第一篇：苯磺酸左旋氨氯地平片對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)

對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)

一、品種的基本情況

1、藥品名稱(chēng)

通用名：苯磺酸左旋氨氯地平片

英文名：Levamlodipine Besylate Tablets 漢語(yǔ)拼音：Benhuangsuan Zuoxuan Aulüdipingpian

2、成份

本品主要成份及其化學(xué)名稱(chēng)為：苯磺酸左旋氨氯地平，（S）-（-）-乙基5-甲基-2-（2-氨乙氧甲基）-4-（2-氯苯基）-1，4-二氫-6-甲基-3-5-吡啶二羧酸酯苯磺酸。

結(jié)構(gòu)式：

ClHH3CO2CCO2CH2CH3SO3HH3CNHCH2OCH2CH2NH2

分子式：C20H25N2O5Cl · C6H6O3S 分子量：567.05

3、藥理作用及作用機(jī)制

苯磺酸左旋氨氯地平屬于長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑，長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑主要是通過(guò)阻滯細(xì)胞膜慢鈣通道，阻止鈣離子跨膜流入細(xì)胞。在平滑肌，鈣通道阻滯劑使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，妨礙鈣離子與調(diào)鈣素結(jié)合，使調(diào)鈣素復(fù)合物生成降低，激活肌球蛋白輕鏈的能力降低，肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白的相互作用弱，故使血管平滑肌松弛達(dá)到降壓目的。而苯磺酸左旋氨氯地平為目前作用時(shí)間最長(zhǎng)的鈣通道劑，對(duì)血管的選擇性更強(qiáng)，與其他鈣通道阻滯劑不同的是，苯磺酸左旋氨氯地平是氨氯地平的左旋同分異構(gòu)體。它是氨氯地平去掉了無(wú)生物活性的右旋體，而右旋體只能帶來(lái)副作用，因此真正發(fā)揮降壓作用的是氨氯地平的 左旋體即左旋氨氯地平，在體內(nèi)藥效是右旋體的1000倍，是消旋體的2倍，其2.5mg相當(dāng)于5mg氨氯地平，是同類(lèi)藥物中半衰期最長(zhǎng)、生物利用度最高的降壓藥。（1）本品為鈣內(nèi)流阻滯劑（亦即鈣通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑），阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜的鈣離子通道（慢通道）進(jìn)入細(xì)胞。（2）本品直接舒張血管平滑肌，具有抗高血壓作用。（3）本品緩解心絞痛的作用機(jī)制尚未完全確定，但通過(guò)以下作用減輕心肌缺血：a）擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，使外周阻力（后負(fù)荷）降低，從而使心肌的耗能和氧需求減少；b）擴(kuò)張正常和缺血區(qū)的冠狀動(dòng)脈及冠狀小動(dòng)脈，使冠狀動(dòng)脈痙攣（變異型心絞痛）病人心肌供氧增加。（4）本品在肝中代謝時(shí)間長(zhǎng)，與其他所有鈣拮抗劑相同，在肝功能受損時(shí)使用本品應(yīng)十分小心。

4、制劑的劑型、規(guī)格

我公司申報(bào)的制劑劑型為：苯磺酸左旋氨氯地平片，規(guī)格為：2.5mg/片和5mg/片（以左旋氨氯地平計(jì)）兩個(gè)規(guī)格。

5、適應(yīng)癥、用法用量及主要不良反應(yīng)概述 適應(yīng)癥：高血壓病和心絞痛。

用法用量：（1）治療高血壓和心絞痛的初始劑量為2.5mg，一日1次；根據(jù)患者的臨床反應(yīng)，可將劑量增加，最大可增至5mg，一日1次。（2）本品與噻嗪類(lèi)利尿劑、β-受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用時(shí)不需調(diào)劑量。

