第一篇：2017年09月20日 《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》政策解讀

《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》政策解讀

發(fā)布日期：20170920 一.《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2017年第100號，以下簡稱《公告》）出臺的背景和意義？

自《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）發(fā)布以來，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)（以下簡稱一致性評價(jià)）工作扎實(shí)推進(jìn)，有的企業(yè)已經(jīng)完成了部分品種研究工作，進(jìn)入申報(bào)審評階段。為進(jìn)一步加強(qiáng)對企業(yè)的指導(dǎo)，提高工作效率，我局對前期工作進(jìn)行了總結(jié)和分析，研究制定了本《公告》，對一致性評價(jià)工作各環(huán)節(jié)進(jìn)行了優(yōu)化調(diào)整，旨在保障受理、檢查、檢驗(yàn)和審評等環(huán)節(jié)順暢銜接，保障評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一。

二.針對參比制劑確定和獲得，《公告》中提出了哪些優(yōu)化措施？

為了便于企業(yè)開展研究工作，總局目前已發(fā)布8批610個(gè)品種規(guī)格的參比制劑，包括《關(guān)于落實(shí)﹤國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見﹥有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第106號）中公布的《2018年底前須完成仿制藥一致性評價(jià)品種目錄》（以下簡稱《289品種目錄》）中的163個(gè)品種（219個(gè)品規(guī)）。該目錄中另約有90左右品種為改規(guī)格、改劑型、改鹽基的品種，按照《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)工作中改規(guī)格藥品（口服固體制劑）評價(jià)一般考慮》《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評價(jià)一般考慮》《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)工作中改鹽基藥品評價(jià)一般考慮》等技術(shù)指南，上述改規(guī)格、改劑型、改鹽基的約90左右品種的參比制劑選擇依據(jù)也已明確。至此，已經(jīng)對《289品種目錄》中大多數(shù)品種的參比制劑選擇給出指導(dǎo)?！豆妗芬环矫鎸⒈戎苿┻x擇順序進(jìn)一步明確，另一方面明確我局將繼續(xù)對企業(yè)備案的參比制劑進(jìn)行遴選和確認(rèn)，符合參比制劑要求的發(fā)布參比制劑目錄。

關(guān)于參比制劑獲得事宜，企業(yè)可以通過申報(bào)一次性進(jìn)口申請及進(jìn)口備案、通關(guān)等程序來獲得參比制劑，除此之外，《公告》明確企業(yè)還可以通過其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評價(jià)資料時(shí)，僅需在資料中提供購買憑證、產(chǎn)品包裝及說明書等材料，或以其他適當(dāng)方法證明參比制劑真實(shí)性即可。

三.對企業(yè)選擇參比制劑的自主行為，是否明確企業(yè)所應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任？《公告》第三條提出，企業(yè)自行從境外采購的參比制劑產(chǎn)品，企業(yè)發(fā)現(xiàn)所使用的參比制劑產(chǎn)品為假冒產(chǎn)品的，及時(shí)終止相關(guān)工作，將“視情況免于責(zé)任”，什么情況給予免責(zé)，標(biāo)準(zhǔn)如何把握，如何確保追責(zé)免責(zé)的準(zhǔn)確執(zhí)行，不會(huì)出現(xiàn)誤傷或者縱容？

企業(yè)負(fù)責(zé)參比制劑的選擇、購買及使用，對全過程負(fù)責(zé)。發(fā)現(xiàn)參比制劑產(chǎn)品為假冒產(chǎn)品后，總局將依法進(jìn)行調(diào)查，根據(jù)調(diào)查結(jié)果，如有證據(jù)證明企業(yè)非主觀因素選擇假冒產(chǎn)品，可免責(zé)。

四.針對開展臨床機(jī)構(gòu)不足問題，《公告》提出哪些解決方法？

針對生物等效性試驗(yàn)機(jī)構(gòu)“不足”問題，《公告》提出：一是對生物等效性試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)行備案制管理。一致性評價(jià)中的生物等效性試驗(yàn)可以在現(xiàn)有經(jīng)認(rèn)定的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，也可以在其他具備條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。我局前期已會(huì)同衛(wèi)生計(jì)生委確定619家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。我局正研究制定備案管理相關(guān)的配套規(guī)定。二是《公告》第六、七、八、九條中提出符合豁免條件或者可以免于評價(jià)的相關(guān)情況以及方式，根據(jù)科學(xué)判定，減少不必要的生物等效性試驗(yàn)。

五.《公告》提出，生物等效性試驗(yàn)發(fā)起方可聘請具備評估能力的第三方按GCP開展生物等效性試驗(yàn)機(jī)構(gòu)評估。請問如何明確界定第三方評估能力？

一致性評價(jià)中的生物等效性試驗(yàn)可以在現(xiàn)有經(jīng)認(rèn)定的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，也可以在其他具備條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。如選擇在其他具備條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行，生物等效性試驗(yàn)申辦者可以聘請具備評估能力的第三方按《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）要求對開展生物等效性試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)進(jìn)行評估。第三方評估是一種有效的外部完善機(jī)制，可以彌補(bǔ)部分申辦者因能力有限，不能夠準(zhǔn)確、系統(tǒng)評價(jià)擬選擇機(jī)構(gòu)的不足。第三方評估機(jī)構(gòu)對評估結(jié)果負(fù)責(zé)。要充分發(fā)揮市場在資源配置中的決定性作用，通過市場化競爭，申辦者可以選擇具備較好基礎(chǔ)、豐富經(jīng)驗(yàn)和獲得市場廣泛認(rèn)可的第三方。相關(guān)行業(yè)組織可以通過制定自律性的行業(yè)規(guī)則和技術(shù)規(guī)范，完善第三方評估機(jī)制。

六.對符合《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》的品種，以及不適合開展人體內(nèi)研究的品種，企業(yè)可向總局提出豁免申請并說明理由。請問豁免流程具體如何，是否有相關(guān)規(guī)定？

在一致性評價(jià)工作中對部分品種豁免人體生物等效性研究，應(yīng)當(dāng)科學(xué)審慎地對待。企業(yè)的相關(guān)豁免要求可按照如下流程提出：

（1）申請人可向總局藥品審評中心提出申請，內(nèi)容包括品種具體情況、豁免人體生物等效性試驗(yàn)(以下簡稱BE)的科學(xué)性依據(jù)等，向總局藥品審評中心發(fā)公文申請BE豁免，總局藥品審評中心將根據(jù)品種的具體情況進(jìn)行評估后予以答復(fù)。

（2）對于總局已公布的豁免品種，申請人申請一致性評價(jià)時(shí)可在附加申請事項(xiàng)中注明豁免，并在申報(bào)資料中提交豁免的相關(guān)依據(jù)?？偩炙幤穼徳u中心將根據(jù)品種具體情況進(jìn)行審評。

七.《公告》提到，企業(yè)在報(bào)送一致性評價(jià)申請時(shí)，需由相關(guān)機(jī)構(gòu)對其進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)，這里是否可以由第三方機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)？在選擇第三方機(jī)構(gòu)時(shí)有哪些具體標(biāo)準(zhǔn)？如果在審評過程中開展有因核查并抽樣檢驗(yàn)的，應(yīng)交由哪些機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)？

企業(yè)提交一致性評價(jià)申請時(shí)，申報(bào)資料中應(yīng)包含藥品復(fù)核檢驗(yàn)報(bào)告。可由申請人自行檢驗(yàn)或委托法定藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、其他第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。對《公告》發(fā)布前已由總局一致性評價(jià)辦公室公告，由有關(guān)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承擔(dān)集中復(fù)核檢驗(yàn)任務(wù)的品種，企業(yè)可以在該檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)，也可以在其他機(jī)構(gòu)開展檢驗(yàn)。出具檢驗(yàn)報(bào)告的機(jī)構(gòu)，應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)認(rèn)定和國家實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可，在組織、管理體系、檢驗(yàn)?zāi)芰?、人員、環(huán)境和設(shè)施、設(shè)備和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等方面達(dá)到藥品檢驗(yàn)的要求，具有開展藥品檢驗(yàn)的能力。

藥品審評中心在審評過程中，可以提出對申報(bào)品種進(jìn)行檢驗(yàn)，由總局審核查驗(yàn)中心組織抽樣后，交法定藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)。對此前公告已指定復(fù)核檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的品種，由指定機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)；對未指定的，由總局一致性評價(jià)辦公室另行指定。

八.關(guān)于未明確參比制劑的品種，企業(yè)如何解決一致性評價(jià)問題，是等待專家咨詢委員會(huì)確定后再開展，還是將提出其他解決途徑，以保證企業(yè)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成評價(jià)工作？

