第一篇：預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則(國(guó)食藥監(jiān)注[2005]493號(hào))

【發(fā)布單位】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 【發(fā)布文號(hào)】國(guó)食藥監(jiān)注[2005]493號(hào) 【發(fā)布日期】2005-10-14 【生效日期】2005-10-14 【失效日期】 【所屬類別】政策參考

【文件來(lái)源】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則

(國(guó)食藥監(jiān)注[2005]493號(hào))

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

為規(guī)范疫苗研發(fā)行為，指導(dǎo)疫苗研究單位科學(xué)地開(kāi)展研究工作，根據(jù)《藥品管理法》、《藥品管理法實(shí)施條例》及《藥品注冊(cè)管理辦法》，我局組織制定了《預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《生物制品生產(chǎn)工藝過(guò)程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》、《聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《多肽疫苗生產(chǎn)及質(zhì)控技術(shù)指導(dǎo)原則》、《結(jié)合疫苗質(zhì)量控制和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》等6個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)印發(fā)給你們，并請(qǐng)轉(zhuǎn)發(fā)轄區(qū)內(nèi)各有關(guān)單位。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○五年十月十四日

預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則

前 言

由病毒、細(xì)菌或其他病原微生物為起始材料，經(jīng)培養(yǎng)增殖制成的減毒、滅活的病原體，或再經(jīng)純化、裂解、亞單位（包括細(xì)菌類毒素）等方法處理制備的富含免疫原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫學(xué)反應(yīng)而達(dá)到預(yù)防某種疾病的產(chǎn)品，為預(yù)防用疫苗。

本指導(dǎo)原則適用于用病毒、細(xì)菌或其他病原微生物制備的預(yù)防用疫苗，其目的是為該類制劑提供一個(gè)共同的原則，指導(dǎo)制定臨床前研究的方案，和確定具體的研究?jī)?nèi)容。

一、基本原則

（一）應(yīng)符合國(guó)家《藥品管理法》等相關(guān)法律法規(guī)的要求；

（二）對(duì)所預(yù)防的疾病的流行情況進(jìn)行研究,包括疾病的危害程度 所涉及的人群及病原的型和亞型等；

（三）對(duì)研制該類制品用于預(yù)防疾病的有效性、安全性及必要性進(jìn)行分析；

（四）應(yīng)對(duì)該制品用于預(yù)防該疾病的利益風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行研究。根據(jù)該制品的預(yù)防方案可能達(dá)到的效果及可能出現(xiàn)的副作用或危害，對(duì)總體的利弊權(quán)衡進(jìn)行評(píng)價(jià)，并提出擬采取避免或減少其危害性或副作用的措施。這種評(píng)價(jià)將是該方案能否獲得批準(zhǔn)的重要依據(jù)之一。

二、用于疫苗研究用的菌毒種

研究疫苗所用的菌毒種必須證明為引起本病的細(xì)菌、病毒或其他病原體，如該菌毒株分離自人體，下述內(nèi)容必須清楚。

（一）菌毒株名稱及來(lái)源：

1．菌毒株名稱

2．菌毒株來(lái)源

（1）分離菌毒株的宿主一般情況；

（2）發(fā)病地點(diǎn)、發(fā)病日期；臨床確診日期、實(shí)驗(yàn)室確診日期；病人病程及病人轉(zhuǎn)歸。

3．菌毒株分離原樣本： 咽試子、漱口液、痰液、血液、糞便、尿液、尸解標(biāo)本的組織名稱；取樣日期；取樣時(shí)病人的病期。

4．鑒于人類的血液在同一時(shí)間內(nèi)較少感染多種病毒或細(xì)菌，而咽試子、漱口液、痰液、尿液、糞便等樣品難免污染其他外源因子，因此用病人血液分離的菌、毒株較適宜用于研究疫苗。

5．分離菌、毒株的其他自然樣本名稱、來(lái)源、數(shù)量、取樣方法等。

（二）菌、毒株分離過(guò)程

1．用細(xì)胞分離病毒，所用細(xì)胞名稱、代次、來(lái)源應(yīng)清楚，應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞無(wú)菌檢測(cè)、支原體和外原因子等檢測(cè)；病毒分離不宜使用腫瘤原性的細(xì)胞系。盡可能使用非腫瘤原性細(xì)胞，如人二倍體細(xì)胞或Vero細(xì)胞等。

2．用動(dòng)物分離病毒，對(duì)所用動(dòng)物名稱、品系、級(jí)別、年齡、接種途徑、飼養(yǎng)條件和制備毒種的動(dòng)物臟器名稱等須詳細(xì)記載；如再適應(yīng)到細(xì)胞，則還應(yīng)參照上述對(duì)分離用細(xì)胞的要求。

