第一篇：流式細胞儀配套用檢測試劑注冊申報資料技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見稿

指導(dǎo)原則編號

流式細胞儀配套用檢測試劑 注冊申報資料技術(shù)指導(dǎo)原則

（征求意見稿）

二O一一年八月

目錄

一、前言………………………………………………………………

二、范圍………………………………………………………………

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料…………………………………………………

（二）產(chǎn)品說明書………………………………………………

（三）擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明………………………………

（四）注冊檢測…………………………………………………

（五）主要原材料研究資料……………………………………

（六）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料…………………

（七）分析性能評估資料………………………………………

（八）參考值（范圍）確定資料………………………………

（九）穩(wěn)定性研究資料 …………………………………………

（十）臨床試驗研究資料…………………………………………

四、名詞解釋……………………………………………………………

五、參考文獻……………………………………………………………

一、前言

本指導(dǎo)原則旨為注冊申請人準(zhǔn)備及撰寫流式細胞儀配套用檢測試劑注冊申報資料提供指導(dǎo)，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料進行技術(shù)審評提供參考。

本指導(dǎo)原則是對流式細胞儀配套用檢測試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

二、范圍

本指導(dǎo)原則中“流式細胞儀配套用檢測試劑”是指標(biāo)記有特定發(fā)光物質(zhì)（如熒光素、量子點等）、針對各類血細胞或組織細胞分化抗原的單克隆抗體試劑以及相關(guān)的質(zhì)控品和校準(zhǔn)品，這些抗體與血細胞或組織細胞的各類抗原分子特異性結(jié)合，與適用的流式細胞儀配套使用，對人血液、骨髓 液或其它體液組織標(biāo)本中的被標(biāo)記細胞或分子進行分類和計數(shù)。由于多方面差異，本文內(nèi)容將不包括預(yù)期用途為利用流式細胞術(shù)進行特異性目的細胞分選的檢測試劑。

本指導(dǎo)原則適用于進行首次注冊申報和相關(guān)許可事項變更的產(chǎn)品。

三、注冊申報要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評價、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》）和《體外診斷試劑注冊申報資料形式與基本要求》（國食藥監(jiān)械[2007]609號）的相關(guān)要求。

流式細胞分析是一種在功能水平上對單細胞或其他生物粒子進行定量分析的檢測手段，可以在短時內(nèi)高速分析上萬個細胞，并能同時從一個細胞測得多個參數(shù)。流式細胞分析主要靠流式細胞儀和各種特定發(fā)光物質(zhì)標(biāo)記的單克隆抗體試劑組合檢測來實現(xiàn)。流式細胞儀是集電子技術(shù)、計算機技術(shù)、激光技術(shù)、流體理論等技術(shù)原理于一體進行流式細胞分析的儀器，其工作原理為：將待測細胞或微粒進行特異性染色標(biāo)記后制成細胞懸液標(biāo)本，在一定氣體壓力下將待測樣品壓入流動室，用不含細胞或微粒的緩沖液（鞘液）在高壓下從鞘液噴出，包繞著細胞或微粒高速流動形成圓形流束（鞘流），依次通過流式細胞儀的檢測區(qū)域。被熒光染色的細胞在激光束的照射下產(chǎn)生散射光和激發(fā)熒光。前向散射光（forward scatter,FSC）和側(cè)向散射光（side scatter,SSC）檢測器把散射光信號轉(zhuǎn)換成電信號，熒光則被聚光器收集，不同顏色熒光被雙色反光鏡轉(zhuǎn)向不同的光電倍增管（PMT）檢測器，把熒光信號轉(zhuǎn)換成電信號。散射光信號和熒光信號經(jīng)過放大后，再經(jīng)過數(shù)據(jù)化處理輸入電腦并儲存，根據(jù)散射光和熒光信號對細胞或微利進行分類或計數(shù)。其中，F(xiàn)SC反映了細胞體積的大小，SSC則反應(yīng)細胞部分結(jié)構(gòu)的信息；熒光信號強度代表了所測細胞膜表面抗原的強度或其細胞內(nèi)、核內(nèi)物質(zhì)的濃度。臨床流式細胞分析是將流式細胞分析技術(shù)與方法應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)，與臨床疾病的診斷、分型、治療、預(yù)后及預(yù)防等相結(jié)合的綜合應(yīng)用學(xué)科。其應(yīng)用范圍廣泛，包括細胞生物學(xué)、血液免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、感染性疾病、造血干細胞移植、器官移植等多個方面。臨床流式細胞分析要求實驗人員對整個分析系統(tǒng)、各種相關(guān)實驗技術(shù)和方法有深入理解和掌握，并能對檢測結(jié)果給予合理的醫(yī)學(xué)解釋。

（二）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、實驗操作方法、檢測結(jié)果解釋以及相關(guān)注意事項等重要信息，是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，也是體外診斷試劑注冊申報的重要文件之一。流式細 胞儀檢測專業(yè)性較強，對產(chǎn)品說明書的編制進行必要的指導(dǎo)顯得更為重要。該類產(chǎn)品說明書除對單克隆抗體試劑做必要的介紹外，還應(yīng)對樣本采集、樣本處理及保存、儀器校準(zhǔn)、檢測質(zhì)量控制、結(jié)果分析等相關(guān)步驟做詳細描述，以保證分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。

產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性及完整性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標(biāo)注，并單獨列明文獻的相關(guān)信息。結(jié)合相關(guān)法規(guī)要求及流式細胞分析的特性，下面對流式細胞儀配套用檢測試劑說明書的重點內(nèi)容作詳細說明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

1.【產(chǎn)品名稱】

單色試劑通用名稱建議采取以下命名方式：被檢標(biāo)志物名稱+檢測試劑盒（流式細胞儀法-熒光素）。多色試劑可以結(jié)合靶抗原、目標(biāo)細胞或組織、熒光素及臨床預(yù)期用途等信息綜合判斷。

2.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：（1）適用的樣本類型：如全血、骨髓液、組織細胞等，并明確對所需抗凝劑的要求。

（2）待測靶抗原的特征簡介，如分子結(jié)構(gòu)、分子量、產(chǎn)生和代謝主要途徑、表達細胞等。

（3）與被檢標(biāo)志物相關(guān)的臨床背景介紹、正常表達情況、異常表達的主要疾病、與其他抗原的共表達情況以及可能的醫(yī)學(xué)解釋等。

（4）強調(diào)：實驗操作人員應(yīng)接受過流式細胞儀檢測的專業(yè)培訓(xùn)，具備相關(guān)的實驗操作資格，實驗室應(yīng)具備合理的生物安全防備設(shè)施及防護程序。

3.【主要組成成份】

（1）主要是對特定熒光素標(biāo)記的單克隆抗體特征的描述，應(yīng)包括抗體特異性（CD標(biāo)志），雜交瘤細胞，免疫球蛋白特征（Ig鏈），純化方式，熒光激發(fā)及發(fā)射波長，偶聯(lián)的熒光素，抗體濃度以及其他非抗體成分組成及濃度。

（2）如包括多種不同熒光素標(biāo)記的單克隆抗體，則應(yīng)對不同的抗體分別列表詳述上述特征。

（3）建議將實驗需要但本試劑盒未提供的主要成分進行列舉：如與之配套使用的紅細胞溶解試劑，稀釋劑，細胞/血球計數(shù)儀等。

4.【儲存條件及有效期】

試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性等。以及當(dāng)試劑表面變化或變質(zhì)時情況的描述及相關(guān)警示。5.【樣本要求】

樣本采集和處理的目標(biāo)是獲得均勻的單細胞懸液，同時必須盡量保證細胞的活力和完整性，防止目標(biāo)細胞的損失。樣本操作不宜過度，避免對細胞結(jié)構(gòu)和抗原性造成破壞。故對于流式細胞分析而言，樣本處理對實驗結(jié)果至關(guān)重要，應(yīng)盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對實驗造成的影響。

在產(chǎn)品說明書中應(yīng)重點對以下內(nèi)容予以明確：（1）所需的樣本量、采樣方法（對抗凝劑或抗凝管的要求）及樣本采集的注意事項，盡量引述相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

（2）樣本處理：溶血洗滌（或非洗滌）、細胞分離和提純描述、離心和固定等方法；樣本保存、轉(zhuǎn)運的條件和方法。

（3）染色前穩(wěn)定性：即采樣后在合理的保存條件下，多長時間內(nèi)必須進行抗體標(biāo)記（染色）；如果不同抗凝劑樣本的穩(wěn)定時間有差異，則應(yīng)分別進行闡述。

（4）染色后穩(wěn)定性：即樣本在完成抗體標(biāo)記后至上機分析前可以穩(wěn)定保存的條件及期限。最好結(jié)合染色前穩(wěn)定性的要求對上機分析前的穩(wěn)定性進行綜合評價。

（5）避免使用的樣本類型，如有微生物污染、乳糜、凝集或細胞活力不達標(biāo)準(zhǔn)等，在一般情況下應(yīng)避免使用上述樣本，除非樣本有不可替代性，則應(yīng)說明處理該種樣本的方法，并應(yīng)在結(jié)果報告時明示。（6）達到最佳染色效果所要求的目標(biāo)細胞計數(shù)。①盡量采用公認的國際或國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)操作方法進行細胞計數(shù)，保證計數(shù)準(zhǔn)確性；②詳述計數(shù)與預(yù)期不符時應(yīng)采取的處理方法（濃縮或稀釋等）；③提醒實驗操作人員細胞計數(shù)的注意事項。

（7）樣本活力要求及評估方法：為避免非活性細胞的非特異性結(jié)合，應(yīng)評估細胞活性并設(shè)定有活力細胞的百分比下限，并推薦相關(guān)的有活力細胞評估方法。

（8）優(yōu)化為最佳染色效果所需注意的重要信息；其他有關(guān)樣本采集、處理及保存的注意事項。

6.【適用機型】所有適用的儀器型號，如對配套用軟件有要求也應(yīng)做特別說明，并提供與儀器或軟件有關(guān)的重要信息以指導(dǎo)用戶操作。

7.【檢驗方法】對于流式細胞分析而言，實驗操作步驟對實驗結(jié)果的影響至關(guān)重要，因此，應(yīng)詳細說明達到最佳染色效果的實驗操作各個步驟，包括：

（1）試劑使用條件：溫度/濕度條件、試劑用量、染色時間、是否需無菌操作等。

（2）簡述試驗開始前流式細胞儀的設(shè)臵方法，校準(zhǔn)及質(zhì)控程序。

（3）詳細闡述試驗操作步驟、注意事項。如對照的設(shè)定方式及類別（同型陰性對照、陽性對照、正常人血細胞對 照等），設(shè)門方法舉例及代表性數(shù)據(jù)圖示；靶細胞分類計數(shù)的方法及步驟、計算公式以及相關(guān)注意事項。

（4）校準(zhǔn)：適用校準(zhǔn)品的生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品名稱及貨號等詳細信息，校準(zhǔn)品的使用方法、推薦的校準(zhǔn)周期及相關(guān)注意事項。

（5）質(zhì)量控制：適用質(zhì)控品的生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品名稱及貨號等詳細信息，質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等；建議在本部分注明以下字樣：如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符，提示檢測結(jié)果不可靠，不應(yīng)出具檢測報告。如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決方案。

8.【參考值（參考范圍）】

應(yīng)注明待測標(biāo)記細胞或分子在常用樣本類型的正常參考值（范圍），簡單介紹設(shè)定該參考值（范圍）所選健康人群的特征，如有必要，需對不同年齡段人群、不同性別或具有明確地理差異人群的參考值分別進行詳述。

建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考值（范圍）”。

9.【檢驗結(jié)果的解釋】

由于流式細胞儀分析技術(shù)的專業(yè)性較強，檢測過程中的影響因素較多且同一分析目標(biāo)在不同人群的表達復(fù)雜多樣，因此，流式細胞檢測的數(shù)據(jù)分析、結(jié)果解釋和出具臨床報告 經(jīng)常具有較大的挑戰(zhàn)性，結(jié)果解釋不當(dāng)可能對病人的診治造成很大影響。建議負責(zé)數(shù)據(jù)解釋和出具報告的實驗人員需經(jīng)過正規(guī)的技術(shù)培訓(xùn)且有一定的臨床經(jīng)驗，二者結(jié)合有助于對實驗數(shù)據(jù)做出合理的醫(yī)學(xué)解釋。

產(chǎn)品說明書中的本部分內(nèi)容應(yīng)對上述情況進行必要的建議，還應(yīng)對設(shè)門方法、數(shù)據(jù)分析、異常值處理、臨床相關(guān)提示等內(nèi)容做出合理解釋。

10.【檢驗方法局限性】

（1）本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其它實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

（2）使用該試劑的其他限制，如樣本、保存方法、保存時間，特殊患者可能出現(xiàn)的不正確結(jié)果，儀器設(shè)臵不當(dāng)?shù)挠绊懙取?/p>

（3）是否與經(jīng)其他試劑或儀器獲得的同類數(shù)據(jù)具直接可比性。

11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】 詳述以下性能指標(biāo)：

（1）精密度：簡要說明精密度評價的方法，建議以列表的方式列出批內(nèi)/批間、日內(nèi)/日間、運行內(nèi)/運行間精密度等信息，以標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）的形式表示精密度研究結(jié)果。

（2）線性：包括細胞計數(shù)濃度范圍和待測目標(biāo)物陽性 細胞百分比濃度范圍兩類，申請人應(yīng)至少對其中一個進行合理驗證并在此列出，簡要注明實驗方法、所用儀器及軟件等信息。

（3）對比試驗研究：簡要介紹參比試劑（方法）的信息、所采用的統(tǒng)計學(xué)方法及統(tǒng)計分析結(jié)果、圖示。

（4）分析特異性：有關(guān)交叉反應(yīng)和干擾因素的驗證信息。如：對溶血、高脂、黃疸等內(nèi)源性干擾因子的濃度限值要求（如有必要），樣本中可能存在某些內(nèi)生物質(zhì)與待測抗原有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)或抗原表位，如自身抗體、蛋白、激素或近期服用的某些藥物（如生物制劑），這些物質(zhì)可能與試劑中的單克隆抗體發(fā)生交叉反應(yīng)而影響檢測結(jié)果，如未進行相關(guān)研究也應(yīng)提供相關(guān)警示說明。

12.【注意事項】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

（1）生物安全性警告：接觸到的臨床樣本、質(zhì)控/校準(zhǔn)品、實驗廢棄物等材料應(yīng)當(dāng)作為潛在傳染物進行處理，并且采用符合法規(guī)的預(yù)防措施對其處理。

（2）有關(guān)儀器設(shè)臵的警示，如：流式細胞儀未經(jīng)正確校準(zhǔn)、熒光滲漏未行合理補償以及檢測區(qū)域（設(shè)門）未精確定位，則可能產(chǎn)生錯誤的檢測結(jié)果。

（3）有關(guān)試劑準(zhǔn)備的注意事項：如冷藏避光保存、切勿冷凍、使用前恢復(fù)室溫等

（4）針對某些白細胞濃度過高或過低的情況，在樣本 處理時需采用的特殊處理方式，如血樣稀釋或細胞濃縮等操作。

（5）試劑特殊成分或操作使用試劑危害性的警告及注意事項：如疊氮化鈉、甲醛等；使用不當(dāng)?shù)奶幚矸绞?/p>

（6）保證試驗結(jié)果準(zhǔn)確的其他操作注意事項。

（三）擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明

擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合《辦法》和《體外診斷試劑注冊申報資料基本要求》的相關(guān)規(guī)定。另外，對于國產(chǎn)第三類體外診斷試劑，應(yīng)參考《中國生物制品規(guī)程》（2000年版），將擬申報產(chǎn)品的主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品檢定等內(nèi)容作為附錄附于標(biāo)準(zhǔn)正文后，并在正文的“產(chǎn)品分類”項中引出該附錄內(nèi)容。

該類產(chǎn)品注冊檢測的技術(shù)要求主要包括：準(zhǔn)確度、線性、精密度、染色穩(wěn)定性等相關(guān)指標(biāo)，具體要求的設(shè)臵應(yīng)參考相關(guān)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（如有）執(zhí)行，企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求不得低于國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求。

（四）注冊檢測

對于首次注冊產(chǎn)品，申請人擬定申報產(chǎn)品的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)后，應(yīng)當(dāng)在國家食品藥品監(jiān)督管理局認可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構(gòu)進行連續(xù)3個生產(chǎn)批次樣品的注冊檢測。

對于已經(jīng)有國家參考品的流式細胞檢測項目，在注冊檢 測時應(yīng)采用相應(yīng)的國家參考品進行,對于目前尚無國家參考品的項目，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立自己的質(zhì)控體系并提供相應(yīng)的內(nèi)部參考品。

（五）主要原材料研究資料

應(yīng)提供主要原材料如單克隆抗體、標(biāo)記熒光素的選擇、來源、制備過程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)檢報告等研究資料。若主要原材料為企業(yè)自行生產(chǎn)，則應(yīng)詳述原材料（主要是單克隆抗體）的制備及生產(chǎn)過程、雜交瘤細胞的選擇、技術(shù)指標(biāo)、質(zhì)量控制、國際相關(guān)權(quán)威機構(gòu)（如國際人類白細胞分化抗原協(xié)作組織，HLDA）的認證情況（如有）等；如主要原材料來自外購，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，外購方名稱，提交外購方出具的有關(guān)單克隆抗體后雜交瘤細胞的性能分析或檢驗證書，詳述申請人對該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。對熒光染色方法、染料選擇依據(jù)，多色標(biāo)記中熒光的交叉重疊驗證等研究。

（六）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料

1、生產(chǎn)工藝的研究資料主要包含：

（1）主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式（工藝流程圖）表示。

（2）生產(chǎn)工藝中關(guān)鍵步驟的質(zhì)量控制要求及質(zhì)控方法。（3）生產(chǎn)工藝的確定資料，如：生產(chǎn)工藝的選擇依據(jù)，生產(chǎn)工藝的優(yōu)化過程及方法等。

2、反應(yīng)體系的研究資料主要包含：（1）反應(yīng)原理介紹。

（2）產(chǎn)品說明書中描述的最佳反應(yīng)條件各步驟的確定方法，包括需要的樣本體積、樣本的處理、保存時間，反應(yīng)時間、溫度的確定、抗體的用量（重要）、是否需反向加樣、溶血/洗滌操作、去除干擾等。

（3）如產(chǎn)品說明書中使用了其他前處理試劑或流式細胞儀、儀器設(shè)定方法、或分析軟件等達到最佳反應(yīng)條件，則應(yīng)將使用這些試劑或儀器的研究內(nèi)容包含至該項資料中。

（4）應(yīng)說明配合該產(chǎn)品所使用的分析方法并進行驗證，如不同平臺方法、不同軟件分析、操作注意事項等。

（5）不同適用機型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。（6）質(zhì)量控制：同型陰性對照、正常成人樣本對照、商業(yè)化陽性質(zhì)控品、熒光信號與散射光結(jié)合對各細胞群的確認等。

（七）分析性能評估資料

企業(yè)應(yīng)提交原廠在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，對于每一項性能的評價，都應(yīng)包括研究目的、實驗設(shè)計、可接受標(biāo)準(zhǔn)、實驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。有關(guān)分析性能驗證的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括實驗地點（實驗室）、適用儀器、所用軟件、臨床樣本來源等。對用于多色流式細胞分析的試劑（如 CD3/CD4/CD8淋巴細胞亞群檢測試劑），其待測每個指標(biāo)（如CD3、CD4和CD8三個指標(biāo)）的所有分析性能均應(yīng)分別進行相關(guān)的驗證。分析性能評價的實驗方法可以參考相關(guān)的CLSI-EP文件或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進行。

1.準(zhǔn)確度

對測量準(zhǔn)確度的評價主要包括：與國家標(biāo)準(zhǔn)品（和/或國際標(biāo)準(zhǔn)品）的偏差分析和方法學(xué)比對兩種方法，企業(yè)可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。

（1）國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品的檢測及偏倚情況 如果研究項目有相應(yīng)國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品，則使用國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品進行驗證，重點觀察對相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測結(jié)果的偏差情況。

（2）方法學(xué)比對

采用國內(nèi)/國際普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品，從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標(biāo)本測定結(jié)果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)后方可進行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本采集及處理的差異、濃度分布范圍及不同濃度范圍的可接受標(biāo)準(zhǔn)及合理的統(tǒng)計學(xué)分析等要素。