不良反應(yīng)：患者對(duì)本品能很好地耐受。（1）較少見(jiàn)的副反應(yīng)是頭痛、水腫、疲勞、失眠、惡心、腹痛、面紅、心悸和頭暈；（2）極少見(jiàn)的副反應(yīng)為瘙癢、皮疹、呼吸困難、無(wú)力、肌肉痙攣和消化不良；（3）與其他鈣拮抗劑相似，極少有心肌梗塞和胸痛的不良反應(yīng)報(bào)道，而且這些不良反應(yīng)不能與病人本身的基礎(chǔ)疾病明確區(qū)分；（4）尚未發(fā)現(xiàn)與本品有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)異常。

6、申報(bào)的分類(lèi)及依據(jù)

苯磺酸氨氯地平是吉林省天風(fēng)制藥有限公司首先采用拆分技術(shù)所獲得的上市產(chǎn)品。目前上市的劑型是片劑，國(guó)內(nèi)共有8家具有生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)。苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平片均已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。

我公司申報(bào)的苯磺酸左旋氨氯地平片，收載于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-（X-019）-2002Z。依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》，該藥注冊(cè)分類(lèi)為化 2 學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)之第6項(xiàng)，已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑，因此按此分類(lèi)注冊(cè)要求申報(bào)。

7、其他

本品同時(shí)申報(bào)2.5mg和5mg二個(gè)規(guī)格，此二種規(guī)格處方工藝完全一致，只是片重同比例增加，體外溶出度溶出曲線試驗(yàn)證實(shí)此二種規(guī)格溶出行為一致，故我們申報(bào)減免2.5mg規(guī)格的生物等效性試驗(yàn)，只做5mg規(guī)格的生物等效性試驗(yàn)。

二、藥學(xué)主要研究結(jié)果及評(píng)價(jià)

1、工藝及處方研究（詳見(jiàn)資料8）

1.1劑型及規(guī)格確定：苯磺酸左旋氨氯地平是氨氯地平的左旋同分異構(gòu)體。它是氨氯地平去掉了無(wú)生物活性的右旋體，而右旋體只能帶來(lái)副作用，因此真正發(fā)揮降壓作用的是氨氯地平的左旋體即左旋氨氯地平。目前上市的劑型是片劑，規(guī)格為：2.5mg/片和5mg/片（以左旋氨氯地平計(jì)）兩個(gè)規(guī)格。苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平片均已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)已上市苯磺酸左旋氨氯地平片的劑型和規(guī)格確定本品的劑型為片劑，規(guī)格為：2.5mg/片和5mg/片（以左旋氨氯地平計(jì)）兩個(gè)規(guī)格。

1.2、處方 1.1 2.5mg規(guī)格。

苯磺酸左旋氨氯地平（以C20H25ClN2O5）2.5g 淀粉 49g 微晶纖維素 35g 硫酸鈣 10g 2%羥丙甲纖維素溶液 適量 外加輔料 羧甲淀粉鈉 1.5g 硬脂酸鎂 1g 制成1000片

1.2 5mg規(guī)格。

苯磺酸左旋氨氯地平（以C20H25ClN2O5）5.0g 淀粉 98g 微晶纖維素 70g

硫酸鈣 20g 2%羥丙甲纖維素溶液 適量 外加輔料 羧甲淀粉鈉 3g 硬脂酸鎂 2g 制成1000片

1.3、生產(chǎn)工藝

1.3.1、原輔料預(yù)處理：苯磺酸左旋氨氯地平粉碎并過(guò)100目篩網(wǎng)、其余輔料過(guò)80目篩。

1.3.2、稱(chēng)取處方量的苯磺酸左旋氨氯地平、淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣以等量遞加法混合均勻。

1.3.3、2%羥丙甲纖維素溶液的制備：稱(chēng)取羥丙甲纖維素1g，加入約20g沸騰的純化水，迅速攪拌成糊狀，隨后一次性加入室溫下的純化水至50g，并快速攪拌，使其呈均勻的半透明狀，放至室溫后使用。

1.3.4、稱(chēng)取2%羥丙甲纖維素溶液加入混勻后的苯磺酸左旋氨氯地平、淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣中，用槽型混合機(jī)攪拌8分鐘制軟材。

