第一篇：非布司他片人體藥代動力學研究介紹

非布司他片人體藥代動力學研究介紹

歡迎您自愿參加非布司他片人體藥代動力學研究，并對您的為科學獻身的精神表示衷心感謝。非布司他片人體藥代動力學研究已經國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，凡自愿參加者，可在知情后選擇參加與否。在決定是否參加之前，您必須了解本研究的目的、所要評估的藥物可能給您帶來的風險、研究過程中期望您做的事情以及您作為志愿受試者的權益，我們希望您能認真閱讀以下內容，使您對本研究有進一步的了解。

一、研究目的

本試驗對江蘇××醫(yī)藥股份有限公司生產的非布司他片進行人體藥代動力學研究，為該藥的申報及臨床應用提供依據(jù)。

二、藥物介紹

痛風的發(fā)生是由于體內產生尿酸過多及腎臟清除能力下降，尿酸體內蓄積，導致尿酸鹽結晶在關節(jié)及各臟器沉積。因此，痛風的治療通常采取的手段是：促進尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用適當措施改善相關癥狀。體內尿酸的生成與嘌呤代謝有關，在嘌呤代謝的最后步驟中，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase，XO）的作用下生成黃嘌呤，再進一步生成尿酸，抑制XO的活性可以有效的減少尿酸的生成。別嘌呤醇是最常用的XO抑制劑，平均劑量為300mg·d-1，盡管根據(jù)血清尿酸鹽及肌酐清除率，其推薦劑量為100~800mg·d-1。別嘌呤醇的副作用盡管少見，但在腎功能不全患者可能嚴重或致命且多發(fā)。

非布司他（febuxostat）為新一代口服XO抑制劑，它通過抑制氧化型及還原型XO，抑制次黃嘌呤生成黃嘌呤，從而抑制尿酸形成。其對涉及嘌呤和嘧啶代謝的其他酶類作用甚微，主要經與葡萄糖醛酸結合和在肝臟氧化代謝。臨床上用于治療尿酸過高癥（痛風）。日本帝人公司于04年年初在日本申請上市，年底在美國申請上市，其合作伙伴Ipsen公司在歐州申請上市。2008年5月5日Ipsen公司的febuxostat獲歐盟批準在法國上市。2009年2月獲美國FDA批準上市。

三、研究方法

藥物制劑要產生最佳療效，其藥物活性成分應當在預期時間段內釋放吸收并被轉運到作用部位達到預期的有效濃度。大多數(shù)藥物是進入血液循環(huán)后產生全身治療效果的，作用部位的藥物濃度和血液中藥物濃度存在一定的比例關系，因此可以通過測定血液循環(huán)中的藥物濃度間接預測藥物制劑的臨床治療效果，以評價制劑的質量。

非布司他藥動學分兩部分。研究一：

本項研究采取口服給藥方法，擬入組健康受試者9例，5男4女，采用1制劑3劑量（分別服用非布司他片40mg、80mg和120mg）3周期隨機交叉自身對照試驗設計，受試者隨機分成3組，各組分別在不同周期服用不同劑量，自身對照，每個周期間的清洗期約為9天，如表1所示。

表1 健康受試者給藥周期設置

給藥周期

受試者分組

第一周期

甲組(3人)乙組(3人)丙組(3人)

40mg 80mg 120mg

第二周期 80mg 120mg 40mg

第三周期 120mg 40mg 80mg 每個周期于第1天給藥后即按照預設的時間點采血至第3天早上（48h），時間點為：給藥前（0h）及給藥后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16個時間點取靜脈血5ml，將此全血置于肝素抗凝的試管中，分離血漿-70℃保存，作為單次給藥藥動學研究的數(shù)據(jù)。同時第4~9天每天均在早上同樣時間服藥，并且在第7~8天（-48h，-24h）早上服藥前采血，第9天早上服藥再按照預設的時間點0h、0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16個時間點取靜脈血5ml，將此全血置于肝素抗凝的試管中，分離血漿-70℃保存，作為多次給藥藥動學研究的數(shù)據(jù)。三個劑量組中120mg組僅做單次給藥，不做多次給藥。故受試者所在組別若在給藥周期中處于120mg劑量組，那么在給藥48h取血結束后不再給藥以及血樣采集，僅做不良事件觀察。本次試驗需要在給藥前一天（-1d）早上入住浙醫(yī)一院I期臨床病房，第-1天（-24h，-18h，-12h）三個時間需要各抽血5mL。同時給藥的第1天和第9天均需要住在醫(yī)院直到第二天早上，第-1天，第1天，第9天還要收集0-6，6-12，12-24h尿液。