3．確定分離菌株所用培養(yǎng)基名稱、種類，以及分離培養(yǎng)的溫度和條件。

（三）菌、毒株分離傳代特性

應(yīng)包括樣品處理方法、首次盲傳確證菌毒株陽(yáng)性代次、菌毒株確證檢定方法、每代培養(yǎng)天數(shù)、病毒滴度、滴定方法、動(dòng)物是否發(fā)病或死亡等資料。

（四）菌毒種建立和保存

應(yīng)包括原始菌毒種代次、滴度，添加的保護(hù)劑的名稱和濃度、存儲(chǔ)條件等資料；原代菌毒種是指已適應(yīng)到可生產(chǎn)疫苗的細(xì)胞或培養(yǎng)基，可穩(wěn)定傳代、保留抗原性、并經(jīng)過(guò)檢定可用于疫苗生產(chǎn)的菌毒種。種子批的建立應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》“生物制品制品檢定用菌毒種管理規(guī)程”的要求，應(yīng)對(duì)種子批進(jìn)行菌毒種的傳代和限定代次的研究，以證明主種子和工作種子批在規(guī)定代次內(nèi)的生物學(xué)特性與原始菌毒種的一致性。

（五）菌毒種的檢定 1．鑒別試驗(yàn)：可采用血清學(xué)、生物學(xué)、核酸序列分析等方法證明為該菌毒種。明確該病原體及其它相關(guān)生物分子的基因序列及結(jié)構(gòu)，并與我國(guó)主要流行株的核苷酸和氨基酸同源性進(jìn)行分析以及明確其血清型、亞型和/或基因型，對(duì)該種基因型或血清型的流行情況進(jìn)行分析，若存在不同的血清型或基因型，應(yīng)對(duì)所選擇的血清型或基因型與其它血清型或基因型交叉反應(yīng)或交叉保護(hù)性進(jìn)行分析和研究。

2．無(wú)菌檢查：按照現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》的要求進(jìn)行，應(yīng)符合規(guī)定。

3．外源因子檢查：按照現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》的相關(guān)要求進(jìn)行，應(yīng)符合規(guī)定，取樣量應(yīng)足夠檢測(cè)試驗(yàn)的需要。

4．?dāng)U增能力和感染性滴度：應(yīng)能達(dá)到按生產(chǎn)工藝要求順利生產(chǎn)合格疫苗的要求。應(yīng)建立測(cè)定菌毒種擴(kuò)增能力和感染性滴度的方法和標(biāo)準(zhǔn)，并提供這些擴(kuò)增能力和感染性滴度與疫苗有效性之間的相關(guān)性數(shù)據(jù)。

5．免疫原性檢查：菌毒種的免疫原性是衡量該疫苗是否有效的重要指標(biāo)，應(yīng)制定和建立測(cè)定菌毒種免疫原性的有效方法和標(biāo)準(zhǔn)，以評(píng)估該候選菌毒種能否進(jìn)行疫苗生產(chǎn)。

6．減毒特性

（1）如研制減毒活疫苗應(yīng)對(duì)原始菌毒株的生物學(xué)、血清型、基因型和免疫原性進(jìn)行研究；減毒方法、減毒過(guò)程、減毒程度和減毒后的生物學(xué)、血清型、基因型和免疫原性，并進(jìn)行減毒前后的特性對(duì)比，尤其要對(duì)減毒后的安全性和免疫原性作出確切的結(jié)論；

（2）應(yīng)建立減毒特性指標(biāo)的驗(yàn)證方法、動(dòng)物模型和減毒后安全性的標(biāo)準(zhǔn)以及檢測(cè)和警戒毒力回復(fù)的依據(jù)等；

（3）對(duì)制備注射劑的減毒活疫苗，除一般的外源因子檢測(cè)外，還應(yīng)驗(yàn)證無(wú)逆轉(zhuǎn)錄病毒的污染。該驗(yàn)證方法可采用PERT法；

（4）如已知該病毒具有嗜神經(jīng)毒性，其驗(yàn)證要求可參考《IABS Scientific workshop on neurovirulence test for live virus vaccines, WHO,31 January 2005》。

三、疫苗的生產(chǎn)工藝研究

（一）建立菌毒種庫(kù)

應(yīng)建立三級(jí)種子庫(kù)。對(duì)種子庫(kù)的遺傳穩(wěn)定性進(jìn)行分析，明確該種子庫(kù)可以傳代的次數(shù)。生產(chǎn)用菌毒種、細(xì)胞和涉及生產(chǎn)的工藝技術(shù)應(yīng)注意專利，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)專利查詢。

（二）生產(chǎn)用細(xì)胞和/或培養(yǎng)基

1．生產(chǎn)用細(xì)胞應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》中“生物制品生產(chǎn)用動(dòng)物細(xì)胞基質(zhì)制備及檢定規(guī)程”的要求，如用傳代細(xì)胞系應(yīng)建立三級(jí)細(xì)胞庫(kù)；