1.3.5、使用搖擺顆粒機(jī)以18目篩網(wǎng)制顆粒。1.3.6、顆粒置入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中50℃烘干6小時(shí)。

1.3.7、將烘干的顆粒，用搖擺顆粒機(jī)以16目篩網(wǎng)整粒，加入外加輔料羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂，混合15分鐘。

1.3.8、顆粒檢驗(yàn)后，使用淺凹沖頭壓片。1.3.9、半成品檢驗(yàn)合格后，鋁塑包裝。1.4、處方研究

1.4.1主藥理化性質(zhì) 本品為白色或類(lèi)白色粉末；味微苦,有引濕性。本品在甲醇或乙醇中易溶，在水中微溶。為了便于和其他輔料混合均勻，防止原料大顆粒結(jié)晶影響溶出速度及均勻度，故將原料粉碎過(guò)100目篩,輔料粉碎過(guò)80目篩。

1.4.2 處方中各組份作用

名稱(chēng) 作用

苯磺酸左旋氨氯地平主藥

淀粉 稀釋劑

微晶纖維素 稀釋劑

硫酸鈣 稀釋劑 2%羥丙甲纖維素溶液 粘合劑

羧甲基淀粉鈉

崩解劑

硬脂酸鎂

潤(rùn)滑劑

1.4.3篩選過(guò)程 由于主藥含量較小，在混合制粒過(guò)程中，容易造成主藥含量均勻度不符合規(guī)定，故在混合生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)采用等量遞加混合法混合，在處方篩選過(guò)程中，我們擬對(duì)崩解劑、稀釋劑及潤(rùn)滑劑的用量進(jìn)行考察以選擇合適的用量，確保片劑的質(zhì)量符合有關(guān)規(guī)定。以顆粒的流動(dòng)性，苯磺酸左旋氨氯地平片的可壓性、脆碎度、外觀、崩解時(shí)限為主要質(zhì)量指標(biāo)，進(jìn)行了處方中崩解劑、稀釋劑及潤(rùn)滑劑用量的選擇。根據(jù)結(jié)果確定了初步處方及工藝，并對(duì)試制的樣品進(jìn)行了與上市產(chǎn)品的溶出曲線對(duì)比試驗(yàn)，經(jīng)試驗(yàn)可知本品與已市樣品的溶出行為基本一致；對(duì)工藝過(guò)程中制粒前細(xì)粉與壓片后的有關(guān)物質(zhì)作了考察，結(jié)果表明整個(gè)工藝過(guò)程對(duì)有關(guān)物質(zhì)基本無(wú)影響。對(duì)試制的樣品作了影響因素試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明試制樣品經(jīng)10天影響因素試驗(yàn)，各考察指標(biāo)與0月相比較，無(wú)明顯變化。這說(shuō)明我們擬定的苯磺酸左旋氨氯地平片的處方工藝適合本品的要求，主藥與輔料的相容性良好，生產(chǎn)樣品基本穩(wěn)定。

1.4.4.放大試驗(yàn)及工藝驗(yàn)證

我們依擬定的工藝處方對(duì)本品由小試手工濕法制粒，放大至三批中試規(guī)模的濕法制粒生產(chǎn)（8Kg/批），并對(duì)其生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果驗(yàn)證結(jié)果均符合相關(guān)要求，樣品按其各項(xiàng)指標(biāo)檢驗(yàn)均符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)規(guī)定（驗(yàn)證資料附后，對(duì)樣品的質(zhì)量檢驗(yàn)詳見(jiàn)資料10）。

1.4.5.結(jié)論

經(jīng)處方及工藝研究結(jié)果表明，本品所確定的處方工藝合理，工藝過(guò)程易于生產(chǎn)要求，生產(chǎn)環(huán)節(jié)易于控制,產(chǎn)品的質(zhì)量可得以有效保證。

2、質(zhì)量研究資料（詳見(jiàn)資料10）

參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第28冊(cè)148頁(yè)，標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：WS1-(X-020)-2002Z。按照《中國(guó)藥典》二部2005版要求我們對(duì)本品的有關(guān)物質(zhì)、溶出度、異構(gòu)體及含量測(cè)定均進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。委托××省藥品 5 檢驗(yàn)所對(duì)本品微生物檢測(cè)方法學(xué)驗(yàn)證。經(jīng)驗(yàn)證方法均可以對(duì)本品有效檢測(cè)。