2.精密度：

精密度是指在規(guī)定的檢測條件下，相互獨立的測試結(jié)果間的一致程度，本類試劑的精密度評價主要考慮細胞計數(shù)結(jié)果和熒光強度兩方面。建議采用多個水平的質(zhì)控品用于細胞計數(shù)精密度的評價，各個濃度均應(yīng)在試劑盒的線性范圍內(nèi)且有一定的臨床意義（醫(yī)學(xué)決定水平），通常包括該檢測指標(biāo)的正常范圍、異常低值和高值樣本。對于質(zhì)控品或校準(zhǔn)品的精密度評價，應(yīng)包括其所有質(zhì)控或校準(zhǔn)項目，如熒光信號及散射光要求等。

在進行精密度評價時，除申報試劑本身的影響外，還應(yīng)對操作者、適用機型、不同軟件及實驗地點等要素進行相關(guān)的驗證。企業(yè)應(yīng)制定合理的精密度評價方案，例如：在每個適用機型上進行至少20天的連續(xù)檢測，每天至少由2人完成不少于2次的完整運行，每天內(nèi)兩次運行間的時間間隔不少于3小時，從而對批內(nèi)/批間、日間、運行內(nèi)/運行間、不同操作者間的精密度以及各變量綜合的總精密度進行評價。除精密度質(zhì)控品外，建議選擇適量臨床采集的新鮮病人樣本（包括所有適用樣本類型）作為無靶值質(zhì)控品進行精密度評價，以更好地模仿臨床檢測環(huán)境。3.線性范圍：

本類產(chǎn)品線性主要包括稀釋細胞濃度范圍和標(biāo)記抗體陽性細胞的百分率范圍兩種線性范圍。企業(yè)可根據(jù)實際需要及以往的研究習(xí)慣自行選擇其中一種對線性的要求進行驗證。企業(yè)應(yīng)對每個測量參數(shù)建立合理的線性范圍，在建立一個參數(shù)的線性范圍時，應(yīng)該盡量將預(yù)期測定范圍加寬，在合理范圍內(nèi)選擇7-11個濃度水平，每個水平2-4份復(fù)制液，取每個濃度水平重復(fù)測量的均值用于線性回歸分析，依據(jù)實驗結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點直至表現(xiàn)出最寬的線性范圍，擬合回歸直線的判定系數(shù)（R）應(yīng)大于0.95。

建立稀釋細胞濃度線性范圍時，所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，建議采用混合血漿或自體血漿進行稀釋，同時應(yīng)考慮多倍稀釋可能造成的基質(zhì)效應(yīng)。對于標(biāo)記抗體陽性細胞百分率的線性范圍，建議企業(yè)選擇經(jīng)確認的陽性細胞株和陰性細胞株按照恒定的細胞總數(shù)將兩種細胞進行不同比率的混合，陽性細胞數(shù)與陰性細胞數(shù)比例可以從0%到100%不等，從而確認合理的有關(guān)陽性細胞百分率的線性范圍。

4．特異性：

（1）采用多種方法對申報抗體與靶抗原結(jié)合的特異性驗證研究，如采用競爭性抑制法、抗體與抗原純品的結(jié)合研究、免疫印跡技術(shù)或胞膜抗原的基因轉(zhuǎn)染技術(shù)等方法對抗原

2抗體結(jié)合的特異性進行相關(guān)的驗證；有關(guān)靶抗原的細胞或組織分布特異性的研究，如抗體與不同細胞系的反應(yīng)譜等。

（2）交叉反應(yīng)性：驗證所申報單克隆抗體除與目標(biāo)抗原的結(jié)合外，是否與樣本中可能存在其它內(nèi)生或外源物質(zhì)發(fā)生交叉反應(yīng)，如與待測抗原有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)或抗原表位的蛋白、激素或近期服用的某些藥物等。

（3）干擾：本處所指的干擾是指經(jīng)過生產(chǎn)商指定的樣本處理方法后，檢測時是否還存在其他影響結(jié)果干擾因素或干擾物質(zhì)。如有，生產(chǎn)商應(yīng)進行說明并驗證，使用醫(yī)學(xué)相關(guān)水平的干擾物濃度進行驗證，另外，亦建議申請人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度(“最差條件”)條件下進行評價。

（八）參考值（范圍）確定資料

應(yīng)詳細描述用于參考值（范圍）確定健康人群的地域、年齡、性別等特征，并對統(tǒng)計分析方法進行詳細解釋?？梢詤⒖紘鴥?nèi)或國際有關(guān)參考值（范圍）制定的指南文件推薦的方法進行。不同種族、年齡或性別人群如有明顯差異應(yīng)分別進行相關(guān)的統(tǒng)計分析并設(shè)臵不同的參考值（范圍）。

（九）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實時穩(wěn)定性（有效期）、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性以及開瓶穩(wěn)定性等研究，申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方 案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

樣本穩(wěn)定性主要考慮染色前和染色后穩(wěn)定性，前者是指樣本采集后至染色（標(biāo)記）前的穩(wěn)定性，后者是指染色（標(biāo)記）后到上機分析前的穩(wěn)定性。樣本染色前、染色后穩(wěn)定性需結(jié)合試劑的穩(wěn)定性研究綜合進行考慮。可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇多個時間點（應(yīng)至少包括范圍的上限和下限溫度），每間隔一定的時間段對采集樣本或標(biāo)記后樣本進行全性能的分析驗證，從而確認樣本染色前和染色后的合理保存條件和有效期。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（十）臨床試驗研究 1.樣本例數(shù)

考慮到流式細胞儀配套用檢測試劑種類繁多、臨床用途廣泛但主要原料、生產(chǎn)工藝及檢測原理等非常相似的特點，該類試劑臨床試驗研究的總樣本數(shù)為不少于500例。

2.臨床研究單位的選擇

流式細胞儀配套用檢測試劑的臨床研究應(yīng)在三家以上（含三家）省級醫(yī)療衛(wèi)生單位進行，對于特殊使用目的產(chǎn)品可以在相應(yīng)的市級以上?？漆t(yī)院或其它診療機構(gòu)開展臨床研究。建議在國內(nèi)不同城市選擇臨床單位，盡量使各單位的臨床樣本有一定地域代表性；臨床研究單位須具有流式細胞儀專業(yè)的技術(shù)人員及相應(yīng)的儀器設(shè)備，確保該項研究的實施。實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對儀器進行校準(zhǔn)，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。流式細胞儀檢測的專業(yè)性較強，實驗操作人員須接受過流式細胞儀技術(shù)的專業(yè)培訓(xùn)，并經(jīng)過考核合格后上崗，具備實驗室檢測和臨床病情相結(jié)合的流式細胞儀相關(guān)的檢測經(jīng)驗，3.研究方法

（1）境內(nèi)已有同類試劑批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的臨床研究： 選擇中國境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為對照試劑，采用擬申報產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進行對比試驗研究，證明考核試劑與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。

（2）境內(nèi)尚無同類試劑批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品臨床研究： 可以選擇國外已上市、普遍認為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為對照試劑，采用考核試劑與之進行對比試驗研究，證明本 品與對照試劑等效或優(yōu)于對照試劑。同時，還應(yīng)結(jié)合每個患者的臨床病情對申報試劑的檢測結(jié)果進行綜合判斷，如有必要，需對研究對象進行相關(guān)的跟蹤監(jiān)測研究，以綜合判斷申報試劑的檢測結(jié)果，驗證其與臨床病情的一致性。

4.試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機構(gòu)的方案設(shè)臵應(yīng)基本一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施，不可隨意改動。確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。整個試驗過程應(yīng)在臨床研究機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

5.臨床病例選擇

絕大多數(shù)采用流式細胞儀方法檢測的血細胞或組織細胞抗原對于疾病診斷的靈敏度和特異性較低，與器官/組織定位、疾病良惡性區(qū)分以及與病情的進展程度雖有一定關(guān)聯(lián)但多無明確的量值-病情相關(guān)關(guān)系，而且，多數(shù)情況下，該類試劑在用于病變的診療時需要多個標(biāo)記物組合檢測才能體現(xiàn)其臨床意義。因此，在進行臨床研究時，除有針對性選擇目的性較強的病例外，還應(yīng)選擇部分其他相關(guān)的抗原表達 類似或需鑒別診斷的病例。

臨床研究試驗中應(yīng)包括對部分來自正常健康人群的樣本作為正常對照。驗證試劑的正常參考值（范圍），比較正常組和疾病組結(jié)果，以便對申報產(chǎn)品的臨床性能做出全面分析。建議對健康人群例數(shù)的選擇以不超過50例為宜。對于新試劑或臨床意義有待明確的試劑，可適當(dāng)增加正常樣本數(shù)。不管是健康人群或不同病種的患者，每一組受試者的最小入選人數(shù)均須滿足統(tǒng)計學(xué)分析的基本要求。

6.結(jié)果差異樣本的驗證

在數(shù)據(jù)收集過程中，對于兩種試劑的檢測結(jié)果有明顯差異的樣本，應(yīng)采用臨床上普遍認為質(zhì)量較好的第三種同類試劑或其他標(biāo)準(zhǔn)方法進行驗證試驗，同時結(jié)合患者的臨床病情對差異原因及可能結(jié)果進行分析。

7.統(tǒng)計方法：對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關(guān)分析、線性回歸、ROC曲線分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對實驗試劑和對照試劑的兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R）、回歸方程斜率及y軸截距等指標(biāo)。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗假設(shè)，即評價實驗試劑與對照試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

8.臨床試驗結(jié)果報告

根據(jù)《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，2臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進行詳述。

（1）臨床試驗總體設(shè)計及方案描述

①臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹；

②病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同病種的預(yù)期選擇例數(shù)及健康人群的選擇標(biāo)準(zhǔn)；

③樣本類型，樣本的收集、處理及保存等； ④統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。（2）具體的臨床試驗情況

①考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息；

②對各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比；

③質(zhì)量控制，試驗人員培訓(xùn)、儀器日常維護、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估；

④具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗等。

（3）統(tǒng)計學(xué)分析 ①數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

②相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R是判定系數(shù)，同時應(yīng)給出b的95%（或99%）臵信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

另外考慮到某些檢測指標(biāo)在不同的樣本濃度區(qū)間、不同年齡段人群或不同疾病來源的樣本可能有較明顯的差異，因此，如有必要，建議以上述相關(guān)要素為依據(jù)分組并對各組數(shù)據(jù)分別進行統(tǒng)計分析，以更好的驗證兩種試劑的相關(guān)性。

（4）討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。

225

四、名詞解釋

1.準(zhǔn)確度（accuracy）：一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。

2.精密度（precision）：在規(guī)定條件下，相互獨立的測試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計學(xué)方法得到的測量不精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）。

3.線性（linearity）：在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。

4.分析特異性（analytical Specificity）：測量程序只測量被測量物的能力。分析特異性用于描述檢測程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被評估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平的分析干擾程度（潛在干擾物包括干擾物和交叉反應(yīng)物）。

五、參考文獻：

1.《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》（國食藥監(jiān)械[2007]229號）

2.《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)械[2007]240號）

3.《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)械[2007]240號）

4.NCCLS EP9-A2：Method Comparison and Bias Estimation Using

Patient

Samples;

Approved Guideline-Second Edition(September 2002).5.NCCLS

EP5-A2:Evaluation

of

Precision Performance of Clinical Chemistry Devices;Approved Guideline-Second Edition(August 2004).6.NCCLS EP6-A: Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures: A Statistical Approach;Approved Guideline.7.H20-A2:Reference Leukocyt(WBC)Differential Count(Proportional)and Evaluation of Instrumental Methods;Approved Standard—Second Edition.8.H42-A2:Enumeration of Immunologically Defined Cell Populations by Flow Cytometry;Approved Guideline—Second Edition.9.H43-A2:Clinical Flow Cytometric Analysis of Neoplastic

Hematolymphoid

Cells:

Approved Guideline—Second Edition.10.H44-A2: Methods for Reticulocyte Counting(Automated Blood Cell Counters, Flow Cytometry, and Supravital Dyes);Approved Guideline—Second Edition.11.H52-A: Fetal Red Cell Detection;Approved Guideline.12.ILA26-A: Performance of Single Cell Immune Response Assays;A pproved Guideline.13.王建中：《臨床流式細胞分析》，上?？茖W(xué)技術(shù)文獻出版社

14.杜立穎，馮任青：《流式細胞術(shù)》，北京大學(xué)出版社 15.馮仁豐，《臨床檢驗質(zhì)量管理技術(shù)基礎(chǔ)》（第二版），上?？茖W(xué)技術(shù)文獻出版社

16.《中國生物制品規(guī)程》（2000年版），化學(xué)工業(yè)出版社

第二篇：流式細胞儀配套用檢測試劑注冊申報資料 技術(shù)審評指導(dǎo)原則

一、前言

本指導(dǎo)原則旨為注冊申請人準(zhǔn)備及撰寫流式細胞儀配套用檢測試劑注冊申報資料提供指導(dǎo)，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料進行技術(shù)審評提供參考。

本指導(dǎo)原則是對流式細胞儀配套用檢測試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

二、范圍

本指導(dǎo)原則中“流式細胞儀配套用檢測試劑”是指標(biāo)記有特定發(fā)光物質(zhì)（如熒光素、量子點等）、針對各類血細胞或組織細胞分化抗原的單克隆抗體試劑以及相關(guān) 的質(zhì)控品和校準(zhǔn)品，這些抗體與血細胞或組織細胞的各類抗原分子特異性結(jié)合，與適用的流式細胞儀配套使用，對人血液、骨髓液或其它體液組織標(biāo)本中的被標(biāo)記細 胞或分子進行分類和計數(shù)。由于多方面差異，本文內(nèi)容將不包括預(yù)期用途為利用流式細胞術(shù)進行特異性目的細胞分選的檢測試劑。

本指導(dǎo)原則適用于進行首次注冊申報和相關(guān)許可事項變更的產(chǎn)品。

三、注冊申報要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評價、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦 法（試行）》（以下簡稱《辦法》）和《體外診斷試劑注冊申報資料形式與基本要求》（國食藥監(jiān)械[2007]609號）的相關(guān)要求。

流式細胞分析是一種在功能水平上對單細胞或其他生物粒子進行定量分析的檢測手段，可以在短時內(nèi)高速分析上萬個細胞，并能同時從一個細胞測得多個參數(shù)。流 式細胞分析主要靠流式細胞儀和各種特定發(fā)光物質(zhì)標(biāo)記的單克隆抗體試劑組合檢測來實現(xiàn)。流式細胞儀是集電子技術(shù)、計算機技術(shù)、激光技術(shù)、流體理論等技術(shù)原理 于一體進行流式細胞分析的儀器，其工作原理為：將待測細胞或微粒進行特異性染色標(biāo)記后制成細胞懸液標(biāo)本，在一定氣體壓力下將待測樣品壓入流動室，用不含細 胞或微粒的緩沖液（鞘液）在高壓下從鞘液噴出，包繞著細胞或微粒高速流動形成圓形流束（鞘流），依次通過流式細胞儀的檢測區(qū)域。被熒光染色的細胞在激光束 的照射下產(chǎn)生散射光和激發(fā)熒光。前向散射光（forward scatter,FSC）和側(cè)向散射光（side scatter,SSC）檢測器把散射光信號轉(zhuǎn)換成電信號，熒光則被聚光器收集，不同顏色熒光被雙色反光鏡轉(zhuǎn)向不同的光電倍增管（PMT）檢測器，把熒光 信號轉(zhuǎn)換成電信號。散射光信號和熒光信號經(jīng)過放大后，再經(jīng)過數(shù)據(jù)化處理輸入電腦并儲存，根據(jù)散射光和熒光信號對細胞或微利進行分類或計數(shù)。其中，F(xiàn)SC反 映了細胞體積的大小，SSC則反應(yīng)細胞部分結(jié)構(gòu)的信息；熒光信號強度代表了所測細胞膜表面抗原的強度或其細胞內(nèi)、核內(nèi)物質(zhì)的濃度。臨床流式細胞分析是將流 式細胞分析技術(shù)與方法應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)，與臨床疾病的診斷、分型、治療、預(yù)后及預(yù)防等相結(jié)合的綜合應(yīng)用學(xué)科。其應(yīng)用范圍廣泛，包括細胞生物學(xué)、血液免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、感染性疾病、造血干細胞移植、器官移植等多個方面。臨床流式細胞分析要求實驗人員對整個分析系統(tǒng)、各種相關(guān)實驗技術(shù)和方法有深入理解和掌握，并能 對檢測結(jié)果給予合理的醫(yī)學(xué)解釋。

（二）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、實驗操作方法、檢測結(jié)果解釋以及相關(guān)注意事項等重要信息，是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué) 解釋的重要依據(jù)，也是體外診斷試劑注冊申報的重要文件之一。流式細胞儀檢測專業(yè)性較強，對產(chǎn)品說明書的編制進行必要的指導(dǎo)顯得更為重要。該類產(chǎn)品說明書除 對單克隆抗體試劑做必要的介紹外，還應(yīng)對樣本采集、樣本處理及保存、儀器校準(zhǔn)、檢測質(zhì)量控制、結(jié)果分析等相關(guān)步驟做詳細描述，以保證分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和可 重復(fù)性。

產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性及完整 性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應(yīng)以 規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標(biāo)注，并單獨列明文獻的相關(guān)信息。結(jié)合相關(guān)法規(guī)要求及流式細胞分析的特性，下面對流式細胞儀配套用檢測試劑說明書的重點內(nèi)容作詳細說 明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

1.【產(chǎn)品名稱】

單色試劑通用名稱建議采取以下命名方式：被檢標(biāo)志物名稱+檢測試劑盒（流式細胞儀法-熒光素）。多色試劑可以結(jié)合靶抗原、目標(biāo)細胞或組織、熒光素及臨床預(yù)期用途等信息綜合判斷。

2.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

（1）適用的樣本類型：如全血、骨髓液、組織細胞等，并明確對所需抗凝劑的要求。

（2）待測靶抗原的特征簡介，如分子結(jié)構(gòu)、分子量、產(chǎn)生和代謝主要途徑、表達細胞等。

（3）與被檢標(biāo)志物相關(guān)的臨床背景介紹、正常表達情況、異常表達的主要疾病、與其他抗原的共表達情況以及可能的醫(yī)學(xué)解釋等。

（4）強調(diào)：實驗操作人員應(yīng)接受過流式細胞儀檢測的專業(yè)培訓(xùn)，具備相關(guān)的實驗操作資格，實驗室應(yīng)具備合理的生物安全防備設(shè)施及防護程序。

3.【主要組成成份】

（1）主要是對特定熒光素標(biāo)記的單克隆抗體特征的描述，應(yīng)包括抗體特異性（CD標(biāo)志），雜交瘤細胞，免疫球蛋白特征（Ig鏈），純化方式，熒光激發(fā)及發(fā)射波長，偶聯(lián)的熒光素，抗體濃度以及其他非抗體成分組成及濃度。

（2）如包括多種不同熒光素標(biāo)記的單克隆抗體，則應(yīng)對不同的抗體分別列表詳述上述特征。

（3）建議將實驗需要但本試劑盒未提供的主要成分進行列舉：如與之配套使用的紅細胞溶解試劑，稀釋劑，細胞/血球計數(shù)儀等。

4.【儲存條件及有效期】

試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性等。以及當(dāng)試劑表面變化或變質(zhì)時情況的描述及相關(guān)警示。

5.【樣本要求】

樣本采集和處理的目標(biāo)是獲得均勻的單細胞懸液，同時必須盡量保證細胞的活力和完整性，防止目標(biāo)細胞的損失。樣本操作不宜過度，避免對細胞結(jié)構(gòu)和抗原性造成破壞。故對于流式細胞分析而言，樣本處理對實驗結(jié)果至關(guān)重要，應(yīng)盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對實驗造成的影響。

在產(chǎn)品說明書中應(yīng)重點對以下內(nèi)容予以明確：

（1）所需的樣本量、采樣方法（對抗凝劑或抗凝管的要求）及樣本采集的注意事項，盡量引述相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

（2）樣本處理：溶血洗滌（或非洗滌）、細胞分離和提純描述、離心和固定等方法；樣本保存、轉(zhuǎn)運的條件和方法。

（3）染色前穩(wěn)定性：即采樣后在合理的保存條件下，多長時間內(nèi)必須進行抗體標(biāo)記（染色）；如果不同抗凝劑樣本的穩(wěn)定時間有差異，則應(yīng)分別進行闡述。

（4）染色后穩(wěn)定性：即樣本在完成抗體標(biāo)記后至上機分析前可以穩(wěn)定保存的條件及期限。最好結(jié)合染色前穩(wěn)定性的要求對上機分析前的穩(wěn)定性進行綜合評價。

（5）避免使用的樣本類型，如有微生物污染、乳糜、凝集或細胞活力不達標(biāo)準(zhǔn)等，在一般情況下應(yīng)避免使用上述樣本，除非樣本有不可替代性，則應(yīng)說明處理該種樣本的方法，并應(yīng)在結(jié)果報告時明示。

