第一篇：細(xì)胞毒類抗腫瘤藥脂質(zhì)體制劑專題會(huì)會(huì)議紀(jì)要

發(fā)布日期

20051212

欄目

化藥藥物評(píng)價(jià)>>綜合評(píng)價(jià)

標(biāo)題

細(xì)胞毒類抗腫瘤藥脂質(zhì)體制劑專題會(huì)會(huì)議紀(jì)要

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部門

正文內(nèi)容

會(huì)議時(shí)間：2005年10月20日8：30－17：00

會(huì)議地點(diǎn)：科技會(huì)堂206會(huì)議室

主持人：略

參會(huì)人員：略

中心參會(huì)人員：略

會(huì)議內(nèi)容：

一、細(xì)胞毒類抗腫瘤藥開發(fā)為脂質(zhì)體制劑的考慮。

脂質(zhì)體制劑自60年代提出以來，真正上市的產(chǎn)品比較少，究其原因可能同投入風(fēng)險(xiǎn)大、工業(yè)化比較困難、目前對(duì)此類制劑的認(rèn)知有限以及國(guó)內(nèi)研發(fā)實(shí)力較弱有關(guān)。但是，任何新制劑的發(fā)展必然經(jīng)歷這樣一個(gè)逐漸認(rèn)識(shí)和提高的過程。故對(duì)于國(guó)內(nèi)藥品研發(fā)者致力于此類新制劑的研究和開發(fā)，應(yīng)該持鼓勵(lì)支持的態(tài)度，但是要

特別提醒研發(fā)者在研究的過程中關(guān)注以下幾個(gè)問題：

1、明確制劑開發(fā)目的。根據(jù)目前的研究結(jié)果報(bào)道，脂質(zhì)體制劑可能具有提高療效，降低毒副作用等優(yōu)勢(shì)，但一個(gè)藥物是否適合開發(fā)為脂質(zhì)體制劑，仍然是要結(jié)合藥物的特點(diǎn)以及臨床應(yīng)用的需要來綜合判斷，具體分

析，慎重選擇。

2、雖然目前此類制劑基本按照注冊(cè)分類五或注冊(cè)分類六申報(bào)，但是由于該類制劑的特殊性及復(fù)雜性，研究工作不能簡(jiǎn)單按照目前法規(guī)中對(duì)普通的五、六類制劑的要求進(jìn)行。

對(duì)于在普通注射劑基礎(chǔ)上更改為脂質(zhì)體制劑的產(chǎn)品而言，脂質(zhì)體制劑同普通制劑相比體內(nèi)行為可能會(huì)有較大的改變，所以其研究思路應(yīng)參照創(chuàng)新藥的思路開展。研究工作要全面，研究中要重點(diǎn)關(guān)注此類制劑可能帶來的變化，同時(shí)要結(jié)合制劑開發(fā)的目的（比如降低毒性、改善療效、改變用法、解決溶解或穩(wěn)定性等問題）

進(jìn)行有針對(duì)性地驗(yàn)證。

對(duì)于仿制已經(jīng)上市的脂質(zhì)體產(chǎn)品而言，考慮到脂質(zhì)體是一種非均相的復(fù)雜體系，影響此類制劑體內(nèi)行為的因素很多并且迄今對(duì)于該類制劑在體內(nèi)的釋放行為和吸收行為尚無統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，故很難僅從藥學(xué)研究工作來判斷與被仿產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，尚需進(jìn)行必要的臨床前和臨床研究，以全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全有效性。

3、應(yīng)對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的利弊分析。前面已提及脂質(zhì)體制劑同普通制劑相比，體內(nèi)行為可能會(huì)有較大的改變，這種改變可能會(huì)帶來有利的一面，如降低化合物劑量限制性毒性，但同時(shí)也可能帶來不利的一面，如增加新的毒性反應(yīng)。故要綜合評(píng)估這種改變是否能帶來臨床受益，與原制劑相比是否有明顯的優(yōu)勢(shì)。

特別要提醒注意的是，脂質(zhì)體制劑相對(duì)于普通制劑而言投入風(fēng)險(xiǎn)大、研究周期長(zhǎng)、工業(yè)化大生產(chǎn)可借鑒的經(jīng)驗(yàn)較少，故立題選擇一定要慎重。

