第一篇：淺析仿制藥一致性評價片劑濕法制粒工藝的開發(fā)

淺析仿制藥一致性評價片劑濕法制粒工藝的開發(fā)

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作正在緊張地開展，很多人都關(guān)心產(chǎn)品能否順利通過BE試驗，來證明自己的產(chǎn)品質(zhì)量。然而產(chǎn)品的質(zhì)量，包括產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不僅僅通過某一批產(chǎn)品的BE通過證明，還是產(chǎn)品質(zhì)量綜合理解程度，產(chǎn)品具有持續(xù)穩(wěn)定的安全性、有效性和質(zhì)量可控性的體現(xiàn)。工藝開發(fā)是建立產(chǎn)品質(zhì)量理解，產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定可控的保證手段一致。產(chǎn)品的工藝開發(fā)前，我們首先需要了解工藝開發(fā)的目標(biāo)，并且通過工藝開發(fā)，了解各工藝因素（物料屬性和工藝參數(shù)）如何直接或間接影響各項制劑質(zhì)量屬性變化，以及影響的程度大小，并根據(jù)研究結(jié)果建立各工藝因素，特別是關(guān)鍵工藝因素的控制策略，為后續(xù)產(chǎn)品生產(chǎn)和持續(xù)的質(zhì)量控制提供重要的基礎(chǔ)。

一、制劑工藝開發(fā)的基本考慮工藝因素、制劑質(zhì)量屬性、質(zhì)量屬性目標(biāo)要求是工藝開發(fā)中的三個重要內(nèi)容。這三項內(nèi)容起初通常根據(jù)我們的經(jīng)驗和知識獲得，并進(jìn)行充分地研究評估。

1、工藝因素：包括原輔料的質(zhì)量屬性、工藝參數(shù)、中間體質(zhì)量屬性。工藝因素相互影響，并通過影響制劑最終的各項指標(biāo)，影響到產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量穩(wěn)定性，我們要選擇什么樣的工藝因素進(jìn)行工藝研究很重要。

2、制劑質(zhì)量屬性：不同的劑型所需要考慮的質(zhì)量屬性經(jīng)常差異較大。產(chǎn)品的質(zhì)量屬性，特別是關(guān)鍵質(zhì)量屬性與產(chǎn)品的安全性和有效性直接相關(guān)，所謂關(guān)鍵質(zhì)量屬性基于當(dāng)該質(zhì)量屬性偏離目標(biāo)要求時，可能對患者用藥的安全性和有效性帶來不利影響的嚴(yán)重程度。因此工藝開發(fā)時我們需要選定合適的質(zhì)量屬性，特別是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

3、質(zhì)量屬性目標(biāo)要求：質(zhì)量屬性應(yīng)該擬定什么樣的目標(biāo)要求，來獲得產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量穩(wěn)定性，是非常重要的。對于普通片劑而言，常見的質(zhì)量屬性有片劑的含量、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、片劑硬度、脆碎度等。這些藥學(xué)質(zhì)量屬性中，特別要提到的是溶出度，因為在沒有充分的體內(nèi)研究數(shù)據(jù)的情況下，如何擬定合適的溶出度條件及其對應(yīng)的溶出度目標(biāo)要求通常較難界定。因此在這種情況下，我們常見的做法是首先考察不同溶出條件下參比制劑的溶出特征和溶出曲線，并選定1-2個溶出條件，用在此條件下和參比制劑溶出曲線和崩解特征的相似程度作為工藝開發(fā)時該項質(zhì)量屬性的目標(biāo)要求。因此選定的溶出條件的正確與否對工藝開發(fā)和產(chǎn)品質(zhì)量的可靠度必然影響很大。在沒有體內(nèi)預(yù)BE數(shù)據(jù)的情況下，我們通常選擇具有適當(dāng)溶出速度，對處方工藝的關(guān)鍵變化有適當(dāng)區(qū)分力的溶出條件。除了有適當(dāng)?shù)膮^(qū)分力，此溶出條件還要綜合考慮藥物的理化性質(zhì)、藥物的胃腸道吸收特點等，據(jù)此來增加相關(guān)的溶出條件，提高溶出條件的可靠度。比如：某弱酸性藥物，主要吸收部位是胃和小腸，酸性介質(zhì)中的溶出度很低，我們選擇溶出介質(zhì)的考慮不僅是選擇合適pH值的介質(zhì)，也要考慮選擇酸性介質(zhì)中合適的增溶劑種類和濃度。

