第一篇：五水頭孢唑林鈉與頭孢唑林鈉之穩(wěn)定性與臨床研究比較

五水頭孢唑林鈉與頭孢唑林鈉之穩(wěn)定性與臨床研究比較——-來自臨床藥學網(wǎng)

頭孢唑林鈉最早由日本藤澤藥品株式會社開發(fā)，于1971年在日本首次上市，30多年來在臨床上得到了廣泛的應用，是國際國內(nèi)臨床醫(yī)學界治療革蘭氏陽性菌的主導型抗生素。但是，這種頭孢唑林鈉的結構為無定型固體，其含硫基團在劇烈條件下會發(fā)生斷裂，導致高聚物及相關雜質的增加；同時含硫基團與膠塞促進劑成分類似，會與丁基膠塞起化學反應產(chǎn)生有害物質，使溶液變渾濁，導致澄清度不合格，有害物質進入人體增多，最終引起副反應比例增加。因此，臨床醫(yī)學界迫切需要尋找一種更穩(wěn)定、更安全、副作用更小、能夠替代現(xiàn)有普通頭孢唑林鈉的新型抗革蘭氏陽性菌的一線頭孢類抗生素。

2002年，三九集團深圳九新藥業(yè)有限公司與中國藥品生物制品檢定所合作，在α型頭孢唑林鈉的基礎上，研究發(fā)現(xiàn)了其更為精細的結構，在微觀結構中，兩分子頭孢唑林、十分子水和一個鈉離子形成的單晶螯合結構。頭孢唑林和鈉離子以配位鍵和共價鍵結合，晶態(tài)下兩個頭孢唑林（Cefazolin）分子排列成一個隧道式空腔，水分子和鈉離子存在于空腔之中，與頭孢唑林一起形成螯合大分子結構呈穩(wěn)定的螯合晶體。

穩(wěn)定性比較

注射用五水頭孢唑林鈉獨特的環(huán)狀結構將頭孢唑啉的含硫基團全部牢固地包裹在晶體內(nèi)部，使得含硫基團完全不會脫落和接觸膠塞。因此注射用五水頭孢唑林鈉具有非常高的穩(wěn)定性。注射用五水頭孢唑林鈉原料的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可以支持30個月的有效期，國家SFDA藥品審評中心初定注射用五水頭孢唑林鈉的有效期為24個月，而現(xiàn)有頭孢唑林鈉制劑的有效期僅為18個月；國家SFDA認定注射用五水頭孢唑林鈉為結構技術創(chuàng)新的國家四類新藥，并給予3年獨家生產(chǎn)制造的新藥保護期。在對五水頭孢唑林鈉的長期穩(wěn)定性考察試驗中，五水頭孢唑林鈉在長期穩(wěn)定性實驗中的指標顯著優(yōu)于無定型頭孢唑啉鈉。

在頭孢唑林鈉與五水頭孢唑林鈉的臨床研究中，以五水頭孢唑林鈉和頭孢唑林鈉隨機對照治療急性皮膚、軟組織感染，結果顯示兩者在治愈率、有效率、不良反應發(fā)生率之間并無顯著性差異。同樣，有報道表明，五水頭孢唑林鈉治療呼吸道急性細菌性感染、下呼吸道急性細菌性感染、化膿性膝關節(jié)炎,慢性阻塞性肺炎、急性扁桃體炎的臨床研究中，與對照組頭孢唑林鈉之間在疾病治愈率、有效率以及藥品不良反應發(fā)生率并無顯著性差異。僅有一篇報道顯示五水頭孢唑林鈉治療社區(qū)獲得性肺炎的療效觀察中，與對照組頭孢唑林鈉相比較，治愈率、有效率和不良反應發(fā)生率略有優(yōu)勢。

第二篇：五水頭孢唑林穩(wěn)定性研究綜述

湖北醫(yī)藥學院

畢業(yè)設計（論文）文獻綜述

綜述題目：注射用五水頭孢唑林鈉的應用現(xiàn)狀

學院：藥學院

專業(yè)：藥學年級：08藥學姓名：彭燕飛

學號：08140061指導教師：宋金春

2012年02月28 日

注射用五水頭孢唑林鈉的應用現(xiàn)狀

頭孢唑林鈉由日本藤澤藥品株式會社開發(fā)，于1971年在日本首次上市，30多年來在臨床上得到了廣泛的應用。頭孢唑林鈉為第一代頭孢菌素類抗生素，抗菌譜廣，除腸球菌屬、耐甲氧西林葡萄球菌屬外，對其它革蘭陽性球具有良好的抗菌活性，是國際國內(nèi)臨床醫(yī)學界治療革蘭氏陽性菌的主導型抗生素。頭孢唑林鈉已入選國家醫(yī)保甲類目錄，2006年國內(nèi)年產(chǎn)量超過500噸[1]。2005年以前，國內(nèi)市場上流通的頭孢唑林鈉均為無定型產(chǎn)品，化學性質不穩(wěn)定，澄清度、顏色和含量等指標在正常貯存條件下均有明顯下降，部分產(chǎn)品有效期尚未結束，含量已低于《中國藥典》規(guī)定的范圍[2]。為了更好地控制藥品質量，保障患者用藥安全，中國藥品生物制品檢定所與深圳九新藥業(yè)有限公司聯(lián)合研制了具有螫合結構的五水頭孢唑林鈉，并于2005年成功上市。五水頭孢唑林鈉穩(wěn)定性高，雜質含量低，腎毒性極低，療效好，不良反應發(fā)生率低，在臨床上廣泛應用于治療上呼吸道感染、婦科感染、膽道感染以及常規(guī)用于預防手術后切口感染。