（6）達到最佳染色效果所要求的目標(biāo)細胞計數(shù)。①盡量采用公認的國際或國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)操作方法進行細胞計數(shù)，保證計數(shù)準(zhǔn)確性；②詳述計數(shù)與預(yù)期不符時應(yīng)采取的處理方法（濃縮或稀釋等）；③提醒實驗操作人員細胞計數(shù)的注意事項。

（7）樣本活力要求及評估方法：為避免非活性細胞的非特異性結(jié)合，應(yīng)評估細胞活性并設(shè)定有活力細胞的百分比下限，并推薦相關(guān)的有活力細胞評估方法。

（8）優(yōu)化為最佳染色效果所需注意的重要信息；其他有關(guān)樣本采集、處理及保存的注意事項。

6.【適用機型】所有適用的儀器型號，如對配套用軟件有要求也應(yīng)做特別說明，并提供與儀器或軟件有關(guān)的重要信息以指導(dǎo)用戶操作。

7.【檢驗方法】對于流式細胞分析而言，實驗操作步驟對實驗結(jié)果的影響至關(guān)重要，因此，應(yīng)詳細說明達到最佳染色效果的實驗操作各個步驟，包括：

（1）試劑使用條件：溫度/濕度條件、試劑用量、染色時間、是否需無菌操作等。

（2）簡述試驗開始前流式細胞儀的設(shè)置方法，校準(zhǔn)及質(zhì)控程序。

（3）詳細闡述試驗操作步驟、注意事項。如對照的設(shè)定方式及類別（同型陰性對照、陽性對照、正常人血細胞對照等），設(shè)門方法舉例及代表性數(shù)據(jù)圖示；靶細胞分類計數(shù)的方法及步驟、計算公式以及相關(guān)注意事項。

（4）校準(zhǔn)：適用校準(zhǔn)品的生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品名稱及貨號等詳細信息，校準(zhǔn)品的使用方法、推薦的校準(zhǔn)周期及相關(guān)注意事項。

（5）質(zhì)量控制：適用質(zhì)控品的生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品名稱及貨號等詳細信息，質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等；建議在本部分注明以下字樣：如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符，提示檢測結(jié)果不可靠，不應(yīng)出具檢測報告。如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決方案。

8.【參考值（參考范圍）】

應(yīng)注明待測標(biāo)記細胞或分子在常用樣本類型的正常參考值（范圍），簡單介紹設(shè)定該參考值（范圍）所選健康人群的特征，如有必要，需對不同年齡段人群、不同性別或具有明確地理差異人群的參考值分別進行詳述。

建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考值（范圍）”。

9.【檢驗結(jié)果的解釋】

由于流式細胞儀分析技術(shù)的專業(yè)性較強，檢測過程中的影響因素較多且同一分析目標(biāo)在不同人群的表達復(fù)雜多樣，因此，流式細胞檢測的數(shù)據(jù)分析、結(jié)果解釋和出 具臨床報告經(jīng)常具有較大的挑戰(zhàn)性，結(jié)果解釋不當(dāng)可能對病人的診治造成很大影響。建議負責(zé)數(shù)據(jù)解釋和出具報告的實驗人員需經(jīng)過正規(guī)的技術(shù)培訓(xùn)且有一定的臨床 經(jīng)驗，二者結(jié)合有助于對實驗數(shù)據(jù)做出合理的醫(yī)學(xué)解釋。

產(chǎn)品說明書中的本部分內(nèi)容應(yīng)對上述情況進行必要的建議，還應(yīng)對設(shè)門方法、數(shù)據(jù)分析、異常值處理、臨床相關(guān)提示等內(nèi)容做出合理解釋。

10.【檢驗方法局限性】

（1）本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其它實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

（2）使用該試劑的其他限制，如樣本、保存方法、保存時間，特殊患者可能出現(xiàn)的不正確結(jié)果，儀器設(shè)置不當(dāng)?shù)挠绊懙取?/p>

（3）是否與經(jīng)其他試劑或儀器獲得的同類數(shù)據(jù)具直接可比性。

11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】 詳述以下性能指標(biāo)：

（1）精密度：簡要說明精密度評價的方法，建議以列表的方式列出批內(nèi)/批間、日內(nèi)/日間、運行內(nèi)/運行間精密度等信息，以標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）的形式表示精密度研究結(jié)果。

（2）線性：包括細胞計數(shù)濃度范圍和待測目標(biāo)物陽性細胞百分比濃度范圍兩類，申請人應(yīng)至少對其中一個進行合理驗證并在此列出，簡要注明實驗方法、所用儀器及軟件等信息。

（3）對比試驗研究：簡要介紹參比試劑（方法）的信息、所采用的統(tǒng)計學(xué)方法及統(tǒng)計分析結(jié)果、圖示。

（4）分析特異性：有關(guān)交叉反應(yīng)和干擾因素的驗證信息。如：對溶血、高脂、黃疸等內(nèi)源性干擾因子的濃度限值要求（如有必要），樣本中可能存在某些內(nèi)生物 質(zhì)與待測抗原有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)或抗原表位，如自身抗體、蛋白、激素或近期服用的某些藥物（如生物制劑），這些物質(zhì)可能與試劑中的單克隆抗體發(fā)生交叉反應(yīng)而影 響檢測結(jié)果，如未進行相關(guān)研究也應(yīng)提供相關(guān)警示說明。

12.【注意事項】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

（1）生物安全性警告：接觸到的臨床樣本、質(zhì)控/校準(zhǔn)品、實驗廢棄物等材料應(yīng)當(dāng)作為潛在傳染物進行處理，并且采用符合法規(guī)的預(yù)防措施對其處理。

（2）有關(guān)儀器設(shè)置的警示，如：流式細胞儀未經(jīng)正確校準(zhǔn)、熒光滲漏未行合理補償以及檢測區(qū)域（設(shè)門）未精確定位，則可能產(chǎn)生錯誤的檢測結(jié)果。

（3）有關(guān)試劑準(zhǔn)備的注意事項：如冷藏避光保存、切勿冷凍、使用前恢復(fù)室溫等

（4）針對某些白細胞濃度過高或過低的情況，在樣本處理時需采用的特殊處理方式，如血樣稀釋或細胞濃縮等操作。

（5）試劑特殊成分或操作使用試劑危害性的警告及注意事項：如疊氮化鈉、甲醛等；使用不當(dāng)?shù)奶幚矸绞?/p>

（6）保證試驗結(jié)果準(zhǔn)確的其他操作注意事項。

（三）擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明

擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合《辦法》和《體外診斷試劑注冊申報資料基本要求》的相關(guān)規(guī)定。另外，對于國產(chǎn)第三類體外診斷試劑，應(yīng)參考《中國生物制品規(guī)程》（2000年版），將擬申報產(chǎn)品的主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品檢定等內(nèi)容作為附錄附于標(biāo)準(zhǔn)正文后，并在正文的“產(chǎn)品分類”項中引出該附錄內(nèi)容。

該類產(chǎn)品注冊檢測的技術(shù)要求主要包括：準(zhǔn)確度、線性、精密度、染色穩(wěn)定性等相關(guān)指標(biāo)，具體要求的設(shè)置應(yīng)參考相關(guān)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（如有）執(zhí)行，企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求不得低于國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求。

（四）注冊檢測

對于首次注冊產(chǎn)品，申請人擬定申報產(chǎn)品的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)后，應(yīng)當(dāng)在國家食品藥品監(jiān)督管理局認可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構(gòu)進行連續(xù)3個生產(chǎn)批次樣品的注冊檢測。

對于已經(jīng)有國家參考品的流式細胞檢測項目，在注冊檢測時應(yīng)采用相應(yīng)的國家參考品進行,對于目前尚無國家參考品的項目，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立自己的質(zhì)控體系并提供相應(yīng)的內(nèi)部參考品。

（五）主要原材料研究資料

應(yīng)提供主要原材料如單克隆抗體、標(biāo)記熒光素的選擇、來源、制備過程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)檢報告等研究資料。若主要原材料為企業(yè)自行生產(chǎn)，則應(yīng)詳述原材料（主要 是單克隆抗體）的制備及生產(chǎn)過程、雜交瘤細胞的選擇、技術(shù)指標(biāo)、質(zhì)量控制、國際相關(guān)權(quán)威機構(gòu)（如國際人類白細胞分化抗原協(xié)作組織，HLDA）的認證情況（如有）等；如主要原材料來自外購，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，外購方名稱，提交外購方出具的有關(guān)單克隆抗體后雜交瘤細胞的性能分析或檢驗證書，詳 述申請人對該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。對熒光染色方法、染料選擇依據(jù)，多色標(biāo)記中熒光的交叉重疊驗證等研究。

（六）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料

1、生產(chǎn)工藝的研究資料主要包含：

（1）主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式（工藝流程圖）表示。

（2）生產(chǎn)工藝中關(guān)鍵步驟的質(zhì)量控制要求及質(zhì)控方法。

（3）生產(chǎn)工藝的確定資料，如：生產(chǎn)工藝的選擇依據(jù)，生產(chǎn)工藝的優(yōu)化過程及方法等。

2、反應(yīng)體系的研究資料主要包含：

（1）反應(yīng)原理介紹。

（2）產(chǎn)品說明書中描述的最佳反應(yīng)條件各步驟的確定方法，包括需要的樣本體積、樣本的處理、保存時間，反應(yīng)時間、溫度的確定、抗體的用量（重要）、是否需反向加樣、溶血/洗滌操作、去除干擾等。

（3）如產(chǎn)品說明書中使用了其他前處理試劑或流式細胞儀、儀器設(shè)定方法、或分析軟件等達到最佳反應(yīng)條件，則應(yīng)將使用這些試劑或儀器的研究內(nèi)容包含至該項資料中。

（4）應(yīng)說明配合該產(chǎn)品所使用的分析方法并進行驗證，如不同平臺方法、不同軟件分析、操作注意事項等。

（5）不同適用機型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（6）質(zhì)量控制：同型陰性對照、正常成人樣本對照、商業(yè)化陽性質(zhì)控品、熒光信號與散射光結(jié)合對各細胞群的確認等。

（七）分析性能評估資料

企業(yè)應(yīng)提交原廠在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，對于每一項性能的評價，都應(yīng)包括研究目的、實驗設(shè)計、可接受標(biāo)準(zhǔn)、實驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計 方法等詳細資料。有關(guān)分析性能驗證的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括實驗地點（實驗室）、適用儀器、所用軟件、臨床樣本來源等。對用于多色流式細 胞分析的試劑（如CD3/CD4/CD8淋巴細胞亞群檢測試劑），其待測每個指標(biāo)（如CD3、CD4和CD8三個指標(biāo)）的所有分析性能均應(yīng)分別進行相關(guān)的 驗證。分析性能評價的實驗方法可以參考相關(guān)的CLSI-EP文件或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進行。

1.準(zhǔn)確度

對測量準(zhǔn)確度的評價主要包括：與國家標(biāo)準(zhǔn)品（和/或國際標(biāo)準(zhǔn)品）的偏差分析和方法學(xué)比對兩種方法，企業(yè)可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。

（1）國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品的檢測及偏倚情況

如果研究項目有相應(yīng)國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品，則使用國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品進行驗證，重點觀察對相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測結(jié)果的偏差情況。

（2）方法學(xué)比對

采用國內(nèi)/國際普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品，從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏 倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標(biāo)本測定結(jié)果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié) 果。

在實施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本采集及處理的差異、濃度分布范圍及不同濃度范圍的可接受標(biāo)準(zhǔn)及合理的統(tǒng)計學(xué)分析等要素。

2.精密度：

精密度是指在規(guī)定的檢測條件下，相互獨立的測試結(jié)果間的一致程度，本類試劑的精密度評價主要考慮細胞計數(shù)結(jié)果和熒光強度兩方面。建議采用多個水平的質(zhì)控 品用于細胞計數(shù)精密度的評價，各個濃度均應(yīng)在試劑盒的線性范圍內(nèi)且有一定的臨床意義（醫(yī)學(xué)決定水平），通常包括該檢測指標(biāo)的正常范圍、異常低值和高值樣 本。對于質(zhì)控品或校準(zhǔn)品的精密度評價，應(yīng)包括其所有質(zhì)控或校準(zhǔn)項目，如熒光信號及散射光要求等。

在進行精密度評價時，除申報試劑本身的影響外，還應(yīng)對操作者、適用機型、不同軟件及實驗地點等要素進行相關(guān)的驗證。企業(yè)應(yīng)制定合理的精密度評價方案，例 如：在每個適用機型上進行至少20天的連續(xù)檢測，每天至少由2人完成不少于2次的完整運行，每天內(nèi)兩次運行間的時間間隔不少于3小時，從而對批內(nèi)/批間、日間、運行內(nèi)/運行間、不同操作者間的精密度以及各變量綜合的總精密度進行評價。除精密度質(zhì)控品外，建議選擇適量臨床采集的新鮮病人樣本（包括所有適用樣 本類型）作為無靶值質(zhì)控品進行精密度評價，以更好地模仿臨床檢測環(huán)境。

3.線性范圍：

本類產(chǎn)品線性主要包括稀釋細胞濃度范圍和標(biāo)記抗體陽性細胞的百分率范圍兩種線性范圍。企業(yè)可根據(jù)實際需要及以往的研究習(xí)慣自行選擇其中一種對線性的要求 進行驗證。企業(yè)應(yīng)對每個測量參數(shù)建立合理的線性范圍，在建立一個參數(shù)的線性范圍時，應(yīng)該盡量將預(yù)期測定范圍加寬，在合理范圍內(nèi)選擇7-11個濃度水平，每 個水平2-4份復(fù)制液，取每個濃度水平重復(fù)測量的均值用于線性回歸分析，依據(jù)實驗結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點直至表現(xiàn)出最寬的線性范圍，擬合回歸直線的判定系數(shù)（R2）應(yīng)大于0.95。

建立稀釋細胞濃度線性范圍時，所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，建議采用混合血漿或自體血漿進行稀釋，同時應(yīng)考慮多倍稀釋可能造成的基 質(zhì)效應(yīng)。對于標(biāo)記抗體陽性細胞百分率的線性范圍，建議企業(yè)選擇經(jīng)確認的陽性細胞株和陰性細胞株按照恒定的細胞總數(shù)將兩種細胞進行不同比率的混合，陽性細胞 數(shù)與陰性細胞數(shù)比例可以從0%到100%不等，從而確認合理的有關(guān)陽性細胞百分率的線性范圍。

4．特異性：

（1）采用多種方法對申報抗體與靶抗原結(jié)合的特異性驗證研究，如采用競爭性抑制法、抗體與抗原純品的結(jié)合研究、免疫印跡技術(shù)或胞膜抗原的基因轉(zhuǎn)染技術(shù)等 方法對抗原抗體結(jié)合的特異性進行相關(guān)的驗證；有關(guān)靶抗原的細胞或組織分布特異性的研究，如抗體與不同細胞系的反應(yīng)譜等。

（2）交叉反應(yīng)性：驗證所申報單克隆抗體除與目標(biāo)抗原的結(jié)合外，是否與樣本中可能存在其它內(nèi)生或外源物質(zhì)發(fā)生交叉反應(yīng)，如與待測抗原有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)或抗原表位的蛋白、激素或近期服用的某些藥物等。

（3）干擾：本處所指的干擾是指經(jīng)過生產(chǎn)商指定的樣本處理方法后，檢測時是否還存在其他影響結(jié)果干擾因素或干擾物質(zhì)。如有，生產(chǎn)商應(yīng)進行說明并驗證，使 用醫(yī)學(xué)相關(guān)水平的干擾物濃度進行驗證，另外，亦建議申請人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度(“最差條件”)條件下進行評價。

（八）參考值（范圍）確定資料

應(yīng)詳細描述用于參考值（范圍）確定健康人群的地域、年齡、性別等特征，并對統(tǒng)計分析方法進行詳細解釋?？梢詤⒖紘鴥?nèi)或國際有關(guān)參考值（范圍）制定的指南文件推薦的方法進行。不同種族、年齡或性別人群如有明顯差異應(yīng)分別進行相關(guān)的統(tǒng)計分析并設(shè)置不同的參考值（范圍）。

（九）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實時穩(wěn)定性（有效期）、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性以及 開瓶穩(wěn)定性等研究，申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

樣本穩(wěn)定性主要考慮染色前和染色后穩(wěn)定性，前者是指樣本采集后至染色（標(biāo)記）前的穩(wěn)定性，后者是指染色（標(biāo)記）后到上機分析前的穩(wěn)定性。樣本染色前、染 色后穩(wěn)定性需結(jié)合試劑的穩(wěn)定性研究綜合進行考慮。可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇多個時間點（應(yīng)至少包括范圍的上限和下限溫度），每間隔一定的時間段對采集樣 本或標(biāo)記后樣本進行全性能的分析驗證，從而確認樣本染色前和染色后的合理保存條件和有效期。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（十）臨床試驗研究

1.樣本例數(shù)

考慮到流式細胞儀配套用檢測試劑種類繁多、臨床用途廣泛但主要原料、生產(chǎn)工藝及檢測原理等非常相似的特點，該類試劑臨床試驗研究的總樣本數(shù)為不少于500例。

2.臨床研究單位的選擇

流式細胞儀配套用檢測試劑的臨床研究應(yīng)在三家以上（含三家）省級醫(yī)療衛(wèi)生單位進行，對于特殊使用目的產(chǎn)品可以在相應(yīng)的市級以上專科醫(yī)院或其它診療機構(gòu)開 展臨床研究。建議在國內(nèi)不同城市選擇臨床單位，盡量使各單位的臨床樣本有一定地域代表性；臨床研究單位須具有流式細胞儀專業(yè)的技術(shù)人員及相應(yīng)的儀器設(shè)備，確保該項研究的實施。實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和參比試 劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對儀器進行校準(zhǔn)，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。流式細胞儀檢測的專業(yè)性較強，實驗操作人員須接受過流式細胞 儀技術(shù)的專業(yè)培訓(xùn)，并經(jīng)過考核合格后上崗，具備實驗室檢測和臨床病情相結(jié)合的流式細胞儀相關(guān)的檢測經(jīng)驗，3.研究方法

（1）境內(nèi)已有同類試劑批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的臨床研究：

選擇中國境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為對照試劑，采用擬申報產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進行對比試驗研究，證明考核試劑與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。

（2）境內(nèi)尚無同類試劑批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品臨床研究：

可以選擇國外已上市、普遍認為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為對照試劑，采用考核試劑與之進行對比試驗研究，證明本品與對照試劑等效或優(yōu)于對照試劑。同時，還應(yīng) 結(jié)合每個患者的臨床病情對申報試劑的檢測結(jié)果進行綜合判斷，如有必要，需對研究對象進行相關(guān)的跟蹤監(jiān)測研究，以綜合判斷申報試劑的檢測結(jié)果，驗證其與臨床 病情的一致性。

4.試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施，不可隨意改動。確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確 說明原因。整個試驗過程應(yīng)在臨床研究機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

5.臨床病例選擇

絕大多數(shù)采用流式細胞儀方法檢測的血細胞或組織細胞抗原對于疾病診斷的靈敏度和特異性較低，與器官/組織定位、疾病良惡性區(qū)分以及與病情的進展程度雖有 一定關(guān)聯(lián)但多無明確的量值-病情相關(guān)關(guān)系，而且，多數(shù)情況下，該類試劑在用于病變的診療時需要多個標(biāo)記物組合檢測才能體現(xiàn)其臨床意義。因此，在進行臨床研 究時，除有針對性選擇目的性較強的病例外，還應(yīng)選擇部分其他相關(guān)的抗原表達類似或需鑒別診斷的病例。

臨床研究試驗中應(yīng)包括對部分來自正常健康人群的樣本作為正常對照。驗證試劑的正常參考值（范圍），比較正常組和疾病組結(jié)果，以便對申報產(chǎn)品的臨床性能做 出全面分析。建議對健康人群例數(shù)的選擇以不超過50例為宜。對于新試劑或臨床意義有待明確的試劑，可適當(dāng)增加正常樣本數(shù)。不管是健康人群或不同病種的患 者，每一組受試者的最小入選人數(shù)均須滿足統(tǒng)計學(xué)分析的基本要求。

6.結(jié)果差異樣本的驗證

在數(shù)據(jù)收集過程中，對于兩種試劑的檢測結(jié)果有明顯差異的樣本，應(yīng)采用臨床上普遍認為質(zhì)量較好的第三種同類試劑或其他標(biāo)準(zhǔn)方法進行驗證試驗，同時結(jié)合患者的臨床病情對差異原因及可能結(jié)果進行分析。