研究二：

本項研究也采取口服給藥方法，擬入組健康受試者10例，男、女各半，采用隨機雙周期交叉設計。受試者隨機分成2組，試驗前12 h吃清淡晚餐后禁食，分別在試驗當日清晨空腹口服非布司他片和統(tǒng)一進高脂早餐后口服非布司他片，劑量均為80mg，用250 mL溫開水送服，2h后可以飲水，4 h后兩組進統(tǒng)一午餐。兩周期間隔一周的清洗期。給藥時間點預設為：給藥前（0h）及給藥后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16個時間點取靜脈血。

四、可能的不良反應

治療相關事件（不良藥物反應）主要為輕或中度。最常報道的不良藥物反應是肝功能異常（3.5%）、腹瀉（2.7%）、頭痛（1.8%）、惡心（1.7%）、皮疹（1.5%）。在這些患者中的危險因子是動脈粥樣硬化疾病和/或心肌梗塞、或充血性心力衰竭的醫(yī)療史。治療組中發(fā)生的可能與藥物相關的不良反應如下：

常見（≥1/100~<1/10）：頭痛、腹瀉、嘔吐、皮疹、肝功能異常；

不常見（≥1/1000~<1/100）：血液淀粉酶增加、血小板計數(shù)減少、血液肌酐增加、血紅蛋白減少、血尿素增加、LDH增加、甘油三酯增加、頭暈、感覺異常、嗜睡、味覺改變、腹痛、胃-食道反流疾病、嘔吐、口干、消化不良、便秘、大便頻繁、胃腸脹氣、胃腸不適、腎結石、血尿、尿頻、皮炎、蕁麻疹、瘙癢、關節(jié)痛、關節(jié)炎、肌痛、肌肉痛性痙攣、肌肉骨骼痛、體重增加、開胃、高血壓、面紅、熱潮紅、疲勞、水腫、流感樣癥狀、性欲下降；

罕見（≥1/10000~<1/1000）：心悸、腎機能不全、虛弱、口渴、神經過敏、失眠。其中腹瀉、惡心和嘔吐在同時使用秋水仙堿治療的患者中更常見。在臨床研究中沒有嚴重的風疹或嚴重的過敏反應被記錄。

五、退出研究的方法

雖然您當時經充分的時間考慮，我們也非常愿望你能堅持參加完整個研究，但試驗中您仍有權決定不參加本次研究，也有權隨時退出，而不會受到任何歧視或報復。您準備退出的時候，必須及時告訴您的研究者，研究者將會解釋您退出本項研究的最合適的方法。

六、補助與補償

參加非布司他片人體藥代動力學研究的志愿者，完全自愿參加，同時有權隨時退出本次試驗，試驗用藥物由申辦者江蘇××醫(yī)藥股份有限公司免費提供。志愿者藥代動力學數(shù)據(jù)將對該藥的上市提供可靠的依據(jù)。申辦者根據(jù)具體情況對志愿者提供一定的營養(yǎng)費補助。

盡管該藥一般安全性較好，但任何藥物都有可能出現(xiàn)目前很難預料的不良事件。一旦發(fā)生不良反應，研究者將給予積極地治療。本次研究中若發(fā)生經有關部門確認與本試驗藥物有關的并對受試者造成損害的不良反應，申辦者將承擔相應醫(yī)療費用及補償。