五水頭孢唑林鈉的化學結構為1個鈉離子與2個頭孢唑林分子中四氮唑上的氮原子及4個水分子中的氧原子以配位鍵螯合，形成6角雙錐體，整個分子排列配成隧道式空腔，將具有重要功能的母核、含硫基團(非常活潑，易脫落斷鍵)、[3]

結晶水和鈉離子保護在這個空腔之內(nèi)，形成穩(wěn)定的螯合結構，不易斷鍵、脫落，同時避免含硫基團與丁基膠塞接觸，因此表現(xiàn)出非常高的穩(wěn)定性，在有效期內(nèi)主成分含量下降極少，雜質含量增加極少。螯合新泰林正是由于這種獨特的單晶螯合結構，具有以下優(yōu)勢：①分子間是通過一系列配位鍵相結合，同時由于分子中的含硫基團包裹在隧道式空腔中，使得含硫基團不易脫落，從而避免接觸膠塞，因此螯合新泰林具有非常高的穩(wěn)定性。②這一新型晶體結構的抗生素不僅在穩(wěn)定性、澄清度、顏色和有關物質含量上優(yōu)于市場上現(xiàn)有的普通頭孢唑林鈉，而且在藥物抗菌效能的保護上更加有效。該抗生素目前國際上只有日本藤澤公司和中國三九集團九新藥業(yè)能夠制造。螯合新泰林是一種不多見的、具有強大殺滅革蘭陽性菌能力的一線新型抗生素。③不良反應更少，安全性更高；④螯合新泰林原料的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可以支持30個月的有效期，國家SFDA藥審中心初定螯合新泰林的有效期為24個月，而現(xiàn)有頭孢唑林鈉制劑的有效期僅為18個月；⑤國家SFDA認定螯合新泰林為結構技術創(chuàng)新的國家四類新藥，并給予3年獨家生產(chǎn)制造的新藥保護期。

注射用五水頭孢唑林鈉(新泰林)為第一代頭孢菌素，除腸球菌屬、耐甲氧西林葡萄球菌屬外，肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌對本品高度敏感。白喉桿菌、炭疽桿菌、李斯特菌和梭狀芽胞桿菌對本品也甚敏感。其抗革蘭陽性菌的能力強于[4]

第二、三、四代頭孢菌素，療效好，不良反應少，安全性高，是目前國內(nèi)臨床醫(yī)學界治療革蘭陽性菌感染的首選主導型一線抗生素。眾所周知，第一代頭孢菌素大多具有一定腎毒性，一般表現(xiàn)為血液尿素氮、血清肌酐升高、血尿、少尿、蛋白尿等。頭孢菌素類藥物引起腎毒性的原因與藥物在腎小球的沉積有關。新泰林雖是第一代頭孢菌素，但腎毒性很小或者基本無腎毒性[5]。原因如下：

l 腎毒性實驗結果表明五水頭孢唑林鈉基本無腎毒性

在大量普通實驗動物中，家兔是對頭孢菌素類的腎毒性作用最敏感的，實驗結果表明只五水頭孢唑林鈉的穩(wěn)定性顯著優(yōu)有在高劑量下頭孢唑林鈉才會對家兔產(chǎn)生腎毒性，而五水頭孢唑林鈉產(chǎn)生腎毒性的劑量遠遠超過實際臨床的給藥劑量，因此可以說在臨床給藥劑量下注射用五水頭孢唑林鈉(新泰林)對人的腎毒性非常小或基本無腎毒性。

2注射用五水頭孢唑林鈉藥代動力學

消除實驗證明[6]，注射用五水頭孢唑林鈉在體內(nèi)幾乎無代謝，主要以原形藥經(jīng)腎小球濾過，部分通過腎小管分泌自尿中排出，24h內(nèi)可排出給藥量的80％～90％，在腎臟中的殘留濃度很低。而且藥物只與腎臟過性接觸便迅速排出體外，并不會對腎臟造成嚴重負擔，引起腎臟毒性反應。3注射用五水頭孢唑林鈉穩(wěn)定性高，雜質含量低

