第一篇：《血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染診斷標準與治療原則(修訂版)》解析

《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染診斷標準與治療原則(修訂版)》解析

發(fā)布時間2007年9月11日14時16分

北京大學人民醫(yī)院血液病研究所所長 黃曉軍教授

近些年,血液病治療中出現(xiàn)越來越多的真菌感染,尤其是接受非親緣性異體造血干細胞移植(HSCT)或大劑量化療的患者,并發(fā)侵襲性真菌感染(IFI)日益成為導致血液病/惡性腫瘤患者死亡的重要病因之一,同時大多數(shù)臨床醫(yī)生在處理真菌感染方面經(jīng)常會遇到很多棘手的問題,如真菌感染的診斷、治療時機及療程等問題。為此中國侵襲性感染工作組在王愛霞教授和翁心華教授的領導下,于2005年編寫了《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)》,2007年專家組對該草案作了進一步修訂,從而形成了目前的指南性文件——《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(修訂版)》,以幫助該領域的臨床工作者能夠更好地解決臨床問題。該指南是國內(nèi)第一個關于IFI診治的系統(tǒng)性描述文件,統(tǒng)一了國內(nèi)IFI命名,對IFI認識的普及起到標志性的作用,并為進一步深入研究IFI的診治奠定了基礎。

與國際上發(fā)表的其他有關IFI診治指南比較,新版指南同時結合了中國臨床實踐的現(xiàn)狀和體會,在細節(jié)上進行了變動,例如具體易感因素的確定。歐洲腫瘤治療與研究協(xié)作組(EORTC)制定的《侵襲性真菌感染診斷指南》中,將發(fā)熱(體溫在38℃以上)作為IFI宿主的易感因素,但在該指南中,此點并未列入宿主易感因素,而被列為侵襲性真菌感染的臨床表現(xiàn)。美國血液學會則將血液系統(tǒng)患者群分為高、中、低危人群。對具有不同危險因素人群的診斷傾向不同,但診斷方式與治療內(nèi)容無本質(zhì)區(qū)別。由于我國目前尚缺乏大型、前瞻性的調(diào)查資料,因此確定宿主的易感因素更多的是參照國外資料及專家經(jīng)驗。

IFI的分層診斷和定義

IFI的分層診斷和定義要考慮三方面因素:宿主因素、臨床標準和微生物標準。該新版指南中,臨床診斷依然分為主要臨床標準和次要臨床標準,盡管近來國外專家組在其指南中取消了所謂的主要和次要臨床標準,但中國專家一致認為,考慮到國內(nèi)醫(yī)生對真菌還需要一個長時間的認知過程,區(qū)分主要與次要標準有助于辨識真菌感染,從而進行相應的積極治療,因此指南中仍保留了主要和次要臨床標準。

微生物標準:①痰液或支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)、直接鏡檢或細胞學檢查發(fā)現(xiàn)霉菌或新型隱球菌,鼻竇抽取液直接鏡檢或細胞學檢查或培養(yǎng)呈霉菌陽性;②血液真菌培養(yǎng)陽性,無菌體液經(jīng)直接鏡檢或細胞學檢查發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其他真菌,未留置尿管的情況下,連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)均呈酵母菌陽性或尿檢見念珠菌管型;③支氣管肺泡灌洗液、腦脊液或2份以上的血液樣品呈曲霉抗原陽性或肺部異常,與下呼吸道感染的相關標本中(血液、痰液和支氣管肺泡灌洗液等)卻無法培養(yǎng)出任何致病菌。

因此,IFI診斷依然分為:確診IFI(組織學證據(jù))、臨床診斷IFI(符合1項宿主因素、1項主要臨床表現(xiàn)或2項次要臨床表現(xiàn)及1項微生物學證據(jù))和擬診IFI(1項宿主因素及1項微生物學標準或2項次要臨床標準)。

盡管IFI的定義明確,但其診斷仍存在巨大挑戰(zhàn):肺部CT對于診斷IFI的價值有限,且診斷較延遲,纖維支氣管鏡及灌洗對于診斷肺部IFI只能起到輔助作用,病理檢查需要進行有創(chuàng)操作,因此對于極度粒細胞缺乏患者具有很大的感染風險,有局限性。為此,早期診斷的新方法呼之欲出,如GM試驗、G試驗和實時定量PCR。

抗真菌治療策略

基于IFI的分級診斷,對其治療也應采取相應的策略(圖1)。對于感染幾率超過10%的患者群,預防性抗真菌治療依然是重要的防治手段。新版指南對適合接受預防治療的人群也有明確的描述:接受高強度免疫抑制治療的骨髓移植患者,急性淋巴細胞白血病誘導階段和粒細胞缺乏同時接受大劑量皮質(zhì)激素的患者,接受利妥昔單抗或嘌呤類似物聯(lián)合化療的淋巴瘤患者,出現(xiàn)粒細胞及淋巴細胞雙重減少的患者,重癥再生障礙性貧血患者等。預防治療應選擇毒性小、安全性好、性價比高的藥物。兩性霉素B因毒性大而不適合在預防階段應用,指南推薦選用伊曲康唑和氟康唑,特別是伊曲康唑抗菌譜廣、價格便宜、安全性好,是比較理想的預防性用藥。