7.統(tǒng)計方法：對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關(guān)分析、線性回歸、ROC曲線分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對實驗試劑和 對照試劑的兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸方程斜率及y軸截距等指標(biāo)。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng) 計檢驗假設(shè)，即評價實驗試劑與對照試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

8.臨床試驗結(jié)果報告

根據(jù)《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進行詳述。

（1）臨床試驗總體設(shè)計及方案描述

①臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹；

②病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同病種的預(yù)期選擇例數(shù)及健康人群的選擇標(biāo)準(zhǔn)；

③樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；

④統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

（2）具體的臨床試驗情況

①考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息；

②對各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比；

③質(zhì)量控制，試驗人員培訓(xùn)、儀器日常維護、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估；

④具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗等。

（3）統(tǒng)計學(xué)分析

①數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

②相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

另外考慮到某些檢測指標(biāo)在不同的樣本濃度區(qū)間、不同年齡段人群或不同疾病來源的樣本可能有較明顯的差異，因此，如有必要，建議以上述相關(guān)要素為依據(jù)分組并對各組數(shù)據(jù)分別進行統(tǒng)計分析，以更好的驗證兩種試劑的相關(guān)性。

（4）討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。

四、名詞解釋

1.準(zhǔn)確度（accuracy）：一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。

2.精密度（precision）：在規(guī)定條件下，相互獨立的測試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計學(xué)方法得到的測量不精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）。

3.線性（linearity）：在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。

4.分析特異性（analytical Specificity）：測量程序只測量被測量物的能力。分析特異性用于描述檢測程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被評估 的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平的分析干擾程度（潛在干擾物包括干擾物和交叉反應(yīng)物）。

五、參考文獻：

1.《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》（國食藥監(jiān)械[2007]229號）

2.《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)械[2007]240號）

3.《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)械[2007]240號）

4.NCCLS EP9-A2：Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples;Approved Guideline-Second Edition(September 2002).5.NCCLS EP5-A2:E, valuation of Precision Performance of Clinical Chemistry Devices;Approved Guideline-Second Edition(August 2004).6.NCCLS EP6-A: Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures: A Statistical Approach;Approved Guideline.7.H20-A2:Reference Leukocyt(WBC)Differential Count(Proportional)and Evaluation of Instrumental Methods;Approved Standard—Second Edition.8.H42-A2:Enumeration of Immunologically Defined Cell Populations by Flow Cytometry;Approved Guideline—Second Edition.9.H43-A2:Clinical Flow Cytometric Analysis of Neoplastic Hematolymphoid Cells: Approved Guideline—Second Edition.10.H44-A2: Methods for Reticulocyte Counting(Automated Blood Cell Counters, Flow Cytometry, and Supravital Dyes);Approved Guideline—Second Edition.11.H52-A: Fetal Red Cell Detection;Approved Guideline.12.ILA26-A: Performance of Single Cell Immune Response Assays;A pproved Guideline.13.王建中：《臨床流式細胞分析》，上海科學(xué)技術(shù)文獻出版社

14.杜立穎，馮任青：《流式細胞術(shù)》，北京大學(xué)出版社

15.馮仁豐，《臨床檢驗質(zhì)量管理技術(shù)基礎(chǔ)》（第二版），上海科學(xué)技術(shù)文獻出版社

16.《中國生物制品規(guī)程》（2000年版），化學(xué)工業(yè)出版社

第三篇：化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求（征求意見稿）

附件1-1

化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求

(征求意見稿)

一、化學(xué)藥品注冊分類

化學(xué)藥品注冊分類分為創(chuàng)新藥、改良型新藥、仿制藥、境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品，具體分為如下5個類別：

1類：境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥。指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品。

2類：境內(nèi)外均未上市的改良型新藥。指在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。

2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學(xué)異構(gòu)體，或者對已知活性成份成酯，或者對已知活性成份成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者改變已知鹽類活性成份的酸根、堿基或金屬元素，或者形成其他非共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。

2.2含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）、新處方工藝、新給藥途徑，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。

2.3含有已知活性成份的新復(fù)方制劑，且具有明顯臨床優(yōu)勢。

2.4含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的藥品。

3類：境內(nèi)申請人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品。該類藥品應(yīng)與參比制劑的質(zhì)量和療效一致。

4類：境內(nèi)申請人仿制已在境內(nèi)上市原研藥品的藥品。該類藥品應(yīng)與參比制劑的質(zhì)量和療效一致。

5類：境外上市的藥品申請在境內(nèi)上市。

5.1境外上市的原研藥品和改良型藥品申請在境內(nèi)上市。改良型藥品應(yīng)具有明顯臨床優(yōu)勢。

5.2境外上市的仿制藥申請在境內(nèi)上市。

原研藥品是指境內(nèi)外首個獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品。

參比制劑是指經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門評估確認的仿制藥研制使用的對照藥品。

二、相關(guān)注冊管理要求

（一）化學(xué)藥品1類為創(chuàng)新藥，應(yīng)含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值，不包括改良型新藥中2.1類的藥品。含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物的新復(fù)方制劑，應(yīng)按照化學(xué)藥品1類申報。

（二）化學(xué)藥品2類為改良型新藥，在已知活性成份基礎(chǔ)上進行優(yōu)化，應(yīng)比改良前具有明顯臨床優(yōu)勢。已知活性成份指境內(nèi)或境外已上市藥品的活性成份。該類藥品同時符合多個情形要求的，須在申報時一并予以說明。

（三）化學(xué)藥品3類為境內(nèi)生產(chǎn)的仿制境外已上市境內(nèi)未上市原研藥品的藥品，具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量，并證明質(zhì)量和療效與參比制劑一致。

有充分研究數(shù)據(jù)證明合理性的情況下，規(guī)格和用法用量可以與參比制劑不一致。

（四）化學(xué)藥品4類為境內(nèi)生產(chǎn)的仿制境內(nèi)已上市原研藥品的藥品，具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量，并證明質(zhì)量和療效與參比制劑一致。

（五）化學(xué)藥品5類為境外上市的藥品申請在中國境內(nèi)上市。其中化學(xué)藥品5.1類為原研藥品和改良型藥品，改良型藥品在已知活性成份基礎(chǔ)上進行優(yōu)化，應(yīng)比改良前具有明顯臨床優(yōu)勢；化學(xué)藥品5.2類為仿制藥，仿制藥應(yīng)與參比制劑質(zhì)量和療效一致。境內(nèi)外同步研發(fā)的境外生產(chǎn)仿制藥，應(yīng)按照化學(xué)藥品5.2類申報，如申報臨床試驗，不要求提供允許藥品上市銷售證明文件。

（六）境內(nèi)生產(chǎn)的藥品增加境外已批準(zhǔn)境內(nèi)未批準(zhǔn)的適應(yīng)癥應(yīng)按照化學(xué)藥品3類申報。已在境內(nèi)上市的境外原研藥品增加境外已批準(zhǔn)境內(nèi)未批準(zhǔn)的適應(yīng)癥按照化學(xué)藥品5.1類申報。

（七）藥品上市申請審評審批期間，藥品注冊分類和技術(shù)要求不因相同活性成份的制劑在境內(nèi)外獲準(zhǔn)上市而發(fā)生變化。

三、申報資料要求

（一）申請人提出藥物臨床試驗、藥品上市注冊及化學(xué)原料藥申請，應(yīng)按照國家藥品監(jiān)管部門公布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的有關(guān)要求開展研究，并按照現(xiàn)行版《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》（以下簡稱CTD）格式編號及項目順序整理并提交申報資料。不適用的項目可合理缺項，但應(yīng)標(biāo)明不適用并說明理由。

（二）申請人在完成臨床試驗提出藥品上市注冊申請時，應(yīng)在CTD基礎(chǔ)上以光盤形式提交臨床試驗數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫格式以及相關(guān)文件等具體要求見臨床試驗數(shù)據(jù)遞交相關(guān)指導(dǎo)原則。

（三）國家藥監(jiān)局藥審中心將根據(jù)藥品審評工作需要，結(jié)合ICH技術(shù)指導(dǎo)原則修訂情況，及時更新CTD文件并在中心網(wǎng)站發(fā)布。

第四篇：關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑注冊申報資料形式與基本要求的公告

關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑注冊申報資料形式與基本要求的公告

國食藥監(jiān)械[2007]609號

2008年02月21日

《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》（國食藥監(jiān)械〔2007〕229號）已于2007年6月1日起施行。為指導(dǎo)體外診斷試劑的注冊申報工作，國家食品藥品監(jiān)督管理局組織制定了《體外診斷試劑注冊申報資料形式要求》、《境內(nèi)體外診斷試劑注冊申報資料基本要求》及《境外體外診斷試劑注冊申報資料基本要求》，現(xiàn)予公告，請遵照執(zhí)行。

國家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○七年九月三十日

體外診斷試劑注冊申報資料形式要求

一、注冊申報資料應(yīng)當(dāng)裝訂成冊。

二、首頁為申報資料項目目錄。申報資料應(yīng)當(dāng)按照“基本要求”規(guī)定的順序排列。各項資料間應(yīng)當(dāng)由帶標(biāo)簽的隔頁紙分隔，并標(biāo)明資料項目編號。

三、申報資料一式一份（產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品說明書一式二份）。首次申報資料另交副本一份。

四、由申請人、代理人編寫的文件按A4規(guī)格紙張打印，內(nèi)容完整、清晰、不得涂改。政府及其他機構(gòu)出具的文件按原件尺寸提供，凡裝訂成冊的不得自行拆分。

五、申報資料的復(fù)印件應(yīng)當(dāng)清晰，并與原件一致。

六、各項申報資料（申請表、上市批件、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、檢測報告、說明書）中的申請內(nèi)容應(yīng)當(dāng)具有一致性。若有商品名稱、英文名稱，應(yīng)當(dāng)標(biāo)注。

七、申報資料應(yīng)當(dāng)使用中文，根據(jù)外文資料翻譯的應(yīng)當(dāng)同時提供原文。

八、申報資料受理后，當(dāng)《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》第六十三條規(guī)定的情形發(fā)生時，申請人應(yīng)當(dāng)及時提交補充申請，其他情況不得自行補充資料。

九、產(chǎn)品名稱應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》中的命名原則。

十、以下注冊申報資料還需同時提交電子文檔：

（一）申請表；

（二）綜述資料的摘要，其中：產(chǎn)品預(yù)期用途（500字以內(nèi)）、產(chǎn)品描述（200字以內(nèi)）、有關(guān)生物安全性的說明（100字以內(nèi)）、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價（200字以內(nèi)）及其他（200字以內(nèi)）；

（三）擬訂產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明；

（四）產(chǎn)品說明書。

以上電子文檔除申請表外，其余均應(yīng)為WORD文檔，并且可編輯、修改。

境內(nèi)體外診斷試劑注冊申報資料基本要求

一、首次注冊申報資料基本要求

（一）境內(nèi)醫(yī)療器械注冊申請表

1．按照填表說明的要求填寫表內(nèi)各項；

2．罕見病、特殊病種及其他情況，要求減免臨床試驗的，申請人應(yīng)當(dāng)在提交注冊申報資料的同時，提出減免臨床試驗的申請，說明減免臨床試驗的理由，提供相關(guān)的文獻資料。

（二）證明性文件

1．生產(chǎn)企業(yè)許可證副本及營業(yè)執(zhí)照副本的復(fù)印件：

（1）所申請產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)企業(yè)許可證核定的生產(chǎn)范圍之內(nèi)；

（2）在有效期內(nèi)。

2．有關(guān)提交資料真實性的聲明,應(yīng)當(dāng)包括：

（1）所提交資料的清單，同時須做出“主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料”與質(zhì)量管理體系考核時所提交資料一致的承諾；

（2）申請人承擔(dān)法律責(zé)任的承諾。

（三）綜述資料

1．產(chǎn)品預(yù)期用途：

（1）產(chǎn)品預(yù)期用途；

（2）與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況；

（3）相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。

2．產(chǎn)品描述：

（1）產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理；

（2）主要原材料來源及制備方法；

（3）主要生產(chǎn)工藝過程；

（4）質(zhì)控品、標(biāo)準(zhǔn)品（校準(zhǔn)品）的制備方法及溯源情況。

3．有關(guān)生物安全性方面的說明：

（1）人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）予以說明，并提供相關(guān)的證明文件；

（2）牛、羊源性的材料應(yīng)當(dāng)根據(jù)《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》（國食藥監(jiān)械〔2006〕407號）的規(guī)定予以說明；

（3）其他動物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的說明文件，證明其在產(chǎn)品運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的；

（4）對于以上情況采取的病毒滅活等保證安全的具體試驗方法的說明及相關(guān)證明文件。

4．產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價：

（1）主要研究結(jié)果的總結(jié)；

（2）對該產(chǎn)品的評價。

5．其他：

（1）同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市情況；

（2）相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況；

（3）申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同；

（4）對于新的診斷試劑產(chǎn)品，需提供被測物與預(yù)期適應(yīng)癥之間關(guān)系的文獻資料。

（四）產(chǎn)品說明書

1．說明書格式應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求；

2．產(chǎn)品說明書一式兩份，并提供兩份說明書文本一致的聲明。

（五）擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明

1．?dāng)M定的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明一式兩份，并提供兩份標(biāo)準(zhǔn)文本完全一致的聲明；

2．?dāng)M定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)文本符合GB/T1．1的要求；

3．采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)作為產(chǎn)品適用標(biāo)準(zhǔn)的，申請人還需提交：

（1）所申請產(chǎn)品符合國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的聲明；

（2）承擔(dān)產(chǎn)品上市后質(zhì)量責(zé)任的聲明；

（3）有關(guān)產(chǎn)品包裝規(guī)格劃分的說明。

（六）注冊檢測報告

1．由國家食品藥品監(jiān)督管理局認可的具有承檢能力的檢測機構(gòu)出具的注冊檢測報告的原件；

2．所檢測產(chǎn)品的包裝規(guī)格應(yīng)在本次注冊申請的范圍內(nèi)；

3．檢測類型應(yīng)為注冊檢測；

4．第三類產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)進行連續(xù)3個生產(chǎn)批次樣品的注冊檢測。

（七）主要原材料的研究資料

1．主要原材料的選擇、制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括抗原、抗體及主要原料）的研究資料；

2．質(zhì)控品、校準(zhǔn)品（標(biāo)準(zhǔn)品）的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料；

3．標(biāo)準(zhǔn)品的溯源性文件（具體的溯源過程）。

（八）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料

1．主要生產(chǎn)工藝描述（固相載體、顯色系統(tǒng)、指示系統(tǒng)等）及確定依據(jù)；

2．反應(yīng)體系的組成；

3．被測樣本的要求；

4．試劑用量；

5．體系的反應(yīng)條件；

6．體系的有效性確定方法（校準(zhǔn)、質(zhì)控方法）；

7．提供各種驗證資料。

（九）分析性能評估資料

1．分析靈敏度、分析特異性、檢測范圍、測定準(zhǔn)確性、批內(nèi)不精密度、批間不精密度等的確定方法及依據(jù)；

2．如申報注冊產(chǎn)品包括不同的包裝規(guī)格，則需要提供每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行上述項目評估的試驗資料及總結(jié)；

3．如注冊產(chǎn)品適用不同機型，則需要提供在不同機型上進行上述項目評估的試驗資料及總結(jié)；

4．分析性能評估應(yīng)采用多批產(chǎn)品進行；

5．如系按《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》）第二十一條委托相關(guān)機構(gòu)完成的項目，申報資料中須注明委托項目名稱、提供雙方協(xié)議書，并保證所有試驗數(shù)據(jù)及資料的真實性。

（十）參考值（參考范圍）確定

1．確定參考值（參考范圍）所采用的樣本來源；

2．參考值（參考范圍）確定的方法；

3．參考值（參考范圍）確定的詳細試驗資料及總結(jié)；

4．如系按《辦法》第二十一條委托相關(guān)機構(gòu)完成的項目，申報資料中須注明委托項目名稱、提供雙方協(xié)議書，并保證所有試驗數(shù)據(jù)及資料的真實性。

（十一）穩(wěn)定性研究資料

1．穩(wěn)定性研究方法的確定依據(jù)；

2．穩(wěn)定性研究的具體方法、過程；

3．必須提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的穩(wěn)定性和開瓶穩(wěn)定性（如有）的研究資料；

4．必要時提供加速破壞試驗研究資料。

（十二）臨床試驗資料

1．第三類產(chǎn)品：申請人應(yīng)當(dāng)在不少于3家（含3家）省級衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)開展臨床試驗。

2．第二類產(chǎn)品：申請人應(yīng)當(dāng)在不少于2家（含2家）省級衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)開展臨床試驗。

3．對于特殊使用目的的產(chǎn)品，可以在符合要求的市級以上疾控中心、?？漆t(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等機構(gòu)開展臨床試驗。

4．臨床試驗協(xié)議：分別由臨床試驗機構(gòu)及申請人簽章。

5．臨床試驗方案：由各承擔(dān)臨床試驗的主要負責(zé)人（簽名）、臨床試驗機構(gòu)（簽章）、統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人簽名及單位蓋章、申請人蓋章、倫理委員會（牽頭單位）蓋章。

如該臨床試驗無需倫理委員會同意，應(yīng)當(dāng)由臨床試驗機構(gòu)中的牽頭單位提供有關(guān)倫理事宜的說明并簽章。

6．各臨床試驗機構(gòu)的臨床試驗報告，報告封面應(yīng)包括：

（1）進行臨床試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱；

（2）臨床試驗開始日期和完成日期；

（3）各承擔(dān)臨床試驗的主要負責(zé)人簽名、臨床試驗機構(gòu)簽章、統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人簽名及單位蓋章、申請人蓋章；

（4）產(chǎn)品注冊申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點。

7．對所有臨床試驗結(jié)果的總結(jié)報告：

（1）由臨床試驗機構(gòu)的牽頭單位或申請人完成；

（2）封面內(nèi)容與各臨床試驗機構(gòu)的臨床試驗報告的封面內(nèi)容相同。

8．臨床試驗的詳細資料，包括所有臨床試驗結(jié)果、同時采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準(zhǔn)情況等。

9．臨床試驗所用樣品的批號應(yīng)當(dāng)與臨床試驗前申請人按照擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)做檢測時所用樣品的批號一致，臨床試驗前的檢測可以是申請人出具的自檢報告，也可以是申請人委托其他具備檢測能力的檢測機構(gòu)出具的檢測報告。

10．對于校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、參比液等，不需提供臨床試驗資料。

11．本部分所稱臨床試驗機構(gòu)簽章是指臨床試驗機構(gòu)公章和/或臨床試驗機構(gòu)中負責(zé)臨床試驗主管部門公章。

（十三）生產(chǎn)及自檢記錄

提供連續(xù)3批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。

（十四）包裝、標(biāo)簽樣稿

（十五）質(zhì)量管理體系考核報告

1．申請第二、三類體外診斷試劑首次注冊，需提交：

（1）體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核申請書;

（2）體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核報告;

（3）體外診斷試劑研制情況核查報告表。

2．申請已有質(zhì)量管理體系考核報告中考核范圍有效覆蓋的產(chǎn)品首次注冊，需提交：

（1）體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核申請書；

（2）原體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核報告（可交復(fù)印件，但需書面指出原件所在注冊申報資料的受理號）；

（3）體外診斷試劑研制情況核查報告表。

3．以下第三類體外診斷試劑由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心出具質(zhì)量管理體系考核報告：

（1）與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關(guān)的試劑；

（2）與血型、組織配型相關(guān)的試劑；

（3）與變態(tài)反應(yīng)（過敏原）相關(guān)的試劑。

其他第三類和第二類體外診斷試劑由企業(yè)所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門出具質(zhì)量管理體系考核報告。

二、重新注冊申報資料基本要求

（一）境內(nèi)體外診斷試劑重新注冊申請表

按照填表說明的要求填寫表內(nèi)各項。

（二）證明性文件

1．原《醫(yī)療器械注冊證》以及《體外診斷試劑變更申請批件》（如有）復(fù)印件。

2．生產(chǎn)企業(yè)許可證副本及營業(yè)執(zhí)照副本的復(fù)印件：

（1）所申請產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)企業(yè)許可證核定的生產(chǎn)范圍之內(nèi)；

（2）在有效期內(nèi)。

3．申請人出具的有關(guān)提交資料真實性的聲明：

（1）所提交資料的清單；

（2）申請人承擔(dān)法律責(zé)任的承諾。

（三）有關(guān)注冊證有效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量、臨床應(yīng)用情況、不良事件情況的總結(jié)報告，由申請人出具并簽章。

（四）重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品有無變化的聲明，由申請人出具并簽章。

（五）注冊證有效期內(nèi)完成的質(zhì)量管理體系考核報告：

1．體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核申請書。

2．體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核報告。

3．以下第三類體外診斷試劑由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心出具質(zhì)量管理體系考核報告：