七、注意事項

為保證試驗的科學、準確，所有志愿者都應遵守有關規(guī)定，在研究期間的四周內，不服用試驗藥物以外的其他任何藥物（若確因疾病需要服藥者，應及時告知并作退出處理），在試驗期間要禁止高嘌呤飲食（包括包括：動物胰臟、腦、肝臟、鳳尾魚、肉湯、牛肉、牛腎、牛舌、沙丁魚、鯉魚、鱈 魚、比目魚、鱸魚、梭魚、鯖魚、鰻魚、鱔魚、豬肉、羊肉、兔肉、鹿肉、貝殼類、雞湯、鴨、鵝、鴿、鵪鶉、野雞、火雞、火鍋、啤酒、豆制品等），不吃高油脂飲食，不喝酒，不飲用咖啡、茶、可樂等含茶堿飲料，不過度疲勞，不參與比較激烈的體育活動如足球、籃球、游泳等等，以保證在整個服藥試驗期間人體身體狀況恒定，減少試驗誤差。為保證試驗程序完善運行，在服藥和抽血試驗期間，服從安排，不遲到，不早退。每次試驗前一晚必須保證空腹10小時以上。

八、保密

本研究已經本院國家藥品臨床研究基地倫理委員會批準同意。您與本研究的相關資料都將得到嚴格的保密及進行嚴格可信的處理。您的所有資料歸申辦者及研究者所有，申辦者及研究者保護您的隱私權，但在有關部門需要時，有使用這些資料的權利。

聯(lián)系電話：87236537、87214223 聯(lián)系人：申屠建中、劉健

第二篇：左氧氟沙星注射液人體藥代動力學分析

龍源期刊網 http://.cn

左氧氟沙星注射液人體藥代動力學分析 作者：郭欽惠

來源：《中國當代醫(yī)藥》2013年第02期

[摘要] 目的 探討左氧氟沙星注射液人體藥代動力學情況。方法 對左氧氟沙星注射液進行色譜分析，并測定供試品與標準品的血藥濃度，判斷其生物等效性。結果 左氧氟沙星標準品濃度在0.05～8.00 pg/mL范圍內有很好的線性關系，血清中左氧氟沙星的平均含量為

101.9%。兩種注射液的參數(shù)生物等效。結論 左氧氟沙星注射液有很好的血藥峰濃度與相對生物利用度，有利于左氧氟沙星殺菌作用的發(fā)揮。

[關鍵詞] 左氧氟沙星注射液；人體藥代動力學；色譜；生物利用度

[中圖分類號] R969.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1674-4721（2013）01（b）-0070-02

第三篇：伊曲康唑每月沖擊治療1周的藥代動力學和藥效學研究(一)

編者按：伊曲康唑在甲真菌病的治療中的地位和重要性不言而喻，鑒于本文的篇幅，現(xiàn)分期連載。

背景和設計

甲真菌病的口服藥物治療一般采用連續(xù)劑量治療法。例如：迄今為止，伊曲康唑治療甲菌病的劑量一直是每日200mg，連服3個月。基于對伊曲康唑的藥代動力學認識上的進展，我們研究了伊曲康唑口服間歇沖擊療法治療甲真菌病的效果和藥代動力學。50例趾甲真菌病患者，主要是紅色毛癬菌感染，隨機分為伊曲康唑3次沖擊治療組(25例)或4次沖擊治療組(25例)，200mg。每日2次，每月連服1周。每個月末對病趾甲的臨床和真菌學情況檢測1次，并測定遠側端指(趾)甲組織中的藥物濃度，直至第6個月。以后每兩個月檢測1次。至1年。

前言

甲真菌病是主要甲病之一，影響病人的生活質量。甲的改變引起不同程度的身體創(chuàng)傷、疼痛，不能做精細動作，還要承受社會上和心理上的壓力。甲真菌病可以是真菌感染播散到皮膚的來源。此外，甲含有致密的甲母細胞，具有生長緩慢的生理特性，為真菌提供一個理想的生活環(huán)境，藥物很難達到這個部位發(fā)揮作用。這在一定程度上可解釋為什么甲真菌病不能自愈、口服藥物療程長、治療常不徹底、局部治療無效。

