內(nèi)毒素-蛋白復(fù)合體，對細菌內(nèi)毒素有顯著的屏蔽作用，從而影響用鱟法來測定細菌內(nèi)毒素。試驗證明，苯酚提取法、稀釋加熱法、以及高氯酸處理（phenol extraction, dilution heating, and perchloric acid treatment）等方法都不能夠解除此作用。胰島素、糜蛋白酶、鏈酶蛋白酶（trypsin, chymotrypsin, or pronase）等只能回收10%-20%的內(nèi)毒素，然而如在測定之前，用蛋白酶 K（proteinase K）來消化樣品，可使細菌內(nèi)毒素的回收率達到百分之百。進一步研究還發(fā)現(xiàn)，多聚-L-賴氨酸及多聚二甲亞胺（poly-L-lysine and poly ethyleneimine）作為細菌內(nèi)毒素選擇性配位基能夠?qū)⒓毦鷥?nèi)毒素從所研究的蛋白上脫去，從而有利于進一步的測定。2.2.2 血蛋白

Roth R與IKaca W 證明[23][24]，血紅蛋白能與LPS結(jié)合，這種結(jié)合會改變LPS的一些物理特性，從而增強了LPS的生物學(xué)活性及LPS與LAL的作用。

據(jù)報道[2][17][18]：人血白蛋白、球蛋白、抗凝血酶Ⅲ均可以激活 G因子。有學(xué)者的研究表明用一般鱟試劑測定的人血白蛋白、球蛋白等血液制品的陽性檢出率明顯高于用去G因子LAL測定的陽性率,而后者與兔熱源檢查結(jié)果基本一致。2.2.3 免疫蛋白

Baek L[25] 等人通過免疫電泳方法表明，假單孢綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa）及金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）細胞膜的一些可溶性抗原（Soluble antigens）與LAL能夠反應(yīng)。

有的學(xué)者[26]用鼠單克隆免疫球蛋白M抗體E5（mouse monoclonal IgM antibody E5）來測定其抗不同菌種LPS的活性。結(jié)果證明，由于細菌種類不同，經(jīng)E5處理后，LPS活性減弱的程度也不同，一般地0.2mg/ml以上的E5能減少幾乎所有被研究菌種的LPS對鱟試劑的活性。

另據(jù)報道 [18], 抗血友病球蛋白、免疫球蛋白也可激活 G 因子途徑。2.3 離子

離子對細菌內(nèi)毒素測定結(jié)果影響較大[9]，因為一方面離子強度較大會引起內(nèi)毒素的聚集，加重低濃度內(nèi)毒素不易散的問題；另一方面LAL中的C因子必須在二價陽離子的參與下才能被激活形成活化C因子。

Guyomard S;Darbord JC [13][27]介紹了用五種內(nèi)毒素，即2株大腸桿菌、1株沙門氏桿菌、1株靈桿菌、1株霍亂弧菌（Escherichia coli, Salmonella, Serratia marcescens and Vibrio cholerae)與FDA推薦的內(nèi)毒素EC5作LAL實驗的重現(xiàn)性。發(fā)現(xiàn)添加Mg2+增強了LAL顯色反應(yīng)（160mmol/l最佳），而Ca2+濃度大于5mmol/l時抑制了此反應(yīng)，0.3mmol/l的Zn2+會強烈地抑制反應(yīng)。由Zn2+的部分抑制作用能被增加Mg2+而減弱（160mmol/l）。當在反應(yīng)的第一步（細菌內(nèi)毒素與LAL孵育）時添加這些二價陽離子會改變LAL顯色反應(yīng)，而在反應(yīng)的第二步，即加入生色底物（chromogenic substrate）時這些陽離子則不會改變LAL生色反應(yīng)。

據(jù)報道[7]當鱟血被抽出后，用3% NaCl 充分稀釋(1:500)能阻止變形細胞凝集，即使有內(nèi)毒素存在也不凝聚，但當有鈣或鎂離子存在時則很快凝固，由此可知鈣、鎂離子對于鱟試驗的作用，但是過量的鈣離子又會影響凝聚作用的完成。因此,當溶液中有EDTA等絡(luò)合劑或肝素鈉、檸檬酸鈉等抗凝劑存在時，Ca2+，Mg2+離子將失去作用[2][9]，從而影響本法的測定。