注射用五水頭孢唑林鈉獨特的環(huán)狀結構將頭孢唑啉的含硫基團全部牢固地包裹在晶體內(nèi)部，使得含硫基團完全不會脫落和接觸膠塞。因此注射用五水頭孢唑林鈉具有非常高的穩(wěn)定性。藥典規(guī)定頭孢唑林鈉的單個雜質含量得超過1.0%，總雜質含量不得超過3.5%，有效成分含量不得低于86%。根據(jù)九新藥業(yè)長期留樣樣品檢測結果表明，每批五水頭孢唑林鈉在有效期內(nèi)的單個雜質含量為0.17%，總雜質含量為0.37%，有效成分含量僅降低了1～2，各項指標均遠遠高于藥典標準；無定型頭孢唑林鈉在有效期內(nèi)的單個雜質含量為0.59%，總雜質含量為1.84%，有效成分含量則降低了4～5 [1]，可見五水頭孢唑林鈉的穩(wěn)定性顯著優(yōu)于無定型頭孢唑林鈉。而且，β-內(nèi)酰胺類抗生素不良反應(如：過敏反應)的發(fā)生率還與高分子雜質含量有密切關系，而高分子雜質含量與制備工藝、貯藏條件和使用方法有關。五水頭孢唑林鈉的制備工藝為先進的反向溶媒結晶法(將溶媒反向滴入反應液中逐漸結晶)，這種方法可以形成規(guī)整的圓柱體結晶，晶形好，穩(wěn)定性更好，正常貯藏條件和運輸方式下均不易開環(huán)聚合成高分子雜質，而且可以避免夾帶其他機械雜質。藥典規(guī)定頭孢唑林鈉的高分子雜質含量不能高于0.04％，我公司每批五水頭孢唑林鈉的高分子雜質含量均低于0.03％，遠遠高于藥典標準。因此，五水頭孢唑林鈉可以有效避免因相關雜質或高分子雜質進入體內(nèi)引起的對腎臟的損害或腎毒性，且產(chǎn)品本身基本無腎毒性，所以注射用五水頭孢唑林鈉作為注

射用制劑腎毒性很小。臨床應用，腎毒性極低

注射用五水頭孢唑林鈉自6 年8月上市以來，用藥人數(shù)已超過l00萬例，不良反應發(fā)生率極低，見嚴重的肝腎損害的報道[5]。

一些調查研究顯示，五水頭孢唑林鈉在臨床應用顯示較為安全，不良反應發(fā)生情況與其他調查研究基本相符[7]。所發(fā)生不良反應主要是因為臨床應用中沒有按規(guī)范用藥次數(shù)所致。因此建議使用該藥時，醫(yī)護人員應嚴格按照說明書用藥，每次建議至少分2次靜推、滴注或注射。另外在合并使用其他抗生素類藥品時，應注意考慮是否會有腎毒性等方面的不良反應。

綜上所述，五水頭孢唑林鈉的螯合結構使其具有較高的穩(wěn)定性；腎臟毒性實驗結果表明五水頭孢唑林鈉腎毒性小或基本無腎毒性；藥代動力學結果表明可以迅速排出體外，腎臟蓄積少不會對腎臟造成負擔；相關雜質或高分子雜質含量低，藥物穩(wěn)定性高，會進入人體內(nèi)引起腎臟毒性；同時廣泛的臨床應用數(shù)據(jù)監(jiān)測未見肝腎損害報道以及術后感染實驗說明不良反應發(fā)生率低療效好。調查研究顯示，不良反應的發(fā)生主要是因為用藥不規(guī)范造成。由此可見，五水頭孢唑啉鈉穩(wěn)定性高，腎毒性低，療效好，不良反應發(fā)生率低，相對比較安全有效。

參考文獻

[1] 陳寧，申勁鋒，劉光榮.一種新型螯合結構五水頭孢唑林鈉的長期穩(wěn)定性考察[J].中國抗生素雜志.2009，34(1):45-47

[2]邢蓉，張大萍.高效液相色譜法測的不同藥廠頭孢唑啉鈉粉針含量

[J].安徽醫(yī)藥.2003，7（1）:36-39

[3]胡昌勤，陳重，尹利輝，等.一種具有螯合結晶水合物的頭孢菌 素及制備方法[P].中國，PT:ZL03123813.0

[4]錢昱昕.治療格蘭陽性菌感染的新型抗生素—鰲合新泰林（注射液五水頭孢唑林鈉）新藥介紹[J].中國處方藥.2005，11:30-32

[5]龔曉亮.注射用五水頭孢唑林鈉腎毒性研究[J].實用心腦肺血管 雜志.2009，17(7):638-638

[6]The European Agency for the Evaluation of Medicinal ProductsVeterinary Medicines Evaluation Unit: Committee

forveterinary medicinal products cefazolin summary report,EMEA/MRL/0126/96-FINAL July l996．

[7]朱賽楠，何健峰.注射用五水頭孢唑林鈉(新泰林）上市后對其在兒

科臨床應用中的不良反應的調查與分析[J].中國臨床藥理學雜志.2010，26(12):883-885