總局藥品審評中心將盡快組織研究討論未明確參比制劑品種的相關(guān)問題；申請人也可根據(jù)品種情況，按照總局藥品審評中心《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)一致性評價(jià)相關(guān)咨詢服務(wù)工作的通知》提出咨詢，總局藥品審評中心研究后予以回復(fù)。

九.對通過一致性評價(jià)品種，在藥品集中采購等方面建立了哪些鼓勵(lì)政策？如何保證這些政策真正落地？預(yù)計(jì)將對市場供應(yīng)產(chǎn)生什么影響？

《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）規(guī)定，通過一致性評價(jià)的藥品品種，在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。同品種藥品通過一致性評價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價(jià)的品種。通過一致性評價(jià)藥品生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)改造，在符合有關(guān)條件的情況下，可以申請中央基建投資、產(chǎn)業(yè)基金等資金支持?！秶鴦?wù)院辦公廳關(guān)于進(jìn)一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見》（國辦發(fā)〔2017〕13號）進(jìn)一步規(guī)定，對通過一致性評價(jià)的藥品，及時(shí)向社會(huì)公布相關(guān)信息，并將其納入與原研藥可相互替代藥品目錄。同品種藥品通過一致性評價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價(jià)的品種；未超過3家的，優(yōu)先采購和使用已通過一致性評價(jià)的品種。有關(guān)部門將加快按通用名制訂醫(yī)保藥品支付標(biāo)準(zhǔn)，盡快形成有利于通過一致性評價(jià)仿制藥使用的激勵(lì)機(jī)制。后期我局將配合有關(guān)部門做好政策的細(xì)化配套。上述將營造扶優(yōu)汰劣的政策環(huán)境，提高醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集中度，引導(dǎo)優(yōu)勢企業(yè)形成規(guī)模效應(yīng)，降低成本，保障市場供應(yīng)，促進(jìn)企業(yè)形成規(guī)模化，專業(yè)化的生產(chǎn)格局。

十.《公告》第十六條提到，“通過一致性評價(jià)”標(biāo)識是用于通過或視同通過一致性評價(jià)藥品的藥品標(biāo)簽、說明書的標(biāo)識。請問企業(yè)是否需要申請藥品說明書變更？

《公告》中提出我局將對通過一致性評價(jià)的品種發(fā)布公告。該項(xiàng)工作將與今后 “橙皮書”編寫工作統(tǒng)籌考慮，專門發(fā)布一類公告，明確發(fā)布通過一致性評價(jià)的藥品目錄及相關(guān)信息，并以此為基礎(chǔ)不斷完善和發(fā)展，形成中國的“橙皮書”。通過一致性評價(jià)的品種，國產(chǎn)藥品報(bào)省級食品藥品監(jiān)管部門備案，進(jìn)口藥品報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案后可在說明書、標(biāo)簽中使用“通過一致性評價(jià)”標(biāo)識。

十一.《公告》是否有對以往發(fā)布的一致性評價(jià)相關(guān)文件內(nèi)容有調(diào)整？

本《公告》內(nèi)容主要對一致性評價(jià)受理、審評、核查、檢驗(yàn)等工作程序進(jìn)行了調(diào)整，并對前期文件部分未明確事宜進(jìn)行了補(bǔ)充，例如針對《關(guān)于發(fā)布普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定等3個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第61號）、《關(guān)于落實(shí)〈國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第106號）、《關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作程序的公告》（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第105號）等文件中有關(guān)內(nèi)容根據(jù)前期一致性評價(jià)開展情況進(jìn)行了調(diào)整。

十二.如2018年底前，一些基本藥物口服固體制劑品種無法完成一致性評價(jià)，食品藥品監(jiān)管總局有哪些考慮？

企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）的要求，按時(shí)完成基本藥物口服固體制劑品種的一致性評價(jià)工作?？偩謱?huì)繼續(xù)加強(qiáng)對企業(yè)的指導(dǎo)，科學(xué)組織審評工作，密切關(guān)注品種進(jìn)度。對于由于通過一致性評價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量少而影響市場供應(yīng)的品種，由總局會(huì)同相關(guān)部委發(fā)布清單，鼓勵(lì)企業(yè)研發(fā)申報(bào)仿制藥，以保障市場供應(yīng)。

十三.在歐盟、美國或日本上市但未在中國境內(nèi)上市的，經(jīng)臨床研究證實(shí)無種族差異的，可使用境外上市申報(bào)的生物等效性研究、藥學(xué)研究數(shù)據(jù)等技術(shù)資料向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提出上市申請；可能存在種族差異的，應(yīng)開展相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。審評通過的視同通過一致性評價(jià)。為何考慮種族差異？

已在歐美日上市的仿制藥，可使用境外上市申報(bào)的生物等效性研究、藥學(xué)研究數(shù)據(jù)等技術(shù)資料提出上市申請，證明其質(zhì)量和療效與原研的一致性。但是，由于本品未在國內(nèi)上市，可能存在種族差異，因此，其用法用量是否適用于中國人群，還需要進(jìn)一步試驗(yàn)研究。

十四.對原研地產(chǎn)化品種，總局將出臺何種政策對其進(jìn)行指導(dǎo)？

《公告》中已明確原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種申報(bào)參比制劑的路徑，總局后續(xù)將發(fā)布細(xì)化資料要求。屬于上市后未發(fā)生較大變更的，或上市后發(fā)生較大變更但經(jīng)審評并不影響質(zhì)量和療效的，經(jīng)總局審核和核查可列入?yún)⒈戎苿┠夸?，在參比制劑目錄發(fā)布中統(tǒng)一進(jìn)行發(fā)布。

屬于上市后發(fā)生重大變更并與原產(chǎn)國相同產(chǎn)品質(zhì)量療效存在差異的，由企業(yè)自行發(fā)布聲明，說明存在的差異及原因，并按照要求開展一致性評價(jià)。

十五.企業(yè)在開展一致性工作遇到問題時(shí)，是否有反饋的渠道？

企業(yè)在研究中遇到的具體問題，可以按照藥審中心《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)一致性評價(jià)相關(guān)咨詢服務(wù)工作的通知》，向藥審中心提出咨詢。藥審中心將對企業(yè)提出的問題進(jìn)行研究。

十六.《公告》第八條第二款中，正在審評中的按照原化學(xué)藥品注冊分類受理的仿制藥注冊申請，申請人向食品藥品監(jiān)管總局藥品審評中心提出按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)審評的申請，可通過什么渠道提出申請？

《公告》第八條第二款的情形，申請人可以書面申請的方式向中心提出按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)審評的申請，并按照相關(guān)規(guī)定補(bǔ)交費(fèi)用。

十七.隨著2018年底的時(shí)限臨近，留給企業(yè)的時(shí)間并不多?？偩謱⒉扇∧男┐胧﹣硗七M(jìn)一致性評價(jià)工作，如對原研地產(chǎn)化品種有何考慮，如何指導(dǎo)企業(yè)獲取參比制劑，對BE豁免如何申請，監(jiān)管部門能否根據(jù)實(shí)際情況（例如參比制劑可及性、臨床療效是否明確等指標(biāo)）將藥品分類，分批分期進(jìn)行一致性評價(jià)，對有些特殊品種適當(dāng)延期？

《公告》中已明確原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種申報(bào)參比制劑的路徑，后續(xù)將發(fā)布細(xì)化資料要求。

為了便于企業(yè)開展研究工作，總局目前已發(fā)布8批610個(gè)品種規(guī)格的參比制劑，包括《289品種目錄》中的163個(gè)品種。該目錄中另約有90左右品種為改規(guī)格、改劑型、改鹽基的品種，按照改規(guī)格、改劑型、改鹽基仿制藥一致性評價(jià)相關(guān)的技術(shù)指南，上述改規(guī)格、改劑型、改鹽基的約90左右品種的參比制劑選擇依據(jù)也已明確。至此，已經(jīng)對《289品種目錄》中大多數(shù)品種的參比制劑選擇給出指導(dǎo)?！豆妗芬环矫鎸⒈戎苿┻x擇順序進(jìn)一步明確，另一方面明確我局將繼續(xù)對企業(yè)備案的參比制劑進(jìn)行遴選和確認(rèn)，符合參比制劑要求的發(fā)布參比制劑目錄。關(guān)于參比制劑獲得事宜，企業(yè)可以通過申報(bào)一次性進(jìn)口申請及進(jìn)口備案、通關(guān)等程序來獲得參比制劑，除此之外，《公告》明確企業(yè)還可以通過其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評價(jià)資料時(shí)，僅需在資料中提供購買憑證、產(chǎn)品包裝及說明書等材料，或以其他適當(dāng)方法證明參比制劑真實(shí)性即可。