2．生產(chǎn)用培養(yǎng)基盡可能避免使用動(dòng)物來(lái)源和可能引起人體不良反應(yīng)的原材料，禁止使用來(lái)自瘋牛病疫區(qū)的牛源性原材料。

（三）疫苗原液生產(chǎn)工藝的研究

1．生產(chǎn)工藝的主要技術(shù)參數(shù)的確定

（1）病毒與細(xì)胞的接種比例、MOI的最佳參數(shù)、細(xì)胞培養(yǎng)和病毒培養(yǎng)的最佳溫度、培養(yǎng)時(shí)間和收獲時(shí)間。菌毒種的接種量，培養(yǎng)和發(fā)酵條件等技術(shù)參數(shù)的研究確定；

（2）滅活劑的選擇和依據(jù)；

（3）滅活或裂解條件及滅活或脫毒效果的驗(yàn)證，滅活效果驗(yàn)證的依據(jù)、方法；滅活效果的驗(yàn)證，應(yīng)采用盡可能敏感的細(xì)胞或培養(yǎng)基和方法進(jìn)行；（4）原液的濃縮和/或活性抗原的提取純化等工藝研究：純化和提取工藝中各種條件進(jìn)行優(yōu)化，純化和提取工藝對(duì)抗原活性成分是否影響，應(yīng)建立穩(wěn)定的純化工藝，包括純化時(shí)的回收率、抗原活性和純度等的穩(wěn)定性；并制定相應(yīng)的質(zhì)控指標(biāo)和檢測(cè)方法，按GMP要求在符合GMP要求的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)；

（5）初步確定起始投料、原液、半成品和成品的產(chǎn)出比的理論數(shù)據(jù)。

2．疫苗對(duì)佐劑的要求

目前能用于疫苗的佐劑多為氫氧化鋁，而鋁佐劑通常使疫苗產(chǎn)生的抗體滯后，且增加注射局部的副反應(yīng)機(jī)率。如疫苗的抗原能滿足免疫的需要，則不加佐劑為宜。如果在終制品中使用佐劑，則對(duì)以下問(wèn)題應(yīng)進(jìn)行研究，對(duì)于已經(jīng)明確有佐劑效應(yīng)或者已經(jīng)商品化的佐劑，只需提供該類制劑的組分或化學(xué)組成，國(guó)內(nèi)外使用該類制劑的情況，無(wú)需再進(jìn)行毒理和安全性研究。若國(guó)內(nèi)外均未使用過(guò)該類佐劑,則必須對(duì)其作用原理、安全性及佐劑效應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的研究并建立切實(shí)可行的評(píng)價(jià)方法。

（四）疫苗的配方研究

應(yīng)對(duì)疫苗的配方進(jìn)行研究，如疫苗中添加的穩(wěn)定劑成分，緩沖液、佐劑、以及凍干疫苗的賦形劑成分等是否對(duì)疫苗造成影響。

四、藥理、毒理和生物分布

疫苗不同于一般的化學(xué)藥品，藥理、毒理的實(shí)驗(yàn)要求具有特殊性，因此，該制品的藥理學(xué)試驗(yàn)主要包括發(fā)生作用的原理、生物效價(jià)與劑量的關(guān)系、免疫程序和接種途徑與效果的關(guān)系等；在毒理學(xué)方面主要考慮接種部位和全身的病理反應(yīng)、以及機(jī)體對(duì)該疫苗的非期望的免疫應(yīng)答反應(yīng)和這種反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間。由于以上各方面是互相關(guān)聯(lián)的，因此，應(yīng)綜合考慮藥理、毒理和免疫原性或生物效價(jià)的因素。

應(yīng)建立適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)及檢測(cè)方法來(lái)評(píng)價(jià)疫苗的免疫原性或生物效價(jià)，如果有動(dòng)物模型或可建立動(dòng)物模型的，可以采用動(dòng)物模型直接評(píng)價(jià)疫苗的生物效價(jià)，如：對(duì)一些有動(dòng)物模型的感染性疾病，可以采用病原體的攻擊實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)該疫苗的保護(hù)效果。而且要建立劑量與生物效價(jià)的關(guān)系，通過(guò)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化免疫程序和接種途徑。若無(wú)法建立動(dòng)物模型，應(yīng)建立能驗(yàn)證該疫苗有效性的體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

滅活疫苗的生物分布較難檢測(cè)和評(píng)價(jià)。減毒活疫苗的生物分布應(yīng)建立敏感的動(dòng)物模型，可測(cè)定接種疫苗后的病毒血癥（或菌血癥）以及持續(xù)時(shí)間，排毒（菌）方式和途徑，對(duì)是否呈現(xiàn)體內(nèi)復(fù)制及感染的器官組織細(xì)胞應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的研究。