有人在研究內(nèi)毒素的電催化特性對于鱟試驗的影響時，證明釷與鐵對內(nèi)毒素的活性有強烈的影響，但由于其在鱟血中的含量甚微，故并不干擾實際測定。[7] 生理鹽水中的 NaCl 對顯色反應(yīng)有干擾[28]，但關(guān)鍵在于稀釋樣品和標準品須用相同的無熱源水或無熱源生理鹽水。

相反,許多藥物中含有的陰離子會吸收鱟試劑中的 Ca2+、Mg2+離子，使實驗呈假陰性，可通過加入0.5mg/ml的氯化鈣溶液，或22mg/ml的氯化鎂溶液來排除干擾。[29] 2.4 有機鹽

核酸鈉（Sodium Nucleinate，NN）像細菌內(nèi)毒素的LPS一樣能夠被LAL試驗所檢測，有學(xué)者[30]還比較了含有NN熱原標準品的兔法與LAL法的測定結(jié)果。2.5 透析液

Berland Y[31]總結(jié)了在文獻報導(dǎo)中有關(guān)透析液細菌性污染的資料。透析液中的G-小分子熱源物質(zhì)能夠透過正常的透析膜。纖維性透析膜(Cellulosic hemodialysis membranes)比合成膜(synthetic membranes)更容易通過內(nèi)毒素。聚砜膜及聚酰胺膜(Polysulfone membranes and polyamide membranes)在透析液的那一面能夠吸收內(nèi)毒素。所以，鱟試驗不能夠檢出污染透析液的所有細菌性物質(zhì)。

Laude-Sharp M[32]等人的實驗證明:在體內(nèi)具有生物活性的多種LPS能夠通過透析膜，盡管在血液中沒有測到LAL反應(yīng)物質(zhì)，所以LAL法作為測定生物液(biological fluids)中是否存在LPS的標準不夠充分。日本學(xué)者 Yoshioka T [33]等人通過使用無G因子的凝集系統(tǒng)證明了從銅氨人造纖維膜(cuproammonium rayon membranes)得到的LAL反應(yīng)物質(zhì)不是內(nèi)毒素，而是通過另一種途徑使LAL凝集，此物質(zhì)在循環(huán)中滯留相當長的時間。并發(fā)現(xiàn)在急性及慢性血液透析中，此反應(yīng)物質(zhì)平均水平為100-400pg/ml。仲衛(wèi)華[34]等的實驗證明，血液透析液有一定的干擾作用，但可通過稀釋法消除。以上研究結(jié)果說明用鱟試劑來測定透析液中的內(nèi)毒素的方法還有待于進一步的考察。

2.6 中藥成分[21] 許多種中草藥成分能夠干擾LAL試驗[35]，特別是清熱解毒類藥物[29]。2.7 生化藥品[21] 姜素云[2][36]等證明，氨基酸對鱟試劑有較強的抑制作用。

孔祥文[28]通過實驗證明，基因工程蛋白類藥物生產(chǎn)中常用的 2-巰基乙醇、2-巰疏糖醇和還原性谷胱甘肽對鱟試驗呈色反應(yīng)有干擾作用，當稀釋到5.0μmol/l時,抑制作用近乎消除。2.8 其它物質(zhì)

另據(jù)報道[2][9][21][29]：人血中的多種凝血因子、可使蛋白質(zhì)變性物質(zhì)（乙醇、苯酚）或滅活的物質(zhì)（如氧化劑、抗氧化劑、蛋白水解劑、專一失活劑等）、高糖溶液、絡(luò)合物、電解質(zhì)、維生素、添加劑、右旋糖酐-40、抗凝血劑如檸檬酸及肝磷脂等等，都可干擾鱟試劑形成凝膠。3鱟試劑與標準品 3．1 鱟試劑內(nèi)源性因子

Roth RI與Tobias PS[37]在 研究含有能被細菌內(nèi)毒素激發(fā)引起凝集反應(yīng)的內(nèi)毒素敏感因子的鱟試劑色析組份（chromatographic fraction of Limulus lysate）時,用了一種光復(fù)活性的、易解離的、放射性同位素標記（photoreactive, cleavable, radiolabeled）的沙門氏菌LPS衍生物（derivative of Salmonella minnesota LPS），LPS-（P-疊氮水楊酰胺）-1，3-二硫丙胺（LPS-(p-Azidosalicylamido)-1,3'-Dithiopropionamide，LPS-ASD），來確定LPS-結(jié)合蛋白。結(jié)果證明LAL組分中較大的82-kDa蛋白是LPS結(jié)合蛋白，充當凝集反應(yīng)的負調(diào)節(jié)因子，LAL組分中較小的50-kDa蛋白是對LPS敏感的凝集蛋白的選擇物。