二、普通片劑高剪切濕法制粒工藝的開發(fā)普通片劑高剪切濕法制粒工藝通常包含如下工藝步驟：原輔料前處理、干粉混合、濕法制粒、干燥、整粒、總混、壓片。工藝開發(fā)時，腦子里首先需有一個清晰的工藝開發(fā)流程，有一個以終為始的工藝開發(fā)思路。首先應(yīng)考慮到最終片子的各項質(zhì)量屬性，如片劑的含量、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、片重差異、硬度、脆碎度等。然后結(jié)合經(jīng)驗和知識思考上述工藝步驟中的哪些步驟、以及該步驟中的哪些工藝因素（物料屬性和工藝參數(shù)）可能對片劑的哪些質(zhì)量屬性有較大影響。進(jìn)一步，每個工藝步驟的工藝因素如何通過對中間體的質(zhì)量屬性的影響，一步步過渡到對最終制劑質(zhì)量屬性的影響，這樣才能針對性地進(jìn)行工藝開發(fā)。通過開發(fā)了解每一個步驟的工藝因素如何影響到最終制劑的質(zhì)量屬性，或通過影響中間體質(zhì)量屬性而過渡到影響最終制劑的質(zhì)量屬性。通過研究對整個工藝有充分地了解，并建立對產(chǎn)品的質(zhì)量控制策略（原輔料控制策略、工藝參數(shù)控制策略、中間體控制策略、成品控制策略等）。具體研究時，可以將工藝倒過來考慮，因為最終制劑的質(zhì)量屬性往往受到前一個工藝步驟的物料屬性和工藝參數(shù)影響，而前一個步驟的物料屬性又往往受到其前面步驟的物料屬性和工藝參數(shù)的影響。例如：對于濕法制粒的片劑而言，壓片是片劑最終獲得的最后一步，那么該步驟中壓片的工藝參數(shù)和顆粒的質(zhì)量屬性是決定片劑各質(zhì)量屬性是否符合擬定目標(biāo)要求的關(guān)鍵，而顆粒的質(zhì)量屬性又往往受到前面步驟的物料屬性和工藝參數(shù)的影響，因此工藝開發(fā)過程中首先需特別重點關(guān)注和研究顆粒的質(zhì)量屬性（如顆粒的粒度、密度、流動性、水分等等）。由于顆粒的質(zhì)量屬性不能自行設(shè)定，受到前面幾個工藝步驟的影響，因此工藝開發(fā)過程中需重點關(guān)注和研究各步驟工藝因素對顆粒質(zhì)量屬性的影響，以及進(jìn)一步過渡到對最終制劑質(zhì)量屬性的影響，建立顆粒質(zhì)量屬性的控制策略。工藝開發(fā)時，選定考察的工藝因素和質(zhì)量屬性思路如下：第一步：分析制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性；第二步：對于每一個工藝步驟，分析影響到上述制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的中間體關(guān)鍵質(zhì)量屬性；第三步：分析可能影響上述工藝步驟中中間體關(guān)鍵質(zhì)量屬性，進(jìn)而影響到制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝因素，并進(jìn)行考察。此外，有些工藝步驟及其工藝因素，不易通過對中間體質(zhì)量屬性（如顆粒的質(zhì)量屬性）的影響，而評估其對最終制劑的影響，如總混潤滑步驟，難以通過對顆粒的常規(guī)質(zhì)量屬性的影響，評估其對制劑質(zhì)量屬性的影響。因此研究時還需要選擇最終成品的質(zhì)量屬性，研究該步驟工藝因素對最終成品質(zhì)量屬性的影響。如潤滑劑潤滑強度對片劑硬度、溶出度的影響等。因此除了結(jié)合每個工藝步驟的工藝因素通過對中間體關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響而影響到制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性外，我們還需要通過直接對制劑質(zhì)量屬性影響的評估，來研究每個工藝步驟中的工藝因素的影響。以下列表說明片劑高剪切濕法制粒工藝開發(fā)時工藝因素和質(zhì)量屬性選擇的考慮。工藝步驟主要關(guān)注的工藝因素（工藝參數(shù)和物料屬性）主要考察的質(zhì)量屬性選擇理由干粉混合1、原輔料粒徑