（1）與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關(guān)的試劑；

（2）與血型、組織配型相關(guān)的試劑；

（3）與變態(tài)反應(yīng)（過敏原）相關(guān)的試劑。

其他第三類和第二類體外診斷試劑由企業(yè)所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門出具質(zhì)量管理體系考核報告。

（六）凡屬2007年6月1日前已取得醫(yī)療器械注冊證書的體外診斷試劑產(chǎn)品，重新注冊時還應(yīng)提交產(chǎn)品說明書和注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)技術(shù)資料。

三、變更申請申報資料基本要求

（一）申報資料的一般要求

1．體外診斷試劑變更申請表。

2．證明性文件：

（1）原《醫(yī)療器械注冊證》以及《體外診斷試劑變更申請批件》（如有）復(fù)印件；

（2）生產(chǎn)企業(yè)許可證副本及營業(yè)執(zhí)照副本的復(fù)印件；

（3）有關(guān)提交資料真實性的聲明。

3．申請人關(guān)于變更的情況說明。

（二）申報資料的具體要求

1．生產(chǎn)企業(yè)名稱、注冊地址的文字性變更:

（1）申報資料“一般要求”中的所有資料，其中證明文件的第2項應(yīng)為變更后的；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)（生產(chǎn)企業(yè)名稱文字性變更適用）；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（4）變更前、后的包裝、標(biāo)簽樣稿。

2．生產(chǎn)過程中所用抗原、抗體等主要材料的變更，如生產(chǎn)過程中主要材料的供應(yīng)商發(fā)生改變,除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更抗原、抗體等主要材料的研究資料；

（2）分析性能評估資料；

（3）臨床試驗資料；

（4）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（5）變更前、后的產(chǎn)品說明書。

3．檢測條件及參考值（或參考范圍）等的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更后的檢測條件及參考值（或參考范圍）確定的詳細試驗資料；

（3）臨床試驗資料；

（4）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（5）變更前、后的產(chǎn)品說明書。

4．產(chǎn)品儲存條件和/或有效期的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）產(chǎn)品穩(wěn)定性研究的試驗資料；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（4）變更前、后的包裝、標(biāo)簽樣稿。

5．修改注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，但不降低產(chǎn)品有效性的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）分析性能評估資料；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書。

6．生產(chǎn)地址（生產(chǎn)場所的實質(zhì)性變更）的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）采用新的生產(chǎn)場地生產(chǎn)的產(chǎn)品進行分析性能評估的試驗資料；

（2）對新的生產(chǎn)場地進行質(zhì)量管理體系考核的報告；

（3）變更后的產(chǎn)品說明書及包裝、標(biāo)簽。

7．對產(chǎn)品說明書和/或注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中文字的修改，但不涉及技術(shù)內(nèi)容的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更前、后的產(chǎn)品說明書和/或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（2）產(chǎn)品說明書和/或注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的更改情況說明中應(yīng)當(dāng)含有更改情況對比表。

8．增加或變更包裝規(guī)格的，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）采用增加或變更的包裝規(guī)格產(chǎn)品進行分析性能評估的試驗資料；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（4）變更前、后的包裝、標(biāo)簽樣稿（如涉及）。

9．增加新的適用機型的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）采用新的適用機型進行分析性能評估的試驗資料；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（4）變更前、后的包裝、標(biāo)簽樣稿（如涉及）。

10．增加臨床適應(yīng)癥的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（2）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（3）針對增加的臨床適應(yīng)癥所進行的分析性能評估的試驗資料；

（4）針對增加的臨床適應(yīng)癥所進行的臨床試驗資料。

11．增加臨床測定用樣本類型的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（2）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（3）采用已批準(zhǔn)的樣本類型與增加的臨床測定樣本類型進行的對比試驗資料。

12．其他可能影響產(chǎn)品有效性的變更申報資料要求：

除“一般要求”所述資料外，根據(jù)變更情況提供有關(guān)變更的試驗資料。

注：

1．上述申報資料如無特殊說明的，應(yīng)當(dāng)由申請人簽章?！昂炚隆笔侵福荷a(chǎn)企業(yè)蓋章，或者其法定代表人、負責(zé)人簽名加企業(yè)蓋章。所蓋章必須是生產(chǎn)企業(yè)公章，不得使用注冊專用章。

2．注冊申報資料中，如部分試驗資料是由境外研究機構(gòu)提供，則必須附有境外研究機構(gòu)出具的有關(guān)資料項目、頁碼等情況的說明和證明該機構(gòu)已在境外合法登記并經(jīng)公證的證明文件。但第九、十一、十二、十三項資料必須是采用境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品所進行試驗的資料。

3．對于重新注冊申請時合并提出變更申請事項的，應(yīng)予以說明，并按照變更申請的有關(guān)要求提交相應(yīng)申報資料。

4．變更申請時，變更前的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品說明書提交一份，變更后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品說明書提交二份（如涉及），同時需提交電子文檔，電子文檔的格式應(yīng)當(dāng)是WORD文檔，并且可編輯、修改。

境外體外診斷試劑注冊申報資料基本要求

一、首次注冊申報資料基本要求

（一）境外醫(yī)療器械注冊申請表

1．按照填表說明的要求填寫表內(nèi)各項；

2．申請人項目用英文進行填寫；

3．罕見病、特殊病種及其他情況，要求減免臨床試驗的，申請人應(yīng)當(dāng)在提交注冊申報資料的同時，提出減免臨床試驗的申請，并說明減免臨床試驗的理由，提供相關(guān)的文獻資料。

（二）證明性文件

1．境外生產(chǎn)企業(yè)資格證明：

（1）可以合法生產(chǎn)醫(yī)療器械的資格證明文件，如該證明文件中有產(chǎn)品類別描述，其類別應(yīng)覆蓋申報產(chǎn)品；

（2）生產(chǎn)企業(yè)名稱應(yīng)當(dāng)與注冊申請表中申請人名稱一致；

（3）復(fù)印件須經(jīng)原出證機關(guān)簽章或者經(jīng)當(dāng)?shù)毓C機構(gòu)公證；

（4）在有效期內(nèi)。

2．境外政府主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品在原產(chǎn)國（地區(qū)）上市銷售的證明文件是指申請人所在國（地區(qū)）政府主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品在本國（地區(qū)）上市銷售的證明文件，并應(yīng)當(dāng)滿足以下要求：

（1）上市銷售證明文件如是復(fù)印件須經(jīng)原出證機關(guān)簽章或者經(jīng)當(dāng)?shù)毓C機構(gòu)公證（應(yīng)為完整的公證件）。

（2）對于境外無需獲得醫(yī)療器械上市許可的產(chǎn)品需提供：

a．該產(chǎn)品不作為醫(yī)療器械注冊管理的相關(guān)證明文件；

b．在原產(chǎn)國合法上市銷售的證明文件。

（3）原產(chǎn)國（地區(qū)）注冊管理機構(gòu)批準(zhǔn)變更的證明文件（如有）。

（4）在有效期內(nèi)（如有）。

（5）證明文件中的產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格（如有）應(yīng)與申報的產(chǎn)品相符。

（6）生產(chǎn)企業(yè)名稱應(yīng)與注冊申請表中申請人名稱一致。

（7）當(dāng)生產(chǎn)企業(yè)名稱與注冊申請表中申請人名稱不一致時，如公司合并、收購等情況，申請人須提供相應(yīng)的證明性文件。

3．境外生產(chǎn)企業(yè)符合生產(chǎn)國家或地區(qū)《生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》或者通過其他質(zhì)量管理體系認證的證明文件：

（1）復(fù)印件須經(jīng)原出證機關(guān)簽章或者經(jīng)當(dāng)?shù)毓C機構(gòu)公證；

（2）在有效期內(nèi)（如有）；

（3）質(zhì)量管理體系證明文件須包含申報產(chǎn)品；

（4）生產(chǎn)企業(yè)名稱應(yīng)當(dāng)與注冊申請表中申請人名稱一致；

（5）當(dāng)生產(chǎn)企業(yè)名稱與注冊申請表中申請人名稱不一致時，如公司合并、收購等情況，申請人須提供相應(yīng)的證明性文件。

4．指定代理人的委托書、承諾書、代理人的營業(yè)執(zhí)照副本或機構(gòu)登記證明（復(fù)印件）：

（1）指定代理人的委托書；

（2）申請人駐中國境內(nèi)辦事機構(gòu)的登記證明或境內(nèi)代理人的營業(yè)執(zhí)照副本（復(fù)印件）；

（3）代理人承諾書。

5．指定注冊代理機構(gòu)的委托書、承諾書、注冊代理機構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照副本或機構(gòu)登記證明（復(fù)印件）：

（1）指定注冊代理機構(gòu)的委托書；

（2）申請人駐中國境內(nèi)辦事機構(gòu)的登記證明或境內(nèi)代理人的營業(yè)執(zhí)照副本（復(fù)印件）；

（3）注冊代理機構(gòu)承諾書。

6．有關(guān)提交資料真實性的聲明：

（1）聲明中應(yīng)列出所有申報資料的清單；

（2）原文聲明由申請人出具；

（3）中文聲明由代理人出具；

（4）聲明中應(yīng)明確承擔(dān)法律責(zé)任的承諾。

（三）綜述資料

1．產(chǎn)品的預(yù)期用途：

（1）產(chǎn)品的預(yù)期用途；

（2）與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥的背景情況；

（3）相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法。

2．產(chǎn)品描述：

（1）產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理；

（2）主要原材料的來源及制備方法；

（3）主要生產(chǎn)工藝過程；

（4）質(zhì)控品、標(biāo)準(zhǔn)品（校準(zhǔn)品）的制備方法及溯源情況說明。

3．有關(guān)生物安全性方面的說明：

（1）人源性材料須對有關(guān)傳染病（HIV、HBV、HCV等）予以說明，并提供相關(guān)的證明文件；

（2）牛、羊源性的材料應(yīng)當(dāng)根據(jù)《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》（國食藥監(jiān)械〔2006〕407號）的規(guī)定予以說明；

（3）其他動物源及微生物來源的材料，應(yīng)提供相應(yīng)的說明文件，證明其在產(chǎn)品運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的；

（4）對于以上情況采取的病毒滅活等保證安全的具體試驗方法的說明及相關(guān)證明文件。

4．有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價：

（1）主要研究結(jié)果的總結(jié)；

（2）對該產(chǎn)品的評價。

5．其他：

（1）包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況；

（2）相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況；

（3）申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等；

（4）對于新診斷試劑產(chǎn)品，需提供被測物與預(yù)期適用的臨床適應(yīng)癥之間關(guān)系的文獻資料。

（四）產(chǎn)品說明書

1．產(chǎn)品的原文說明書及完整翻譯件；

2．在中國境內(nèi)使用的產(chǎn)品說明書格式應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求；

3．如在產(chǎn)品原包裝內(nèi)無原文說明書的，應(yīng)由申請人出具說明文件，并由代理人按《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，編寫在中國境內(nèi)使用的產(chǎn)品說明書；

4．在中國境內(nèi)使用的產(chǎn)品說明書一式兩份，并提供兩份說明書文本一致性的聲明。

（五）擬訂產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明

1．?dāng)M定的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明應(yīng)當(dāng)包括英文版和中文版，中文版一式兩份，并提供兩份標(biāo)準(zhǔn)文本完全一致的聲明；

2．?dāng)M定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)文本的中文版應(yīng)當(dāng)符合GB/T1．1的要求；

3．?dāng)M訂產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的英文版應(yīng)當(dāng)由申請人簽章，中文版由申請人或其代理人簽章；

4．采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)作為產(chǎn)品適用標(biāo)準(zhǔn)的，申請人還需提交：

（1）所申請產(chǎn)品符合國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的聲明；

（2）承擔(dān)產(chǎn)品上市后質(zhì)量責(zé)任的聲明；

（3）有關(guān)產(chǎn)品包裝規(guī)格劃分的說明。

（六）注冊檢測報告

1．由國家食品藥品監(jiān)督管理局認可的具有承檢能力的檢測機構(gòu)出具的注冊檢測報告的原件；

2．所檢產(chǎn)品的包裝規(guī)格應(yīng)當(dāng)在本次注冊申請的范圍內(nèi)；

3．檢測類型應(yīng)當(dāng)為進口注冊檢測；

4．第三類產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)進行連續(xù)3個生產(chǎn)批次樣品的注冊檢測。

（七）主要原材料的研究資料

1．主要原材料的選擇、制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括抗原、抗體及主要原料）的研究資料；

2．質(zhì)控品、校準(zhǔn)品（標(biāo)準(zhǔn)品）的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料；

3．標(biāo)準(zhǔn)品的溯源性文件（具體的溯源過程）。

（八）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料

1．主要生產(chǎn)工藝描述（固相載體、顯色系統(tǒng)、指示系統(tǒng)等）及確定依據(jù)；

2．反應(yīng)體系的組成；

3．被測樣本的要求；

4．試劑用量；

5．體系的反應(yīng)條件；

6．體系的有效性確定方法（校準(zhǔn)、質(zhì)控方法）；

7．提供各種驗證資料。

（九）分析性能評估資料

1．分析靈敏度、分析特異性、檢測范圍、測定準(zhǔn)確性、批內(nèi)不精密度、批間不精密度等的確定方法及依據(jù)；

2．如申報注冊產(chǎn)品包括不同的包裝規(guī)格，則需要提供每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行上述項目評估的試驗資料及總結(jié)；

3．如注冊產(chǎn)品適用不同機型，則需要提供在不同機型上進行上述項目評估的試驗資料及總結(jié)；

4．分析性能評估應(yīng)采用多批產(chǎn)品進行。

（十）參考值（參考范圍）確定資料

1．確定參考值（參考范圍）所采用的樣本來源；

2．參考值（參考范圍）確定的方法；

3．參考值（參考范圍）確定的詳細試驗資料及總結(jié)。

（十一）穩(wěn)定性研究資料

1．穩(wěn)定性研究方法的確定依據(jù)；

2．穩(wěn)定性研究的具體方法、過程；

3．必須提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的穩(wěn)定性和開瓶穩(wěn)定性（如有）的研究資料；

4．必要時提供加速破壞試驗研究資料。

（十二）臨床試驗資料

1．境外臨床試驗資料。

2．境內(nèi)臨床試驗資料，具體要求：

（1）第三類產(chǎn)品：申請人應(yīng)當(dāng)在不少于3家（含3家）省級衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)開展臨床試驗。

（2）第二類產(chǎn)品：申請人應(yīng)當(dāng)在不少于2家（含2家）省級衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)開展臨床試驗。

（3）對于特殊使用目的的產(chǎn)品，可以在符合要求的市級以上疾控中心、專科醫(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等機構(gòu)開展臨床試驗。

（4）臨床試驗協(xié)議：分別由臨床試驗機構(gòu)及申請人或代理人簽章。

（5）臨床試驗方案：由各承擔(dān)臨床試驗的主要負責(zé)人簽名、臨床試驗機構(gòu)簽章、統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人簽名及單位蓋章、申請人或代理人蓋章、倫理委員會（牽頭單位）蓋章；

如該臨床試驗無需倫理委員會同意，應(yīng)當(dāng)由臨床試驗機構(gòu)中的牽頭單位提供有關(guān)倫理事宜的說明并簽章。

（6）各臨床試驗機構(gòu)的臨床試驗報告，報告封面應(yīng)當(dāng)包括：

a．進行臨床試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱；

b．臨床試驗開始日期和完成日期；

c．各承擔(dān)臨床試驗的主要負責(zé)人簽名、臨床試驗機構(gòu)簽章、統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人簽名及單位蓋章、申請人或代理人蓋章；

d．產(chǎn)品注冊申請人和/或代理人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點。

（7）對所有臨床試驗結(jié)果的總結(jié)報告：

a．由臨床試驗機構(gòu)的牽頭單位或申請人（代理人）完成；

b．封面內(nèi)容與各臨床試驗機構(gòu)的臨床試驗報告的封面內(nèi)容相同。

（8）臨床試驗的詳細資料，包括所有臨床試驗結(jié)果、同時采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準(zhǔn)情況等。

（9）臨床試驗所用樣品的批號應(yīng)當(dāng)與臨床試驗前申請人做檢測時所用樣品的批號一致，臨床試驗前的檢測可以是申請人出具的出廠檢測報告，也可以是申請人委托其他具備檢測能力的檢測機構(gòu)出具的檢測報告。

（10）對于校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、參比液等，不需提供臨床試驗資料。

（11）本部分所稱臨床試驗機構(gòu)簽章是指臨床試驗機構(gòu)公章和/或臨床試驗機構(gòu)中的臨床試驗主管部門公章。

（十三）生產(chǎn)及自檢記錄

提供連續(xù)3批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。

（十四）包裝、標(biāo)簽樣稿

（十五）質(zhì)量管理體系考核報告（如有）

由國家食品藥品監(jiān)督管理局出具的境外生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系考核報告。

二、重新注冊申報資料基本要求

（一）境外體外診斷試劑重新注冊申請表

1．按照填表說明的要求填寫表內(nèi)各項；

2．申請人項目用英文填寫；

（二）證明性文件

1．境外生產(chǎn)企業(yè)資格證明：

（1）可以合法生產(chǎn)醫(yī)療器械的資格證明文件，如該證明文件中有產(chǎn)品類別描述，其類別應(yīng)覆蓋申報產(chǎn)品；

（2）生產(chǎn)企業(yè)名稱應(yīng)與注冊申請表中申請人名稱一致；

（3）復(fù)印件須經(jīng)原出證機關(guān)簽章或者經(jīng)當(dāng)?shù)毓C機構(gòu)公證；

（4）在有效期內(nèi)（如有）。

2．境外政府主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品在原產(chǎn)國（地區(qū)）上市銷售的證明文件是指申請人所在國（地區(qū)）政府主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品在本國（地區(qū)）上市銷售的證明文件,并應(yīng)當(dāng)滿足以下要求：

（1）上市銷售證明文件如是復(fù)印件須經(jīng)原出證機關(guān)簽章或者經(jīng)當(dāng)?shù)毓C機構(gòu)公證（應(yīng)為完整的公證件）。

（2）對于境外無需獲得醫(yī)療器械上市許可的產(chǎn)品需提供：

a．該產(chǎn)品不作為醫(yī)療器械注冊管理的相關(guān)證明文件；

b．在原產(chǎn)國（地區(qū)）合法上市銷售的證明文件。

（3）原產(chǎn)國（地區(qū)）注冊管理機構(gòu)批準(zhǔn)變更的證明文件（如有）。

（4）在有效期內(nèi)（如有）。

（5）證明文件中的產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格（如有）應(yīng)與申報的產(chǎn)品相符。

（6）生產(chǎn)企業(yè)名稱應(yīng)與注冊申請表中申請人名稱一致。

（7）當(dāng)生產(chǎn)企業(yè)名稱與注冊申請表中申請人名稱不一致時，如公司合并、收購等情況，申請人須提供相應(yīng)的證明性文件。

3．境外生產(chǎn)企業(yè)符合生產(chǎn)國家或地區(qū)《生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》或者通過其他質(zhì)量管理體系認證的證明文件：

（1）復(fù)印件須經(jīng)原出證機關(guān)簽章或者經(jīng)當(dāng)?shù)毓C機構(gòu)公證；

（2）在有效期內(nèi)（如有）；

（3）質(zhì)量管理體系證明文件須包含申報產(chǎn)品；

（4）生產(chǎn)企業(yè)名稱應(yīng)當(dāng)與注冊申請表中申請人名稱一致；

（5）當(dāng)生產(chǎn)企業(yè)名稱與注冊申請表中申請人名稱不一致時，如公司合并、收購等情況，申請人須提供相應(yīng)的證明性文件。

4．指定代理人的委托書、承諾書、代理人的營業(yè)執(zhí)照副本或機構(gòu)登記證明（復(fù)印件）：

（1）指定代理人的委托書；

（2）申請人駐中國境內(nèi)辦事機構(gòu)的登記證明或境內(nèi)代理人的營業(yè)執(zhí)照副本（復(fù)印件）；

（3）代理人承諾書。

5．指定注冊代理機構(gòu)的委托書、承諾書、注冊代理機構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照副本或機構(gòu)登記證明（復(fù)印件）：

（1）指定注冊代理機構(gòu)的委托書；

（2）申請人駐中國境內(nèi)辦事機構(gòu)的登記證明或境內(nèi)代理人的營業(yè)執(zhí)照副本（復(fù)印件）；

（3）注冊代理機構(gòu)承諾書。

6．有關(guān)提交資料真實性的聲明：

（1）聲明中應(yīng)列出所有申報資料的清單；

（2）原文聲明由申請人出具；

（3）中文聲明由代理人出具；

（4）聲明中應(yīng)明確承擔(dān)法律責(zé)任的承諾。

（三）有關(guān)注冊證有效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量、臨床應(yīng)用情況、不良事件情況的總結(jié)報告：