2.1有關(guān)物質(zhì)：在原標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)測(cè)定項(xiàng)下樣品溶液的濃度為25μg/ml,其0.05%的峰面積太小不能有效檢出,擬提高濃度至250μg/ml,此時(shí)0.05%的峰面積能有效檢出,故確定樣品溶液的濃度為250μg/ml。進(jìn)行了空白輔料干擾試驗(yàn)、氧化破壞、高溫破壞、酸破壞、堿破壞、光照破壞及最低檢出限測(cè)定。

結(jié)論：原標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下的色譜條件能對(duì)本品有關(guān)物質(zhì)有效檢出，進(jìn)樣濃度應(yīng)擴(kuò)大10倍。

2.2溶出度：我們分別以水、鹽酸溶液（0.9→1000）和磷酸鹽緩沖液（pH6.8）為溶出介質(zhì)，按WS1-(X-020)-2002Z標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下溶出度檢查方法，對(duì)本品在不同溶出介質(zhì)中溶出度的進(jìn)行考察。結(jié)果三種溶出介質(zhì)溶出行為是相似的。我們參照已有的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，仍選擇鹽酸溶液（0.9→1000）作為本品的溶出介質(zhì)。

由于本公司同時(shí)申報(bào)了兩個(gè)規(guī)格，原標(biāo)準(zhǔn)溶出度項(xiàng)下僅適應(yīng)2.5mg/片規(guī)格的測(cè)定。所以我們修改為“取溶液適量，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液適量，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1ml含左旋氨氯地平12.5μg的溶液，作為供試品溶液?！边M(jìn)樣濃度不變，可同時(shí)適應(yīng)兩個(gè)規(guī)格溶出度測(cè)定。并進(jìn)行了空白輔料干擾試驗(yàn)、濾膜吸附試驗(yàn)、線性關(guān)系試驗(yàn)、精密度、溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)、回收率試驗(yàn)及溶出均一性試驗(yàn)和溶出重現(xiàn)性試驗(yàn)。

結(jié)論:由測(cè)定方法的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果，及樣品的溶出均一性和重現(xiàn)性試驗(yàn)結(jié)果可知，本品溶出度測(cè)定方法切實(shí)可行，樣品在30分鐘取樣時(shí)已基本溶出完全。

2.3光學(xué)異構(gòu)體：參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第28冊(cè)145頁(yè)，標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：WS1-(X-019)-2002Z。進(jìn)行了專(zhuān)屬性研究，結(jié)果左旋和右旋體可有效分離。對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)均符合規(guī)定。

2.4含量測(cè)定：由于本公司同時(shí)申報(bào)了兩個(gè)規(guī)格，原標(biāo)準(zhǔn)溶出度項(xiàng)下僅適應(yīng)2.5mg/片規(guī)格的測(cè)定。所以我們修改為“分別置于100ml（2.5mg規(guī)格）或200ml（5mg規(guī)格）量瓶中，加水10ml，振搖使片劑崩解......” 進(jìn)樣濃度不變，可同時(shí)適應(yīng)兩個(gè)規(guī)格溶出度測(cè)定。并進(jìn)行了線性關(guān)系試驗(yàn)、精密度、溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)、回收率試驗(yàn)。

結(jié)論：由測(cè)定方法的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果及檢測(cè)結(jié)果可知，該檢測(cè)方法可用于本品含量測(cè)定檢測(cè)。

2.5對(duì)比試驗(yàn)：參照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（WS1-(X-020)-2002Z）和《中國(guó)藥典》二部2010版要求，將本公司試制的6批（2.5mg和5mg/片兩個(gè)規(guī)格）與已上市吉林省天風(fēng)制藥有限公司生產(chǎn)的苯磺酸左旋氨氯地平片（2.5mg/片）進(jìn)行了質(zhì)量對(duì)比。結(jié)果本公司試制的樣品和對(duì)比樣品質(zhì)量相當(dāng)，均符合要求。