關(guān)于BE豁免，總局藥審中心將在認(rèn)真研究的基礎(chǔ)上分期分批公布BE豁免目錄，企業(yè)可向總局藥品審評中心發(fā)公文申請BE豁免，也可在申請一致性評價(jià)時(shí)在附加申請事項(xiàng)中注明豁免，并在申報(bào)資料中提交豁免的科學(xué)依據(jù)。

針對生物等效性試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資源事宜，我局前期已會(huì)同衛(wèi)生計(jì)生委確定619家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。此外《公告》提出對生物等效性試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)行備案制管理。我局正研究制定備案管理相關(guān)的配套規(guī)定。

《公告》整合了受理、審評、核查、檢驗(yàn)等資源，并將一致性評價(jià)審評的主體部門調(diào)整至藥審中心。企業(yè)在研究中遇到的具體問題，可以按照藥審中心《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)一致性評價(jià)相關(guān)咨詢服務(wù)工作的通知》，向藥審中心提出咨詢。藥審中心將對企業(yè)提出的問題進(jìn)行研究。

十八.對于企業(yè)普遍放棄評價(jià)而市場又需要的品種，仿制需要一定時(shí)間，由此可能造成用藥斷檔，可否考慮這些藥品的接續(xù)期問題？

總局在推進(jìn)一致性評價(jià)工作中，將會(huì)繼續(xù)加強(qiáng)對企業(yè)的指導(dǎo)，科學(xué)組織審評工作，密切關(guān)注品種進(jìn)度。對影響市場供應(yīng)、目前無替代的品種，由總局會(huì)同相關(guān)部委及時(shí)發(fā)布清單，鼓勵(lì)企業(yè)研發(fā)申報(bào)仿制藥，并加快審評審批，以保障市場供應(yīng)。

總局將根據(jù)一致性評價(jià)工作進(jìn)展，及時(shí)發(fā)布相關(guān)配套文件，并做好后續(xù)解讀。

第二篇：仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)專題培訓(xùn)總結(jié)

仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)專題培訓(xùn)總結(jié)

鄭鵬博

二〇一六年一月二十五日

參加2016年1月23日至24日由陜西藥學(xué)會(huì)及藥檢所組織的《仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)專題》聘請國內(nèi)專家謝沐風(fēng)、陳悅、涂家生等就當(dāng)下最熱門仿制藥一致性評價(jià)內(nèi)容進(jìn)行講讀，兩天的培訓(xùn)隊(duì)仿制藥一致性工作開展及政策要求有了一定認(rèn)識，為下一步藥廠與科研對產(chǎn)品工作開展有了較好的前期接入基礎(chǔ)?，F(xiàn)對培訓(xùn)內(nèi)容總結(jié)如下：

仿制藥評價(jià)工作內(nèi)容：

仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批。

全面提高仿制藥質(zhì)量，對2007年注冊管理辦法前批準(zhǔn)的仿制藥，國家基本藥物目錄（2012年版）化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底之前完成一致性評價(jià)，屆時(shí)沒有通過評價(jià)的，注銷藥品批準(zhǔn)文號。對2007年以前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥品和2007年以后批準(zhǔn)上市的仿制藥品，自首家品種通過一致性評價(jià)后，其他生產(chǎn)企業(yè)相同品種在3年內(nèi)仍未通過評價(jià)的，注銷藥品批準(zhǔn)文號。

仿制藥一致性評價(jià)下一步工作：國家提倡體內(nèi)，更鼓勵(lì)體外，因?yàn)轶w外簡單，節(jié)約，采用分步走，先體外，溶出曲線、雜質(zhì)特征、API晶形、輔料等；后體內(nèi)：BE和大臨床。強(qiáng)調(diào)企業(yè)為主體，按照仿制藥的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制，實(shí)行最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，最嚴(yán)格的監(jiān)管，最嚴(yán)厲的處罰，最嚴(yán)肅的問責(zé)。

目前國家尚無具體詳細(xì)的分步實(shí)施細(xì)則，有望下一步推出。

（1）紡織藥品的BSC分類,確定一致性評價(jià)實(shí)施要求包括BE豁免；（2）參比制劑目錄的確定

來源進(jìn)口原研且上市；原研不生產(chǎn)，遴選歐盟或日本等上市產(chǎn)品或國際公認(rèn)品牌；地產(chǎn)化知名品牌；從國內(nèi)企業(yè)中樹立標(biāo)桿。

國家指定；行業(yè)協(xié)會(huì)組織同品種企業(yè)提出選擇參比制劑意見；企業(yè)自行選擇并備案等方式尚無明確。

參比制劑的購買是統(tǒng)一一次性進(jìn)口，還是企業(yè)自行購置。（3）組織實(shí)施參比制劑體外溶出曲線的研究，避免各藥廠（4）各品種分布實(shí)施的安排

（5）對改劑型、換酸根、改劑量等仿制藥無參比制劑，如何做，有待實(shí)施細(xì)則出臺。允許企業(yè)采用體外溶出度試驗(yàn)的方法進(jìn)行評價(jià)，以后還應(yīng)當(dāng)采取體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行后續(xù)評價(jià)。

制藥企業(yè)目前的應(yīng)對：

國家出臺政策，再尚無具體細(xì)則，組織研討時(shí)，企業(yè)如何能走在前列按期通過一致性評價(jià)，尚需要盡快組織實(shí)施。

1、按照品種目錄確定自身開展評價(jià)的品種；

2、明確評價(jià)品種的分類及國家分階段實(shí)施的時(shí)限；

3、確定產(chǎn)品的參比制劑，開展前期參比制劑研究；

4、進(jìn)行對比研究，5、如需調(diào)整工藝處方，展開藥劑工作，按照補(bǔ)充申請準(zhǔn)備申報(bào)。

6、完成一致性體外評價(jià)工作

7、按期申報(bào)資料

8、迎接檢查

9、進(jìn)行BE備案

10、通過評價(jià)，嚴(yán)格規(guī)范生產(chǎn)。其他

1、應(yīng)展開對原料的研究，對于難溶性藥物的口服固體制劑，晶形不同導(dǎo)致的溶解度差異，對溶出特性產(chǎn)生影響；不同粒度對溶出曲線的區(qū)分；對其引濕性、松密度、振實(shí)密度、真密度、粒徑、粒度、熔點(diǎn)、水溶性等應(yīng)做詳細(xì)的研究。關(guān)注主成分，晶形、晶格、粒徑、粒度分布、固有溶出速率

對輔料影響溶出曲線也應(yīng)進(jìn)行分析研究。

2、確保仿制藥再任何體內(nèi)環(huán)境下即PH值寬范圍下都有一定的崩解，溶出，即對任何人均有較高的生物利用度，應(yīng)前期評估（濾膜、溶解度和穩(wěn)定性研究、介質(zhì)、體積、設(shè)備、方法、脫氣、轉(zhuǎn)速、取樣時(shí)間點(diǎn)、取樣、樣品處理等）、方法開發(fā)、分析整理、自動(dòng)化、驗(yàn)證確定溶出度試驗(yàn)方法。

3、區(qū)分原研制劑的溶出曲線有區(qū)分力和體內(nèi)外相關(guān)性是最大的難題。應(yīng)進(jìn)行仿制藥與原研制劑體外多介質(zhì)中溶出行為比較，確保生物利用度等效。原研制劑應(yīng)進(jìn)行三批，考察其批波動(dòng)等。

在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加200轉(zhuǎn)比較研究，防止劑量傾斜，美國增加有機(jī)溶劑測定對比，4、BE不是金標(biāo)準(zhǔn)

因BE試驗(yàn)的是年輕男性，是人體最佳狀態(tài)，有其局限性，通過BE試驗(yàn)部分仿制藥與原研制劑臨床療效仍然有差距，原研制劑經(jīng)臨床大量患者驗(yàn)證。體外溶出試驗(yàn)均能夠具有相似的溶出曲線，大多數(shù)藥物生物等效，因BE試驗(yàn)昂貴，不可能試驗(yàn)一個(gè)處方，就進(jìn)行一次生物等效性試驗(yàn)，因此應(yīng)進(jìn)行體外多條溶出曲線的相同研究，確保BE的成功率。

緩釋制劑的機(jī)理與原研藥品不同，則無需強(qiáng)求體外溶出行為一致，只能通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或人體預(yù)BE試驗(yàn)驗(yàn)證處方工藝的合理性。日本不允許仿制藥緩釋制劑機(jī)理不同。