1．境外部分由申請人出具；

2．境內(nèi)部分由代理人出具。

（四）重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品有無變化的聲明。

應(yīng)由申請人出具相關(guān)聲明。

（五）質(zhì)量管理體系考核報告

由國家食品藥品監(jiān)督管理局出具的注冊有效期內(nèi)完成的境外質(zhì)量管理體系考核報告（如有）。

（六）凡屬2007年6月1日前已取得醫(yī)療器械注冊證書的體外診斷試劑產(chǎn)品，重新注冊時還應(yīng)提交產(chǎn)品說明書和注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)技術(shù)資料。

三、變更申請申報資料基本要求

（一）申報資料的一般要求

1．體外診斷試劑變更申請表。

2．證明性文件：

（1）原《醫(yī)療器械注冊證》以及《體外診斷試劑變更申請批件》（如有）復(fù)印件；

（2）境外生產(chǎn)企業(yè)資格證明；

（3）申請人所在國（地區(qū)）政府主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品在本國（地區(qū)）上市銷售的證明文件；

（4）境外生產(chǎn)企業(yè)符合生產(chǎn)國家或地區(qū)《生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》或者通過其他質(zhì)量管理體系認證的證明文件；

（5）指定代理人的委托書、承諾書、代理人的營業(yè)執(zhí)照副本或機構(gòu)登記證明（復(fù)印件）；

（6）指定注冊代理機構(gòu)的委托書、承諾書、注冊代理機構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照副本或機構(gòu)登記證明（復(fù)印件）；

（7）原產(chǎn)國或者地區(qū)政府主管部門批準(zhǔn)變更的證明文件；

對于申請變更事項屬于無須獲生產(chǎn)國或者地區(qū)政府主管部門批準(zhǔn)的，需要提供該變更事項屬于無須獲政府主管部門批準(zhǔn)的變更事項的證明文件，如為復(fù)印件須經(jīng)申請人所在地的公證機關(guān)公證，應(yīng)為完整的公證件。

（8）所提交資料真實性的自我保證聲明。

3．申請人關(guān)于變更的情況說明。

（二）申報資料的具體要求

1．生產(chǎn)企業(yè)名稱、注冊地址的文字性變更：

（1）“一般要求”中所有資料，其中證明文件的2、4、5、6、7項應(yīng)為變更后的,證明文件第3項如有變更后的,應(yīng)當(dāng)提交；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)（生產(chǎn)企業(yè)名稱文字性變更適用）；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（4）變更前、后的包裝、標(biāo)簽樣稿。

2．注冊代理機構(gòu)和/或代理人的變更：

（1）體外診斷試劑變更申請表；

（2）原《醫(yī)療器械注冊證》以及《體外診斷試劑變更申請批件》（如有）復(fù)印件；

（3）指定代理人的委托書、承諾書、代理人的營業(yè)執(zhí)照副本或機構(gòu)登記證明（復(fù)印件）；

（4）指定注冊代理機構(gòu)的委托書、承諾書、注冊代理機構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照副本或機構(gòu)登記證明（復(fù)印件）；

（5）所提交材料真實性的自我保證聲明。

3．生產(chǎn)過程中所用抗原、抗體等主要材料的變更，如生產(chǎn)過程中主要材料的供應(yīng)商發(fā)生改變,除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更抗原、抗體等主要材料的研究資料；

（2）分析性能評估資料；

（3）臨床試驗資料；

（4）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（5）變更前、后的產(chǎn)品使用說明書。

4．檢測條件及參考值（或參考范圍）等的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更后的檢測條件及參考值（或參考范圍）確定的詳細試驗資料；

（2）分析性能評估資料；

（3）臨床試驗資料；

（4）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（5）變更前、后的產(chǎn)品說明書。

5．產(chǎn)品儲存條件和/或有效期的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）產(chǎn)品穩(wěn)定性研究的試驗資料：

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（4）變更前、后的包裝、標(biāo)簽樣稿。

6．修改注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，但不降低產(chǎn)品有效性的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）分析性能評估的試驗資料；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書。

7．生產(chǎn)地址（生產(chǎn)場所的實質(zhì)性變更）的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）“一般要求”中證明文件的2、3項資料應(yīng)提交變更后的；

（2）對第三類和第二類產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)提供由國家食品藥品監(jiān)督管理局出具的對新的生產(chǎn)場地進行質(zhì)量管理體系考核的報告（如有）；

（3）對于第三類、第二類產(chǎn)品，還需提交采用新的生產(chǎn)場地生產(chǎn)的產(chǎn)品進行分析性能評估的試驗資料；

（4）變更后的產(chǎn)品說明書及包裝、標(biāo)簽樣稿。

8．對產(chǎn)品說明書和/或注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中文字的修改，但不涉及技術(shù)內(nèi)容的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更前、后的產(chǎn)品說明書和/或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（2）產(chǎn)品說明書和/或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的更改情況說明中應(yīng)當(dāng)含有更改情況對比表。

9．增加或變更包裝規(guī)格的，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）采用增加或變更的包裝規(guī)格產(chǎn)品進行分析性能評估的試驗資料；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（4）變更前、后的包裝、標(biāo)簽樣稿。

10．增加新的適用機型的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）采用新的適用機型進行分析性能評估的試驗資料；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（4）變更前、后的包裝、標(biāo)簽樣稿（如涉及）。

11．增加臨床適應(yīng)癥的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（2）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（3）針對增加的臨床適應(yīng)癥所進行的分析性能評估的試驗資料；

（4）針對增加的臨床適應(yīng)癥所進行的臨床試驗資料。

12．增加臨床測定用樣本類型的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（2）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（3）采用已批準(zhǔn)的樣本類型與增加的臨床測定樣本類型進行的對比試驗資料。

13．其他可能影響產(chǎn)品有效性的變更：

除“一般要求”所述資料外，根據(jù)變更情況提供有關(guān)變更的試驗資料。

注：

1．以上資料如無特別說明，原文資料均應(yīng)為原件，并由申請人簽章，中文本由代理人簽章。原文資料“簽章”是指：申請人的法定代表人、負責(zé)人簽名，或者簽名加組織機構(gòu)蓋章，并且應(yīng)當(dāng)提交由申請人所在地公證機構(gòu)出具的公證件；中文資料“簽章”是指：代理人的組織機構(gòu)蓋章，或者其法定代表人、負責(zé)人簽名加組織機構(gòu)蓋章。

2．首次注冊申報資料項目中的三、七、八、九、十、十一、十三項資料為申請人在境外完成的資料。

3．對于重新注冊申請時合并提出變更申請事項的，應(yīng)當(dāng)予以說明，并按照變更申請的有關(guān)要求提交相應(yīng)的申報資料。

4．變更申請時，除有特殊說明的項目之外，其余項目的資料要求與首次注冊申報資料的要求相同（含簽章）。

5．變更申請時，變更前的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品說明書提交一份，變更后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品說明書提交二份（如涉及），同時需提交電子文檔，電子文檔的格式應(yīng)當(dāng)為WORD文檔，并且可編輯、修改。

關(guān)于轉(zhuǎn)發(fā)國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)(批發(fā))驗收標(biāo)準(zhǔn)和開辦申請程序的通知》的通知

2007年07月27日

各省轄市食品藥品監(jiān)督管理局：

現(xiàn)將國家局《關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)(批發(fā))驗收標(biāo)準(zhǔn)和開辦申請程序的通知》(國食藥監(jiān)市〔2007〕299號)轉(zhuǎn)發(fā)給你們，結(jié)合我省實際提出以下要求，請一并貫徹執(zhí)行。

一、凡申請經(jīng)營體外診斷試劑的，申請程序和驗收標(biāo)準(zhǔn)依照本通知執(zhí)行。

二、企業(yè)同時申請藥品類(國家法定用于血源復(fù)篩、采用放射性標(biāo)記的體外診斷試劑)和醫(yī)療器械類體外診斷試劑并提交《藥品經(jīng)營許可證申請表》和《醫(yī)療器械經(jīng)營企業(yè)許可證申請表》，經(jīng)現(xiàn)場驗收合格后對符合《體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)(批發(fā))

驗收標(biāo)準(zhǔn)》和《體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)(批發(fā))開辦申請程序》的，可同時發(fā)給《藥品經(jīng)營許可證》和《醫(yī)療器械經(jīng)營企業(yè)許可證》。

三、企業(yè)申請經(jīng)營的體外診斷試劑只屬醫(yī)療器械范疇的，只需提交醫(yī)療器械經(jīng)營許可申請；若企業(yè)申請經(jīng)營的體外診斷試劑只屬藥品范疇的，只需提交藥品經(jīng)營許可申請。

四、各省轄市食品藥品監(jiān)督管理局要主動開展對已獲得體外診斷試劑經(jīng)營許可資格企業(yè)的日常監(jiān)督管理工作，積極探索有效的監(jiān)督檢查方法；結(jié)合全省開展的整頓和規(guī)范藥品市場秩序?qū)ｍ椥袆?，加大對體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)的監(jiān)督管理力度，確保公眾用藥用械的安全有效。

二○○七年七月五日

關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)（批發(fā)）驗收標(biāo)準(zhǔn)和開辦申請程序的通知 國食藥監(jiān)

市[2007]299號

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

為加強體外診斷試劑專營企業(yè)的監(jiān)督管理，規(guī)范體外診斷試劑經(jīng)營行為，根據(jù)《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》、《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》和《藥品經(jīng)營許可證管理辦法》、《醫(yī)療器械經(jīng)營許可證管理辦法》，國家局制定了《體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)（批發(fā)）驗收標(biāo)準(zhǔn)》和《體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)（批發(fā)）開辦申請程序》?，F(xiàn)印發(fā)給你們，請認真貫徹執(zhí)行。

各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理部門對符合《體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)（批發(fā)）驗收標(biāo)準(zhǔn)》和《體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)（批發(fā)）開辦申請程序》的經(jīng)營企業(yè)，可同時發(fā)給《藥品經(jīng)營許可證》和《醫(yī)療器械經(jīng)營企業(yè)許可證》，許可證核準(zhǔn)的經(jīng)營范圍僅限于體外診斷試劑。

上述體外診斷試劑專營企業(yè)如需增加經(jīng)營范圍，必須按照有關(guān)藥品經(jīng)營、醫(yī)療器械經(jīng)營的規(guī)定，重新申領(lǐng)《藥品經(jīng)營許可證》或者《醫(yī)療器械經(jīng)營企業(yè)許可證》。體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)必須按照《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》從事經(jīng)營活動。

附件：1．體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)（批發(fā)）驗收標(biāo)準(zhǔn)

2．體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)（批發(fā)）開辦申請程序

3．體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)（批發(fā)）申請審查表

國家食品藥品監(jiān)督管

理局

二○○七年五月二十

三日

附件1：

體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)（批發(fā)）驗收標(biāo)準(zhǔn)

第一章 機構(gòu)與人員

第一條 診斷試劑經(jīng)營企業(yè)的法定代表人或企業(yè)負責(zé)人、質(zhì)量管理人員無《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第40條、《藥品管理法》第76條、83條規(guī)定的情形。

負責(zé)人應(yīng)具有大專以上學(xué)歷，熟悉國家有關(guān)診斷試劑管理的法律、法規(guī)、規(guī)章和所經(jīng)營診斷試劑的知識。

第二條 應(yīng)有與經(jīng)營規(guī)模相適應(yīng)的質(zhì)量管理人員，質(zhì)量管理人員應(yīng)行使質(zhì)量管理職能，對診斷試劑質(zhì)量具有裁決權(quán)。

第三條 質(zhì)量管理人員2人。1人為執(zhí)業(yè)藥師；1人為主管檢驗師，或具有檢驗學(xué)相關(guān)專業(yè)大學(xué)以上學(xué)歷并從事檢驗相關(guān)工作3年以上工作經(jīng)歷。質(zhì)量管理人員應(yīng)在職在崗，不得兼職。

第四條 驗收、售后服務(wù)人員應(yīng)具有檢驗學(xué)中專以上學(xué)歷；企業(yè)保管、銷售等工作人員，應(yīng)具有高中或中專以上文化程度。

第五條 質(zhì)量管理、驗收、保管、銷售等工作崗位的人員，應(yīng)接受上崗培訓(xùn)，考試合格，方可上崗。

第二章 制度與管理

第六條 應(yīng)根據(jù)藥品、醫(yī)療器械管理的法律法規(guī)和相關(guān)文件制定符合企業(yè)實際的質(zhì)量管理文件，包括質(zhì)量管理制度、職責(zé)、工作程序。

（一）質(zhì)量管理制度應(yīng)包括：質(zhì)量管理文件的管理；內(nèi)部評審的規(guī)定；質(zhì)量否決的規(guī)定；診斷試劑購進、驗收、儲存、銷售、出庫、運輸、售后服務(wù)的管理；診斷試劑有效期的管理；不合格診斷試劑的管理；退貨診斷試劑的管理；設(shè)施設(shè)備的管理；人員培訓(xùn)的管理；人員健康狀況的管理；計算機信息化管理。

（二）質(zhì)量管理職責(zé)應(yīng)包括：質(zhì)量管理、購進、驗收、儲存、銷售、運輸、售后服務(wù)、信息技術(shù)等崗位的職責(zé)。

（三）工作程序應(yīng)包括：質(zhì)量管理文件管理的程序；診斷試劑購進、驗收、儲存、銷售、出庫、運輸、售后服務(wù)等程序；診斷試劑銷后退回的程序；不合格診斷試劑的確認及處理程序。

第七條 應(yīng)建立購進、驗收、銷售、出庫、運輸?shù)葍?nèi)容的質(zhì)量管理記錄。

第三章 設(shè)施與設(shè)備

第八條 應(yīng)有明亮整潔的辦公、營業(yè)場所，其面積應(yīng)與經(jīng)營規(guī)模相適應(yīng)，但不得少于100平方米。

第九條 應(yīng)設(shè)置符合診斷試劑儲存要求的倉庫，其面積應(yīng)與經(jīng)營規(guī)模相適應(yīng)，但不得少于60平方米，且?guī)靺^(qū)環(huán)境整潔，無污染源；診斷試劑儲存作業(yè)區(qū)應(yīng)與經(jīng)營、辦公等其他區(qū)域有效隔離；庫房內(nèi)墻、頂和地面應(yīng)光潔、平整，門窗結(jié)構(gòu)嚴(yán)密。

第十條 住宅用房不得用做倉庫。

第十一條 應(yīng)設(shè)置儲存診斷試劑的冷庫，其容積應(yīng)與經(jīng)營規(guī)模相適應(yīng)，但不得小于20立方米。冷庫應(yīng)配有自動監(jiān)測、調(diào)控、顯示、記錄溫度狀況和自動報警的設(shè)備，備用發(fā)電機組或安裝雙路電路，備用制冷機組。

第十二條 儲存診斷試劑的倉庫應(yīng)有以下設(shè)施和設(shè)備：

（一）診斷試劑與地面之間有效隔離的設(shè)備；

（二）通風(fēng)及避免陽光直射的設(shè)備；

（三）有效調(diào)控、檢測溫濕度的設(shè)備；

（四）符合儲存作業(yè)要求的照明設(shè)備；

（五）不合格診斷試劑、退貨診斷試劑專用存放區(qū)域或設(shè)施設(shè)備；

（六）包裝物料的儲存場所和設(shè)備；

（七）診斷試劑的質(zhì)量狀態(tài)應(yīng)實行色標(biāo)管理，待確定診斷試劑為黃色，合格診斷試劑為綠色，不合格診斷試劑為紅色。

第十三條 應(yīng)有與經(jīng)營規(guī)模和經(jīng)營品種相適應(yīng)，符合藥品儲存溫度等特性要求的運輸設(shè)施設(shè)備。

第十四條 應(yīng)有計算機管理信息系統(tǒng)，能滿足診斷試劑經(jīng)營管理全過程及質(zhì)量控制的有關(guān)要求，并有可以實現(xiàn)接受當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門監(jiān)管的條件。

第十五條 應(yīng)對所用設(shè)施和設(shè)備的檢查、保養(yǎng)、校準(zhǔn)、維修、清潔建立檔案。

第四章 驗收結(jié)果評定

第十六條 現(xiàn)場驗收時，應(yīng)逐項進行全面檢查、驗收，并逐項做出肯定或否定的評定。

第十七條 對驗收合格或者驗收不合格的，依據(jù)《藥品經(jīng)營許可證管理辦法》第八條第（五）款和《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第二十四條的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

第十八條 經(jīng)營特殊管理診斷試劑應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定。

第十九條 本標(biāo)準(zhǔn)自2007年6月1日起施行。

附件2：

體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)（批發(fā)）開辦申請程序

開辦體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)（批發(fā)）按照以下程序辦理《藥品經(jīng)營許可證》、《醫(yī)療器械經(jīng)營企業(yè)許可證》：

（一）申辦人向擬辦企業(yè)所在地的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出籌建申請，并提交以下材料：

1．?dāng)M辦企業(yè)法定代表人、企業(yè)負責(zé)人、質(zhì)量負責(zé)人學(xué)歷證明原件、復(fù)印件及個人簡歷；

2．執(zhí)業(yè)藥師資格證書原件、復(fù)印件；

3．主管檢驗師證書原件、復(fù)印件；

4．?dāng)M經(jīng)營產(chǎn)品的范圍；

5．?dāng)M設(shè)營業(yè)場所、設(shè)備、倉儲設(shè)施及周邊衛(wèi)生環(huán)境等情況。

（二）藥品監(jiān)督管理部門對申辦人提出的申請，應(yīng)當(dāng)根據(jù)下列情況分別做出處理：

1．申請事項不屬于本部門職權(quán)范圍的，應(yīng)當(dāng)即時做出不予受理的決定，發(fā)給《不予受理通知書》，并告知申辦人向有關(guān)（食品）藥品監(jiān)督管理部門申請；

2．申請材料存在可以當(dāng)場更正錯誤的，應(yīng)當(dāng)允許申辦人當(dāng)場更正；

3．申請材料不齊或者不符合法定形式的，應(yīng)當(dāng)當(dāng)場或者在5個工作日內(nèi)發(fā)給申辦人《補正材料通知書》，一次性告知需要補正的全部內(nèi)容。逾期不告知的，自收到申請材料之日起即為受理；

4．申請事項屬于本部門職權(quán)范圍，材料齊全、符合法定形式，或者申辦人按要求提交全部補正材料的，發(fā)給申辦人《受理通知書》?！妒芾硗ㄖ獣分凶⒚鞯娜掌跒槭芾砣掌凇?/p>

（三）藥品監(jiān)督管理部門自受理申請之日起30個工作日內(nèi)，依據(jù)《藥品經(jīng)營許可證管理辦法》第4條和《醫(yī)療器械經(jīng)營企業(yè)許可證管理辦法》第6條規(guī)定對申報材料進行審查，做出是否同意籌建的決定，并書面通知申辦人。不同意籌建的，應(yīng)當(dāng)說明理由，并告知申辦人享有依法申請行政復(fù)議或者提起行政訴訟的權(quán)利。

（四）申辦人完成籌建后，向受理申請的藥品監(jiān)督管理部門提出驗收申請，并提交以下材料：

1．《藥品經(jīng)營許可證》申請表；

2．《醫(yī)療器械經(jīng)營企業(yè)許可證》申請表；

3．工商行政管理部門出具的擬辦企業(yè)預(yù)先核準(zhǔn)證明文件；

4．?dāng)M辦企業(yè)組織機構(gòu)情況；

5．?dāng)M辦企業(yè)注冊地址、倉庫地址的地理位置圖、平面圖（注明面積、功能布局）、房屋產(chǎn)權(quán)證明（或者租賃協(xié)議）復(fù)印件；

6．依法經(jīng)過資格認定的專業(yè)技術(shù)人員資格證書及聘書；

7．?dāng)M辦企業(yè)質(zhì)量管理文件及倉儲設(shè)施、設(shè)備目錄；

8．?dāng)M辦企業(yè)經(jīng)營范圍。

（五）受理申請的藥品監(jiān)督管理部門在收到驗收申請之日起30個工作日內(nèi)，依據(jù)《開辦體外診斷試劑經(jīng)營企業(yè)（批發(fā)）驗收標(biāo)準(zhǔn)》組織驗收，做出是否發(fā)給《藥品經(jīng)營許可證》和《醫(yī)療器械經(jīng)營企業(yè)許可證》的決定。符合條件的，同時發(fā)給《藥品經(jīng)營許可證》和《醫(yī)療器械經(jīng)營企業(yè)許可證》；不符合條件的，應(yīng)當(dāng)書面通知申辦人并說明理由，同時告知申辦人享有依法申請行政復(fù)議或提起行政訴訟的權(quán)利。