日本科學(xué)家[38][39][40]發(fā)現(xiàn)在日本馬蹄蟹（horseshoe crab(Tachypleus tridentatus)）血細胞中存在鱟胞間凝集抑制物（Limulus Intracellular Coagulation Inhibitor，LICI）1型、2型、及3型。LICI-1專一性抑制對鱟LPS-敏感的絲氨酸蛋白酶（limulus lipopolysaccharide-sensitive serine protease），C因子（K1=2.5×106 M-1，S-1）；而LICI-2顯著抑制鱟凝集酶（limulus clotting enzyme）（K1=4.3×105 M-1，S-1）；LICI-3強烈抑制對（1，3）-β-D葡聚糖敏感的絲氨酸蛋白酶（(1,3)-beta-D-glucan-sensitive serine protease），G因子（K1=3.9×105 M-1，S-1）。因此，鱟血淋巴凝結(jié)過程至少由三個內(nèi)源性因子所調(diào)節(jié)：LICI-1 是Mr=48，000，有394個氨基酸的單鏈糖蛋白，其單一反應(yīng)位點為-Arg-Ser-;LICI-2 是Mr=42，000，有386個氨基酸的單鏈糖蛋白，其單一反應(yīng)位點為-Lys-Ser-;LICI-3 是Mr=53，000，有392個氨基酸的單鏈糖蛋白，其單一反應(yīng)位點與LICI-1相同。3．2 試劑質(zhì)量

不同批號的鱟試劑標示值相同，但試驗結(jié)果不盡相同，尤其是近效者的靈敏度有明顯下降的趨勢。所以在更換批號或者用近效期鱟試劑的時候，應(yīng)對靈敏度進行復(fù)核。以確定本批鱟試劑的實際靈敏度。[3] 有的同志發(fā)現(xiàn)[11]：使用不同廠家生產(chǎn)的溶解水來溶解鱟試劑，結(jié)果會導(dǎo)致假陽性的出現(xiàn)，而使用同廠生產(chǎn)的鱟試劑及溶解水均符合規(guī)定。

另外，還有試驗者發(fā)現(xiàn)[41][42][43]：不同廠家與批號的細菌內(nèi)毒素工作標準品的靈敏度有很大的差別,有的竟低于50% 以下。支與支之間差異竟達50%。[10] 高麗云[44]在實驗中發(fā)現(xiàn)如放置半年后重新標定, LAL靈敏度會下降,細菌內(nèi)毒素工作標準品的效價低于標示量。這可能與細菌內(nèi)毒素的處方、pH值、冷凍干燥過程以及凍干標準品中加入的如人清蛋白、乳糖、聚乙二醇等添加劑影響細菌內(nèi)毒素的穩(wěn)定性有關(guān)[2]。參考文獻： Levin，J，and Bang, F.B.Bull Johns Hopkins Hosps.265-274(1964)2 陳菡芬 申蘊如 內(nèi)毒素檢查方法研究進展 國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊 1992.19(5)3 陳雪梅 用鱟法檢查內(nèi)毒素陽性對照反應(yīng)不成立時的淺見 中國藥檢藥理工作通訊 1990；2（2）4 郭錄平淺談影響鱟試驗的因素 中國藥學(xué)雜志 1996.31(3)5 苑慶華 孫淑蓮 葉志 細菌內(nèi)毒素標準品溶解時不同混合時間對其活性的影響研究 第三屆中日藥品分析技術(shù)研討會論文摘要集 1996.10 6 劉敏等 顯色基質(zhì)法測定輸液中內(nèi)毒素含量 中國藥事 1996.10(6)7 李菊芬 鱟試劑對熱源的檢測及有關(guān)研究的進展 中國藥檢藥理工作通訊 1991，3（2）8 高國政 顏錦 pH 值影響細菌內(nèi)毒素測定的實驗研究中國藥學(xué)雜志 1998，33（3）James F.Cooper Resolving LAL Testing Interferences J Parent sci Tech 1991 44(1)13-15 10 侯慶源 鱟試驗系統(tǒng)工程化 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志 1997.17(1)11 姜錦發(fā) 用鱟法檢查細菌內(nèi)毒素時影響實驗結(jié)果因素的探討 中國藥檢藥理工作通訊 1995，7（1）12 Pedersen MR;Hansen EW Inactivation of B.subtilis spores and E.coli endotoxin by ethylene 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type 2.Purification, characterization, cDNA cloning, and tissue localization.J Biol Chem 1995 Jan 13 270:2 558-65 40 Miura Y, Kawabata S, Iwanaga S A Limulus intracellular coagulation inhibitor with characteristics of the serpin superfamily.Purification, characterization, and cDNA cloning.J Biol Chem 1994 Jan 7 269:1 542-7 41錢維清 關(guān)于細菌內(nèi)毒素工作標準品的質(zhì)量問題 中國藥檢藥理工作通訊 1991.3(1)42 許文福 不同廠生產(chǎn)細菌內(nèi)毒素對不同廠生產(chǎn)鱟試劑靈敏度測驗研究 中國藥檢藥理工作通訊 1992.4(1)43 邱祖美 細菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用情況分析 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志 1993.13(10)44 高麗云 應(yīng)用鱟法檢查大輸液熱源體會 中國藥學(xué)雜志 1995.30(1)