二、注射用脂質(zhì)體制劑在質(zhì)量控制（包括終產(chǎn)品以及關(guān)鍵輔料的質(zhì)量控制）、工藝放大的可行性方面的考

慮。

1、關(guān)于脂質(zhì)體制備所用關(guān)鍵輔料磷脂的質(zhì)量控制：目前國(guó)內(nèi)已有相應(yīng)的注射用（輔料）標(biāo)準(zhǔn)和口服標(biāo)準(zhǔn)。其中注射用標(biāo)準(zhǔn)檢查項(xiàng)目包括酸值、皂化值、碘值、水分、含磷量和含氮量測(cè)定。結(jié)合磷脂不穩(wěn)定的特點(diǎn)，從安全性的角度考慮，參考進(jìn)口磷脂的標(biāo)準(zhǔn)，檢查項(xiàng)目下要增訂溶血磷脂、過氧化物、無菌、熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素的檢查。鑒于注射用磷脂中磷脂酰膽堿的比例不同，制劑的性能可能有所不同，為保證終產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，標(biāo)準(zhǔn)中建議增訂磷脂酰膽堿(PC)的檢查，具體的限度可結(jié)合在研制劑的需要確定。提高完善后的磷脂標(biāo)

準(zhǔn)建議做為脂質(zhì)體產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的附件。

2、終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在常規(guī)要求的基礎(chǔ)上，結(jié)合制劑特點(diǎn)，有以下考慮：（1）鑒于制劑生產(chǎn)過程中，溶血磷脂以及過氧化物都有可能增加，故需制定這兩項(xiàng)檢查。（2）粒徑是控制產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定一致的關(guān)鍵指標(biāo)。討論過程中，有部分專家提出希望對(duì)于粒徑可允許的浮動(dòng)范圍制定一個(gè)明確的限度要求，但是考慮到目前尚未明確不同粒徑與產(chǎn)品的分布或者療效的相關(guān)性，并且現(xiàn)實(shí)狀況是脂質(zhì)體制劑的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)都比較少，難從科學(xué)性的角度提出一個(gè)具體的要求。最終提出以下原則：粒徑限度需根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果以及多批產(chǎn)品實(shí)際測(cè)定結(jié)果，設(shè)定平均粒徑以及粒徑分布限度。如設(shè)定的粒徑范圍較寬，應(yīng)驗(yàn)證上下限之間的產(chǎn)品是否具有相同的療效和安全性。（3）包封率的檢查，參考藥典要求，包封率不得低于80％。目前常用的包封率測(cè)定方法有柱分離法，透析法以及離心法，以上方法各有利弊，可結(jié)合制劑的特點(diǎn)進(jìn)行選擇，其中要重點(diǎn)關(guān)注的方法的回收率驗(yàn)證。（4）為加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定和一致的控制，建議對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行體外釋放度的研究。目

前，尚無成熟的方法，可結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)自行設(shè)計(jì)。

關(guān)于不同單位申報(bào)的同一化合物的脂質(zhì)體制劑，是否統(tǒng)一粒徑要求的問題。經(jīng)討論，認(rèn)為由于不同單位所用的原材料可能不同，生產(chǎn)工藝可能不同，故所制得產(chǎn)品的粒徑及分布可能不同，在進(jìn)行充分地安全有效性驗(yàn)證后，可進(jìn)行個(gè)性化質(zhì)量控制。并且對(duì)于不同單位研制的同一化合物脂質(zhì)體制劑，如未進(jìn)行過臨床等效驗(yàn)證，產(chǎn)品的說明書中也需注明“不同單位研制的同一化合物的脂質(zhì)體制劑不能互相替代”。

3、關(guān)于工藝放大的可行性：目前報(bào)道的制備方法(如高壓乳勻過濾法、注入法、旋轉(zhuǎn)成膜水化法)均有工藝放大的可行性，但在研究的初期，就需關(guān)注工業(yè)化大生產(chǎn)需配套的儀器設(shè)備以及關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的研究。根據(jù)目前的研究經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于旋轉(zhuǎn)成膜水化后的產(chǎn)品，一般都不是很均勻，都需要經(jīng)過勻質(zhì)化處理（如超聲，高壓

乳勻）。

4、關(guān)于穩(wěn)定性：除常規(guī)穩(wěn)定性考察要求外，尚需進(jìn)行按照臨床用法稀釋后樣品的穩(wěn)定性。其中，樣品稀釋濃度要盡量按照臨床用法進(jìn)行稀釋，因?yàn)椴煌南♂対舛认庐a(chǎn)品的穩(wěn)定性可能有所不同，除常規(guī)指標(biāo)外，重點(diǎn)觀察粒徑、泄漏率的變化。