2、混合速度和時間

3、混合物的填充體積

4、混合順序

1、混合均勻度

2、混粉含量混粉的含量和混合均勻度，可能影響到制劑的含量和含量均勻度。選擇

1、原輔料粒徑、2、混合速度和時間、3、填充體積、4、混合順序等可能影響到混合均勻度和混粉含量的工藝因素濕法制粒

1、攪拌速度

2、切刀速度

3、制粒時間

4、潤濕劑量

5、潤濕劑加入方式

6、濕整粒篩目

1、顆粒的粒度

2、顆粒的流動性

3、顆粒的堆密度

4、不同壓片壓力下的片劑的硬度、脆碎度。

5、片重差異

6、片劑的含量、含量均勻度

7、片劑的溶出度顆粒的質(zhì)量屬性直接影響到片劑的質(zhì)量屬性。本步驟中所列的濕法制粒相關(guān)工藝參數(shù)可能對顆粒的質(zhì)量屬性有很大的影響，并因此影響到片劑的質(zhì)量屬性。通過這些工藝研究，了解顆粒質(zhì)量屬性是否以及如何影響片劑質(zhì)量屬性，以及濕法制粒的工藝因素如何影響顆粒質(zhì)量屬性干燥整粒

1、干燥溫度

2、干燥時間

3、鼓風(fēng)強度

1、顆粒水分

2、有關(guān)物質(zhì)

3、顆粒的粒度、流動性、堆密度

4、不同壓片壓力下的片劑的硬度、脆碎度。

5、片重差異

6、片劑的含量、含量均勻度

7、片劑的溶出度同前一步驟，顆粒的質(zhì)量屬性（粒度、堆密度、流動性、水分、有關(guān)物質(zhì)）直接影響到片劑的質(zhì)量屬性。本步驟所列干燥整粒的工藝因素可能影響到這些顆粒的質(zhì)量屬性，進(jìn)而影響到片劑的質(zhì)量屬性，通過研究，了解干燥整粒的工藝因素對顆粒的影響，以及進(jìn)一步過渡到對片劑的影響?？偦鞚櫥?/p>

1、總混時間

2、潤滑強度

1、片劑硬度、脆碎度

2、片劑溶出及溶出均一性顆粒潤滑過度經(jīng)常會導(dǎo)致片劑的可壓性變化，影響硬度和脆碎。另外可能對溶出度造成一定的影響，因此考察本步驟中所列工藝因素對片劑相關(guān)質(zhì)量屬性的影響。壓片

1、壓片壓力

2、壓片速度

3、顆粒質(zhì)量屬性

1、片劑外觀

2、片重差異

3、硬度、脆碎度

4、溶出度在若干批次片劑的工藝過程中，壓片工藝時，自然需要考察該步驟重點工藝因素，包括顆粒質(zhì)量屬性、壓力和壓片速度等對片劑的質(zhì)量屬性影響。所選擇的片的質(zhì)量屬性均是可能受到該步驟工藝因素變化影響較大或可直接反應(yīng)其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否符合目標(biāo)要求的指標(biāo)，如片重差異等。

第二篇：仿制藥質(zhì)量一致性評價專題培訓(xùn)總結(jié)

仿制藥質(zhì)量一致性評價專題培訓(xùn)總結(jié)