3、穩(wěn)定性試驗(yàn)（詳見(jiàn)資料14）

3.1加速試驗(yàn)：將試制的苯磺酸左旋氨氯地平片樣品，在市售包裝條件下，進(jìn)行加速試驗(yàn)（40℃±2℃,相對(duì)濕度75%±5%）六個(gè)月，分別于1、2、3、6月取樣，按該品種的重點(diǎn)考察項(xiàng)目考察。

結(jié)果：苯磺酸左旋氨氯地平片樣品經(jīng)六個(gè)月加速試驗(yàn)，檢測(cè)結(jié)果與0天相比較,有關(guān)物質(zhì)略有增加，其它各考察項(xiàng)目無(wú)明顯變化。

3.2 長(zhǎng)期試驗(yàn)：將試制的苯磺酸左旋氨氯地平片樣品，在市售包裝條件下，進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)（25℃±2℃,相對(duì)濕度60%±5%），分別于3、6、9、12、18、24、36個(gè)月取樣，考察該品種的重點(diǎn)考察項(xiàng)目。

結(jié)果：試制的苯磺酸左旋氨氯地平片樣品經(jīng)12個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)，檢測(cè)結(jié)果與0天相比較,各考察項(xiàng)目無(wú)明顯變化，其后續(xù)長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

3.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)小結(jié)

試制的苯磺酸左旋氨氯地平片經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月及長(zhǎng)期試驗(yàn)12個(gè)月，檢測(cè)結(jié)果與0月相比較,除加速試驗(yàn)6個(gè)月有關(guān)物質(zhì)略有增加外，其它各考察項(xiàng)目無(wú)明顯變化，故根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果及上市樣品的貯藏條件，暫定本品遮光，密封，陰涼處保存，有效期暫定為24個(gè)月。

三、藥理毒理主要研究結(jié)果及評(píng)價(jià)（詳見(jiàn)資料16）

1、藥理毒理：（1）本品為鈣內(nèi)流阻滯劑（亦即鈣通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑），阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜的鈣離子通道（慢通道）進(jìn)入細(xì)胞。（2）本品直接舒張血管平滑肌，具有抗高血壓作用。（3）本品緩解心絞痛的作用機(jī)制尚未完全確定，但通過(guò)以下作用減輕心肌缺血：a）擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，使外周阻力（后負(fù)荷）降低，從而使心肌的耗能和氧需求減少；b）擴(kuò)張正常和缺血區(qū)的冠狀動(dòng)脈及冠狀小動(dòng)脈，使冠狀動(dòng)脈痙攣（變異型心絞痛）病人心肌供氧增加。（4）本品在肝中代謝時(shí)間長(zhǎng)，與其他所有鈣拮抗劑相同，在肝功能受損時(shí)使用本品應(yīng)十分小心。

2、一般藥理及藥效學(xué)：苯磺酸左旋氨氯地平屬于長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑，長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑主要是通過(guò)阻滯細(xì)胞膜慢鈣通道，阻止鈣離子跨膜流入細(xì)胞。在平滑肌，鈣通道阻滯劑使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，妨礙鈣離子與調(diào)鈣素結(jié)合，使調(diào)鈣素復(fù)合物生成降低，激活肌球蛋白輕鏈的能力降低，肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白的相互作用弱，故使血管平滑肌松弛達(dá)到降壓目的。而苯磺酸左旋氨氯地平為目前作用時(shí)間最長(zhǎng)的鈣通道劑，對(duì)血管的選擇性更強(qiáng)，與其他鈣通道阻滯劑不同的是，苯磺酸左旋氨氯地平是氨氯地平的左旋同分異構(gòu)體。它是氨氯地平去掉了無(wú)生物活性的右旋體，而右旋體只能帶來(lái)副作用，因此真正發(fā)揮降壓作用的是氨氯地平的左旋體即左旋氨氯地平，在體內(nèi)藥效是右旋體的1000倍，是消旋體的2倍，其2.5mg相當(dāng)于5mg氨氯地平，是同類(lèi)藥物中半衰期最長(zhǎng)、生物利用度最高的降壓藥。

