第一篇：伊曲康唑每月沖擊治療1周的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究(一)

編者按：伊曲康唑在甲真菌病的治療中的地位和重要性不言而喻，鑒于本文的篇幅，現(xiàn)分期連載。

背景和設(shè)計(jì)

甲真菌病的口服藥物治療一般采用連續(xù)劑量治療法。例如：迄今為止，伊曲康唑治療甲菌病的劑量一直是每日200mg，連服3個(gè)月?；趯σ燎颠虻乃幋鷦恿W(xué)認(rèn)識上的進(jìn)展，我們研究了伊曲康唑口服間歇沖擊療法治療甲真菌病的效果和藥代動力學(xué)。50例趾甲真菌病患者，主要是紅色毛癬菌感染，隨機(jī)分為伊曲康唑3次沖擊治療組(25例)或4次沖擊治療組(25例)，200mg。每日2次，每月連服1周。每個(gè)月末對病趾甲的臨床和真菌學(xué)情況檢測1次，并測定遠(yuǎn)側(cè)端指(趾)甲組織中的藥物濃度，直至第6個(gè)月。以后每兩個(gè)月檢測1次。至1年。

前言

甲真菌病是主要甲病之一，影響病人的生活質(zhì)量。甲的改變引起不同程度的身體創(chuàng)傷、疼痛，不能做精細(xì)動作，還要承受社會上和心理上的壓力。甲真菌病可以是真菌感染播散到皮膚的來源。此外，甲含有致密的甲母細(xì)胞，具有生長緩慢的生理特性，為真菌提供一個(gè)理想的生活環(huán)境，藥物很難達(dá)到這個(gè)部位發(fā)揮作用。這在一定程度上可解釋為什么甲真菌病不能自愈、口服藥物療程長、治療常不徹底、局部治療無效。

迄今為止，治療皮膚真菌病的藥物不多，傳統(tǒng)的方法是口服灰黃霉素和酮康唑。對于甲真菌病的治療，口服抗真菌藥物應(yīng)能通過甲母質(zhì)到達(dá)甲板，且能慢慢地結(jié)合到新長出的甲板中。經(jīng)過如此系統(tǒng)的治療，長出的甲無真菌存在，但治療時(shí)間要長。

值得一提的是，對于任何藥物的治療都應(yīng)權(quán)衡利弊，這就取決于藥物在體內(nèi)的毒性、其臨床效應(yīng)和耐受性，以及達(dá)到治愈所需療程的長短。由于酮康唑和灰黃霉素療效差，因而通過改進(jìn)藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的方法，研制出了新的口服抗真菌藥，如伊曲康唑、氟康唑和特比萘芬。這些藥物縮短了治療周期，提高了安全性和有效性。

伊曲康唑是一種廣譜的三唑類衍生物，具有高度的嗜脂性和嗜角蛋白性，餐時(shí)口服吸收好，在組織中分布廣泛。伊曲康唑的主要活性代謝產(chǎn)物是羥基伊曲康唑，它在血漿中的濃度超過伊曲康唑。如果持續(xù)每日口服2次伊曲康唑(200rog)，羥基伊曲康唑的血漿濃度要比伊曲康唑的血漿濃度平均高50％。曲線以下范圍前者比后者要高70％，但是代謝產(chǎn)物的半衰期短些(14小時(shí))。而伊曲康唑的半衰期為17～25小時(shí)。體外抗真菌活性二者相似。伊曲康唑有廣譜的抗真菌活性，能抗酵母病和多種非皮膚癬菌，治療甲真菌病特別有效。對于90％以上的皮膚癬菌和多數(shù)念珠菌患者來說所需最小抑菌濃度是100ng／ml。

關(guān)于伊曲康唑在甲組織中的藥代動力學(xué)，有人曾做過一些研究。關(guān)于藥物達(dá)到感染部位的機(jī)制，達(dá)到足夠治療濃度所需的時(shí)間和藥物在感染部位存留的時(shí)間等方面，均使我們有了新的概念。藥物在甲組織中的藥代動力學(xué)研究資料表明，伊曲康唑無疑可透入甲母質(zhì)和甲床。最開始，伊曲康唑治療甲真菌病的劑量是每日100mg，直至治愈。每日口服100mg，第1周內(nèi)伊曲康唑在血漿中的濃度低于90％以上皮膚癬菌和酵母菌所需的最小抑菌濃度(100ng／m1)。治療的后幾周，水平持續(xù)上升。對于甲真菌病，長期口服伊曲康唑，每日100mg，平均9個(gè)月，可獲得臨床療效。

伊曲康唑每日100mg，治療3個(gè)月后，在甲遠(yuǎn)端角質(zhì)中僅能測到治療邊界濃度。停藥后，此濃度能在指甲中維持3個(gè)月，在趾甲中則維持6個(gè)月，藥物清除的時(shí)間不同是由于指甲和趾甲的生長速度不同。相比之下，每日口服200mg，治療3個(gè)月后，伊曲康唑在甲遠(yuǎn)端組織中的濃度可達(dá)到250～1000ng／g ,這個(gè)濃度正好在最常見的甲真菌病病原體的有效治療劑量范圍內(nèi)。基于這些藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究結(jié)果，人們制訂了伊曲康唑治療甲真菌病的標(biāo)準(zhǔn)療程，即每日口服200mg，趾甲真菌病治療12周，指甲真菌病治療6周。多個(gè)研究中心采用這種治療方案，趾甲真菌病的治愈率達(dá)70％～80％，指甲真菌病的治愈率為80％～90％。