鄭鵬博

二〇一六年一月二十五日

參加2016年1月23日至24日由陜西藥學(xué)會及藥檢所組織的《仿制藥質(zhì)量一致性評價專題》聘請國內(nèi)專家謝沐風(fēng)、陳悅、涂家生等就當(dāng)下最熱門仿制藥一致性評價內(nèi)容進(jìn)行講讀，兩天的培訓(xùn)隊仿制藥一致性工作開展及政策要求有了一定認(rèn)識，為下一步藥廠與科研對產(chǎn)品工作開展有了較好的前期接入基礎(chǔ)?，F(xiàn)對培訓(xùn)內(nèi)容總結(jié)如下：

仿制藥評價工作內(nèi)容：

仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批。

全面提高仿制藥質(zhì)量，對2007年注冊管理辦法前批準(zhǔn)的仿制藥，國家基本藥物目錄（2012年版）化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底之前完成一致性評價，屆時沒有通過評價的，注銷藥品批準(zhǔn)文號。對2007年以前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥品和2007年以后批準(zhǔn)上市的仿制藥品，自首家品種通過一致性評價后，其他生產(chǎn)企業(yè)相同品種在3年內(nèi)仍未通過評價的，注銷藥品批準(zhǔn)文號。

仿制藥一致性評價下一步工作：國家提倡體內(nèi)，更鼓勵體外，因為體外簡單，節(jié)約，采用分步走，先體外，溶出曲線、雜質(zhì)特征、API晶形、輔料等；后體內(nèi)：BE和大臨床。強調(diào)企業(yè)為主體，按照仿制藥的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制，實行最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，最嚴(yán)格的監(jiān)管，最嚴(yán)厲的處罰，最嚴(yán)肅的問責(zé)。

目前國家尚無具體詳細(xì)的分步實施細(xì)則，有望下一步推出。

（1）紡織藥品的BSC分類,確定一致性評價實施要求包括BE豁免；（2）參比制劑目錄的確定

來源進(jìn)口原研且上市；原研不生產(chǎn)，遴選歐盟或日本等上市產(chǎn)品或國際公認(rèn)品牌；地產(chǎn)化知名品牌；從國內(nèi)企業(yè)中樹立標(biāo)桿。

國家指定；行業(yè)協(xié)會組織同品種企業(yè)提出選擇參比制劑意見；企業(yè)自行選擇并備案等方式尚無明確。

參比制劑的購買是統(tǒng)一一次性進(jìn)口，還是企業(yè)自行購置。（3）組織實施參比制劑體外溶出曲線的研究，避免各藥廠（4）各品種分布實施的安排

（5）對改劑型、換酸根、改劑量等仿制藥無參比制劑，如何做，有待實施細(xì)則出臺。允許企業(yè)采用體外溶出度試驗的方法進(jìn)行評價，以后還應(yīng)當(dāng)采取體內(nèi)生物等效性試驗的方法進(jìn)行后續(xù)評價。

制藥企業(yè)目前的應(yīng)對：

國家出臺政策，再尚無具體細(xì)則，組織研討時，企業(yè)如何能走在前列按期通過一致性評價，尚需要盡快組織實施。

1、按照品種目錄確定自身開展評價的品種；

2、明確評價品種的分類及國家分階段實施的時限；

3、確定產(chǎn)品的參比制劑，開展前期參比制劑研究；

4、進(jìn)行對比研究，5、如需調(diào)整工藝處方，展開藥劑工作，按照補充申請準(zhǔn)備申報。

6、完成一致性體外評價工作

7、按期申報資料

8、迎接檢查

9、進(jìn)行BE備案

10、通過評價，嚴(yán)格規(guī)范生產(chǎn)。其他

1、應(yīng)展開對原料的研究，對于難溶性藥物的口服固體制劑，晶形不同導(dǎo)致的溶解度差異，對溶出特性產(chǎn)生影響；不同粒度對溶出曲線的區(qū)分；對其引濕性、松密度、振實密度、真密度、粒徑、粒度、熔點、水溶性等應(yīng)做詳細(xì)的研究。關(guān)注主成分，晶形、晶格、粒徑、粒度分布、固有溶出速率