第五篇：生產(chǎn)中的名詞解釋

生產(chǎn)中的名詞解釋

1.TOP5Meeting 會議五大關(guān)鍵事宜 2.PDCA

策劃-實施-檢查-改進（plan-do-check action cycle）

3.5S

5S是指整理（SHIRI）、整頓（SEITON）、清掃（SEISO）、清潔（SEIKETSU）、素養(yǎng)（SHITSUKE）等五個項目，因日語的羅馬拼音均為“S”開頭，所以簡稱為5S。開展以整理、整頓、清掃、清潔和素養(yǎng)為內(nèi)容的活動，稱為“5S”活動。4.8D 8D是解決問題的8條基本準則或稱8個工作步驟，但在實際應(yīng)用中卻有9個步驟：

D0：征兆緊急反應(yīng)措施

D1：小組成立

D2：問題說明

D3：實施并驗證臨時措施

D4：確定并驗證根本原因

D5：選擇和驗證永久糾正措施

D6：實施永久糾正措施

D7：預(yù)防再發(fā)生

D8：小組祝賀 5.CP Correctness Proofs正確性證明。它是軟件工程中軟件測試的一種方法，該方法采用一種數(shù)學(xué)技術(shù)，也就是一種數(shù)學(xué)證明過程（即數(shù)字認證）。6.TS16949 TS16949是國際標準化組織的下屬機構(gòu)－－汽車行動組，在用于全球所有企業(yè)、機關(guān)、團體等組織、質(zhì)量管理體系要求的標準（ISO9001）基礎(chǔ)上，結(jié)合汽車行業(yè)零配件的特點，而發(fā)布的一個規(guī)范（除了ISO9001以外，還有很多的特殊要求以及五本參考書要求）；

全球各個主機廠（通用、大眾、現(xiàn)代、廣汽等等）為了車輛的安全、質(zhì)量，都要求供應(yīng)商通過TS16949要求，否則就不能成為其合格供應(yīng)商，失去供貨合配套的權(quán)利。

7.ISO14001 環(huán)境管理體系

8.ROHS RoHS是由歐盟立法制定的一項強制性標準，它的全稱是《關(guān)于限制在電子電器設(shè)備中使用某些有害成分的指令》(Restriction of Hazardous Substances)。

9.DNV audit

DNV認證 挪威船級社，成立于1864年，總部位于挪威首都奧斯陸，是一個權(quán)威，專業(yè)，獨立的非贏利性基金組織。

10.SPC 統(tǒng)計過程控制（Statistical Process Control）。SPC主要是指應(yīng)用統(tǒng)計分析技術(shù)對生產(chǎn)過程進行實時監(jiān)控，科學(xué)的區(qū)分出生產(chǎn)過程中產(chǎn)品質(zhì)量的隨機波動與異常波動，從而對生產(chǎn)過程的異常趨勢提出預(yù)警，以便生產(chǎn)管理人員及時采取措施，消除異常，恢復(fù)過程的穩(wěn)定，從而達到提高和控制質(zhì)量的目的。11.MSA MSA（MeasurementSystemAnalysis）使用數(shù)理統(tǒng)計和圖表的方法對測量系統(tǒng)的分辨率和誤差進行分析，以評估測量系統(tǒng)的分辨率和誤差對于被測量的參數(shù)來說是否合適，并確定測量系統(tǒng)誤差的主要成分。同時，MSA(maritime safety administration）也是海事安全管理局的英文簡稱。12.PPAP 生產(chǎn)件批準程序(Production part approval process)