5、溶出儀應(yīng)能夠通過機(jī)械驗(yàn)證及性能驗(yàn)證，每6個(gè)月應(yīng)進(jìn)行校準(zhǔn)。

6、關(guān)于藥品的不良反應(yīng)：

WHO很早就指出“能吃藥不打針，能打針不輸液”的用藥原則，蓋因“是藥三分毒”，藥物是把雙刃劍，即有七分優(yōu)點(diǎn)，三分缺點(diǎn)，口服因由屏障保護(hù)，安全性較高；輸液直接進(jìn)入血液循環(huán)，人體內(nèi)千變?nèi)f化，其發(fā)生概率很小，但在國民普及輸液下，概率提高；給藥不良事件與劑量、給藥方案、療程、總劑量、其他基礎(chǔ)特征如腎功能狀態(tài)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征如年齡性別種族等、伴隨用藥、藥物濃度，基本與主成分和個(gè)體體質(zhì)差異相關(guān)，與雜質(zhì)無關(guān)。

第三篇：重慶市人民政府辦公廳關(guān)于推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的實(shí)施

重慶市人民政府辦公廳

關(guān)于推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的實(shí)施意見

渝府辦發(fā)〔2016〕278號

各區(qū)縣（自治縣）人民政府，市政府有關(guān)部門，有關(guān)單位：

為貫徹落實(shí)《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號），推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作（以下簡稱一致性評價(jià)），促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和轉(zhuǎn)型升級，提升制藥行業(yè)整體水平，結(jié)合我市實(shí)際，經(jīng)市政府同意，提出如下實(shí)施意見。

一、總體目標(biāo)

全面貫徹落實(shí)國家有關(guān)要求，鼓勵(lì)和指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)對化學(xué)藥品新注冊分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥科學(xué)規(guī)范開展一致性評價(jià)，進(jìn)一步提升全市醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)值，助推醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康快速發(fā)展。

二、工作措施

（一）強(qiáng)化培訓(xùn)，積極引導(dǎo)。深入開展調(diào)研，及時(shí)掌握全市藥品生產(chǎn)企業(yè)一致性評價(jià)藥物品種動(dòng)態(tài)信息和培訓(xùn)需求，加大政策宣傳貫徹力度，提高企業(yè)積極性。根據(jù)一致性評價(jià)要求和技術(shù)指導(dǎo)原則，就研究方法制定、參比制劑遴選、臨床試驗(yàn)開展等方面對企業(yè)開展專題培訓(xùn)，確保企業(yè)依法依規(guī)開展相關(guān)研究工作。積極支持藥品生產(chǎn)企業(yè)新建、擴(kuò)建或兼并重組，鼓勵(lì)企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新，引導(dǎo)企業(yè)有序有效開展一致性評價(jià)工作。（責(zé)任單位：市食品藥品監(jiān)管局）

（二）摸清底數(shù)，盤活存量。對一致性評價(jià)涉及的藥品生產(chǎn)企業(yè)和化學(xué)藥品口服固體制劑批準(zhǔn)文號進(jìn)行摸底，全面梳理企業(yè)放棄評價(jià)或擬轉(zhuǎn)讓的品種，在企業(yè)自愿的基礎(chǔ)上，利用市場機(jī)制進(jìn)行資源優(yōu)化配置。搭建藥物品種技術(shù)轉(zhuǎn)讓平臺，引導(dǎo)有能力的藥品生產(chǎn)企業(yè)對其他企業(yè)放棄評價(jià)的品種開展一致性評價(jià)研究，促進(jìn)企業(yè)品種結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最大程度盤活存量。（牽頭單位：市食品藥品監(jiān)管局；

配合單位：市經(jīng)濟(jì)信息委）

（三）統(tǒng)籌資源，提升能力。積極統(tǒng)籌全市藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、第三X醫(yī)大學(xué)附屬醫(yī)院、高校、科研院所、第三方檢測機(jī)構(gòu)等資源，加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)設(shè)施、配套制度和實(shí)驗(yàn)室規(guī)范化建設(shè)，監(jiān)督指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室按照一致性評價(jià)的要求開展試驗(yàn)，提升全市藥物臨床試驗(yàn)承接能力。指導(dǎo)和監(jiān)督藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)指導(dǎo)原則的要求開展藥物臨床試驗(yàn)，合理控制費(fèi)用，優(yōu)先滿足我市一致性評價(jià)工作需要。（牽頭單位：市食品藥品監(jiān)管局；

配合單位：市衛(wèi)生計(jì)生委、市物價(jià)局、第三X醫(yī)大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)）

（四）建立通道，提高效率。完善一致性評價(jià)政策咨詢、技術(shù)支持和臨床試驗(yàn)服務(wù)工作機(jī)制，建立一致性評價(jià)工作“綠色通道”，統(tǒng)籌做好調(diào)研摸底、政策解答、技術(shù)指導(dǎo)等工作，優(yōu)化現(xiàn)場檢查、資料受理、資料匯總上報(bào)工作流程，快速辦理通過評價(jià)藥品的包裝標(biāo)簽、說明書備案等補(bǔ)充申請。（牽頭單位：市食品藥品監(jiān)管局；

配合單位：市衛(wèi)生計(jì)生委、第三X醫(yī)大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)）

（五）加強(qiáng)指導(dǎo)，協(xié)同攻關(guān)。以全市藥學(xué)和臨床領(lǐng)域的專家為基礎(chǔ)，組建一致性評價(jià)工作專家指導(dǎo)組。在全國范圍內(nèi)擴(kuò)充專家資源，為一致性評價(jià)涉及的技術(shù)問題提供支持，力爭我市全國獨(dú)家、全市獨(dú)家或市場占有率大的重點(diǎn)藥物品種率先通過一致性評價(jià)。鼓勵(lì)企業(yè)組建同品種同聯(lián)盟技術(shù)攻關(guān)，按照要求及時(shí)報(bào)送申報(bào)資料。（牽頭單位：市食品藥品監(jiān)管局；

配合單位：市衛(wèi)生計(jì)生委、市科委、市教委、第三X醫(yī)大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)）

三、實(shí)施步驟

（一）宣傳培訓(xùn)階段。通過培訓(xùn)會(huì)、座談會(huì)、網(wǎng)絡(luò)平臺等多種形式對一致性評價(jià)工作的政策、指導(dǎo)原則和技術(shù)要求進(jìn)行宣傳和培訓(xùn)。2017年2月底前完成集中宣傳和培訓(xùn)，并根據(jù)食品藥品監(jiān)管總局印發(fā)的有關(guān)文件開展宣傳貫徹工作。結(jié)合企業(yè)實(shí)際需要，開展針對性較強(qiáng)的專題培訓(xùn)。

（二）統(tǒng)籌推進(jìn)階段。引導(dǎo)和指導(dǎo)企業(yè)對2018年底前應(yīng)完成評價(jià)的藥物品種開展一致性評價(jià)，加快啟動(dòng)其他藥物品種一致性評價(jià)工作。加強(qiáng)臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)設(shè)施、配套制度和實(shí)驗(yàn)室規(guī)范建設(shè)，提升全市臨床試驗(yàn)承接能力。完善政策咨詢、技術(shù)支持和臨床試驗(yàn)服務(wù)工作機(jī)制，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，指導(dǎo)企業(yè)技術(shù)攻關(guān)。盡快完成全市臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，完善配套制度，形成具備承接生物等效性試驗(yàn)的基本條件。

（三）資料上報(bào)階段。及時(shí)受理一致性評價(jià)申報(bào)資料和補(bǔ)充申請資料，迅速開展研制現(xiàn)場核查、臨床試驗(yàn)核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及抽樣，指定專人對申報(bào)資料進(jìn)行初審、匯總，按要求及時(shí)報(bào)送食品藥品監(jiān)管總局仿制藥一致性評價(jià)辦公室。

四、組織保障

（一）強(qiáng)化組織領(lǐng)導(dǎo)。市仿制藥一致性評價(jià)領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)全市仿制藥一致性評價(jià)工作的組織領(lǐng)導(dǎo)、統(tǒng)籌協(xié)調(diào)和政策宣傳等工作，鼓勵(lì)和指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)按要求科學(xué)規(guī)范開展仿制藥一致性評價(jià)，用市場的方式推進(jìn)我市醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。各區(qū)縣（自治縣）人民政府要高度重視，組織引導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)積極參與，科學(xué)規(guī)范開展一致性評價(jià)相關(guān)工作。

（二）強(qiáng)化協(xié)作配合。市政府有關(guān)部門和有關(guān)單位要將一致性評價(jià)工作納入重點(diǎn)工作任務(wù)，建立健全協(xié)調(diào)機(jī)制，按照職能職責(zé)和任務(wù)分工，細(xì)化工作方案，加強(qiáng)協(xié)調(diào)配合，狠抓政策落實(shí)。鼓勵(lì)和支持有關(guān)企業(yè)、高校、科研院所構(gòu)建技術(shù)交流平臺，發(fā)揮科研優(yōu)勢，整合產(chǎn)學(xué)研資源，為全市藥品生產(chǎn)企業(yè)開展一致性評價(jià)提供技術(shù)支持。