（六）申辦人在取得《藥品經(jīng)營許可證》后，應(yīng)根據(jù)《藥品管理法實施條例》第十三條規(guī)定，在規(guī)定時間內(nèi)向發(fā)證部門申請《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》認證。發(fā)證部門應(yīng)根據(jù)《藥品管理法實施條例》第十三條規(guī)定組織對其進行認證，認證合格的，發(fā)給《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書;認證不合格的，按有關(guān)認證管理規(guī)定處理。

第五篇：070930關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑注冊申報資料形式與基本要求的公告

070930關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑注冊申報資料形式與基本要求的公告

國食藥監(jiān)械[2007]609號

《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》（國食藥監(jiān)械〔2007〕229號）已于2007年6月1日起施行。為指導(dǎo)體外診斷試劑的注冊申報工作，國家食品藥品監(jiān)督管理局組織制定了《體外診斷試劑注冊申報資料形式要求》、《境內(nèi)體外診斷試劑注冊申報資料基本要求》及《境外體外診斷試劑注冊申報資料基本要求》，現(xiàn)予公告，請遵照執(zhí)行。

國家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○七年九月三十日

體外診斷試劑注冊申報資料形式要求

一、注冊申報資料應(yīng)當(dāng)裝訂成冊。

二、首頁為申報資料項目目錄。申報資料應(yīng)當(dāng)按照“基本要求”規(guī)定的順序排列。各項資料間應(yīng)當(dāng)由帶標(biāo)簽的隔頁紙分隔，并標(biāo)明資料項目編號。

三、申報資料一式一份（產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品說明書一式二份）。首次申報資料另交副本一份。

四、由申請人、代理人編寫的文件按A4規(guī)格紙張打印，內(nèi)容完整、清晰、不得涂改。政府及其他機構(gòu)出具的文件按原件尺寸提供，凡裝訂成冊的不得自行拆分。

五、申報資料的復(fù)印件應(yīng)當(dāng)清晰，并與原件一致。

六、各項申報資料（申請表、上市批件、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、檢測報告、說明書）中的申請內(nèi)容應(yīng)當(dāng)具有一致性。若有商品名稱、英文名稱，應(yīng)當(dāng)標(biāo)注。

七、申報資料應(yīng)當(dāng)使用中文，根據(jù)外文資料翻譯的應(yīng)當(dāng)同時提供原文。

八、申報資料受理后，當(dāng)《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》第六十三條規(guī)定的情形發(fā)生時，申請人應(yīng)當(dāng)及時提交補充申請，其他情況不得自行補充資料。

九、產(chǎn)品名稱應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》中的命名原則。

十、以下注冊申報資料還需同時提交電子文檔：

（一）申請表；

（二）綜述資料的摘要，其中：產(chǎn)品預(yù)期用途（500字以內(nèi)）、產(chǎn)品描述（200字以內(nèi)）、有關(guān)生物安全性的說明（100字以內(nèi)）、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價（200字以內(nèi)）及其他（200字以內(nèi)）；

（三）擬訂產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明；

（四）產(chǎn)品說明書。

以上電子文檔除申請表外，其余均應(yīng)為WORD文檔，并且可編輯、修改。

境內(nèi)體外診斷試劑注冊申報資料基本要求

一、首次注冊申報資料基本要求

（一）境內(nèi)醫(yī)療器械注冊申請表

1．按照填表說明的要求填寫表內(nèi)各項；

2．罕見病、特殊病種及其他情況，要求減免臨床試驗的，申請人應(yīng)當(dāng)在提交注冊申報資料的同時，提出減免臨床試驗的申請，說明減免臨床試驗的理由，提供相關(guān)的文獻資料。

（二）證明性文件

1．生產(chǎn)企業(yè)許可證副本及營業(yè)執(zhí)照副本的復(fù)印件：

（1）所申請產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)企業(yè)許可證核定的生產(chǎn)范圍之內(nèi)；（2）在有效期內(nèi)。

2．有關(guān)提交資料真實性的聲明,應(yīng)當(dāng)包括：

（1）所提交資料的清單，同時須做出“主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料”與質(zhì)量管理體系考核時所提交資料一致的承諾；

（2）申請人承擔(dān)法律責(zé)任的承諾。

（三）綜述資料

1．產(chǎn)品預(yù)期用途：

（1）產(chǎn)品預(yù)期用途；

（2）與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況；

（3）相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。

2．產(chǎn)品描述：

（1）產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理；

（2）主要原材料來源及制備方法；

（3）主要生產(chǎn)工藝過程；

（4）質(zhì)控品、標(biāo)準(zhǔn)品（校準(zhǔn)品）的制備方法及溯源情況。

3．有關(guān)生物安全性方面的說明：

（1）人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）予以說明，并提供相關(guān)的證明文件；

（2）牛、羊源性的材料應(yīng)當(dāng)根據(jù)《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》（國食藥監(jiān)械〔2006〕407號）的規(guī)定予以說明；

（3）其他動物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的說明文件，證明其在產(chǎn)品運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的；

（4）對于以上情況采取的病毒滅活等保證安全的具體試驗方法的說明及相關(guān)證明文件。

4．產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價：

（1）主要研究結(jié)果的總結(jié)；（2）對該產(chǎn)品的評價。5．其他：

（1）同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市情況；

（2）相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況；

（3）申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同；

（4）對于新的診斷試劑產(chǎn)品，需提供被測物與預(yù)期適應(yīng)癥之間關(guān)系的文獻資料。

（四）產(chǎn)品說明書

1．說明書格式應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求；

2．產(chǎn)品說明書一式兩份，并提供兩份說明書文本一致的聲明。

（五）擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明

1．?dāng)M定的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明一式兩份，并提供兩份標(biāo)準(zhǔn)文本完全一致的聲明；

2．?dāng)M定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)文本符合GB/T1．1的要求；

3．采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)作為產(chǎn)品適用標(biāo)準(zhǔn)的，申請人還需提交：

（1）所申請產(chǎn)品符合國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的聲明；

（2）承擔(dān)產(chǎn)品上市后質(zhì)量責(zé)任的聲明；

（3）有關(guān)產(chǎn)品包裝規(guī)格劃分的說明。

（六）注冊檢測報告

1．由國家食品藥品監(jiān)督管理局認可的具有承檢能力的檢測機構(gòu)出具的注冊檢測報告的原件；

2．所檢測產(chǎn)品的包裝規(guī)格應(yīng)在本次注冊申請的范圍內(nèi)；

3．檢測類型應(yīng)為注冊檢測；

4．第三類產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)進行連續(xù)3個生產(chǎn)批次樣品的注冊檢測。

（七）主要原材料的研究資料

1．主要原材料的選擇、制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括抗原、抗體及主要原料）的研究資料；

2．質(zhì)控品、校準(zhǔn)品（標(biāo)準(zhǔn)品）的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料；

3．標(biāo)準(zhǔn)品的溯源性文件（具體的溯源過程）。

（八）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料

1．主要生產(chǎn)工藝描述（固相載體、顯色系統(tǒng)、指示系統(tǒng)等）及確定依據(jù)；

2．反應(yīng)體系的組成；

3．被測樣本的要求；

4．試劑用量；

5．體系的反應(yīng)條件；

6．體系的有效性確定方法（校準(zhǔn)、質(zhì)控方法）；

7．提供各種驗證資料。

（九）分析性能評估資料

1．分析靈敏度、分析特異性、檢測范圍、測定準(zhǔn)確性、批內(nèi)不精密度、批間不精密度等的確定方法及依據(jù)；

2．如申報注冊產(chǎn)品包括不同的包裝規(guī)格，則需要提供每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行上述項目評估的試驗資料及總結(jié)；

3．如注冊產(chǎn)品適用不同機型，則需要提供在不同機型上進行上述項目評估的試驗資料及總結(jié)；

4．分析性能評估應(yīng)采用多批產(chǎn)品進行；

5．如系按《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》）第二十一條委托相關(guān)機構(gòu)完成的項目，申報資料中須注明委托項目名稱、提供雙方協(xié)議書，并保證所有試驗數(shù)據(jù)及資料的真實性。

（十）參考值（參考范圍）確定

1．確定參考值（參考范圍）所采用的樣本來源；

2．參考值（參考范圍）確定的方法；

3．參考值（參考范圍）確定的詳細試驗資料及總結(jié)；

4．如系按《辦法》第二十一條委托相關(guān)機構(gòu)完成的項目，申報資料中須注明委托項目名稱、提供雙方協(xié)議書，并保證所有試驗數(shù)據(jù)及資料的真實性。

（十一）穩(wěn)定性研究資料

1．穩(wěn)定性研究方法的確定依據(jù)；

2．穩(wěn)定性研究的具體方法、過程；

3．必須提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的穩(wěn)定性和開瓶穩(wěn)定性（如有）的研究資料；

4．必要時提供加速破壞試驗研究資料。

（十二）臨床試驗資料

1．第三類產(chǎn)品：申請人應(yīng)當(dāng)在不少于3家（含3家）省級衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)開展臨床試驗。

2．第二類產(chǎn)品：申請人應(yīng)當(dāng)在不少于2家（含2家）省級衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)開展臨床試驗。

3．對于特殊使用目的的產(chǎn)品，可以在符合要求的市級以上疾控中心、?？漆t(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等機構(gòu)開展臨床試驗。

4．臨床試驗協(xié)議：分別由臨床試驗機構(gòu)及申請人簽章。

5．臨床試驗方案：由各承擔(dān)臨床試驗的主要負責(zé)人（簽名）、臨床試驗機構(gòu)（簽章）、統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人簽名及單位蓋章、申請人蓋章、倫理委員會（牽頭單位）蓋章。

如該臨床試驗無需倫理委員會同意，應(yīng)當(dāng)由臨床試驗機構(gòu)中的牽頭單位提供有關(guān)倫理事宜的說明并簽章。

6．各臨床試驗機構(gòu)的臨床試驗報告，報告封面應(yīng)包括：

（1）進行臨床試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱；

（2）臨床試驗開始日期和完成日期；

（3）各承擔(dān)臨床試驗的主要負責(zé)人簽名、臨床試驗機構(gòu)簽章、統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人簽名及單位蓋章、申請人蓋章；

（4）產(chǎn)品注冊申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點。7．對所有臨床試驗結(jié)果的總結(jié)報告：

（1）由臨床試驗機構(gòu)的牽頭單位或申請人完成；

（2）封面內(nèi)容與各臨床試驗機構(gòu)的臨床試驗報告的封面內(nèi)容相同。

8．臨床試驗的詳細資料，包括所有臨床試驗結(jié)果、同時采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準(zhǔn)情況等。

9．臨床試驗所用樣品的批號應(yīng)當(dāng)與臨床試驗前申請人按照擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)做檢測時所用樣品的批號一致，臨床試驗前的檢測可以是申請人出具的自檢報告，也可以是申請人委托其他具備檢測能力的檢測機構(gòu)出具的檢測報告。

10．對于校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、參比液等，不需提供臨床試驗資料。

11．本部分所稱臨床試驗機構(gòu)簽章是指臨床試驗機構(gòu)公章和/或臨床試驗機構(gòu)中負責(zé)臨床試驗主管部門公章。

（十三）生產(chǎn)及自檢記錄

提供連續(xù)3批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。

（十四）包裝、標(biāo)簽樣稿

（十五）質(zhì)量管理體系考核報告

1．申請第二、三類體外診斷試劑首次注冊，需提交：

（1）體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核申請書;

（2）體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核報告;

（3）體外診斷試劑研制情況核查報告表。

2．申請已有質(zhì)量管理體系考核報告中考核范圍有效覆蓋的產(chǎn)品首次注冊，需提交：

（1）體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核申請書；

（2）原體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核報告（可交復(fù)印件，但需書面指出原件所在注冊申報資料的受理號）；

（3）體外診斷試劑研制情況核查報告表。

3．以下第三類體外診斷試劑由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心出具質(zhì)量管理體系考核報告：

（1）與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關(guān)的試劑；

（2）與血型、組織配型相關(guān)的試劑；

（3）與變態(tài)反應(yīng)（過敏原）相關(guān)的試劑。

其他第三類和第二類體外診斷試劑由企業(yè)所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門出具質(zhì)量管理體系考核報告。

二、重新注冊申報資料基本要求

（一）境內(nèi)體外診斷試劑重新注冊申請表

按照填表說明的要求填寫表內(nèi)各項。

（二）證明性文件

1．原《醫(yī)療器械注冊證》以及《體外診斷試劑變更申請批件》（如有）復(fù)印件。

2．生產(chǎn)企業(yè)許可證副本及營業(yè)執(zhí)照副本的復(fù)印件：

（1）所申請產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)企業(yè)許可證核定的生產(chǎn)范圍之內(nèi)；

（2）在有效期內(nèi)。

3．申請人出具的有關(guān)提交資料真實性的聲明：

（1）所提交資料的清單；

（2）申請人承擔(dān)法律責(zé)任的承諾。

（三）有關(guān)注冊證有效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量、臨床應(yīng)用情況、不良事件情況的總結(jié)報告，由申請人出具并簽章。

（四）重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品有無變化的聲明，由申請人出具并簽章。

（五）注冊證有效期內(nèi)完成的質(zhì)量管理體系考核報告：

1．體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核申請書。

2．體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核報告。

3．以下第三類體外診斷試劑由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心出具質(zhì)量管理體系考核報告：

（1）與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關(guān)的試劑；

（2）與血型、組織配型相關(guān)的試劑；

（3）與變態(tài)反應(yīng)（過敏原）相關(guān)的試劑。

其他第三類和第二類體外診斷試劑由企業(yè)所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門出具質(zhì)量管理體系考核報告。

（六）凡屬2007年6月1日前已取得醫(yī)療器械注冊證書的體外診斷試劑產(chǎn)品，重新注冊時還應(yīng)提交產(chǎn)品說明書和注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)技術(shù)資料。

三、變更申請申報資料基本要求

（一）申報資料的一般要求

1．體外診斷試劑變更申請表。

2．證明性文件：

（1）原《醫(yī)療器械注冊證》以及《體外診斷試劑變更申請批件》（如有）復(fù)印件；

（2）生產(chǎn)企業(yè)許可證副本及營業(yè)執(zhí)照副本的復(fù)印件；

（3）有關(guān)提交資料真實性的聲明。

3．申請人關(guān)于變更的情況說明。

（二）申報資料的具體要求

1．生產(chǎn)企業(yè)名稱、注冊地址的文字性變更:

（1）申報資料“一般要求”中的所有資料，其中證明文件的第2項應(yīng)為變更后的；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)（生產(chǎn)企業(yè)名稱文字性變更適用）；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（4）變更前、后的包裝、標(biāo)簽樣稿。

2．生產(chǎn)過程中所用抗原、抗體等主要材料的變更，如生產(chǎn)過程中主要材料的供應(yīng)商發(fā)生改變,除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更抗原、抗體等主要材料的研究資料；

（2）分析性能評估資料；

（3）臨床試驗資料；

（4）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（5）變更前、后的產(chǎn)品說明書。

3．檢測條件及參考值（或參考范圍）等的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：（1）變更后的檢測條件及參考值（或參考范圍）確定的詳細試驗資料；（3）臨床試驗資料；

（4）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（5）變更前、后的產(chǎn)品說明書。

4．產(chǎn)品儲存條件和/或有效期的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）產(chǎn)品穩(wěn)定性研究的試驗資料；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（4）變更前、后的包裝、標(biāo)簽樣稿。

5．修改注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，但不降低產(chǎn)品有效性的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）分析性能評估資料；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書。

6．生產(chǎn)地址（生產(chǎn)場所的實質(zhì)性變更）的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）采用新的生產(chǎn)場地生產(chǎn)的產(chǎn)品進行分析性能評估的試驗資料；

（2）對新的生產(chǎn)場地進行質(zhì)量管理體系考核的報告；

（3）變更后的產(chǎn)品說明書及包裝、標(biāo)簽。

7．對產(chǎn)品說明書和/或注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中文字的修改，但不涉及技術(shù)內(nèi)容的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更前、后的產(chǎn)品說明書和/或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（2）產(chǎn)品說明書和/或注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的更改情況說明中應(yīng)當(dāng)含有更改情況對比表。8．增加或變更包裝規(guī)格的，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：（1）采用增加或變更的包裝規(guī)格產(chǎn)品進行分析性能評估的試驗資料；（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（4）變更前、后的包裝、標(biāo)簽樣稿（如涉及）。

9．增加新的適用機型的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：（1）采用新的適用機型進行分析性能評估的試驗資料；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（4）變更前、后的包裝、標(biāo)簽樣稿（如涉及）。

10．增加臨床適應(yīng)癥的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（2）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（3）針對增加的臨床適應(yīng)癥所進行的分析性能評估的試驗資料；

（4）針對增加的臨床適應(yīng)癥所進行的臨床試驗資料。

11．增加臨床測定用樣本類型的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（2）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（3）采用已批準(zhǔn)的樣本類型與增加的臨床測定樣本類型進行的對比試驗資料。

12．其他可能影響產(chǎn)品有效性的變更申報資料要求：

除“一般要求”所述資料外，根據(jù)變更情況提供有關(guān)變更的試驗資料。

注：

1．上述申報資料如無特殊說明的，應(yīng)當(dāng)由申請人簽章?！昂炚隆笔侵福荷a(chǎn)企業(yè)蓋章，或者其法定代表人、負責(zé)人簽名加企業(yè)蓋章。所蓋章必須是生產(chǎn)企業(yè)公章，不得使用注冊專用章。

2．注冊申報資料中，如部分試驗資料是由境外研究機構(gòu)提供，則必須附有境外研究機構(gòu)出具的有關(guān)資料項目、頁碼等情況的說明和證明該機構(gòu)已在境外合法登記并經(jīng)公證的證明文件。但第九、十一、十二、十三項資料必須是采用境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品所進行試驗的資料。

3．對于重新注冊申請時合并提出變更申請事項的，應(yīng)予以說明，并按照變更申請的有關(guān)要求提交相應(yīng)申報資料。

4．變更申請時，變更前的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品說明書提交一份，變更后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品說明書提交二份（如涉及），同時需提交電子文檔，電子文檔的格式應(yīng)當(dāng)是WORD文檔，并且可編輯、修改。

境外體外診斷試劑注冊申報資料基本要求

一、首次注冊申報資料基本要求

（一）境外醫(yī)療器械注冊申請表

1．按照填表說明的要求填寫表內(nèi)各項；

2．申請人項目用英文進行填寫；

3．罕見病、特殊病種及其他情況，要求減免臨床試驗的，申請人應(yīng)當(dāng)在提交注冊申報資料的同時，提出減免臨床試驗的申請，并說明減免臨床試驗的理由，提供相關(guān)的文獻資料。

（二）證明性文件

1．境外生產(chǎn)企業(yè)資格證明：

（1）可以合法生產(chǎn)醫(yī)療器械的資格證明文件，如該證明文件中有產(chǎn)品類別描述，其類別應(yīng)覆蓋申報產(chǎn)品；

（2）生產(chǎn)企業(yè)名稱應(yīng)當(dāng)與注冊申請表中申請人名稱一致；

（3）復(fù)印件須經(jīng)原出證機關(guān)簽章或者經(jīng)當(dāng)?shù)毓C機構(gòu)公證；

（4）在有效期內(nèi)。

2．境外政府主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品在原產(chǎn)國（地區(qū)）上市銷售的證明文件是指申請人所在國（地區(qū)）政府主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品在本國（地區(qū)）上市銷售的證明文件，并應(yīng)當(dāng)滿足以下要求：

（1）上市銷售證明文件如是復(fù)印件須經(jīng)原出證機關(guān)簽章或者經(jīng)當(dāng)?shù)毓C機構(gòu)公證（應(yīng)為完整的公證件）。

（2）對于境外無需獲得醫(yī)療器械上市許可的產(chǎn)品需提供：

a．該產(chǎn)品不作為醫(yī)療器械注冊管理的相關(guān)證明文件；

b．在原產(chǎn)國合法上市銷售的證明文件。

（3）原產(chǎn)國（地區(qū)）注冊管理機構(gòu)批準(zhǔn)變更的證明文件（如有）。（4）在有效期內(nèi)（如有）。

（5）證明文件中的產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格（如有）應(yīng)與申報的產(chǎn)品相符。（6）生產(chǎn)企業(yè)名稱應(yīng)與注冊申請表中申請人名稱一致。