3、藥代動(dòng)力學(xué)：（1）據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，口服苯磺酸氨氯地平片后，6-12小時(shí)血藥濃度達(dá)到高峰，絕對(duì)生物利用度約為64-80%，表觀分布容積約為21L/kg，終末消除半衰期約為35-50小時(shí)。每日一次，連續(xù)給藥7-8天后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，苯磺酸氨氯地平通過(guò)肝臟廣泛代謝為無(wú)活性的代謝物，以10%的原形藥和60%的代謝物由尿液排出，血漿蛋白結(jié)合率為97.5%。（2）另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，18位健康志愿者一次口服20mg消旋氨氯地平，具有藥理活性的左旋氨氯地平與無(wú)活性的右旋氨氯地平的平均血藥峰濃度之比為47：53，平均AUC之比為41:49。平均終末消除半衰期左旋氨氯地平為49.6小時(shí)，右旋氨氯地平為34.9小時(shí)，氨氯地平終末消除半衰期明顯與左旋氨氯地平半衰期相關(guān)。

4、安全性：患者對(duì)本品能很好地耐受。（1）較少見(jiàn)的副反應(yīng)是頭痛、水腫、疲勞、失眠、惡心、腹痛、面紅、心悸和頭暈；（2）極少見(jiàn)的副反應(yīng)為瘙癢、皮疹、呼吸困難、無(wú)力、肌肉痙攣和消化不良；（3）與其他鈣拮抗劑相似，極少有心肌梗塞和胸痛的不良反應(yīng)報(bào)道，而且這些不良反應(yīng)不能與病人本身的基礎(chǔ)疾病明確區(qū)分；（4）尚未發(fā)現(xiàn)與本品有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)異常。

四、臨床試驗(yàn)主要結(jié)果及評(píng)價(jià)（詳見(jiàn)資料28和29）

1、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)及評(píng)價(jià)：苯磺酸左旋氨氯地平可有效控制血壓，作用時(shí)間長(zhǎng)，具有長(zhǎng)效降壓作用，且血壓下降穩(wěn)定，波動(dòng)少；對(duì)交感神經(jīng)無(wú)明顯激活作用，未出現(xiàn)血管擴(kuò)張后的反射性心動(dòng)過(guò)速；治療前后血尿常規(guī)、血脂、血糖、8 肝腎功能等未見(jiàn)明顯異常變化，無(wú)須根據(jù)用藥前和用藥過(guò)程中頻繁檢測(cè)腎臟功能與血鉀。治療期間無(wú)首過(guò)效應(yīng)和低血壓現(xiàn)象，耐受性好，是高血壓病人的首選藥物。

2、臨床方案擬定：本品是按照化學(xué)藥品6類(lèi)進(jìn)行申報(bào)注冊(cè)，需要進(jìn)行18-24例的生物等效性試驗(yàn)，參考文獻(xiàn)報(bào)道的血藥濃度測(cè)定方法擬定本品的臨床方案。

五、綜合分析及評(píng)價(jià)

苯磺酸左旋氨氯地平屬于長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑，是氨氯地平的左旋同分異構(gòu)體。它是氨氯地平去掉了無(wú)生物活性的右旋體，而右旋體只能帶來(lái)副作用，因此真正發(fā)揮降壓作用的是氨氯地平的左旋體即左旋氨氯地平，在體內(nèi)藥效是右旋體的1000倍，是消旋體的2倍，其2.5mg相當(dāng)于5mg氨氯地平，是同類(lèi)藥物中半衰期最長(zhǎng)、生物利用度最高的降壓藥。本品99年即在臨床使用，在臨床上苯磺酸左旋氨氯地平治療高血壓具有平穩(wěn)、安全、依從性好、不良反應(yīng)少、療效可靠等特點(diǎn)。本品的研制開(kāi)發(fā)將具有良好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

