第一篇：他汀類藥物安全性評價專家共識 2014：他汀為安全調(diào)脂藥

他汀類藥物安全性評價專家共識 2014：他汀為安全調(diào)脂藥 他汀類的肝臟安全性高

趙水平教授表示，目前認為所有他汀類藥物都可能引發(fā)肝酶增高（表

1），具體機制目前仍不清楚，在所有接受他汀類治療患者中，約 1%～2% 出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高超過正常值上限 3 倍，但減量或停藥后肝酶水平即可下降，即使不調(diào)整劑量，70% 也會自行下降；在肝酶增高后繼續(xù)使用他汀類，沒有引起肝衰竭的報道，也沒有證據(jù)表明他汀與明顯的肝損傷及肝衰竭有關(guān)，他汀治療中肝衰竭發(fā)生率為百萬分之 一，并不高于普通對照人群。

對 于非酒精性脂肪性肝病患者可安全地使用，慢性肝病或代償性肝硬化亦不屬于此類藥的禁忌證。他汀相關(guān)異常無需肝功能監(jiān)測。但也要注意到，對于活動性肝病、不 明原因的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高以及任何原因所致血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限 3 倍、失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭患者，要非常慎重地加以確認。

他汀類相關(guān)的肌病發(fā)生率低

他 汀類偶可引起肌病，嚴(yán)重時可致命，但此種不良反應(yīng)很少見。肌病包括肌痛（表現(xiàn)為肌肉疼痛無力，不伴 CK 升高）、肌炎（有肌肉癥狀，并伴 CK 升高）、橫紋肌溶解（有肌肉癥狀，并伴 CK 顯著升高至 10×ULN 以上，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿）。對照試驗顯 示，他汀類引起的肌痛的發(fā)生率為僅為 5%，且在安慰劑組與藥物治療組之間并無明顯差異。少數(shù)重度肌病也呈劑量依賴性，其發(fā)生率約為 0.1%-1%。嚴(yán)重的橫紋肌溶解更是罕見的，發(fā)生風(fēng)險約為 0.04%-0.2%，呈劑量依賴性，且往往發(fā)生于合并多種疾病和（或）聯(lián)合用藥的患者。應(yīng)用時盡量選擇藥物相互作用較小的他汀類藥物，可降低肌病發(fā)生風(fēng) 險。

他汀相關(guān)肌病的確切機制目前還不清楚，易患因素有：①高齡患者，②體型瘦小、虛弱者，③多系統(tǒng)疾病，④多種藥物合用，⑤特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強體力勞動，⑥合用藥物或飲食，⑦他汀的用量，⑧特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有 CK 升高等，⑨遺傳因素。

他汀對心血管的保護作用遠大于新發(fā)糖尿病風(fēng)險

研 究顯示，他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險，此為他汀的類效應(yīng)，但是它對心血管疾病的保護作用遠大于新增糖尿病的風(fēng)險，另外，患者基線年齡與新發(fā)糖尿病風(fēng) 險增加強相關(guān)。大劑量他汀類藥物會

輕度增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險，但是無論是絕對風(fēng)險還是與他汀類藥物減少主要心腦血管事件相比，該風(fēng)險的危害均很低。

在適合他汀類藥物治療的人群中，需要繼續(xù)使用，特別是對于有中高度心血管風(fēng)險的人群及有明顯動脈粥樣硬化性心血管疾病的人群，他汀類的作用和地位毋庸置疑。應(yīng)用他汀類藥物的老年人群新發(fā)糖尿病的風(fēng)險較高，需要注意監(jiān)測血糖變化。

他汀與認知改變和神經(jīng)損害無明顯相關(guān)性

美國 FDA 曾要求他汀類藥物的說明書提示其存在失憶和意識模糊方面的不良反應(yīng)。然而這些不良反應(yīng)并未在大型臨床試驗中持續(xù)出現(xiàn)，即使出現(xiàn)通常也不嚴(yán)重，停藥后就會消失。

他汀類藥物相關(guān)的認知改變較少見，目前缺乏證據(jù)表明其與穩(wěn)定性或進展性癡呆或阿爾茨海默之間存在相關(guān)性。兩項針對 AD 患者隨機試驗的薈萃分析表明：他汀類藥物對認知功能無影響。

超過 2 萬人參加的迄今最大規(guī)模降脂研究 HPS 研究顯示辛伐他汀組 11 例出現(xiàn)外周神經(jīng)病，安慰劑組則有 8 例，兩組并無顯著差異。PROSPER 研究中，普伐他汀治療組也未見外周神經(jīng)病發(fā)生，對認知功能評價和身體傷殘也無影響。

美國 HLA 專家小組最新建議，他汀類藥物對有心血管風(fēng)險的患者的健康獲益，遠遠大于認知功能障礙副作用的風(fēng)險，當(dāng)前已有數(shù)據(jù)不能