（三）強(qiáng)化政策支持。結(jié)合國家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)相關(guān)政策和我市實(shí)際，出臺全市仿制藥一致性評價(jià)專項(xiàng)政策。整合現(xiàn)有產(chǎn)業(yè)專項(xiàng)資金，對承接一致性評價(jià)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)，以及通過仿制藥一致性評價(jià)的藥物品種給予適當(dāng)獎(jiǎng)補(bǔ)。在藥品集中采購、醫(yī)保支付等方面落實(shí)國家相關(guān)優(yōu)惠措施。市發(fā)展改革委、市財(cái)政局、市經(jīng)濟(jì)信息委、市科委等部門要從中央基建投資、產(chǎn)業(yè)基金、技術(shù)改進(jìn)、科研立項(xiàng)及投融資政策等方面給予支持和傾斜，使企業(yè)并購、資產(chǎn)重組、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、委托加工和產(chǎn)業(yè)發(fā)展等政策切實(shí)發(fā)揮作用，起到實(shí)效。

重慶市人民政府辦公廳

2016年12月27日

（此件公開發(fā)布）

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第四篇：我國仿制藥一致性評價(jià)中關(guān)于評價(jià)方法的選擇

目錄

1.引言...................................................………………………………………………………1 2.生物等效性試驗(yàn)……………………………………………………………………………………2 2.1什么是生物等效性試驗(yàn)……………………………………………………………………2 2.2我國仿制藥生物等效性試驗(yàn)所面臨的問題……………………………………2 2.2.1參比制劑難以尋找…………………………………………………………………………2 2.2.2獲得參比制劑困難…………………………………………………………………………2 2.2.3臨床基地資源短缺…………………………………………………………………………2 2.3我國生物等效性試驗(yàn)所處問題的解決方案……………………………………3 3.體外溶出度試驗(yàn)……………………………………………………………………………………3 3.1體外溶出度試驗(yàn)含義…………………………………………………………………………3 3.2我國體外溶出度試驗(yàn)現(xiàn)狀…………………………………………………………………4 3.2.1溶出媒介單一…………………………………………………………………………………4 3.2.2參比目錄不健全………………………………………………………………………………4 3.3對我國體外溶出度試驗(yàn)現(xiàn)狀的改善建議…………………………………………4 4.對國外藥品一致性評價(jià)方法分析…………………………………………………………4 4.1美國仿制藥一致性評價(jià)的方法…………………………………………………………4 4.1.1以生物等效性評價(jià)為主……………………………………………………………………4 4.1.2生物等效性豁免理念………………………………………………………………………5 4.1.3更加重視體外溶出度試驗(yàn)………………………………………………………………5 4.2日本仿制藥一致性評價(jià)的方法…………………………………………………………5 4.2.1采用體外溶出度試驗(yàn)代替體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)…………………………5 5.仿制藥一致性評價(jià)中兩種評價(jià)方法的聯(lián)系…………………………………………5 5.1體外溶出度試驗(yàn)一致，則體內(nèi)生物等效性多數(shù)情況下一致…………5 5.2體外溶出度不一致，則體內(nèi)生物等效性多數(shù)情況不一致………………6 5.3體外溶出度試驗(yàn)與BE試驗(yàn)兩種評價(jià)方法相輔相成………………………6 5.4仿制藥一致性評價(jià)兩種方法的內(nèi)在聯(lián)系…………………………………………6 6.我國仿制藥一致性評價(jià)的選擇………………………………………………………………7 7.結(jié)束語………………………………………………………………………………………………………7 參考文獻(xiàn)………………………………………………………………………………………………………8

我國仿制藥一致性評價(jià)中關(guān)于評價(jià)方法的選擇問題

許國瑞

【摘 要】2016年03月05日，國務(wù)院發(fā)布開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見，為我國仿制藥一致性評價(jià)提出政策導(dǎo)向。本文從仿制藥一致性評價(jià)方法出發(fā)，通過介紹我國對一致性評價(jià)方法選擇的困境，國外一致性評價(jià)方法的選擇以及兩種評價(jià)方法的內(nèi)在聯(lián)系，為我國仿制藥一致性評價(jià)選擇合理的評價(jià)方法提出建議?！娟P(guān)鍵詞】仿制藥一致性評價(jià)；評價(jià)方法；生物等效性；溶出度

Generics consistency evaluation in our country about the choice of evaluation method

[Abstract] March 05, 2016, promulgated by the state council to carry out the quality of generic drugs and curative effect of consistency evaluation opinions, put forward policy guidance for generics consistency evaluation in our country.This article embarks from the generic consistency evaluation method, through the introduction of the plight of consistency evaluation method in our country, foreign consistency, the selection of evaluation methods, two methods of evaluation of inner link, for our country to generics consistency evaluation to choose reasonable evaluation methods are also proposed.【Key words 】 generics consistency evaluation;Evaluation method;Bioequivalence.dissolution 1.引言

2012年1月20日，國務(wù)院下發(fā)的《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中首次明確提出將開展仿制藥一致性評價(jià)工作。將對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評價(jià)。[1]2012年11月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)公布了《仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作方案(征求意見稿)》，2013年2月正式推出《仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作方案》，旨在通過仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)，促進(jìn)我國仿制藥整體水平的提升。2016年3月05號發(fā)布的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》中明確提出國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底前完成一致性評價(jià)，其中需開展臨床有效性試驗(yàn)和存在特殊情形的品種，應(yīng)在2021年底前完成一致性評價(jià)；逾期未完成的，不予再注冊。目前，我國批準(zhǔn)上市的藥品有1.6萬件，藥品批準(zhǔn)文號18.7萬個(gè)，化學(xué)藥品0.7萬種，批準(zhǔn)文號12.1萬個(gè)。[11]這些藥物中的絕大多數(shù)是仿制藥，但總體質(zhì)量比原研藥相差很大，這就使得仿制藥一致性評價(jià)工作刻不容緩。對仿制藥的質(zhì)量評價(jià)，通行的做法是：要求仿制藥必須與原研藥進(jìn)行質(zhì)量對比和生物等效性研究。主要評價(jià)方法是體外溶出度試驗(yàn)和體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)，這兩項(xiàng)指標(biāo)是反映藥品等效的重要指標(biāo)。[2] 藥品一致性評價(jià)應(yīng)合理選用評價(jià)方法。藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評價(jià)。符合豁免生物等效性試驗(yàn)原則的品種，允許藥品生產(chǎn)企業(yè)采取體外溶出度試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評價(jià)，具體品種名單由食品藥品監(jiān)管總局另行公布。

2.生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）2.1什么是生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）

生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）是仿制藥一致性評價(jià)中重要的方法，是反映仿制制劑與參比制劑生物等效程度的藥物制劑質(zhì)量控制研究項(xiàng)目，它以生物利用度研究為基礎(chǔ)，可以間接預(yù)測藥物制劑的臨床治療效果。

生物等效性試驗(yàn)是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)，試驗(yàn)對象為健康男性。

生物等效性試驗(yàn)的目的都是通過測定血藥濃度的方法，來比較不同的制劑對藥物吸收的影響，以及藥物不同制劑之間的差異，以此來推測其臨床治療效果差異的可接受性，即不同制劑之間的可替換性。

2.2我國仿制藥生物等效性試驗(yàn)所面臨的問題 2.2.1參比制劑難以尋找。

參比制劑對于生物等效性試驗(yàn)非常關(guān)鍵。2007年之前國家基本藥物目錄中涉及參比的固體制劑約300個(gè)品種，17897個(gè)批準(zhǔn)文號。但是現(xiàn)在能夠按基本方法找到參比制劑的品種最多只占有百分之二十。[13]按照美國仿制藥定義與FDA橙皮書中認(rèn)定參比藥品基本原則，仿制藥與參比藥品必須具有相同的活性成分、給藥途徑、規(guī)格、劑型、說明書。2007年之前申報(bào)的新藥幾乎未做過嚴(yán)格的生物等效性試驗(yàn)，所以現(xiàn)在想要往回找參比制劑的時(shí)候，是很難找到原來的參比制劑在哪里。