五、質(zhì)量控制及檢定的要求

（一）生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)的建立及要求

在生產(chǎn)工藝的各個(gè)環(huán)節(jié)和步驟中的產(chǎn)品均應(yīng)建立相應(yīng)的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，以便后續(xù)工藝的進(jìn)行,保證產(chǎn)品的質(zhì)量、工藝的穩(wěn)定性。

（二）產(chǎn)品的質(zhì)量檢定與要求

1．外觀檢查：根據(jù)樣品的特征建立外觀的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2．pH值檢測(cè)：可根據(jù)一般生物制品的要求建立標(biāo)準(zhǔn)，一般為7.2±0.5。

3．純度：主要用于評(píng)價(jià)純化制品中含有有效成分的量和雜質(zhì)的最低限量，制定相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，通?？蓽y(cè)定有效抗原在疫苗中的絕對(duì)值或測(cè)定主要雜質(zhì)的量推算有效抗原在疫苗中的相對(duì)值。

4．宿主細(xì)胞 DNA和蛋白殘留量檢測(cè)：采用傳代細(xì)胞生產(chǎn)疫苗，應(yīng)限制疫苗中的宿主細(xì)胞DNA和蛋白殘留量，進(jìn)行方法研究時(shí)應(yīng)建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)品，并對(duì)檢測(cè)試劑的敏感性和特異性進(jìn)行驗(yàn)證。疫苗中殘余宿主細(xì)胞DNA及蛋白殘留量可參考現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》的相關(guān)要求。

5.無(wú)菌檢查：應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》的相關(guān)要求。

6．熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素檢查：可參照現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》的相關(guān)要求進(jìn)行； 也可以用其它方法檢測(cè)疫苗中的熱原物質(zhì)。

7．抗生素檢測(cè)：預(yù)防用疫苗在生產(chǎn)過(guò)程中不得添加青霉素或其他β內(nèi)酰氨類抗生素；如在生產(chǎn)過(guò)程中添加除上述以外的其他抗生素，應(yīng)建立相應(yīng)的檢測(cè)方法并規(guī)定抗生素殘留量的要求。

8．滅活效果的驗(yàn)證：由于制備疫苗的病原體一般均對(duì)人類致病，因此應(yīng)建立有效的滅活方法對(duì)該制品中的病原體進(jìn)行滅活，并應(yīng)對(duì)滅活效果進(jìn)行驗(yàn)證；在成品檢定中應(yīng)建立滅活劑殘留量檢測(cè)的方法和限度標(biāo)準(zhǔn)。

9．異常毒性檢查：應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》的相關(guān)要求。

10．穩(wěn)定性試驗(yàn)：是指疫苗在常規(guī)保存溫度下的穩(wěn)定性試驗(yàn)。由于穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果直接與制品的效期有關(guān)，且試驗(yàn)觀察時(shí)間較長(zhǎng)，因此應(yīng)在生產(chǎn)工藝確定后盡早留樣進(jìn)行，定期取樣測(cè)定制品效力和其他相關(guān)的質(zhì)量指標(biāo)；對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與加速穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析對(duì)比，可為正式產(chǎn)品的有效期確定提供依據(jù)。

11．效力試驗(yàn)（生物效價(jià)）：由于用于預(yù)防的疫苗是通過(guò)機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)發(fā)生作用的，因此應(yīng)評(píng)價(jià)其體液免疫和細(xì)胞免疫的生物效價(jià)。在評(píng)價(jià)體液免疫效價(jià)時(shí)，應(yīng)選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的品系，建立檢測(cè)動(dòng)物血清抗體的診斷試劑，并對(duì)該類試劑進(jìn)行驗(yàn)證，可以計(jì)算小鼠ED50以及抗體產(chǎn)生的滴度，如有必要和可行，還應(yīng)當(dāng)建立評(píng)價(jià)抗體質(zhì)量的方法，對(duì)抗體的性質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，如亞型測(cè)定及抗原中和位點(diǎn)分析等；在評(píng)價(jià)細(xì)胞免疫效價(jià)時(shí)，應(yīng)當(dāng)建立檢測(cè)評(píng)價(jià)細(xì)胞免疫的方法（如特異性CTL反應(yīng)的方法或Elispot方法等），也可通過(guò)對(duì)細(xì)胞因子的定量檢測(cè)評(píng)價(jià)其細(xì)胞免疫情況，如屬于常規(guī)檢定項(xiàng)目，該類方法應(yīng)穩(wěn)定、重復(fù)性好、可操作性強(qiáng)，并制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。若有動(dòng)物模型，可進(jìn)行動(dòng)物保護(hù)性實(shí)驗(yàn)。

12．佐劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)：如最終制品含有佐劑，則應(yīng)建立佐劑含量以及與之結(jié)合率的檢測(cè)方法，并制定相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