對輔料影響溶出曲線也應(yīng)進(jìn)行分析研究。

2、確保仿制藥再任何體內(nèi)環(huán)境下即PH值寬范圍下都有一定的崩解，溶出，即對任何人均有較高的生物利用度，應(yīng)前期評估（濾膜、溶解度和穩(wěn)定性研究、介質(zhì)、體積、設(shè)備、方法、脫氣、轉(zhuǎn)速、取樣時間點、取樣、樣品處理等）、方法開發(fā)、分析整理、自動化、驗證確定溶出度試驗方法。

3、區(qū)分原研制劑的溶出曲線有區(qū)分力和體內(nèi)外相關(guān)性是最大的難題。應(yīng)進(jìn)行仿制藥與原研制劑體外多介質(zhì)中溶出行為比較，確保生物利用度等效。原研制劑應(yīng)進(jìn)行三批，考察其批波動等。

在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加200轉(zhuǎn)比較研究，防止劑量傾斜，美國增加有機溶劑測定對比，4、BE不是金標(biāo)準(zhǔn)

因BE試驗的是年輕男性，是人體最佳狀態(tài)，有其局限性，通過BE試驗部分仿制藥與原研制劑臨床療效仍然有差距，原研制劑經(jīng)臨床大量患者驗證。體外溶出試驗均能夠具有相似的溶出曲線，大多數(shù)藥物生物等效，因BE試驗昂貴，不可能試驗一個處方，就進(jìn)行一次生物等效性試驗，因此應(yīng)進(jìn)行體外多條溶出曲線的相同研究，確保BE的成功率。

緩釋制劑的機理與原研藥品不同，則無需強求體外溶出行為一致，只能通過動物實驗或人體預(yù)BE試驗驗證處方工藝的合理性。日本不允許仿制藥緩釋制劑機理不同。

5、溶出儀應(yīng)能夠通過機械驗證及性能驗證，每6個月應(yīng)進(jìn)行校準(zhǔn)。

6、關(guān)于藥品的不良反應(yīng)：

WHO很早就指出“能吃藥不打針，能打針不輸液”的用藥原則，蓋因“是藥三分毒”，藥物是把雙刃劍，即有七分優(yōu)點，三分缺點，口服因由屏障保護(hù)，安全性較高；輸液直接進(jìn)入血液循環(huán)，人體內(nèi)千變?nèi)f化，其發(fā)生概率很小，但在國民普及輸液下，概率提高；給藥不良事件與劑量、給藥方案、療程、總劑量、其他基礎(chǔ)特征如腎功能狀態(tài)、人口統(tǒng)計學(xué)特征如年齡性別種族等、伴隨用藥、藥物濃度，基本與主成分和個體體質(zhì)差異相關(guān)，與雜質(zhì)無關(guān)。