2.2.2獲得參比制劑困難。

對于目前來說，盡管我們找到了參比制劑，但是如何獲得參比制劑也時(shí)刻困擾著各個(gè)醫(yī)藥企業(yè)。一方面來說，有的原研藥早就已經(jīng)退出藥品市場，已經(jīng)幾乎找不到原研藥，或者很多都被仿制藥取代，但是取代的仿制藥是否可以作為參比制劑，現(xiàn)在還沒有官方說明，政府也沒給出合適的解決方案。另一方面，如果其原研藥沒有在國內(nèi)上市，參比藥品就要從國外購買，這里就涉及一次性進(jìn)口藥品審批。目前，我國一次性進(jìn)口藥品審批有嚴(yán)格的程序和要求，其中一項(xiàng)就是要求提供檢測報(bào)告。而由于國外處方藥監(jiān)管極為嚴(yán)格，國內(nèi)企業(yè)購買參比藥品的渠道一般是藥店和診所，這些機(jī)構(gòu)沒有出具檢測報(bào)告的能力和義務(wù)，企業(yè)根本拿不到報(bào)告。[13]另外，原研企業(yè)并不愿意提供參比藥品，因?yàn)橐恢滦栽u價(jià)完成后，隨之而來的可能就是市場互換。

2.2．3臨床基地資源短缺。

CFDA公告《關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查情況的公告》（2015年第172號）涉及到承接人體生物等效性試驗(yàn)和一期臨床試驗(yàn)的82家機(jī)構(gòu)。經(jīng)調(diào)研，只有53家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)表示可以承擔(dān)BE/一期臨床試驗(yàn)。正是因?yàn)橘Y源有限，目前有消息稱，BE臨床價(jià)格已經(jīng)從過去的幾千元跳漲到5萬元，并還在飆升中。同時(shí)，在前期臨床數(shù)據(jù)核查風(fēng)聲鶴唳的背景下，臨床基地對一致性評價(jià)反應(yīng)冷淡。[13] 2.3 我國生物等效性試驗(yàn)所處問題的解決方案

2.3.1我國應(yīng)盡快確定參比制劑目錄，唯有確定了參比制劑才能評價(jià)該藥品與誰相一致。按照完成一批，確定一批的原則，不斷完善我國仿制藥參比制劑目錄。參比制劑最好使用國外原研藥，必要時(shí)也可以選擇經(jīng)評估的國內(nèi)標(biāo)桿產(chǎn)品。當(dāng)參比制劑難以確定時(shí)，企業(yè)可以將相關(guān)情況和建議報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理總局，經(jīng)征詢專家意見后審核確定，或者由行業(yè)協(xié)會(huì)提出和總局推薦的參比制劑，經(jīng)征詢專家意見后審核確定。

2.3.2企業(yè)確定參比制劑后在向國外購買參比藥品。3月10日國家食品藥品監(jiān)督管理總局起草了《關(guān)于藥物研制過程中所需對照藥品一次性進(jìn)口有關(guān)事項(xiàng)的公告(征求意見稿)》征求意見稿》明確其適用范圍是：已在中國境外上市但尚未在中國境內(nèi)批準(zhǔn)上市的藥品，并用于在中國境內(nèi)藥品注冊相關(guān)研究中用于對照藥品的藥品和仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)研究中用于對照藥品的化學(xué)藥品。申報(bào)的流程為：申請人按要求準(zhǔn)備申請資料，向各省級食品藥品監(jiān)管部門提出一次性進(jìn)口申請。各省級食品藥品監(jiān)管部門對申請人提出的申請進(jìn)行審核，并出具審核意見表。但《征求意見稿》對一次性進(jìn)口藥品的使用提出了特別的要求：若申請用于開展藥學(xué)研究、非臨床研究的對照藥品，申請人須承諾所進(jìn)口藥品不得用于臨床。申請人及實(shí)際使用者應(yīng)負(fù)責(zé)對照藥品的監(jiān)督使用，并承擔(dān)使用過程中風(fēng)險(xiǎn)的防范和處理。

2．3.3要以企業(yè)為主體，政府主導(dǎo)對臨床基地的擴(kuò)大，加大投資力度，建立可以承接人體生物等效性試驗(yàn)的臨床機(jī)構(gòu)。合理分配臨床基地資源，調(diào)動(dòng)臨床基地的積極性，嚴(yán)格監(jiān)管臨床試驗(yàn)作假，確保生物等效性試驗(yàn)的真實(shí)性。

3.體外溶出度試驗(yàn) 3.1體外溶出度試驗(yàn)的含義

溶出度是指在規(guī)定的條件下，藥物活性成分從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑中溶出的速率與程度，它作為口服固體制劑質(zhì)量評價(jià)的一個(gè)重要指標(biāo)。而溶出度試驗(yàn)是一種控制藥物制劑質(zhì)量的體外檢測方法。自1967藥典中收載，現(xiàn)行的《中國藥典》藥品質(zhì)量控制來說，體外溶出度試驗(yàn)主要有兩個(gè)作用：一是作為藥品質(zhì)量控制手段，二是制定藥品標(biāo)準(zhǔn)。崩解度合格的同一制劑的不同產(chǎn)品，藥物溶出度的不同將嚴(yán)重影響藥物的生物利用度，因此溶出度試驗(yàn)被列為質(zhì)量控制的重要內(nèi)容。[12] 3.2我國體外溶出試驗(yàn)現(xiàn)狀 3.2.1溶出媒介單一。

目前，我國仿制藥申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只要求提供在一種溶媒下的溶出度數(shù)據(jù)即可，但在實(shí)際情況中，某些特定人群，特別是胃酸缺乏者、聯(lián)合用藥和年老體弱者，其胃腸道環(huán)境、蠕動(dòng)等與健康者具有很大的不同。[3]如只研究藥品在單一溶媒下的溶出度，只能保證該藥品在特定人群胃腸道中的溶出和吸收，并不能保證在各種人群中都能溶出和吸收，也就無法保證對所有人群都有療效。

3.2.2 參比目錄不健全。

早期的仿制藥研究中，由于對溶出度試驗(yàn)及溶出曲線比較的重要性認(rèn)識不足，沒有建立系統(tǒng)的參比目錄，沒有對上市藥品建立溶出曲線數(shù)據(jù)庫，從而造成藥品體外溶出度曲線無從對比，也就起不到評價(jià)藥品一致性的作用。

3.3 對我國體外溶出度試驗(yàn)現(xiàn)狀的改善建議

3.3.1 采用制劑在4 種不同溶出介質(zhì)下的溶出曲線的比較來評價(jià)仿制藥與原研藥質(zhì)量的一致性。

3.3.2建立仿制藥參比制劑目錄。

組織專家對已完成一致性評價(jià)的企業(yè)數(shù)據(jù)進(jìn)行審評，確定我國仿制藥參比制劑目錄。按照完成一批，確定一批的原則，不斷完善我國仿制藥參比制劑目錄。建立上市藥品溶出曲線數(shù)據(jù)庫。以企業(yè)申報(bào)資料為基礎(chǔ)，建立我國上市藥品溶出曲線數(shù)據(jù)庫，并對外公布，作為檢查藥品質(zhì)量的依據(jù)。[5]

4.對國外藥品一致性評價(jià)方法分析

4.1 美國仿制藥一致性評價(jià)的方法

美國仿制藥的評價(jià)，隨著技術(shù)評價(jià)體系和注冊審批體系的不斷完善而不斷進(jìn)步。

4.1.1 以生物等效性評價(jià)為主。

1984 年美國政府簽署的《藥品價(jià)格競爭和專利期補(bǔ)償法》，即《Hatch-Waxman 法案》。在該法案中，美國將之前仿制藥申報(bào)中不合理的要求刪除，規(guī)定仿制藥可以采用以原 研藥為參比進(jìn)行的生物等效性研究而不再進(jìn)行重復(fù)的臨床安全性和有效性的研究，從而對仿制藥的申請進(jìn)行了科學(xué)的簡化。[6]

4.1.2 生物等效性豁免理念。盡管相對于臨床試驗(yàn)而言，生物等效性研究已經(jīng)具有相當(dāng)?shù)暮喕?，但是還有需要投入大量的人力物力財(cái)力，限制了仿制藥的發(fā)展。因此，F(xiàn)DA 基于生物藥劑分類系統(tǒng)提出了口服制劑生物等效豁免的理念。在FDA 頒布的指導(dǎo)原則中指出，當(dāng)口服固體速釋制劑滿足以下條件時(shí)可以提出生物等效性豁免: 制劑有效成分屬于高溶解性、高滲透性;且與參比制劑比較，受試制劑在pH（1.2，4.5，6.8）的3 種不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線均達(dá)到相似性要求。[6]

4.1.3 更加重視體外溶出度試驗(yàn)。

美國于2004年1 月起，推出了“固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫”。其中，詳細(xì)羅列了溶出度試驗(yàn)各參數(shù)以及取樣時(shí)間點(diǎn)，與日本的做法相似。不同于日本規(guī)定4 條曲線的方法，美國僅選取了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的溶出試驗(yàn)條件下的一條溶出曲線。同時(shí)，F(xiàn)DA 也有一系列的相關(guān)指導(dǎo)原則分別對不同類型制劑、工藝放大、工藝變更等詳細(xì)規(guī)定了溶出曲線的要求。由此可以看出，溶出曲線的研究在口服固體制劑質(zhì)量控制研究中發(fā)揮著越來越重要的作用。