13．疫苗標(biāo)準(zhǔn)品或參考品的研究：對(duì)于一種新疫苗而言，建立檢測(cè)疫苗的效力、免疫原性或毒性用標(biāo)準(zhǔn)品或參考品對(duì)判斷驗(yàn)室研究階段與批量投產(chǎn)后的疫苗質(zhì)量是否一致以及臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)是非常重要的。

六、臨床研究用樣品要求

（一）申請(qǐng)臨床試驗(yàn)用的疫苗，按照國(guó)家GMP的要求,在符合現(xiàn)行中國(guó)藥品GMP的生產(chǎn)條件下生產(chǎn)的。

（二）臨床試驗(yàn)用疫苗樣品應(yīng)盡量使用與臨床前研究相同批的疫苗,其批量一般不少于1000人份，并能滿足臨床試驗(yàn)對(duì)疫苗量的要求。

（三）進(jìn)行臨床試驗(yàn)的疫苗必須由中國(guó)藥品生物制品檢定所進(jìn)行質(zhì)量復(fù)核。

本內(nèi)容來(lái)源于政府官方網(wǎng)站，如需引用，請(qǐng)以正式文件為準(zhǔn)。

第二篇：疫苗臨床研究報(bào)告基本內(nèi)容書寫指南(食藥監(jiān)注函[2005]86號(hào))

【發(fā)布單位】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 【發(fā)布文號(hào)】食藥監(jiān)注函[2005]86號(hào) 【發(fā)布日期】2005-10-12 【生效日期】2005-10-12 【失效日期】 【所屬類別】政策參考

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疫苗臨床研究報(bào)告基本內(nèi)容書寫指南

(食藥監(jiān)注函[2005]86號(hào))

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

為加強(qiáng)對(duì)疫苗類生物制品臨床研究的指導(dǎo)，進(jìn)一步規(guī)范臨床研究報(bào)告的格式，我司組織制定了《疫苗臨床研究報(bào)告基本內(nèi)容書寫指南》（試行），現(xiàn)予下發(fā)，請(qǐng)轉(zhuǎn)發(fā)轄區(qū)內(nèi)各有關(guān)單位，遵照?qǐng)?zhí)行。

附件：疫苗臨床研究報(bào)告基本內(nèi)容書寫指南

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○五年十月十二日

附件：疫苗臨床研究報(bào)告基本內(nèi)容書寫指南

一、I期臨床試驗(yàn)

1．首篇（包括封面、目錄、研究摘要略表等）

2．引言

3．試驗(yàn)?zāi)康?4．試驗(yàn)管理

5．試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述

6．對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮

7．受試者選擇（入選標(biāo)準(zhǔn)、年齡、性別、民族、體重、體格檢查、排除標(biāo)準(zhǔn)、例數(shù)）

8．受試藥物（名稱、劑型、來(lái)源、批號(hào)、規(guī)格、有效期、保存條件）

9．給藥途徑（包括給藥途徑的確定依據(jù)）

10．劑量設(shè)置（初試劑量、最大試驗(yàn)劑量、劑量分組）及確定依據(jù)

11．試驗(yàn)過(guò)程/試驗(yàn)步驟 12．觀察指標(biāo)（癥狀與體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、特殊檢查）觀察表

13．?dāng)?shù)據(jù)質(zhì)量保證

14．統(tǒng)計(jì)處理方案

15．試驗(yàn)進(jìn)行中的修改

16．試驗(yàn)結(jié)果及分析（受試者一般狀況及分析，各劑量組間可比性分析、各項(xiàng)觀察指標(biāo)的結(jié)果、數(shù)據(jù)處理與分析、發(fā)生的不良事件的觀察及分析）

17．結(jié)論

18．有關(guān)試驗(yàn)中特別情況的說(shuō)明

19．主要參考文獻(xiàn)目錄

20．附件（1、2、3、4、5、7、9、11、12、13）

二、II/III 期臨床試驗(yàn)的報(bào)告格式

1．首篇

2．引言

3．試驗(yàn)?zāi)康?4．試驗(yàn)管理

5．試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)過(guò)程

1）試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述

2）對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)及對(duì)照組選擇的考慮

3）適應(yīng)癥范圍及確定依據(jù)

4）受試者選擇（診斷標(biāo)準(zhǔn)及確定依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量及確定依據(jù)）

5）分組方法

6）試驗(yàn)藥物（包括受試藥、對(duì)照藥的名稱、劑型、來(lái)源、批號(hào)、規(guī)格、有效期、保存條件）

7）給藥方案及確定依據(jù)（包括劑量及其確定依據(jù)、給藥途徑、方式和給藥時(shí)間安排等）

8）試驗(yàn)步驟（包括訪視計(jì)劃）

9）觀察指標(biāo)與觀察時(shí)間（包括主要和次要療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)）