迄今為止，治療皮膚真菌病的藥物不多，傳統(tǒng)的方法是口服灰黃霉素和酮康唑。對于甲真菌病的治療，口服抗真菌藥物應能通過甲母質到達甲板，且能慢慢地結合到新長出的甲板中。經過如此系統(tǒng)的治療，長出的甲無真菌存在，但治療時間要長。

值得一提的是，對于任何藥物的治療都應權衡利弊，這就取決于藥物在體內的毒性、其臨床效應和耐受性，以及達到治愈所需療程的長短。由于酮康唑和灰黃霉素療效差，因而通過改進藥物的藥代動力學和藥效學的方法，研制出了新的口服抗真菌藥，如伊曲康唑、氟康唑和特比萘芬。這些藥物縮短了治療周期，提高了安全性和有效性。

伊曲康唑是一種廣譜的三唑類衍生物，具有高度的嗜脂性和嗜角蛋白性，餐時口服吸收好，在組織中分布廣泛。伊曲康唑的主要活性代謝產物是羥基伊曲康唑，它在血漿中的濃度超過伊曲康唑。如果持續(xù)每日口服2次伊曲康唑(200rog)，羥基伊曲康唑的血漿濃度要比伊曲康唑的血漿濃度平均高50％。曲線以下范圍前者比后者要高70％，但是代謝產物的半衰期短些(14小時)。而伊曲康唑的半衰期為17～25小時。體外抗真菌活性二者相似。伊曲康唑有廣譜的抗真菌活性，能抗酵母病和多種非皮膚癬菌，治療甲真菌病特別有效。對于90％以上的皮膚癬菌和多數(shù)念珠菌患者來說所需最小抑菌濃度是100ng／ml。

關于伊曲康唑在甲組織中的藥代動力學，有人曾做過一些研究。關于藥物達到感染部位的機制，達到足夠治療濃度所需的時間和藥物在感染部位存留的時間等方面，均使我們有了新的概念。藥物在甲組織中的藥代動力學研究資料表明，伊曲康唑無疑可透入甲母質和甲床。最開始，伊曲康唑治療甲真菌病的劑量是每日100mg，直至治愈。每日口服100mg，第1周內伊曲康唑在血漿中的濃度低于90％以上皮膚癬菌和酵母菌所需的最小抑菌濃度(100ng／m1)。治療的后幾周，水平持續(xù)上升。對于甲真菌病，長期口服伊曲康唑，每日100mg，平均9個月，可獲得臨床療效。

伊曲康唑每日100mg，治療3個月后，在甲遠端角質中僅能測到治療邊界濃度。停藥后，此濃度能在指甲中維持3個月，在趾甲中則維持6個月，藥物清除的時間不同是由于指甲和趾甲的生長速度不同。相比之下，每日口服200mg，治療3個月后，伊曲康唑在甲遠端組織中的濃度可達到250～1000ng／g ,這個濃度正好在最常見的甲真菌病病原體的有效治療劑量范圍內?；谶@些藥代動力學和藥效學研究結果，人們制訂了伊曲康唑治療甲真菌病的標準療程，即每日口服200mg，趾甲真菌病治療12周，指甲真菌病治療6周。多個研究中心采用這種治療方案，趾甲真菌病的治愈率達70％～80％，指甲真菌病的治愈率為80％～90％。

許多資料研究了伊曲康唑的安全性，劑量為100～200mg／日，療程3～12個月。一般說來，多數(shù)病人能耐受。劑量為每日100mg，療程超過12個月者，其不良反應的發(fā)生率為28％；劑量為每日200mg，療程為3個月者，其不良反應的發(fā)生率為19％，而服安慰劑者為15％。最常見的不良反應是胃腸道不適和頭痛。與酮康唑相比，在同等治療劑量情況下，伊曲康唑對微粒體酶的抑制或誘導效應較少。然而，伊曲康唑與其他藥物之間有交叉作用，如利福平、苯妥英(鈉)、息斯敏、特非那廠、西沙比得、咪噠唑喃和三唑喃等。