三、脂質(zhì)體制劑臨床前研究的考慮

目前，國(guó)內(nèi)開發(fā)的脂質(zhì)體包括兩種情況：一是仿制已上市的脂質(zhì)體，二是在普通制劑的基礎(chǔ)上更改為脂質(zhì)體。對(duì)于前者，需采用已上市產(chǎn)品作為對(duì)照品，進(jìn)行系統(tǒng)的比較性研究，考證兩者是否一致。對(duì)于后者，則需采用普通制劑作為對(duì)照品，進(jìn)行系統(tǒng)的比較性研究，重點(diǎn)觀察脂質(zhì)體制劑相對(duì)于普通制劑發(fā)生了哪些改變，并結(jié)合制劑開發(fā)的目的，有針對(duì)性地開展驗(yàn)證工作。以下，重點(diǎn)針對(duì)后者闡述，所述內(nèi)容均是同普通制劑的對(duì)比研究：

1、藥效學(xué)研究：藥物更改為脂質(zhì)體制劑后，只是改變了載體的形式，藥物固有的藥效作用不發(fā)生改變，因此無需進(jìn)行體外藥效學(xué)研究。體內(nèi)藥效學(xué)的比較，建議采用兩株人癌移植瘤的模型，設(shè)置幾個(gè)劑量組，其中對(duì)照組選擇原普通制劑的最佳劑量。在進(jìn)行體內(nèi)藥效學(xué)的研究中，提倡同時(shí)測(cè)定腫瘤組織中的藥物濃度，以初步提示劑量同療效的相關(guān)性。

2、藥代研究：

（1）普通制劑更改為脂質(zhì)體制劑后，體內(nèi)行為可能會(huì)發(fā)生很大的改變，臨床用藥劑量可能也會(huì)進(jìn)行調(diào)整，故藥代動(dòng)力學(xué)研究中需設(shè)置多個(gè)劑量組，以考證藥物在體內(nèi)是否呈線性藥代，在與普通制劑的比較中，重點(diǎn)關(guān)注血藥濃度、AUC、t1/

2、Vd、CL的變化。研究過程中，建議對(duì)可能的給藥間隔進(jìn)行探索，根據(jù)臨床用藥的頻率，考慮是否需進(jìn)行多次藥代的研究。

（2）組織分布是藥代研究中的一項(xiàng)重點(diǎn)內(nèi)容，研究要求可參考“化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則”，通常藥物由普通注射劑更改為脂質(zhì)體制劑后，藥物的清除速率有所下降，體內(nèi)駐留時(shí)間有所延長(zhǎng)，故組織分布中需重點(diǎn)關(guān)注各主要組織中藥物濃度的改變及隨時(shí)間的變化，取樣的時(shí)間應(yīng)涵蓋至組織中藥物濃度呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)。對(duì)于擬設(shè)計(jì)為腫瘤靶向的產(chǎn)品，組織分布研究中建議同時(shí)考察荷瘤小鼠的組織分布。

（3）要充分關(guān)注方法學(xué)的研究及驗(yàn)證。

3、安全性研究

安全性研究的重點(diǎn)是考證脂質(zhì)體制劑藥代行為的改變是否引起毒性反應(yīng)的改變，比如由于藥物組織分布的改變，在解決了化合物原限制性毒性的前提下，是否產(chǎn)生新的毒性反應(yīng)（如已上市的多柔比星脂質(zhì)體DOXIL在降低了心臟毒性的同時(shí)，增加了皮膚毒性），原有的毒性反應(yīng)是否有加重（如已上市的多柔比星脂質(zhì)體

MYOCET的骨髓毒性加重）等。

毒理研究項(xiàng)目的選擇和具體的試驗(yàn)設(shè)計(jì)（如給藥劑量、給藥頻率、給藥期限等）需要結(jié)合藥代研究的信息、擬定的臨床用藥周期和原化合物的臨床用法等來綜合考慮。建議長(zhǎng)期毒性研究設(shè)置多個(gè)劑量組，在進(jìn)行正式的長(zhǎng)期毒性研究前，可先進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，摸索給藥劑量和給藥頻率，以保證最終設(shè)計(jì)的方案能充分暴露和比較脂質(zhì)體制劑單次給藥毒性和重復(fù)給藥毒性的變化。毒性研究項(xiàng)目一般無需考慮致癌性、致畸性和生殖毒性。