許多資料研究了伊曲康唑的安全性，劑量為100～200mg／日，療程3～12個(gè)月。一般說來，多數(shù)病人能耐受。劑量為每日100mg，療程超過12個(gè)月者，其不良反應(yīng)的發(fā)生率為28％；劑量為每日200mg，療程為3個(gè)月者，其不良反應(yīng)的發(fā)生率為19％，而服安慰劑者為15％。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道不適和頭痛。與酮康唑相比，在同等治療劑量情況下，伊曲康唑?qū)ξ⒘ｓw酶的抑制或誘導(dǎo)效應(yīng)較少。然而，伊曲康唑與其他藥物之間有交叉作用，如利福平、苯妥英(鈉)、息斯敏、特非那廠、西沙比得、咪噠唑喃和三唑喃等。

伊曲康唑沖擊療法治療甲真菌病產(chǎn)生了理想的藥代動力學(xué)效應(yīng)，藥物在角蛋白中持續(xù)時(shí)間長，較快從血漿中被清除。治療所需劑量和療程取決于伊曲康唑在甲組織中的分布狀況。本研究對伊曲康唑每月沖擊治療后(即每日400mg，每月服藥1周，共3～4個(gè)月)，定量測定了伊曲康唑在指(趾)甲中的攝取和清除情況。此外，我們對趾甲中藥代動力學(xué)與臨床效果進(jìn)行了探討性相關(guān)分析。

病例、材料和方法

本實(shí)驗(yàn)組包括趾甲真菌病患者50例，均經(jīng)直接鏡檢和真菌培養(yǎng)證實(shí)。其中25例(男12例，女13例)隨機(jī)分配在3次沖擊治療組，25例(男12例，女13例)隨機(jī)分配在4次沖擊治療組。試驗(yàn)之前3個(gè)月，停用全身抗真菌藥物治療，試驗(yàn)前2周，停用局部治療。

所有參加試驗(yàn)的病人均同意參加，并按照歐洲共同體關(guān)于實(shí)施臨床實(shí)驗(yàn)的官方指南準(zhǔn)則進(jìn)行。試驗(yàn)前，兩組患者均未接受過伊曲康唑治療。3次沖擊治療組中有1例患者在試驗(yàn)全過程中，接受了胰島素(短效)皮下注射。

治療方法患者分別接受3次沖擊治療和4次沖擊治療。3次沖擊治療方法是：伊曲康唑200mg，餐時(shí)同服，每日2次，每月第1周(即第1周，第5周和第9周)服藥；4次沖擊治療方法是：伊曲康唑200mg，餐時(shí)同服，每日2次，每月第1周(即第1周、第5周、第9周和第13周)服藥。

治療后 最后一次沖擊治療后(即第1組的第9周和第2組的第13周)停止藥物治療，從治療開始隨訪病人1年。評價(jià)

臨床評價(jià) 從治療開始到第6個(gè)月，每月進(jìn)行1次臨床檢查，以后每2個(gè)月檢查1次，共1年。試驗(yàn)開始時(shí)，選擇受累最重的趾甲作為靶甲。每次觀察均將甲營養(yǎng)不良、甲板分離和甲下角化過度程度作為評價(jià)指標(biāo)，按4級計(jì)分(o=無，1=輕微，2：中度，3=嚴(yán)重)。以受累區(qū)面積的百分比記錄靶甲甲板的損害，包括甲板的破壞部分和缺損部分。通過計(jì)算被感染甲的百分比來評價(jià)感染的發(fā)展或消退。從第3個(gè)月以后，按下列類別進(jìn)行總體評價(jià)：治愈且沒有殘存甲畸形，治愈伴有殘存甲畸形，顯效，好轉(zhuǎn)，無變化，惡化。臨床治愈是指臨床上治愈，不論甲有無畸形，臨床有效是指治愈和顯效。每次觀察都做真菌學(xué)檢查(包括直接鏡檢和培養(yǎng))。真菌學(xué)治愈是指直接鏡檢和培養(yǎng)均為陰性。全程記錄病人出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

兩組病人在治療3個(gè)月后，均用五級計(jì)分法評價(jià)患者對藥物的耐受性(1=很好，2=好，3=較好，4=差，5=不能耐受)。甲組織中的藥代動力學(xué)：每個(gè)月末，收集每個(gè)病人的末端甲組織，分別置于每個(gè)病人的指甲和趾甲樣本容量中，用下文描述的方法，提取浸出物，用高壓液相色譜法，每月檢測1次每個(gè)病人指(趾)甲中的伊曲康唑濃度。

試劑和規(guī)格采用下列商品參照化合物(楊森生命科學(xué)部，beerse，比利時(shí))：伊曲康唑r51211及共內(nèi)用標(biāo)準(zhǔn)劑(r51012)，并采用分光光度測定純的己腈，n―庚烷和甲醇。另一種溶媒是分析純，含有異戌乙醇。用雙蒸餾水配制無機(jī)試劑(硫酸、氫氧化鈉、醋胺和氨)。

伊曲康唑及共內(nèi)用標(biāo)準(zhǔn)劑的原液按等量用，7醇制備(0．1mg／m1)。將伊曲康唑原液的濃度稀釋到0．020mg／l，即為標(biāo)準(zhǔn)液。內(nèi)用標(biāo)準(zhǔn)劑的原液稀釋到終末濃度為2mg／l和10mg/l。