伊曲康唑沖擊療法治療甲真菌病產生了理想的藥代動力學效應，藥物在角蛋白中持續(xù)時間長，較快從血漿中被清除。治療所需劑量和療程取決于伊曲康唑在甲組織中的分布狀況。本研究對伊曲康唑每月沖擊治療后(即每日400mg，每月服藥1周，共3～4個月)，定量測定了伊曲康唑在指(趾)甲中的攝取和清除情況。此外，我們對趾甲中藥代動力學與臨床效果進行了探討性相關分析。

病例、材料和方法

本實驗組包括趾甲真菌病患者50例，均經直接鏡檢和真菌培養(yǎng)證實。其中25例(男12例，女13例)隨機分配在3次沖擊治療組，25例(男12例，女13例)隨機分配在4次沖擊治療組。試驗之前3個月，停用全身抗真菌藥物治療，試驗前2周，停用局部治療。

所有參加試驗的病人均同意參加，并按照歐洲共同體關于實施臨床實驗的官方指南準則進行。試驗前，兩組患者均未接受過伊曲康唑治療。3次沖擊治療組中有1例患者在試驗全過程中，接受了胰島素(短效)皮下注射。

治療方法患者分別接受3次沖擊治療和4次沖擊治療。3次沖擊治療方法是：伊曲康唑200mg，餐時同服，每日2次，每月第1周(即第1周，第5周和第9周)服藥；4次沖擊治療方法是：伊曲康唑200mg，餐時同服，每日2次，每月第1周(即第1周、第5周、第9周和第13周)服藥。

治療后 最后一次沖擊治療后(即第1組的第9周和第2組的第13周)停止藥物治療，從治療開始隨訪病人1年。評價

臨床評價 從治療開始到第6個月，每月進行1次臨床檢查，以后每2個月檢查1次，共1年。試驗開始時，選擇受累最重的趾甲作為靶甲。每次觀察均將甲營養(yǎng)不良、甲板分離和甲下角化過度程度作為評價指標，按4級計分(o=無，1=輕微，2：中度，3=嚴重)。以受累區(qū)面積的百分比記錄靶甲甲板的損害，包括甲板的破壞部分和缺損部分。通過計算被感染甲的百分比來評價感染的發(fā)展或消退。從第3個月以后，按下列類別進行總體評價：治愈且沒有殘存甲畸形，治愈伴有殘存甲畸形，顯效，好轉，無變化，惡化。臨床治愈是指臨床上治愈，不論甲有無畸形，臨床有效是指治愈和顯效。每次觀察都做真菌學檢查(包括直接鏡檢和培養(yǎng))。真菌學治愈是指直接鏡檢和培養(yǎng)均為陰性。全程記錄病人出現(xiàn)的不良反應。

兩組病人在治療3個月后，均用五級計分法評價患者對藥物的耐受性(1=很好，2=好，3=較好，4=差，5=不能耐受)。甲組織中的藥代動力學：每個月末，收集每個病人的末端甲組織，分別置于每個病人的指甲和趾甲樣本容量中，用下文描述的方法，提取浸出物，用高壓液相色譜法，每月檢測1次每個病人指(趾)甲中的伊曲康唑濃度。

試劑和規(guī)格采用下列商品參照化合物(楊森生命科學部，beerse，比利時)：伊曲康唑r51211及共內用標準劑(r51012)，并采用分光光度測定純的己腈，n―庚烷和甲醇。另一種溶媒是分析純，含有異戌乙醇。用雙蒸餾水配制無機試劑(硫酸、氫氧化鈉、醋胺和氨)。

伊曲康唑及共內用標準劑的原液按等量用，7醇制備(0．1mg／m1)。將伊曲康唑原液的濃度稀釋到0．020mg／l，即為標準液。內用標準劑的原液稀釋到終末濃度為2mg／l和10mg/l。