第三篇：我國仿制藥一致性評價中關(guān)于評價方法的選擇

目錄

1.引言...................................................………………………………………………………1 2.生物等效性試驗……………………………………………………………………………………2 2.1什么是生物等效性試驗……………………………………………………………………2 2.2我國仿制藥生物等效性試驗所面臨的問題……………………………………2 2.2.1參比制劑難以尋找…………………………………………………………………………2 2.2.2獲得參比制劑困難…………………………………………………………………………2 2.2.3臨床基地資源短缺…………………………………………………………………………2 2.3我國生物等效性試驗所處問題的解決方案……………………………………3 3.體外溶出度試驗……………………………………………………………………………………3 3.1體外溶出度試驗含義…………………………………………………………………………3 3.2我國體外溶出度試驗現(xiàn)狀…………………………………………………………………4 3.2.1溶出媒介單一…………………………………………………………………………………4 3.2.2參比目錄不健全………………………………………………………………………………4 3.3對我國體外溶出度試驗現(xiàn)狀的改善建議…………………………………………4 4.對國外藥品一致性評價方法分析…………………………………………………………4 4.1美國仿制藥一致性評價的方法…………………………………………………………4 4.1.1以生物等效性評價為主……………………………………………………………………4 4.1.2生物等效性豁免理念………………………………………………………………………5 4.1.3更加重視體外溶出度試驗………………………………………………………………5 4.2日本仿制藥一致性評價的方法…………………………………………………………5 4.2.1采用體外溶出度試驗代替體內(nèi)生物等效性試驗…………………………5 5.仿制藥一致性評價中兩種評價方法的聯(lián)系…………………………………………5 5.1體外溶出度試驗一致，則體內(nèi)生物等效性多數(shù)情況下一致…………5 5.2體外溶出度不一致，則體內(nèi)生物等效性多數(shù)情況不一致………………6 5.3體外溶出度試驗與BE試驗兩種評價方法相輔相成………………………6 5.4仿制藥一致性評價兩種方法的內(nèi)在聯(lián)系…………………………………………6 6.我國仿制藥一致性評價的選擇………………………………………………………………7 7.結(jié)束語………………………………………………………………………………………………………7 參考文獻(xiàn)………………………………………………………………………………………………………8

我國仿制藥一致性評價中關(guān)于評價方法的選擇問題

許國瑞

【摘 要】2016年03月05日，國務(wù)院發(fā)布開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見，為我國仿制藥一致性評價提出政策導(dǎo)向。本文從仿制藥一致性評價方法出發(fā)，通過介紹我國對一致性評價方法選擇的困境，國外一致性評價方法的選擇以及兩種評價方法的內(nèi)在聯(lián)系，為我國仿制藥一致性評價選擇合理的評價方法提出建議?！娟P(guān)鍵詞】仿制藥一致性評價；評價方法；生物等效性；溶出度

Generics consistency evaluation in our country about the choice of evaluation method

[Abstract] March 05, 2016, promulgated by the state council to carry out the quality of generic drugs and curative effect of consistency evaluation opinions, put forward policy guidance for generics consistency evaluation in our country.This article embarks from the generic consistency evaluation method, through the introduction of the plight of consistency evaluation method in our country, foreign consistency, the selection of evaluation methods, two methods of evaluation of inner link, for our country to generics consistency evaluation to choose reasonable evaluation methods are also proposed.【Key words 】 generics consistency evaluation;Evaluation method;Bioequivalence.dissolution 1.引言

2012年1月20日，國務(wù)院下發(fā)的《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中首次明確提出將開展仿制藥一致性評價工作。將對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評價。[1]2012年11月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)公布了《仿制藥質(zhì)量一致性評價工作方案(征求意見稿)》，2013年2月正式推出《仿制藥質(zhì)量一致性評價工作方案》，旨在通過仿制藥質(zhì)量一致性評價，促進(jìn)我國仿制藥整體水平的提升。2016年3月05號發(fā)布的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》中明確提出國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底前完成一致性評價，其中需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種，應(yīng)在2021年底前完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。目前，我國批準(zhǔn)上市的藥品有1.6萬件，藥品批準(zhǔn)文號18.7萬個，化學(xué)藥品0.7萬種，批準(zhǔn)文號12.1萬個。[11]這些藥物中的絕大多數(shù)是仿制藥，但總體質(zhì)量比原研藥相差很大，這就使得仿制藥一致性評價工作刻不容緩。對仿制藥的質(zhì)量評價，通行的做法是：要求仿制藥必須與原研藥進(jìn)行質(zhì)量對比和生物等效性研究。主要評價方法是體外溶出度試驗和體內(nèi)生物等效性試驗，這兩項指標(biāo)是反映藥品等效的重要指標(biāo)。[2] 藥品一致性評價應(yīng)合理選用評價方法。藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗的方法進(jìn)行一致性評價。符合豁免生物等效性試驗原則的品種，允許藥品生產(chǎn)企業(yè)采取體外溶出度試驗的方法進(jìn)行一致性評價，具體品種名單由食品藥品監(jiān)管總局另行公布。

