第一篇：有關格拉司瓊透皮貼劑的質(zhì)量研究論文

格拉司瓊是一種強效的外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT3受體拮抗劑，對5-HT3受體具有高度選擇性，它能以氧和氮原子的靜電形式與5-HT3受體結(jié)合，對5-HT3產(chǎn)生競爭性抑制作用，能有效預防和治療因化療、放療引起的惡心和嘔吐(CINV)，且不具有其他止吐藥物的副作用，如錐體外系反應、過度鎮(zhèn)靜等.目前，國內(nèi)僅有該藥物的口服片劑、膠囊劑和靜脈注射劑上市.格拉司瓊口服后存在嚴重的肝首過效應，需多次重復給藥，增加了有吞咽障礙或胃腸道反應患者的用藥難度;靜脈注射給藥需由專業(yè)的醫(yī)護人員操作，患者依從性差.此外，最近的一項臨床研究表明: 格拉司瓊注射液及其他一些5-HT3受體拮抗劑的口服和靜脈注射制劑均可能引起患者心電圖上QT 期間的延長，增加尖端扭曲型室性心動過速的風險.將格拉司瓊制成透皮貼劑后，不僅能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的持續(xù)釋放，延長藥物在體內(nèi)的滯留時間，減輕患者的用藥痛苦，而且用藥后對患者心臟的負極化過程基本無影響.本文建立了自制格拉司瓊透皮貼劑的質(zhì)控指標及檢測方法，包括含量限度、體外釋放度及黏附性，為自制格拉司瓊透皮貼劑的質(zhì)量控制提供了依據(jù).儀器與材料

1.1 儀器電子天平(瑞士梅特勒-托利多集團);高效液相色譜儀(日本島津公司);色譜柱(C18，200 mm ×416 mm，5 Lm，北京迪馬歐泰科技發(fā)展中心);超聲波清洗機(上海索域試驗設備有限公司);溶出儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);電子剝離試驗機(濟南賽成電子技術開發(fā)公司);初黏力測定儀、持黏力測定儀(東莞市奧通儀器設備有限公司).1.2 材料鹽酸格拉司瓊(純度> 99.0%，上海法茵克化學科技有限公司，批號20090308);格拉司瓊透皮貼劑(自制);甲醇(色譜純，江蘇漢邦科技有限公司);實驗所用水為重蒸水，其余試劑為分析純.方法和結(jié)果