四、臨床設(shè)計(jì)的考慮

1、對(duì)于仿制已上市的脂質(zhì)體制劑，在充分驗(yàn)證了自研制劑同被仿制產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)一致、動(dòng)物體內(nèi)行為一致的前提下，可進(jìn)行與被仿制產(chǎn)品的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。根據(jù)研究的目的，主要研究指標(biāo)一般可選擇客觀有效率，同時(shí)也應(yīng)選擇與研究目的相關(guān)的指標(biāo)。由于難以通過其血藥濃度的變化來明確反映其療效和安全的一致性，故僅進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究是不充分的。

2、對(duì)于自研的創(chuàng)新脂質(zhì)體制劑，需要結(jié)合立題依據(jù)，按照創(chuàng)新藥的思路開展完整的臨床研究，包括劑量

探索、瘤種的選擇、安全有效性的驗(yàn)證。

備注

第二篇：2018年第一次藥事會(huì)會(huì)議紀(jì)要

2018第一次藥事會(huì)會(huì)議紀(jì)要

2018年4月6日下午，我院2018第一次藥事會(huì)議在住院部十一樓會(huì)議室召開，駱家富副院長(zhǎng)主持會(huì)議，劉暢副院長(zhǎng)、高云峰副院長(zhǎng)、王本堂院長(zhǎng)助理、張奉銀主任、萬立夏主任等藥事會(huì)成員參加會(huì)議。

會(huì)議主要內(nèi)容：

1、聽取了藥劑科主任萬##同志2017年藥事會(huì)工作總結(jié)和2018年藥事會(huì)計(jì)劃要點(diǎn)的匯報(bào)；我院中藥飲片的采購(gòu)供應(yīng)情況、本次中藥招標(biāo)情況的匯報(bào)；

2、對(duì)藥品供應(yīng)商資質(zhì)進(jìn)行了評(píng)估；

3、院長(zhǎng)助理王￥￥同志，傳達(dá)了2018年醫(yī)院發(fā)展的基本思路，強(qiáng)調(diào)了委員會(huì)今年工作重點(diǎn)內(nèi)容；

4、對(duì)各科室申請(qǐng)的藥品及醫(yī)用耗材進(jìn)行了討論遴選。

會(huì)議認(rèn)為：我院的藥事管理與治療學(xué)委員會(huì)在2017中開展了諸多卓有成效的工作，為醫(yī)院的合理用藥、執(zhí)行國(guó)家醫(yī)改政策、降低藥占比等工作，作出了積極貢獻(xiàn)；2018年，委員會(huì)應(yīng)更加緊密地圍繞醫(yī)院發(fā)展總體戰(zhàn)略，以更加積極的態(tài)度，以臨床工作為重心，盡心盡力作好臨床服務(wù)，采取積極有效措施，緩解醫(yī)院藥品短缺現(xiàn)象，盡量滿足群眾用藥需求。各工作小組要切實(shí)轉(zhuǎn)變工作作風(fēng)，不斷地加強(qiáng)溝通，收集并及時(shí)反饋藥耗材供應(yīng)中存在的問題，推動(dòng)委員會(huì)的工作再上新臺(tái)階。關(guān)于中藥飲片的采購(gòu)問題：會(huì)議認(rèn)為應(yīng)強(qiáng)調(diào)飲片質(zhì)量，重視道地藥材的選取。本次招標(biāo)選取兩家供應(yīng)公司既實(shí)現(xiàn)了優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，能在一定程度上緩解藥品短缺，又引進(jìn)了競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制，防止壟斷，避免醫(yī)院受制于人；為進(jìn)一步提高醫(yī)院的服務(wù)質(zhì)量，委員會(huì)鼓勵(lì)各科室根據(jù)醫(yī)院的發(fā)展和臨床工作實(shí)際，積極申請(qǐng)符合我院用藥要求的新藥；對(duì)于2018目錄以外申請(qǐng)的抗生素類藥品，可采用臨時(shí)采購(gòu)的方式引進(jìn)，為我院抗菌藥物目錄修訂和完善打下基礎(chǔ)。

會(huì)議決議：1.會(huì)議通過了委員會(huì)2017工作總結(jié)和2018年工作計(jì)劃；

2、通過了安徽普仁中藥飲片公司和安徽亳州千草國(guó)藥股份有限公司的資質(zhì)審核；3.本次會(huì)議討論并共通過五官科專用耗材一種，討論藥品申請(qǐng)31份，通過25份，另有6份藥品申請(qǐng)未予通過。