2007年歐洲臨床微生物學與感染病大會(ECCMID)報告了一項關于經(jīng)驗性抗真菌治療的薈萃分析結果,這一包含了25項臨床試驗、5803例隨機入組患者的研究表明,經(jīng)驗性抗真菌治療可顯著降低IFI的發(fā)生率(RR:0.21,95% CI:0.07~0.61),但總死亡率并未下降(RR:0.98,95% CI:0.53~1.81)。與兩性霉素B組相比,接受唑類藥物治療患者的IFI發(fā)生率和死亡率均無顯著差異。根據(jù)前面提到的IFI診斷手段的局限性及血液病或惡性腫瘤患者的疾病進展特點,經(jīng)驗性抗真菌治療依然是主流,且預計在今后5年內(nèi)將依然如此。

近幾年曲霉菌和非白念珠菌感染的發(fā)生率明顯上升,白念珠菌感染則有所下降,曲霉菌對伊曲康唑敏感而氟康唑?qū)ζ錈o效,基于此,本版指南不再將氟康唑推薦做為經(jīng)驗性治療用藥。由于伊曲康唑的抗菌譜廣、安全性良好、性價比較高,使其成為經(jīng)驗性治療的首選藥物。

2002年Walsh等 在N Eng J Med上發(fā)表的一項比較伏立康唑和脂質(zhì)體兩性霉素B用于經(jīng)驗性治療的研究結果顯示,伏立康唑在治療成功率上低于兩性霉素B,因此FDA未批準伏立康唑用于經(jīng)驗性治療,但依據(jù)我國目前的實際情況,在本版指南中未完全按照美國指南,而是將伏立康唑與卡泊芬凈也列為經(jīng)驗性治療的可能選擇。

既往的研究表明,搶先治療與經(jīng)驗性治療對IFI的發(fā)生率無顯著影響,但均可明顯降低相關的治療費用,根據(jù)臨床推斷的致病菌種,可選擇伊曲康唑、兩性霉素B、氟康唑、伏立康唑、卡泊芬凈。與之相似,確診治療也需要根據(jù)病原菌的檢出結果進行合理的藥物選擇(圖2)。

雖然近年來新型抗真菌藥物不斷涌現(xiàn),但真菌感染所致的死亡率依然居高不下,歸納缺乏有效治療的原因主要是診斷延遲和治療量不足或療程不夠,同時還受到有限診斷方法和昂貴治療費用的限制,此外接受藥物治療所帶來的毒副作用也是限制因素之一。為提高療效所開展的抗真菌聯(lián)合治療還需要更多大規(guī)模臨床試驗來證實其有效性和安全性。

2003年多位知名學者包括Steinbach WJ、Stevens DA和Denning DW在Clin Infect Dis上發(fā)表綜述,認為多烯類與棘白菌素類、唑類與棘白菌素類間聯(lián)用可產(chǎn)生更強的抗曲霉菌活性,可能是嚴重曲霉菌感染的有效治療手段,但目前對聯(lián)合用藥價值的認識僅僅源于體外和動物實驗,系統(tǒng)的臨床試驗太少,并且缺乏藥代動力學資料,此外目前的聯(lián)合治療僅限于病例報告的臨床療效經(jīng)驗,因此尚無足夠證據(jù)證明聯(lián)合治療可用于一線治療。但在下列情況下可考慮聯(lián)合治療:標準治療失敗,標準治療不能耐受,因多株耐藥菌感染而單藥不能控制和廣泛感染。

總之,臨床實踐中如何更好地應用指南需要醫(yī)生的智慧和靈活把握。指南往往代表專業(yè)學會的觀點,僅供臨床醫(yī)師臨床決策時參考。此外,指南或共識也都有時效性,即使是最新的指南,也只能反映定稿時的學術發(fā)展水平。在許多情況下,臨床醫(yī)師只能根據(jù)自己的專業(yè)知識和臨床經(jīng)驗,結合患者的具體情況和當時、當?shù)厮艿玫降尼t(yī)療資源作出決策。因此,應用指南時應遵循基本原則,以期更好地發(fā)揮指南的指導作用,達到理論與實踐的完美結合。

中國侵襲性真菌感染工作組名單:

上海復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科 翁心華

中國醫(yī)學科學院 中國協(xié)和醫(yī)科大學

北京協(xié)和醫(yī)院感染科 王愛霞 檢驗科 徐英春

上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院血液科 沈志祥

北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所 黃曉軍

中國醫(yī)學科學院天津血液病醫(yī)院 韓明哲

哈爾濱血液病腫瘤研究所 馬軍

蘇州大學附屬第一醫(yī)院血液科 吳德沛

南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院血液科 孟凡義

北京醫(yī)院檢驗科 張秀珍

四川大學華西醫(yī)院血液科 劉霆

浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院骨髓移植中心 黃河

摘自《中國醫(yī)學論壇報》