確定這些副作用的真正發(fā)生率。不過，應(yīng)該認真對待和妥善評估患者對于認知功能的主訴。

他汀類藥物無明顯腎毒性

也 有病例報道他汀類藥物對腎臟可能有損害作用，但在大規(guī)模臨床試驗中，很少觀察到相關(guān)的腎臟損害。臨床試驗結(jié)果表明，他汀類藥物不會增加急性腎功能衰竭發(fā)生 的風(fēng)險，服用他汀者腎衰竭發(fā)生率與未服用他汀者相似。美國 FDA 及新藥申請局（NDAs）的數(shù)據(jù)表明，現(xiàn)有他汀類藥物均無明顯腎毒性。

對于心血管疾病患者來說，他汀對腎功能的這種保護作用更為明顯。他汀不會導(dǎo)致慢性腎病，相反，甚或可能延緩腎功能的減退。薈萃分析顯示，他汀可減少慢性腎病患者的死亡率和心血管事件發(fā)生率，但對透析患者不帶來或少有獲益，而對腎移植患者的效果不確定。NLA 腎臟專家組認為，尚無確鑿證據(jù)證實他汀類藥物與蛋白尿之間存在因果關(guān)系。他汀類藥物可能是通過抑制受體介導(dǎo)的胞吞作用來阻礙近端腎小管的蛋白重吸收作用，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生，這是一種類效應(yīng)。經(jīng)多項研究反復(fù)證實，應(yīng)用瑞舒伐他汀后出現(xiàn)的蛋白尿為一過性，延長服用者蛋白尿可消失，即使是大劑量、長時期服用瑞舒 伐他汀，也不會對腎功能造成損害。

他汀類是安全的調(diào)脂藥

報告接近尾聲時，趙水平教授發(fā)表結(jié)束語，“他汀是安全的調(diào)脂藥，不恰當(dāng)?shù)膹娬{(diào)和渲染他汀類藥物的不良反應(yīng)，會使眾多本可從他汀明顯獲益的患者對用藥產(chǎn)生懷疑和延遲用藥，尤其是對那些心血管病高?；颊?，由于未能及時用藥和強化降脂，而導(dǎo)致有嚴(yán)重后果的心血管事件的發(fā)生。”

第二篇：超聲造影評價不同劑量阿托伐他汀對頸動脈斑塊新生血管的影響

超聲造影評價不同劑量阿托伐他汀對頸動脈斑塊新生血管的影響

【摘要】 目的 使用超聲造影評估不同劑量阿托伐他汀對頸動脈軟斑塊新生血管的治療效果。方法 88例伴有頸動脈粥樣軟斑塊并經(jīng)過頸動脈斑塊超聲造影檢查評估為Ⅲ級或Ⅳ級患者，斑塊增強為Ⅲ級患者的斑塊數(shù)為45例，阿托伐他汀治療量20 mg/d組為22例，治療量40 mg/d組為23例。斑塊增強為Ⅳ級的患者斑塊數(shù)為43例，阿托伐他汀治療量20 mg/d組為24例，治療量40 mg/d組為19例。利用常規(guī)超聲及超聲造影評估治療前后相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果 頸動脈斑塊Ⅲ級患者服用20 mg/d組及40 mg/d組治療后的增強強度（EI）及曲線下面積（AUC）與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。頸動脈Ⅳ級斑塊治療量40 mg/d組患者治療前斑塊積分為（2.251±0.480）分，高于治療后的（1.807±0.420）分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P

【關(guān)鍵詞】 頸動脈斑塊；超聲造影；阿托伐他汀

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.31.003

【Abstract】 Objective To evaluate curative effects by different atorvastatin doses on carotid plaque new vessels through contrast-enhanced ultrasonography.Methods There were 88 patients with soft carotid artery plaque were evaluated by carotid plaque contrast-enhanced ultrasonography as grade Ⅲ and Ⅳ.Among 45 grade Ⅲ cases，there were 22 cases in 20 mg/d atorvastatin group and 23 cases in 40 mg/d group.Among 43 grade Ⅳ cases，there were 24 cases in 20 mg/d atorvastatin group and 19 cases in 40 mg/d group.Corresponding indexes were evaluated by conventional ultrasound and contrast-enhanced ultrasonography before and after treatment.Results Patients with grade Ⅲ carotid plaque in 20 mg/d and 40 mg/d groups had statistically significant difference of enhanced intensity（EI）and area under curve（AUC）before and after treatment（P0.05）.Patients with grade Ⅳ carotid plaque in 40 mg/d

group had higher plaque score before treatment as（2.251±0.480）points than（1.807±0.420）points after treatment，and the difference had statistical significance（P