藥學(xué)研究資料顯示，本品經(jīng)過(guò)大生產(chǎn)的驗(yàn)證，其處方及制備工藝合理且重現(xiàn)性好。質(zhì)量分析方法科學(xué)、簡(jiǎn)單易行，且6個(gè)月的加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示穩(wěn)定性較好，表明本品質(zhì)量可控。

藥理毒理資料再一次證明了本品的安全性和有效性，此外，本品的臨床研究將進(jìn)一步對(duì)本品的安全性和有效性進(jìn)行考察。

第二篇：關(guān)于苯磺酸氨氯地平原料藥及其片劑審報(bào)生產(chǎn)、新藥證書(shū)的工作安排

關(guān)于苯磺酸氨氯地平原料藥及其片劑

審報(bào)生產(chǎn)、新藥證書(shū)的工作安排

苯磺酸氨氯地平原料藥及其片劑系我廠從天津藥物研究院購(gòu)買(mǎi)的四類(lèi)新藥。根椐本廠與天津方所訂合同和國(guó)家藥監(jiān)局審報(bào)新藥的要求，本廠急需做二件工作，即提供按老新藥審報(bào)辦法規(guī)定的22、24、26號(hào)資料和提供浙江省衛(wèi)生廳對(duì)我廠進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核報(bào)告?，F(xiàn)對(duì)這二項(xiàng)工作安排如下：

一、撰寫(xiě)22、24、26號(hào)資料1、22號(hào)資料為穩(wěn)定性的試驗(yàn)資料，由技術(shù)質(zhì)監(jiān)部負(fù)責(zé)。穩(wěn)定性的試驗(yàn)是一項(xiàng)連續(xù)性的工作，技術(shù)質(zhì)監(jiān)部要根椐天津方提供樣本填寫(xiě)原始資料并保持其連續(xù)性。

2、24號(hào)資料為生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)，由技術(shù)質(zhì)監(jiān)部負(fù)責(zé)。技術(shù)質(zhì)監(jiān)部要根椐天津方提供數(shù)據(jù)出具報(bào)告書(shū)。

3、26號(hào)資料為產(chǎn)品包裝設(shè)計(jì)和說(shuō)明書(shū)，由技術(shù)質(zhì)監(jiān)部牽頭會(huì)同集團(tuán)公司下屬的廣告公司完成。原料藥包裝設(shè)計(jì)包括包裝材料、包裝規(guī)格、合格證、標(biāo)簽；片劑包裝設(shè)計(jì)包括包裝材料、包裝規(guī)格、合格證、以及說(shuō)明書(shū)、鋁薄、小合、中合、外箱的文字樣稿。

二、準(zhǔn)備現(xiàn)場(chǎng)考核料

1、原料藥粗品生產(chǎn)場(chǎng)地安排在本廠的研究所內(nèi);精、烘、包安排在酮洛芬精烘包房旁,安裝與審報(bào)規(guī)模相應(yīng)的精烘包設(shè)備。

2、藥研所按0.5Kg/批的生產(chǎn)規(guī)模，片劑車(chē)間按10萬(wàn)片/批的生產(chǎn)規(guī)模，作好包括三批臨床樣品、三批報(bào)批樣品以及其它試制樣品的生產(chǎn)原始記錄。

3、技術(shù)質(zhì)監(jiān)部、原料儲(chǔ)運(yùn)部、財(cái)務(wù)組做好檢驗(yàn)、原輔料采購(gòu)儲(chǔ)運(yùn)、發(fā)生帳目的原始記錄。

4、向浙江省藥政局提申要求進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核，請(qǐng)他們派員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核并出具考核報(bào)告。

三、注意的問(wèn)題

1、做好保密工作。

2、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)必須同工藝、生產(chǎn)規(guī)?；疽恢?。

3、生產(chǎn)、檢驗(yàn)的原始記錄必須同天津方編寫(xiě)的資料一致并做到完整。

4、各部門(mén)的工作統(tǒng)一協(xié)調(diào)，保持可查性。

吳惠芳、金紹生

2000/4/25