10）療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

11）數(shù)據(jù)質(zhì)量保證

12）統(tǒng)計(jì)處理方案

13）試驗(yàn)進(jìn)行中的修改和期中分析

6．試驗(yàn)結(jié)果

1）受試者分配、脫落及剔除情況描述

2）試驗(yàn)方案的偏離

3）受試者人口學(xué)、基線情況及可比性分析

4）依從性分析

5）合并用藥結(jié)果及分析

6）療效分析（主要療效和次要結(jié)果及分析、療效評(píng)定）和療效小結(jié)

7）安全性分析（用藥程度分析、全部不良事件的描述和分析、嚴(yán)重和重要不良事件的描述和分析、與安全性有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征和體格檢查結(jié)果分析）和安全性小結(jié)

7．試驗(yàn)的討論和結(jié)論

8．有關(guān)試驗(yàn)中特別情況的說(shuō)明 9．臨床參加單位的各中心的小結(jié)

10．主要參考文獻(xiàn)目錄

11．附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13）

三、附件

1．倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件

2．向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書樣本

3．臨床研究單位情況及資格，主要研究人員的姓名、單位、資格、在研究中的職責(zé)及其簡(jiǎn)歷

4．臨床試驗(yàn)研究方案、方案的修改內(nèi)容及倫理委員會(huì)對(duì)修改內(nèi)容的批準(zhǔn)件

5．病例報(bào)告表（CRF）樣本

6．總隨機(jī)表

7．試驗(yàn)用藥物檢驗(yàn)報(bào)告書及試制記錄（包括安慰劑）

8．陽(yáng)性對(duì)照藥的說(shuō)明書，受試藥（如為已上市藥品）的說(shuō)明書

9．試驗(yàn)藥物包括多個(gè)批號(hào)時(shí)，每個(gè)受試者使用的藥物批號(hào)登記表

10．嚴(yán)重不良事件及主要研究者認(rèn)為需要報(bào)告的重要不良事件的病例報(bào)告

11．統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告

12．多中心臨床試驗(yàn)的各中心小結(jié)表

13．臨床研究主要參考文獻(xiàn)的復(fù)印件

四、樣表

1．研究報(bào)告封面標(biāo)題樣本

研究名稱：研究編號(hào)：

受試藥物通用名：

藥品注冊(cè)申請(qǐng)人：（蓋章）

研究開(kāi)始日期：研究完成日期：

主要研究者：（簽名）

研究負(fù)責(zé)單位：（蓋章）

申請(qǐng)人的聯(lián)系人：聯(lián)系方式（電話、e－mail、通信地址）：

報(bào)告日期：

原始資料保存地點(diǎn)：

2．研究報(bào)告摘要樣表

本內(nèi)容來(lái)源于政府官方網(wǎng)站，如需引用，請(qǐng)以正式文件為準(zhǔn)。

第三篇：藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法(國(guó)食藥監(jiān)安[2007]214號(hào))

【發(fā)布單位】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 【發(fā)布文號(hào)】國(guó)食藥監(jiān)安[2007]214號(hào) 【發(fā)布日期】2007-04-16 【生效日期】2007-04-16 【失效日期】 【所屬類別】政策參考

【文件來(lái)源】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法

(國(guó)食藥監(jiān)安[2007]214號(hào))

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

為貫徹實(shí)施《中華人民共和國(guó)藥品管理法》，規(guī)范《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證管理工作，國(guó)家局對(duì)《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范檢查辦法（試行）》進(jìn)行了修訂，并更名為《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》。現(xiàn)印發(fā)給你們，請(qǐng)遵照?qǐng)?zhí)行。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○七年四月十六日

藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法

第一章 總 則

第一條第一條 為加強(qiáng)藥物非臨床研究的監(jiān)督管理，規(guī)范藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（以下簡(jiǎn)稱GLP）認(rèn)證管理工作，根據(jù)《 中華人民共和國(guó)藥品管理法》和《 中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》及有關(guān)規(guī)定，制定本辦法。

第二條第二條 GLP認(rèn)證是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)的組織管理體系、人員、實(shí)驗(yàn)設(shè)施、儀器設(shè)備、試驗(yàn)項(xiàng)目的運(yùn)行與管理等進(jìn)行檢查，并對(duì)其是否符合GLP作出評(píng)定。

第三條第三條 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國(guó)GLP認(rèn)證管理工作，省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)的日常監(jiān)督管理工作。

第二章 申請(qǐng)與受理

第四條第四條 擬申請(qǐng)GLP認(rèn)證的藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)可根據(jù)本機(jī)構(gòu)的研究條件，申請(qǐng)單項(xiàng)或多項(xiàng)藥物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)項(xiàng)目的認(rèn)證。