（7）當(dāng)生產(chǎn)企業(yè)名稱與注冊申請表中申請人名稱不一致時，如公司合并、收購等情況，申請人須提供相應(yīng)的證明性文件。

3．境外生產(chǎn)企業(yè)符合生產(chǎn)國家或地區(qū)《生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》或者通過其他質(zhì)量管理體系認證的證明文件：

（1）復(fù)印件須經(jīng)原出證機關(guān)簽章或者經(jīng)當(dāng)?shù)毓C機構(gòu)公證；

（2）在有效期內(nèi)（如有）；

（3）質(zhì)量管理體系證明文件須包含申報產(chǎn)品；

（4）生產(chǎn)企業(yè)名稱應(yīng)當(dāng)與注冊申請表中申請人名稱一致；

（5）當(dāng)生產(chǎn)企業(yè)名稱與注冊申請表中申請人名稱不一致時，如公司合并、收購等情況，申請人須提供相應(yīng)的證明性文件。

4．指定代理人的委托書、承諾書、代理人的營業(yè)執(zhí)照副本或機構(gòu)登記證明（復(fù)印件）：

（1）指定代理人的委托書；

（2）申請人駐中國境內(nèi)辦事機構(gòu)的登記證明或境內(nèi)代理人的營業(yè)執(zhí)照副本（復(fù)印件）；

（3）代理人承諾書。

5．指定注冊代理機構(gòu)的委托書、承諾書、注冊代理機構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照副本或機構(gòu)登記證明（復(fù)印件）：

（1）指定注冊代理機構(gòu)的委托書；

（2）申請人駐中國境內(nèi)辦事機構(gòu)的登記證明或境內(nèi)代理人的營業(yè)執(zhí)照副本（復(fù)印件）；

（3）注冊代理機構(gòu)承諾書。

6．有關(guān)提交資料真實性的聲明：

（1）聲明中應(yīng)列出所有申報資料的清單；

（2）原文聲明由申請人出具；

（3）中文聲明由代理人出具；

（4）聲明中應(yīng)明確承擔(dān)法律責(zé)任的承諾。

（三）綜述資料

1．產(chǎn)品的預(yù)期用途：

（1）產(chǎn)品的預(yù)期用途；

（2）與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥的背景情況；

（3）相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法。

2．產(chǎn)品描述：

（1）產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理；

（2）主要原材料的來源及制備方法；

（3）主要生產(chǎn)工藝過程；

（4）質(zhì)控品、標(biāo)準(zhǔn)品（校準(zhǔn)品）的制備方法及溯源情況說明。

3．有關(guān)生物安全性方面的說明：

（1）人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）予以說明，并提供相關(guān)的證明文件；

（2）牛、羊源性的材料應(yīng)當(dāng)根據(jù)《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》（國食藥監(jiān)械〔2006〕407號）的規(guī)定予以說明；

（3）其他動物源及微生物來源的材料，應(yīng)提供相應(yīng)的說明文件，證明其在產(chǎn)品運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的；

（4）對于以上情況采取的病毒滅活等保證安全的具體試驗方法的說明及相關(guān)證明文件。

4．有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價：

（1）主要研究結(jié)果的總結(jié)；（2）對該產(chǎn)品的評價。5．其他：

（1）包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況；

（3）申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等；

（4）對于新診斷試劑產(chǎn)品，需提供被測物與預(yù)期適用的臨床適應(yīng)癥之間關(guān)系的文獻資料。

（四）產(chǎn)品說明書

1．產(chǎn)品的原文說明書及完整翻譯件；

（2）相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況；

2．在中國境內(nèi)使用的產(chǎn)品說明書格式應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求；

3．如在產(chǎn)品原包裝內(nèi)無原文說明書的，應(yīng)由申請人出具說明文件，并由代理人按《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，編寫在中國境內(nèi)使用的產(chǎn)品說明書；

4．在中國境內(nèi)使用的產(chǎn)品說明書一式兩份，并提供兩份說明書文本一致性的聲明。

（五）擬訂產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明

1．?dāng)M定的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明應(yīng)當(dāng)包括英文版和中文版，中文版一式兩份，并提供兩份標(biāo)準(zhǔn)文本完全一致的聲明；

2．?dāng)M定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)文本的中文版應(yīng)當(dāng)符合GB/T1．1的要求；

3．?dāng)M訂產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的英文版應(yīng)當(dāng)由申請人簽章，中文版由申請人或其代理人簽章；

4．采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)作為產(chǎn)品適用標(biāo)準(zhǔn)的，申請人還需提交：

（1）所申請產(chǎn)品符合國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的聲明；

（2）承擔(dān)產(chǎn)品上市后質(zhì)量責(zé)任的聲明；

（3）有關(guān)產(chǎn)品包裝規(guī)格劃分的說明。

（六）注冊檢測報告

1．由國家食品藥品監(jiān)督管理局認可的具有承檢能力的檢測機構(gòu)出具的注冊檢測報告的原件；

2．所檢產(chǎn)品的包裝規(guī)格應(yīng)當(dāng)在本次注冊申請的范圍內(nèi)；

3．檢測類型應(yīng)當(dāng)為進口注冊檢測；

4．第三類產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)進行連續(xù)3個生產(chǎn)批次樣品的注冊檢測。

（七）主要原材料的研究資料

1．主要原材料的選擇、制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括抗原、抗體及主要原料）的研究資料；

2．質(zhì)控品、校準(zhǔn)品（標(biāo)準(zhǔn)品）的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料；

3．標(biāo)準(zhǔn)品的溯源性文件（具體的溯源過程）。

（八）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料

1．主要生產(chǎn)工藝描述（固相載體、顯色系統(tǒng)、指示系統(tǒng)等）及確定依據(jù)； 2．反應(yīng)體系的組成；

3．被測樣本的要求；

4．試劑用量；

5．體系的反應(yīng)條件；

6．體系的有效性確定方法（校準(zhǔn)、質(zhì)控方法）；

7．提供各種驗證資料。

（九）分析性能評估資料

1．分析靈敏度、分析特異性、檢測范圍、測定準(zhǔn)確性、批內(nèi)不精密度、批間不精密度等的確定方法及依據(jù)；

2．如申報注冊產(chǎn)品包括不同的包裝規(guī)格，則需要提供每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行上述項目評估的試驗資料及總結(jié)；

3．如注冊產(chǎn)品適用不同機型，則需要提供在不同機型上進行上述項目評估的試驗資料及總結(jié)；

4．分析性能評估應(yīng)采用多批產(chǎn)品進行。

（十）參考值（參考范圍）確定資料

1．確定參考值（參考范圍）所采用的樣本來源；

2．參考值（參考范圍）確定的方法；

3．參考值（參考范圍）確定的詳細試驗資料及總結(jié)。

（十一）穩(wěn)定性研究資料

1．穩(wěn)定性研究方法的確定依據(jù)； 2．穩(wěn)定性研究的具體方法、過程；

3．必須提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的穩(wěn)定性和開瓶穩(wěn)定性（如有）的研4．必要時提供加速破壞試驗研究資料。

（十二）臨床試驗資料 1．境外臨床試驗資料。

2．境內(nèi)臨床試驗資料，具體要求： 究資料；

（1）第三類產(chǎn)品：申請人應(yīng)當(dāng)在不少于3家（含3家）省級衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)開展臨床試驗。

（2）第二類產(chǎn)品：申請人應(yīng)當(dāng)在不少于2家（含2家）省級衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)開展臨床試驗。

（3）對于特殊使用目的的產(chǎn)品，可以在符合要求的市級以上疾控中心、?？漆t(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等機構(gòu)開展臨床試驗。

（4）臨床試驗協(xié)議：分別由臨床試驗機構(gòu)及申請人或代理人簽章。

（5）臨床試驗方案：由各承擔(dān)臨床試驗的主要負責(zé)人簽名、臨床試驗機構(gòu)簽章、統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人簽名及單位蓋章、申請人或代理人蓋章、倫理委員會（牽頭單位）蓋章；

如該臨床試驗無需倫理委員會同意，應(yīng)當(dāng)由臨床試驗機構(gòu)中的牽頭單位提供有關(guān)倫理事宜的說明并簽章。

（6）各臨床試驗機構(gòu)的臨床試驗報告，報告封面應(yīng)當(dāng)包括：

a．進行臨床試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱；

b．臨床試驗開始日期和完成日期；

c．各承擔(dān)臨床試驗的主要負責(zé)人簽名、臨床試驗機構(gòu)簽章、統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人簽名及單位蓋章、申請人或代理人蓋章；

d．產(chǎn)品注冊申請人和/或代理人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點。

（7）對所有臨床試驗結(jié)果的總結(jié)報告：

a．由臨床試驗機構(gòu)的牽頭單位或申請人（代理人）完成；

b．封面內(nèi)容與各臨床試驗機構(gòu)的臨床試驗報告的封面內(nèi)容相同。

（8）臨床試驗的詳細資料，包括所有臨床試驗結(jié)果、同時采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準(zhǔn)情況等。

（9）臨床試驗所用樣品的批號應(yīng)當(dāng)與臨床試驗前申請人做檢測時所用樣品的批號一致，臨床試驗前的檢測可以是申請人出具的出廠檢測報告，也可以是申請人委托其他具備檢測能力的檢測機構(gòu)出具的檢測報告。

（10）對于校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、參比液等，不需提供臨床試驗資料。

（11）本部分所稱臨床試驗機構(gòu)簽章是指臨床試驗機構(gòu)公章和/或臨床試驗機構(gòu)中的臨床試驗主管部門公章。

（十三）生產(chǎn)及自檢記錄

提供連續(xù)3批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。

（十四）包裝、標(biāo)簽樣稿

（十五）質(zhì)量管理體系考核報告（如有）

由國家食品藥品監(jiān)督管理局出具的境外生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系考核報告。

二、重新注冊申報資料基本要求

（一）境外體外診斷試劑重新注冊申請表

1．按照填表說明的要求填寫表內(nèi)各項；

2．申請人項目用英文填寫；

（二）證明性文件

1．境外生產(chǎn)企業(yè)資格證明：

（1）可以合法生產(chǎn)醫(yī)療器械的資格證明文件，如該證明文件中有產(chǎn)品類別描述，其類別應(yīng)覆蓋申報產(chǎn)品；

（2）生產(chǎn)企業(yè)名稱應(yīng)與注冊申請表中申請人名稱一致；

（3）復(fù)印件須經(jīng)原出證機關(guān)簽章或者經(jīng)當(dāng)?shù)毓C機構(gòu)公證；

（4）在有效期內(nèi)（如有）。

2．境外政府主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品在原產(chǎn)國（地區(qū)）上市銷售的證明文件是指申請人所在國（地區(qū)）政府主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品在本國（地區(qū)）上市銷售的證明文件,并應(yīng)當(dāng)滿足以下要求：

（1）上市銷售證明文件如是復(fù)印件須經(jīng)原出證機關(guān)簽章或者經(jīng)當(dāng)?shù)毓C機構(gòu)公證（應(yīng)為完整的公證件）。

（2）對于境外無需獲得醫(yī)療器械上市許可的產(chǎn)品需提供： a．該產(chǎn)品不作為醫(yī)療器械注冊管理的相關(guān)證明文件； b．在原產(chǎn)國（地區(qū)）合法上市銷售的證明文件。

（3）原產(chǎn)國（地區(qū)）注冊管理機構(gòu)批準(zhǔn)變更的證明文件（如有）。

（4）在有效期內(nèi)（如有）。

（5）證明文件中的產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格（如有）應(yīng)與申報的產(chǎn)品相符。

（6）生產(chǎn)企業(yè)名稱應(yīng)與注冊申請表中申請人名稱一致。

（7）當(dāng)生產(chǎn)企業(yè)名稱與注冊申請表中申請人名稱不一致時，如公司合并、收購等情況，申請人須提供相應(yīng)的證明性文件。

3．境外生產(chǎn)企業(yè)符合生產(chǎn)國家或地區(qū)《生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》或者通過其他質(zhì)量管理體系認證的證明文件：

（1）復(fù)印件須經(jīng)原出證機關(guān)簽章或者經(jīng)當(dāng)?shù)毓C機構(gòu)公證；

（2）在有效期內(nèi)（如有）；

（3）質(zhì)量管理體系證明文件須包含申報產(chǎn)品；

（4）生產(chǎn)企業(yè)名稱應(yīng)當(dāng)與注冊申請表中申請人名稱一致；

（5）當(dāng)生產(chǎn)企業(yè)名稱與注冊申請表中申請人名稱不一致時，如公司合并、收購等情況，申請人須提供相應(yīng)的證明性文件。

4．指定代理人的委托書、承諾書、代理人的營業(yè)執(zhí)照副本或機構(gòu)登記證明（復(fù)印件）：

（1）指定代理人的委托書；

（2）申請人駐中國境內(nèi)辦事機構(gòu)的登記證明或境內(nèi)代理人的營業(yè)執(zhí)照副本（復(fù)印件）；

（3）代理人承諾書。

5．指定注冊代理機構(gòu)的委托書、承諾書、注冊代理機構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照副本或機構(gòu)登記證明（復(fù)印件）：

（1）指定注冊代理機構(gòu)的委托書；

（2）申請人駐中國境內(nèi)辦事機構(gòu)的登記證明或境內(nèi)代理人的營業(yè)執(zhí)照副本（復(fù)印件）；

（3）注冊代理機構(gòu)承諾書。

6．有關(guān)提交資料真實性的聲明：

（1）聲明中應(yīng)列出所有申報資料的清單；（2）原文聲明由申請人出具；（3）中文聲明由代理人出具；

（4）聲明中應(yīng)明確承擔(dān)法律責(zé)任的承諾。

（三）有關(guān)注冊證有效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量、臨床應(yīng)用情況、不良事件情況的總結(jié)報告：

1．境外部分由申請人出具；

2．境內(nèi)部分由代理人出具。

（四）重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品有無變化的聲明。

應(yīng)由申請人出具相關(guān)聲明。

（五）質(zhì)量管理體系考核報告

由國家食品藥品監(jiān)督管理局出具的注冊有效期內(nèi)完成的境外質(zhì)量管理體系考核報告（如有）。

（六）凡屬2007年6月1日前已取得醫(yī)療器械注冊證書的體外診斷試劑產(chǎn)品，重新注冊時還應(yīng)提交產(chǎn)品說明書和注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)技術(shù)資料。

三、變更申請申報資料基本要求

（一）申報資料的一般要求

1．體外診斷試劑變更申請表。

2．證明性文件：

（1）原《醫(yī)療器械注冊證》以及《體外診斷試劑變更申請批件》（如有）復(fù)印件；

（2）境外生產(chǎn)企業(yè)資格證明；

（3）申請人所在國（地區(qū)）政府主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品在本國（地區(qū)）上市銷售的證明文件；

（4）境外生產(chǎn)企業(yè)符合生產(chǎn)國家或地區(qū)《生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》或者通過其他質(zhì)量管理體系認證的證明文件；

（5）指定代理人的委托書、承諾書、代理人的營業(yè)執(zhí)照副本或機構(gòu)登記證明（復(fù)印件）；

（6）指定注冊代理機構(gòu)的委托書、承諾書、注冊代理機構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照副本或機構(gòu)登記證明（復(fù)印件）；

（7）原產(chǎn)國或者地區(qū)政府主管部門批準(zhǔn)變更的證明文件；

對于申請變更事項屬于無須獲生產(chǎn)國或者地區(qū)政府主管部門批準(zhǔn)的，需要提供該變更事項屬于無須獲政府主管部門批準(zhǔn)的變更事項的證明文件，如為復(fù)印件須經(jīng)申請人所在地的公證機關(guān)公證，應(yīng)為完整的公證件。

（8）所提交資料真實性的自我保證聲明。

3．申請人關(guān)于變更的情況說明。

（二）申報資料的具體要求

1．生產(chǎn)企業(yè)名稱、注冊地址的文字性變更：

（1）“一般要求”中所有資料，其中證明文件的2、4、5、6、7項應(yīng)為變更后的,證明文件第3項如有變更后的,應(yīng)當(dāng)提交；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)（生產(chǎn)企業(yè)名稱文字性變更適用）；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（4）變更前、后的包裝、標(biāo)簽樣稿。

2．注冊代理機構(gòu)和/或代理人的變更：

（1）體外診斷試劑變更申請表；

（2）原《醫(yī)療器械注冊證》以及《體外診斷試劑變更申請批件》（如有）復(fù)印件；

（3）指定代理人的委托書、承諾書、代理人的營業(yè)執(zhí)照副本或機構(gòu)登記證明（復(fù)印件）；

（4）指定注冊代理機構(gòu)的委托書、承諾書、注冊代理機構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照副本或機構(gòu)登記證明（復(fù)印件）；

（5）所提交材料真實性的自我保證聲明。

3．生產(chǎn)過程中所用抗原、抗體等主要材料的變更，如生產(chǎn)過程中主要材料的供應(yīng)商發(fā)生改變,除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更抗原、抗體等主要材料的研究資料；

（2）分析性能評估資料；

（3）臨床試驗資料；

（4）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（5）變更前、后的產(chǎn)品使用說明書。

4．檢測條件及參考值（或參考范圍）等的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：（1）變更后的檢測條件及參考值（或參考范圍）確定的詳細試驗資料；

（2）分析性能評估資料；

（3）臨床試驗資料；

（4）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（5）變更前、后的產(chǎn)品說明書。

5．產(chǎn)品儲存條件和/或有效期的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）產(chǎn)品穩(wěn)定性研究的試驗資料：

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（4）變更前、后的包裝、標(biāo)簽樣稿。

6．修改注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，但不降低產(chǎn)品有效性的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）分析性能評估的試驗資料；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書。

7．生產(chǎn)地址（生產(chǎn)場所的實質(zhì)性變更）的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）“一般要求”中證明文件的2、3項資料應(yīng)提交變更后的；

（2）對第三類和第二類產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)提供由國家食品藥品監(jiān)督管理局出具的對新的生產(chǎn)場地進行質(zhì)量管理體系考核的報告（如有）；

（3）對于第三類、第二類產(chǎn)品，還需提交采用新的生產(chǎn)場地生產(chǎn)的產(chǎn)品進行分析性能評估的試驗資料；

（4）變更后的產(chǎn)品說明書及包裝、標(biāo)簽樣稿。

8．對產(chǎn)品說明書和/或注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中文字的修改，但不涉及技術(shù)內(nèi)容的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更前、后的產(chǎn)品說明書和/或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（2）產(chǎn)品說明書和/或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的更改情況說明中應(yīng)當(dāng)含有更改情況對比表。9．增加或變更包裝規(guī)格的，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：（1）采用增加或變更的包裝規(guī)格產(chǎn)品進行分析性能評估的試驗資料；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（4）變更前、后的包裝、標(biāo)簽樣稿。

10．增加新的適用機型的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）采用新的適用機型進行分析性能評估的試驗資料；

（2）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（3）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（4）變更前、后的包裝、標(biāo)簽樣稿（如涉及）。

11．增加臨床適應(yīng)癥的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（2）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（3）針對增加的臨床適應(yīng)癥所進行的分析性能評估的試驗資料；

（4）針對增加的臨床適應(yīng)癥所進行的臨床試驗資料。

12．增加臨床測定用樣本類型的變更，除“一般要求”所述資料外，還必須提供：

（1）變更前、后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；

（2）變更前、后的產(chǎn)品說明書；

（3）采用已批準(zhǔn)的樣本類型與增加的臨床測定樣本類型進行的對比試驗資料。

13．其他可能影響產(chǎn)品有效性的變更：

除“一般要求”所述資料外，根據(jù)變更情況提供有關(guān)變更的試驗資料。

注：

1．以上資料如無特別說明，原文資料均應(yīng)為原件，并由申請人簽章，中文本由代理人簽章。原文資料“簽章”是指：申請人的法定代表人、負責(zé)人簽名，或者簽名加組織機構(gòu)蓋章，并且應(yīng)當(dāng)提交由申請人所在地公證機構(gòu)出具的公證件；中文資料“簽章”是指：代理人的組織機構(gòu)蓋章，或者其法定代表人、負責(zé)人簽名加組織機構(gòu)蓋章。

2．首次注冊申報資料項目中的三、七、八、九、十、十一、十三項資料為申請人在境外完成的資料。

3．對于重新注冊申請時合并提出變更申請事項的，應(yīng)當(dāng)予以說明，并按照變更申請的有關(guān)要求提交相應(yīng)的申報資料。

4．變更申請時，除有特殊說明的項目之外，其余項目的資料要求與首次注冊申報資料的要求相同（含簽章）。

5．變更申請時，變更前的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品說明書提交一份，變更后的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品說明書提交二份（如涉及），同時需提交電子文檔，電子文檔的格式應(yīng)當(dāng)為WORD文檔，并且可編輯、修改。