2.1 主藥含量測定采用HPLC 法測定貼劑中格拉司瓊的含量.色譜條件為色譜柱: C18色譜柱(200 mm ×4.6 mm，5 μm);流動相: V(甲醇)∶ V(0.5% 冰醋酸水溶液)= 60∶ 40，三乙胺調(diào)節(jié)pH 至7.4;流速: 1.0 mL /min;檢測波長: 301 nm;柱溫: 40 ℃;進樣量: 20 μL.精密稱取干燥至恒重的格拉司瓊約25 ～ 100 mL置容量瓶中，加入甲醇使藥物全部溶解，定容至刻度.精密移取上述溶液0.1，0.2，0.4，0.8，1.6 mL至25 mL 至容量瓶中，用流動相定容，配制成濃度為1.0，2.0，4.0，8.0，16.0 μg /mL 的標準系列溶液，分別注入高效液相色譜儀.以藥物濃度對峰面積進行線性回歸，計算得標準曲線A = 42 528C-9473(r =0.999 9).結(jié)果表明: 在1.0 ～16.0 μg /mL 的濃度范圍內(nèi)，格拉司瓊的濃度與峰面積呈良好的線性相關性，平均回收率為98.5%，RSD 為1.29.取三批貼劑樣品各5 片，精密稱定，計算平均重量，剪碎并混勻.稱取一片重量的貼劑碎片，置于干燥的100 mL 圓底燒瓶中，加入適量甲醇，超聲30 min，將溶出液充分轉(zhuǎn)移至100 mL 容量瓶中，用甲醇定容.精密量取經(jīng)0.45 μm 微孔濾膜過濾的溶出液1 ～50 mL 放入容量瓶中，加入流動相定容，過濾，備用(供試品溶液).另取干燥至恒重的格拉司瓊適量，配制成濃度為6 μg /mL 的對照品溶液.精密量取對照品溶液及供試品溶液各20 μL，注入液相色譜儀，記錄峰面積，按外標法計算供試品溶液濃度.3 批貼劑樣品中格拉司瓊的含量分別為105.2%，102.3%和99.8%.根據(jù)該結(jié)果，暫定自制格拉司瓊透皮貼劑的含量限度為(100 ± 10)%.2.2 體外釋放度測定根據(jù)中國藥典2010 年版(二部)的規(guī)定，采用槳碟法的裝置檢測格拉司瓊貼劑的體外釋放度[8].以900 mL 脫氣的pH 7.4 PBS 為釋放介質(zhì)，溫度設定為(32 ± 0.5)℃，轉(zhuǎn)速為50 r /min.將貼劑(5 cm ×6 cm)固定在兩層碟片中央，釋放面朝上，置于溶出杯內(nèi).分別于2，6，10 h取樣5mL，同時補加等體積新鮮介質(zhì).將樣品經(jīng)0.45 μm 微孔濾膜過濾，收集續(xù)濾液，精密量取20 μL 注入液相色譜儀，按2.1項下的色譜條件進行測定，記錄峰面積.另精密稱取干燥至恒重的格拉司瓊放入40 ～50 mL 的容量瓶中，加入適量甲醇溶解并定容至刻度，配成濃度為1.0 mg /mL的貯備溶液.精密移取貯備溶液1.0 ～ 50 mL 于容量瓶中，加入pH 7.4 PBS 定容至刻度，制成濃度為16.0 μg /mL 的對照品溶液，與樣品在相同條件下測定，記錄峰面積，按外標法計算樣品濃度.根據(jù)該結(jié)果，暫定貼劑在2，6，10 h 內(nèi)的釋放度分別為30%～ 35%，65%～ 75%和80%～ 85%.2.3 黏附性測定根據(jù)中國藥典2010 年版(二部)的規(guī)定，需通過以下三項指標來衡量透皮貼劑對皮膚的黏附作用，即初黏力、持黏力和剝離強度初黏力表示壓敏膠在微小壓力下與皮膚短暫接觸時對皮膚的黏附作用，采用滾球斜坡停止法進行測定.將受試貼劑粘性面向上，粘貼在傾斜板上(傾角為45°).預選編號較大的鋼球，從大到小，使它們依次從貼劑的上端起始位置滾下，直至找到能黏附的編號最大的鋼球(靜止超過5 s).持黏力反映了壓敏膠分子間內(nèi)聚力的大小.將受試貼劑縱向粘貼在試驗板和加載板中央，在加載板下端懸掛標準砝碼(1 000 g)，電子計時器同時啟動，記錄試樣從試驗板上脫落的時間.剝離強度反映了貼劑與皮膚或基材充分接觸后產(chǎn)生的抵抗力，采用180°剝離強度實驗法進行測定.將貼劑的壓敏膠層貼附于聚酯薄膜上，將薄膜自由端對折，并與試驗板分別夾持于實驗機上，試驗機以(300 ± 10)mm/min 的下降速率連續(xù)剝離..根據(jù)該結(jié)果，暫定貼劑的初黏力為15 ～ 17 號鋼球，持黏力為不低于2.0 h，剝離強度為0.35 ～0.45 kN/m.討論

為保證藥品的安全、有效，質(zhì)量穩(wěn)定可控，必須為其制定嚴格的質(zhì)量評價標準，用以控制不同批次產(chǎn)品的性狀和含量.由于經(jīng)皮給藥途徑的特殊性，透皮貼劑的質(zhì)量控制考察項目與傳統(tǒng)制劑相比存在一定的差異.對于透皮貼劑而言，皮膚是藥物吸收的限速屏障.在給定的釋放條件下，貼劑中主藥的釋放度與貼劑貼敷于皮膚后的釋藥特性并不一定具有相關性.但體外釋放度試驗作為一種控制產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段，一直受到研究人員的重視，并且是FDA 所要求必須考察的一項指標.此外，透皮貼劑必須對皮膚具有足夠的黏附力，以保證其在使用過程中不會發(fā)生遷移或脫落，從而有利于貼劑中的藥物通過皮膚吸收進入體循環(huán).為了保證格拉司瓊透皮貼劑具有穩(wěn)定的經(jīng)皮吸收特性、持久的黏附性、實現(xiàn)制劑的質(zhì)量可控性，本文建立了貼劑的含量限度和體外釋放度的測定方法，確定了初黏力、持黏力和剝離強度等貼劑黏附性的質(zhì)量控制指標.根據(jù)試驗結(jié)果，本文暫規(guī)定自制格拉司瓊透皮貼劑的含量限度為(100 ±10)%;在2，6，10 h 內(nèi)的釋放度分別為30% ～35%，65%～ 75% 和80%～ 85%;初黏力為15 ～ 17號鋼球，持黏力為不低于2.0 h，剝離強度為0.35～ 0.45 kN/m.