申請(qǐng)GLP認(rèn)證的機(jī)構(gòu)，應(yīng)在申請(qǐng)前按照GLP的要求運(yùn)行12個(gè)月以上，并按照GLP的要求完成申請(qǐng)?jiān)囼?yàn)項(xiàng)目的藥物安全性評(píng)價(jià)研究。

第五條第五條 申請(qǐng)GLP認(rèn)證的藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)，應(yīng)向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)送《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證申請(qǐng)表》、申請(qǐng)資料（附件1、2）和電子版本。申請(qǐng)資料中有關(guān)證明文件的復(fù)印件應(yīng)加蓋申請(qǐng)機(jī)構(gòu)公章。

第六條第六條 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在收到申請(qǐng)資料之日起5個(gè)工作日內(nèi)做出是否受理的決定，并書面告知申請(qǐng)機(jī)構(gòu)和申請(qǐng)機(jī)構(gòu)所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門。

第三章 資料審查與現(xiàn)場(chǎng)檢查

第七條第七條 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局自受理之日起20個(gè)工作日內(nèi)完成對(duì)申請(qǐng)資料的審查。

第八條第八條 資料審查符合要求的，在20個(gè)工作日內(nèi)制訂檢查方案，組織實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查。資料審查不符合要求的，發(fā)給申請(qǐng)機(jī)構(gòu)不予行政許可的通知，書面說(shuō)明原因；需要補(bǔ)充資料的，應(yīng)當(dāng)一次性告知申請(qǐng)機(jī)構(gòu)要求補(bǔ)充的全部?jī)?nèi)容。申請(qǐng)機(jī)構(gòu)須在2個(gè)月內(nèi)按要求一次性完成補(bǔ)充資料的報(bào)送，逾期未報(bào)的，視為自動(dòng)放棄認(rèn)證申請(qǐng)。

第九條第九條 實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查前，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提前5個(gè)工作日通知被檢查機(jī)構(gòu)和所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門現(xiàn)場(chǎng)檢查安排。

第十條第十條 實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，被檢查機(jī)構(gòu)所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)派分管藥品研究監(jiān)督管理的人員作為觀察員參加現(xiàn)場(chǎng)檢查。

第十一條第十一條 被檢查機(jī)構(gòu)應(yīng)積極配合檢查組工作，按檢查組要求協(xié)助開(kāi)展檢查工作。

第十二條第十二條 現(xiàn)場(chǎng)檢查工作由檢查組組長(zhǎng)負(fù)責(zé)組織實(shí)施。在檢查開(kāi)始前，應(yīng)宣布檢查紀(jì)律，提出檢查要求，明確檢查范圍、檢查方式和檢查日程安排。

第十三條第十三條 檢查組應(yīng)按照檢查方案和GLP認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)（附件3）進(jìn)行檢查，詳細(xì)記錄檢查的情況，對(duì)檢查中發(fā)現(xiàn)的不符合GLP的事項(xiàng)如實(shí)記錄，必要時(shí)應(yīng)予取證。

第十四條第十四條 檢查組在現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束前應(yīng)對(duì)檢查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行評(píng)議匯總，撰寫現(xiàn)場(chǎng)檢查意見(jiàn)。檢查組評(píng)議期間，被檢查機(jī)構(gòu)人員應(yīng)回避。

第十五條第十五條 檢查結(jié)束時(shí)，檢查組應(yīng)向被檢查機(jī)構(gòu)宣讀現(xiàn)場(chǎng)檢查意見(jiàn)?，F(xiàn)場(chǎng)檢查意見(jiàn)須由檢查組全體成員和被檢查機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人簽字。

第十六條第十六條 被檢查機(jī)構(gòu)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查意見(jiàn)有異議時(shí)，可向檢查組說(shuō)明，雙方不能達(dá)成一致意見(jiàn)的問(wèn)題，檢查組須做好記錄，經(jīng)檢查組全體成員和被檢查機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人簽字，由檢查組提交國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局。

第十七條第十七條 檢查組完成現(xiàn)場(chǎng)檢查后, 應(yīng)退還被檢查機(jī)構(gòu)提供的所有資料。

第十八條第十八條 現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)間一般為3至5天,根據(jù)檢查工作的需要可適當(dāng)調(diào)整。

第四章 審核與公告

第十九條第十九條 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束后20個(gè)工作日內(nèi)完成檢查結(jié)果的分析和匯總；在20個(gè)工作日內(nèi)做出審批決定。

第二十條第二十條 對(duì)符合GLP要求的，發(fā)給申請(qǐng)機(jī)構(gòu)GLP認(rèn)證批件，并通過(guò)局政府網(wǎng)站予以公告。

第二十一條第二十一條 對(duì)不符合GLP要求的，書面告知申請(qǐng)機(jī)構(gòu)。未通過(guò)GLP認(rèn)證的機(jī)構(gòu)或試驗(yàn)項(xiàng)目，如再次申請(qǐng)認(rèn)證，間隔時(shí)間不得少于1年。