ppap生產(chǎn)件提交保證書 ：主要有生產(chǎn)件尺寸檢驗報告,外觀檢驗報告,功能檢驗報告, 13.APQP APQP=Advanced Product Quality Planning APQP，是產(chǎn)品質(zhì)量先期策劃（或者產(chǎn)品質(zhì)量先期策劃和控制計劃）是QS9000/TS16949質(zhì)量管理體系的一部分。

14.FMEA Failure Mode and Effects Analysis FMEA（失效模式與影響分析）

由于產(chǎn)品故障可能與設(shè)計、制造過程、使用、承包商/供應(yīng)商以及服務(wù)有關(guān)，因此FMEA又細分為：DFMEA：設(shè)計FMEA PFMEA：過程FMEA EFMEA：設(shè)備FMEA SFMEA：體系FMEA 15.Control 控制

16.ORACLE 一種數(shù)據(jù)庫

Oracle公司是全球最大的信息管理軟件及服務(wù)供應(yīng)商，成立于1977年，總部位于美國加州 Redwood shore。

17.WMS

WMS是倉庫管理系統(tǒng)(Warehouse Management System)的縮寫，倉庫管理系統(tǒng)是通過入庫業(yè)務(wù)、出庫業(yè)務(wù)、倉庫調(diào)撥、庫存調(diào)撥和虛倉管理等功能，綜合批次管理、物料對應(yīng)、庫存盤點、質(zhì)檢管理、虛倉管理和即時庫存管理等功能綜合運用的管理系統(tǒng)，有效控制并跟蹤倉庫業(yè)務(wù)的物流和成本管理全過程，實現(xiàn)完善的企業(yè)倉儲信息管理。該系統(tǒng)可以獨立執(zhí)行庫存操作，與其他系統(tǒng)的單據(jù)和憑證等結(jié)合使用，可提供更為完整全面的企業(yè)業(yè)務(wù)流程和財務(wù)管理信息。18.MES Environmental Management Systems 環(huán)境 管理 系統(tǒng) 19.CHECK LIST 核對表 20.OWENERSHIP 所有權(quán)

21.GLODEN SAMPLE 珍貴的例子 好的例子 22.DEFECT SAMPLE 壞的例子

23.TTT TRAINING TTT，英文短語Training the Trainer to Train的縮寫，意為培訓(xùn)培訓(xùn)師。一般情況下，它是通用企業(yè)管理培訓(xùn)領(lǐng)域的職業(yè)培訓(xùn)師、企業(yè)內(nèi)訓(xùn)師的職業(yè)技能和職業(yè)素質(zhì)訓(xùn)練課程，有時特指在某個專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的專業(yè)技能培訓(xùn)師的培訓(xùn)技能訓(xùn)練課程。24.TPM TPM是英文TotalProductiveManagement的縮寫，漢語意思是全面生產(chǎn)管理。TPM起源 60年代起源于美國的PM（預(yù)防保安），經(jīng)過日本人的擴展及創(chuàng)新，于81年形成了全公司的TPM（全面生產(chǎn)管理），并在日本取得巨大成功，隨之在世界各地實施開來，91年在日本東京舉行了第一回TPM世界大會，有23個國家700馀人參加。

25.OEE

OEE是Overall Equipment Effectiveness（全局設(shè)備效率）的縮寫，26.LEAN PRODUCTION 精益生產(chǎn) 27.DOE DOE（Design of Experiment）試驗設(shè)計，一種安排實驗和分析實驗數(shù)據(jù)的數(shù)理統(tǒng)計方法；試驗設(shè)計主要對試驗進行合理安排，以較小的試驗規(guī)模(試驗次數(shù))、較短的試驗周期和較低的試驗成本，獲得理想的試驗結(jié)果以及得出科學(xué)的結(jié)論。28.SKILL MATRIX 技能矩陣