4.2 日本仿制藥一致性評價(jià)的方法

1998 年日本推出了名為“藥品品質(zhì)再評價(jià)工程”的仿制藥一致性評價(jià)工程，以厚生勞動(dòng)省為主導(dǎo)，由醫(yī)藥品醫(yī)療器械管理局PMDA)組織，國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所負(fù)責(zé)實(shí)施。

4.2.1采用體外溶出度試驗(yàn)來代替體內(nèi)的生物等效性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)。

采用制劑在4 種不同溶出介質(zhì)(pH 1.2，4.0，6.8 的溶出介質(zhì)和水)下的溶出曲線的比較來評價(jià)仿制藥與原研藥質(zhì)量的一致性。，日本厚生勞動(dòng)省制定了《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報(bào)集》(即日本橙皮書)，公布藥品的有效活性成分、理化性質(zhì)、制劑類型與規(guī)格、藥品生產(chǎn)廠家、溶出試驗(yàn)參數(shù)、溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、4 條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線特征等。[10]

5.仿制藥一致性評價(jià)中兩種評價(jià)方法的關(guān)系

5.1 體外溶出度試驗(yàn)一致，則體內(nèi)生物等效性多數(shù)情況下一致，即BE試驗(yàn)成功率高

當(dāng)仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，則兩者體內(nèi)生物利用度一致的概率將高達(dá)90％。[7]這一比對要求，已在各國的仿制藥BE 試驗(yàn)指導(dǎo)原則中均予以明確。即在進(jìn)行BE 試驗(yàn)前，需進(jìn)行詳盡的體外溶出比對研究，唯有如此才能最大限度地提高BE 試驗(yàn)的成功率。如果仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，可基本上判定兩者內(nèi)在品質(zhì)一致，體內(nèi)生物利用度一致、臨床療效也基本一致。5.2 體外溶出度不一致，則體內(nèi)生物等效性多數(shù)情況不一致，即BE 試驗(yàn)成功率低

如果研制的仿制藥體外多條溶出曲線與原研藥均相差甚遠(yuǎn)，則兩者體內(nèi)生物利用度不一 致的概率也將高達(dá)90％，BE 試驗(yàn)的失敗率極高。如僅一條曲線不一致，日本《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》明確規(guī)定，必須針對性選取相應(yīng)受試者(如胃酸缺乏的年輕人)用于BE 試驗(yàn)，以模擬臨床患者中的此類人群，該規(guī)定十分具有科學(xué)性與客觀性。那么在用于質(zhì)量評價(jià)中，以此類推，如多條曲線均不一致，體內(nèi)生物利用度極有可能不一致，臨床療效也必將有差異。如僅一條曲線不一致，則可猜測在該pH 的患者體內(nèi)生物利用度會(huì)有差異，對于此類患者的臨床療效也會(huì)有差異。[8]

5.3 體外溶出度試驗(yàn)與BE試驗(yàn)兩種評價(jià)方法相輔相成

為彌補(bǔ)BE 試驗(yàn)的缺陷，現(xiàn)階段只有通過對體外溶出度的嚴(yán)格要求，才能盡可能增加仿制藥在年老患者、體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)獲得較高生物利用度的概率。只有體內(nèi)外結(jié)合，才能促使仿制藥研發(fā)不斷深入、質(zhì)量不斷提升。體外溶出度試驗(yàn)比較得越充分、越全面、多角度、多層次，仿制藥內(nèi)在品質(zhì)才能無限趨近于原研藥，這就是采用該手段進(jìn)行口服固體制劑仿制藥一致性評價(jià)的科學(xué)性與可行性。

5.4仿制藥一致性評價(jià)兩種指標(biāo)的內(nèi)在聯(lián)系

當(dāng)仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，則兩者體內(nèi)生物利用度一致的概率將高達(dá)90％。這一比對要求，已在各國的仿制藥BE 試驗(yàn)指導(dǎo)原則中均予以明確。即在進(jìn)行BE 試驗(yàn)前，需進(jìn)行詳盡的體外溶出比對研究，這樣才能最大限度地提高BE 試驗(yàn)的成功的成功率。如仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，可基本上判定兩者內(nèi)在品質(zhì)一致，體內(nèi)生物利用度一致。[7]所以，只要體外溶出度試驗(yàn)比較得越充分、全面、多角度、多層次，就越可使仿制藥內(nèi)在品質(zhì)趨近于原研藥。[8]所以說溶出度試驗(yàn)是仿制藥一致性評價(jià)的基礎(chǔ)，為其建立了一道技術(shù)上的高標(biāo)準(zhǔn)。[9]只有通過對體外溶出度的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加仿制藥在年老患者、體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率，這一觀點(diǎn)彌補(bǔ)了生物等效性試驗(yàn)的局限與不足。BE試驗(yàn)應(yīng)建立在體外溶出度試驗(yàn)之上，一方面可以提高BE試驗(yàn)的成功率，另一方面又很好的反映了體外溶出度試驗(yàn)的必要性與科學(xué)性。這兩項(xiàng)指標(biāo)的一致性評價(jià)聯(lián)系密切，互相支持驗(yàn)證。

6.我國仿制藥一致性評價(jià)方法的選擇

6.1 《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》政策指導(dǎo)

我國仿制藥一致性評價(jià)應(yīng)合理選用評價(jià)方法。藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評價(jià)。符合豁免生物等效性試驗(yàn)原則的品種，允許藥品生產(chǎn)企業(yè)采取體外溶出度試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評價(jià)，具體品種名單由食品藥品監(jiān)管總局另行公布。開展體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)仿制藥生物等效性試驗(yàn)的有關(guān)規(guī)定組織實(shí)施。無參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)。[14]

6.2我國現(xiàn)階段仿制藥一致性評價(jià)工作取得了很大的進(jìn)展，但還有很大的問題。在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)上難以平衡。要想從根本上解決長期束縛我國制藥行業(yè)的“多、小、散、亂”的問題，就應(yīng)該首先將溶出度試驗(yàn)作為仿制藥一致性評價(jià)的基礎(chǔ)，作為一道高標(biāo)準(zhǔn)的門檻，然后再進(jìn)行BE試驗(yàn)的一致性評價(jià)，兩者相互結(jié)合，可以更加科學(xué)有效地提高仿制藥一致性評價(jià)的準(zhǔn)確性。

7.結(jié)束語

仿制藥一致性評價(jià)對于我國而言，異常重要。這不僅僅是我國藥品質(zhì)量的保證，更是我國實(shí)現(xiàn)中國夢的必經(jīng)之路。而仿制藥一致性評價(jià)的方法如何選擇更是值得我們探究。國外的評價(jià)方法側(cè)重點(diǎn)有所不同，我們從中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，深入分析了解，結(jié)合我國現(xiàn)階段仿制藥一致性評價(jià)工作的逐步展開，選擇更加適合我國的評價(jià)方法與評價(jià)策略。要以公司為主體，調(diào)動(dòng)醫(yī)藥企業(yè)的積極性，主動(dòng)開展工作;政府給以政策上的解讀和程序上的幫助，為企業(yè)鋪順道路。只有這樣的齊心協(xié)力，我國仿制藥一致性評價(jià)才能順利的展開，我國藥品質(zhì)量才能有所保障，國民的用藥安全問題才能得以解決。

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[8]謝沐風(fēng).對“口服固體制劑仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)技術(shù)手段——多條溶出曲線”的理解2013，Vol.30，No.2

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[14]關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見中國政府網(wǎng)2016年03月05日

第五篇：剛剛!!CFDI發(fā)布仿制藥一致性評價(jià)現(xiàn)場檢查-企業(yè)指南

剛剛！CFDI發(fā)布仿制藥一致性評價(jià)現(xiàn)場檢查-企業(yè)指南

為規(guī)范仿制藥一致性評價(jià)現(xiàn)場檢查工作，持續(xù)提高檢查工作質(zhì)量和效率，在原國家食品藥品監(jiān)督管理總局仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)相關(guān)文件的框架下，核查中心組織起草了《企業(yè)指南：質(zhì)量和療效一致性評價(jià)仿制藥品藥學(xué)研制現(xiàn)場檢查要求》和《企業(yè)指南：質(zhì)量和療效一致性評價(jià)仿制藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要求》，現(xiàn)向社會(huì)公開征求意見。請于2018年5月3日前將有關(guān)意見或建議以電子郵件形式反饋至核查中心。

真誠感謝一直以來對我中心工作的支持。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心（暫）2018年4月2日