第二十二條第二十二條 對(duì)經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)檢查和審核確定需要整改的，申請(qǐng)機(jī)構(gòu)完成整改后，應(yīng)在規(guī)定期限內(nèi)按照本辦法第五條要求向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提出復(fù)查申請(qǐng)。現(xiàn)場(chǎng)復(fù)查、審核的程序和時(shí)限，參照本辦法第十九條、二十條和第二十一條的規(guī)定執(zhí)行。

限期整改的時(shí)限為6個(gè)月。對(duì)在規(guī)定期限內(nèi)未提交復(fù)查申請(qǐng)的，視為機(jī)構(gòu)未通過(guò)GLP認(rèn)證。

第五章 監(jiān)督管理

第二十三條第二十三條 已通過(guò)GLP認(rèn)證的機(jī)構(gòu)應(yīng)于每年12月向所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門報(bào)送本執(zhí)行GLP的報(bào)告。報(bào)告的內(nèi)容應(yīng)包括開(kāi)展藥物安全性評(píng)價(jià)研究工作情況、人員和培訓(xùn)情況、實(shí)施GLP過(guò)程中存在的問(wèn)題以及采取的措施等。

第二十四條第二十四條 藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)通過(guò)GLP認(rèn)證后，在主要人員和實(shí)驗(yàn)設(shè)施發(fā)生變更，或出現(xiàn)可能嚴(yán)重影響GLP實(shí)施的情況時(shí)，應(yīng)及時(shí)向省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門提交書面報(bào)告，由省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門組織檢查并將檢查結(jié)果報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局。

第二十五條第二十五條 省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)已通過(guò)GLP認(rèn)證的機(jī)構(gòu)進(jìn)行日常監(jiān)督檢查。在檢查中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重問(wèn)題時(shí)應(yīng)及時(shí)報(bào)告國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局。

第二十六條第二十六條 省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)于每年1月將上一開(kāi)展日常監(jiān)督檢查情況和已通過(guò)GLP認(rèn)證的機(jī)構(gòu)報(bào)告報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局。

第二十七條第二十七條 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織對(duì)已通過(guò)GLP認(rèn)證的藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)實(shí)行定期檢查、隨機(jī)檢查和有因檢查。

定期檢查每3年進(jìn)行一次。實(shí)施檢查前，提前5個(gè)工作日通知被檢查機(jī)構(gòu)和所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門，檢查結(jié)束后將檢查結(jié)果書面告知被檢查機(jī)構(gòu)，并抄送省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門。

第二十八條第二十八條 認(rèn)證批件所載明的事項(xiàng)和內(nèi)容有變動(dòng)時(shí)，須重新核發(fā)GLP認(rèn)證批件。

第二十九條第二十九條 對(duì)違反藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的藥物安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)，藥品監(jiān)督管理部門將依照《中華人民共和國(guó)藥品管理法》有關(guān)規(guī)定進(jìn)行處理，情節(jié)嚴(yán)重的收回GLP認(rèn)證批件。

第六章 檢查人員的管理

第三十條第三十條 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)組織GLP檢查人員的遴選、選派、培訓(xùn)與管理。

第三十一條第三十一條 GLP檢查人員從省級(jí)以上藥品監(jiān)督管理系統(tǒng)的人員和研究機(jī)構(gòu)的專業(yè)人員中遴選。

第三十二條第三十二條 GLP檢查人員應(yīng)嚴(yán)格遵守國(guó)家法律、法規(guī)和檢查紀(jì)律, 嚴(yán)格按照本辦法和檢查方案的要求客觀、公正地進(jìn)行GLP認(rèn)證檢查。

第三十三條第三十三條 GLP檢查人員不得從事與GLP認(rèn)證相關(guān)的有償活動(dòng)；在與被檢查單位存在利益關(guān)系或有其他可能影響現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)果公正性的情況時(shí)，應(yīng)主動(dòng)申明并回避；對(duì)被檢查單位的技術(shù)、管理資料或商業(yè)秘密保密。

第三十四條第三十四條 對(duì)違反本辦法和有關(guān)規(guī)定的檢查人員，將予以批評(píng)教育或取消藥品GLP檢查人員資格。

第三十五條第三十五條 GLP檢查人員應(yīng)按要求參加國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織的GLP培訓(xùn)，及時(shí)了解和掌握國(guó)內(nèi)外GLP發(fā)展動(dòng)態(tài)和相關(guān)政策法規(guī)，不斷提高GLP認(rèn)證檢查水平。

第七章 附 則

第三十六條第三十六條 本辦法由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)解釋。

第三十七條第三十七條 本辦法自發(fā)布之日起施行，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2003年10月1日施行的《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范檢查辦法（試行）》同時(shí)廢止。

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