29.CI 企業(yè)識別，即Corporate Identity，簡稱CI，一般指品牌的物理表現(xiàn)。通常來說，這一概念包含了標志（包括標準字和標準圖形）和一系列配套設(shè)計。一套企業(yè)識別系統(tǒng)（Corporate Identity System；CIS）通常有特定的指引，用以指導(dǎo)和管理相關(guān)的設(shè)計的使用，如標準色、字體、頁面布局等一系列品牌識別設(shè)計，以保持品牌形象的視覺連續(xù)性與穩(wěn)定性。30.ENGLISH TRAINING 英文培訓(xùn) 31.EHS

EHS是環(huán)境 Environment、健康Health、安全Safety的縮寫。EHS管理體系是環(huán)境管理體系(EMS)和職業(yè)健康安全管理體系(OHSMS)兩體系的整合。32.5M1E1I 5M1E1I 人機料法環(huán)、測量、信息

33.5W2H 5W2H是一種問題分析法又叫七何分析法 為什么、是什么？目的是什么？、何處？在哪里做？從哪里入手？何時？什么時間完成？什么時機最適宜？誰？由誰來承擔？誰來完成？誰負責(zé)？做什么工作？怎么做？如何提高效率？如何實施？方法怎樣？多少？做到什么程度？數(shù)量如何？質(zhì)量水平如何？費用產(chǎn)出如何？

34.ESD 靜電釋放（ESD）是一種由靜電源產(chǎn)生的電能進入電子組件后迅速放電的現(xiàn)象。當電能與靜電敏感組件接觸或接近時會對組件造成損傷。35.IPE IPE-International Position Evaluation 即國際職位評估系統(tǒng)

它是一種人力資源的工具，用來衡量每個職位的影響和貢獻。

用于工資調(diào)查以衡量競爭力，建立工資水平及結(jié)構(gòu)，招聘，職業(yè)發(fā)展的計劃，升職和工作變動時的職位評估，組織發(fā)展時的職位評估。36.OEE 設(shè)備綜合效率 37.TPM全面生產(chǎn)維護

38.ISO9000 國際質(zhì)量體系認

39.TS16949質(zhì)量管理體系—汽車行業(yè)生產(chǎn)件與相關(guān)服務(wù)件的組織實施 40.ISO9001：2000的特殊要求

41.ISO14001是環(huán)境管理體系認證的代號 42.OHSAS 職業(yè)健康安全評價系列

43.ROHS是由歐盟立法制定的一項強制性標準，它的全稱是《關(guān)于限制在電子電器設(shè)備中使用某些有害成分的指令 44.QCC 品管圈（質(zhì)量控制中心）45.SPC 統(tǒng)計過程控制 46.MSA 測量系統(tǒng)分析 47.IQC

進料檢驗 48.IPQC 制程檢驗 49.FQC 最終檢驗 50.OQC 成品出貨檢驗

51.SQE 高級供應(yīng)商質(zhì)量工程師 52.QE 品質(zhì)工程師 53.QA品質(zhì)保證

54.QC品質(zhì)控制 七大工具 要因圖、柏拉圖、直方圖、散布圖、管制圖、查檢表、層別法 55.ESD 靜電釋放

56.PPE< personal protective equipment個人防護設(shè)備（勞保用品等）> 57.FIFO: First in first out先進先出 58.BOM 物料清單 59.PR 請購單

60.SC20120207 12年2月7號下發(fā)的市場訂單 61.YP20120207-1 12年2月7號下發(fā)的樣品訂單 62.SOP 標準化作業(yè)

63.8D 解決問題的8個步驟

64.5W2H是一種問題分析法又叫七何分析法 為什么、是什么？目的是什么？、何處？在哪里做？從哪里入手？何時？什么時間完成？什么時機最適宜？誰？由誰來承擔？誰來完成？誰負責(zé)？做什么工作？怎么做？如何提高效率？如何實施？方法怎樣？多少？做到什么程度？數(shù)量如何？質(zhì)量水平如何？費用產(chǎn)出如何？ 65.WS（標準化作業(yè)中的）工作順序 66.OJT 在職訓(xùn)練 67.TWI 企業(yè)內(nèi)訓(xùn)練

68.MSDS 物料安全數(shù)據(jù)表（比如：化學(xué)品安全說明書）藍色代表健康危害性、紅色代表可燃性、黃色代表反應(yīng)性、白色代表其它