資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月～2015年12月在本院就診的88例伴有頸動脈粥樣軟斑塊經(jīng)過頸動脈斑塊超聲造影檢查評估為Ⅲ級或Ⅳ級患者，男77例，女11例，年齡49～71歲，平均年齡（59.1±13.4）歲。斑塊增強為Ⅲ級的患者斑塊數(shù)為45例，阿托伐他汀治療量20 mg/d組為22例，治療量40 mg/d

組為23例。斑塊增強為Ⅳ級的患者斑塊數(shù)為43例，阿托伐他汀治療量20 mg/d組為24例，治療量40 mg/d組為19例。納入標(biāo)準(zhǔn)：頸動脈超聲檢查發(fā)現(xiàn)有頸動脈軟斑塊（斑塊內(nèi)部回聲低于管壁回聲），且未服用他汀類藥物或停服該藥達2個月以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：斑塊所在管腔狹窄率>65%且有外科治療指征者，急性心、肝、腎功能損害者，急性腦出血、不穩(wěn)定型心絞痛病史者，酮癥酸中毒者及患有自身免疫性疾病者，妊娠期及哺乳期患者以及有超聲造影禁忌證者。

1.2 儀器與方法

1.2.1 常規(guī)超聲及超聲造影檢查 常規(guī)超聲檢查：采用 Philips EPIQ5 型彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)，L9-3 高頻線陣控頭。常規(guī)超聲檢查雙側(cè)頸動脈，選擇厚度2.0 mm以上斑塊進行超聲造影檢查，如存在多個斑塊時則擇取斑塊最大厚度者，記錄常規(guī)超聲聲像圖上斑塊的位置、回聲、形狀、斑塊表面特征等。在管腔短軸切面上測量斑塊的厚度，在管腔長軸切面測量斑塊面積。計算斑塊積分（采用Crouse的方法，不考慮斑塊長度，累加雙側(cè)頸動脈各孤立斑塊的最大厚度）參照中國醫(yī)師協(xié)會超聲醫(yī)師分會最新版的《血管超聲檢查指南》細則，軟斑定義為斑塊內(nèi)回聲低于管壁回聲者。超聲造影檢查：造影機械指數(shù)（MI）調(diào)節(jié)為0.08～0.15，焦點設(shè)置在頸動脈后方。采用SonoVue（含六氟化硫 59 mg，意大利Bracco公司）與5.0 ml

生理鹽水混合振蕩至混懸液，造影劑用量為2.0 ml，采用團注法經(jīng)肘部淺靜脈注射，注入造影劑后立即推注 5.0 ml生理鹽水溶液。注射造影劑的同時，儀器同步計時，并存儲動態(tài)圖像，觀察2～3 min，直至造影劑排空為止。主要觀察以下內(nèi)容：①定性指標(biāo)：目測斑塊內(nèi)新生血管的灌注形式、生長部位及數(shù)量。按照黃品同的Ⅰ～Ⅳ級斑塊分級標(biāo)準(zhǔn)對斑塊進行分級：Ⅰ級：斑塊無增強；Ⅱ級：斑塊基底部或肩部增強；Ⅲ級：斑塊基底部和肩部增強；Ⅳ級：斑塊基底部、肩部及內(nèi)部增強。②定量指標(biāo)：通過造影軟件對斑塊進行時間-強度曲線（time-intensity curve，TIC）分析，定量分析斑塊內(nèi)的血流灌注情況，參數(shù)包括有造影劑到達時間、達峰時間（peak of time）、峰值強度（peak intensity）、增強強度（enhanced intensity，EI）、曲線下面積（AUC）等。

1.2.2 降脂治療 經(jīng)超聲造影評估為Ⅲ或Ⅳ級的頸動脈斑塊患者，將兩個級別的患者分別給予20、40 mg/d劑量的阿托伐他?。⑵胀?，輝瑞制藥有限公司，20 mg/片）口服，治療3個月；治療期間給予飲食控制、降血壓、控制血糖、常規(guī)服用抗血小板藥物等治療。治療 3 個月后重復(fù)常規(guī)超聲檢查，并對同一個部位的同一個斑塊進行超聲造影檢查。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，采用t檢驗。P0.05）；造聲造影下，20 mg/d組及40 mg/d組治療后的EI及AUC均較治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。見表1。

2.2 頸動脈斑塊Ⅳ級患者，常規(guī)超聲下，20 mg/d組治療前后斑塊積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但40 mg/d組治療前后斑塊積分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P

本研究?Y果表明，頸動脈斑塊為Ⅳ級的患者使用高劑量的阿托伐他汀能夠更好改善患者的血脂及斑塊情況，但是頸動脈斑塊為Ⅲ級患者使用更高劑量的阿托伐他汀并不能使患者更加獲益。

綜上所述，在頸動脈斑塊患者使用他汀類藥物治療前，使用超聲造影對斑塊進行評估，有利于指導(dǎo)選擇合適的用藥劑量，同時使用藥物治療后進行超聲造影檢查也可以評估藥物治療的療效。

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