企業(yè)指南：質(zhì)量和療效一致性評價(jià)仿制藥品藥學(xué)研制現(xiàn)場檢查要求（草案）

一、前言

為保證開展質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的仿制藥品藥學(xué)研制現(xiàn)場檢查工作的質(zhì)量和效率，特制定本要求，本指南僅代表食品藥品審核查驗(yàn)中心目前對相關(guān)事宜的考慮，將根據(jù)CFDA對檢查工作的政策要求適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

本指南所提及的仿制藥具體指：化學(xué)藥品新注冊分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的需開展一致性評價(jià)的仿制藥。

本指南所指的檢查要求主要包括：申請人在接受現(xiàn)場檢查時(shí)，需提前準(zhǔn)備的與產(chǎn)品注冊、研制現(xiàn)場相關(guān)的資料和人員要求。

二、資料要求

（一）首次會(huì)議企業(yè)匯報(bào)資料

首次會(huì)議需要生產(chǎn)企業(yè)以幻燈片的形式介紹如下內(nèi)容： 藥品研制基本情況（如屬委托，應(yīng)說明被委托研究單位基本情況）。

研制所涉及的批次（含BE批）批量用途，研制批次（含BE批）生產(chǎn)的地址、生產(chǎn)線、時(shí)間地點(diǎn)、使用量和剩余量等。研制批次（含BE批）所用處方生產(chǎn)工藝、原輔料包裝材料來源及標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)線（設(shè)備設(shè)施）、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（含中間控制標(biāo)準(zhǔn)）等是否與已上市/擬上市商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的批次一致。

參比制劑的來源、采購和使用情況。

藥品和參比制劑體外研究的對比研究情況，研究時(shí)間、批號和研究結(jié)果

藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（含穩(wěn)定性）研究情況。

（二）檢查時(shí)需事先準(zhǔn)備的文件（盡可能提供原始文件）接受現(xiàn)場檢查品種仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)全套注冊申報(bào)資料。

委托研究協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，如有。

參比制劑的來源及證明，如購買發(fā)票、贈(zèng)送證明等。參比制劑的包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等。參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證。

藥品相關(guān)研究記錄，包括：* 處方工藝研究原始記錄，如有；* 樣品試制相關(guān)原始記錄；* 質(zhì)量研究相關(guān)原始記錄；* 體外評價(jià)及穩(wěn)定性研究的相關(guān)原始記錄；* 儀器設(shè)備使用記錄；* 紙質(zhì)圖譜及電子圖譜。藥品檢驗(yàn)方法確認(rèn)或驗(yàn)證資料。穩(wěn)定性試驗(yàn)方案及報(bào)告。體外研究總結(jié)報(bào)告。溶出度儀的驗(yàn)證資料。

研究用的剩余樣品情況（不應(yīng)銷毀）。

三、人員要求

與藥物研制相關(guān)工作人員應(yīng)在崗配合檢查工作，包括： 藥品研制總負(fù)責(zé)人、關(guān)鍵試驗(yàn)項(xiàng)目研究負(fù)責(zé)人、研究人員、樣品試制、樣品檢驗(yàn)人員；

研究機(jī)構(gòu)質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人和相關(guān)人員； 藥品注冊負(fù)責(zé)人；

熟悉檢測設(shè)備各項(xiàng)功能并具備系統(tǒng)管理權(quán)限的人員；5.原材料、樣品、參比制劑各類原始記錄、檔案資料、票證憑據(jù)等的保管人員、財(cái)務(wù)人員。

企業(yè)任何人員不得拒絕、限制、拖延、逃避檢查。被核查機(jī)構(gòu)的相關(guān)人員就申報(bào)品種相關(guān)情況需配合現(xiàn)場檢查員的詢問。必要時(shí)，協(xié)助現(xiàn)場檢查員對研制現(xiàn)場的場地、設(shè)備、儀器以及相關(guān)文件、憑證和原始記錄等進(jìn)行照相或者復(fù)制，必要時(shí)被核查機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人以及相關(guān)人員應(yīng)在檢查記錄和復(fù)制件上注明情況和簽字蓋章。

企業(yè)指南：質(zhì)量和療效一致性評價(jià)仿制藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要求（草案）

一、前言

為保證開展質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的仿制藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作的質(zhì)量和效率，特制定本要求，本指南僅代表食品藥品審核查驗(yàn)中心目前對相關(guān)事宜的考慮，將根據(jù)CFDA對檢查工作的政策要求適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

本指南所提及的仿制藥具體指：化學(xué)藥品新注冊分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的需開展一致性評價(jià)的仿制藥。

本指南所指的檢查要求主要包括：申請人在接受現(xiàn)場檢查時(shí)，需提前準(zhǔn)備的與產(chǎn)品注冊、生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量管理相關(guān)的資料和人員要求。

二、資料要求

（一）首次會(huì)議企業(yè)匯報(bào)資料

首次會(huì)議需要生產(chǎn)企業(yè)以幻燈片的形式介紹如下內(nèi)容： 藥品生產(chǎn)基本情況（如屬委托，應(yīng)說明被委托生產(chǎn)單位基本情況）。

一致性評價(jià)工作所涉及的所有藥品生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）生產(chǎn)地址、生產(chǎn)線、批量、生產(chǎn)時(shí)間、地點(diǎn)、用量和剩余量等。

商業(yè)批生產(chǎn)線的設(shè)備、設(shè)施、生產(chǎn)規(guī)模情況，與其他品種共線生產(chǎn)情況及風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果。

一致性評價(jià)所涉及的所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）所用處方、生產(chǎn)工藝、原輔料、包裝材料來源及標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)線（設(shè)備設(shè)施）、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（含中間控制標(biāo)準(zhǔn)）等是否與已上市/擬上市商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的批次一致。參比制劑的來源、采購和使用情況。

產(chǎn)品和參比制劑體外研究的對比情況，時(shí)間、批號和結(jié)果。產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性指標(biāo)（含穩(wěn)定性）變化情況。檢查品種動(dòng)態(tài)生產(chǎn)安排情況。

質(zhì)量體系運(yùn)行情況：藥品GMP執(zhí)行情況，近三年藥品GMP檢查缺陷整改情況。

（二）檢查時(shí)需事先準(zhǔn)備的文件（盡可能提供原始文件）接受現(xiàn)場檢查品種仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)全套注冊申報(bào)資料。

委托生產(chǎn)協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，如有。

參比制劑的來源及證明，如購買發(fā)票、贈(zèng)送證明等。參比制劑的包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等。參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證。

藥品生產(chǎn)相關(guān)規(guī)程，包括：* 生產(chǎn)工藝規(guī)程；

* 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（產(chǎn)品相關(guān)生產(chǎn)操作規(guī)程、設(shè)備操作規(guī)程、原輔料取樣檢驗(yàn)操作規(guī)程）；* 原批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；* 空白批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)主記錄）。

一致性評價(jià)工作所涉及的所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批等）相關(guān)記錄，包括：* 批生產(chǎn)記錄；* 批檢驗(yàn)記錄；* 穩(wěn)定性試驗(yàn)記錄；* 儀器設(shè)備使用記錄；* 紙質(zhì)圖譜及電子圖譜。

工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告，以及設(shè)備確認(rèn)、批量、清潔驗(yàn)證情況。藥品所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）的供應(yīng)商檔案。藥品所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）的物料臺賬及相關(guān)單據(jù)。

BE批的體外評價(jià)資料。溶出度儀的驗(yàn)證資料。

藥品所有生產(chǎn)批次的剩余樣品情況（不應(yīng)銷毀）。近三年產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告。

近3年該品種生產(chǎn)線接受境內(nèi)外檢查機(jī)構(gòu)檢查情況及整改資料。

三、人員要求

與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)工作人員應(yīng)在崗配合檢查工作，包括：

生產(chǎn)過程所涉及的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、質(zhì)量保證相關(guān)人員； 藥品注冊負(fù)責(zé)人；

熟悉檢測設(shè)備各項(xiàng)功能并具備系統(tǒng)管理權(quán)限的人員； 原材料、樣品、參比制劑各類原始記錄、檔案資料、票證憑據(jù)等的保管人員、財(cái)務(wù)人員。

企業(yè)任何人員不得拒絕、限制、拖延、逃避檢查。被核查機(jī)構(gòu)的相關(guān)人員就申報(bào)品種相關(guān)情況需配合現(xiàn)場檢查員的詢問。必要時(shí)，協(xié)助現(xiàn)場檢查員對研制現(xiàn)場的場地、設(shè)備、儀器以及相關(guān)文件、憑證和原始記錄等進(jìn)行照相或者復(fù)制，必要時(shí)被核查機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人以及相關(guān)人員應(yīng)在檢查記錄和復(fù)制件上注明情況和簽字蓋章。