2.生物等效性試驗（BE試驗）2.1什么是生物等效性試驗（BE試驗）

生物等效性試驗（BE試驗）是仿制藥一致性評價中重要的方法，是反映仿制制劑與參比制劑生物等效程度的藥物制劑質(zhì)量控制研究項目，它以生物利用度研究為基礎(chǔ)，可以間接預(yù)測藥物制劑的臨床治療效果。

生物等效性試驗是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗，試驗對象為健康男性。

生物等效性試驗的目的都是通過測定血藥濃度的方法，來比較不同的制劑對藥物吸收的影響，以及藥物不同制劑之間的差異，以此來推測其臨床治療效果差異的可接受性，即不同制劑之間的可替換性。

2.2我國仿制藥生物等效性試驗所面臨的問題 2.2.1參比制劑難以尋找。

參比制劑對于生物等效性試驗非常關(guān)鍵。2007年之前國家基本藥物目錄中涉及參比的固體制劑約300個品種，17897個批準(zhǔn)文號。但是現(xiàn)在能夠按基本方法找到參比制劑的品種最多只占有百分之二十。[13]按照美國仿制藥定義與FDA橙皮書中認(rèn)定參比藥品基本原則，仿制藥與參比藥品必須具有相同的活性成分、給藥途徑、規(guī)格、劑型、說明書。2007年之前申報的新藥幾乎未做過嚴(yán)格的生物等效性試驗，所以現(xiàn)在想要往回找參比制劑的時候，是很難找到原來的參比制劑在哪里。

2.2.2獲得參比制劑困難。

對于目前來說，盡管我們找到了參比制劑，但是如何獲得參比制劑也時刻困擾著各個醫(yī)藥企業(yè)。一方面來說，有的原研藥早就已經(jīng)退出藥品市場，已經(jīng)幾乎找不到原研藥，或者很多都被仿制藥取代，但是取代的仿制藥是否可以作為參比制劑，現(xiàn)在還沒有官方說明，政府也沒給出合適的解決方案。另一方面，如果其原研藥沒有在國內(nèi)上市，參比藥品就要從國外購買，這里就涉及一次性進(jìn)口藥品審批。目前，我國一次性進(jìn)口藥品審批有嚴(yán)格的程序和要求，其中一項就是要求提供檢測報告。而由于國外處方藥監(jiān)管極為嚴(yán)格，國內(nèi)企業(yè)購買參比藥品的渠道一般是藥店和診所，這些機構(gòu)沒有出具檢測報告的能力和義務(wù)，企業(yè)根本拿不到報告。[13]另外，原研企業(yè)并不愿意提供參比藥品，因為一致性評價完成后，隨之而來的可能就是市場互換。

2.2．3臨床基地資源短缺。

CFDA公告《關(guān)于藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查情況的公告》（2015年第172號）涉及到承接人體生物等效性試驗和一期臨床試驗的82家機構(gòu)。經(jīng)調(diào)研，只有53家臨床試驗機構(gòu)表示可以承擔(dān)BE/一期臨床試驗。正是因為資源有限，目前有消息稱，BE臨床價格已經(jīng)從過去的幾千元跳漲到5萬元，并還在飆升中。同時，在前期臨床數(shù)據(jù)核查風(fēng)聲鶴唳的背景下，臨床基地對一致性評價反應(yīng)冷淡。[13] 2.3 我國生物等效性試驗所處問題的解決方案

2.3.1我國應(yīng)盡快確定參比制劑目錄，唯有確定了參比制劑才能評價該藥品與誰相一致。按照完成一批，確定一批的原則，不斷完善我國仿制藥參比制劑目錄。參比制劑最好使用國外原研藥，必要時也可以選擇經(jīng)評估的國內(nèi)標(biāo)桿產(chǎn)品。當(dāng)參比制劑難以確定時，企業(yè)可以將相關(guān)情況和建議報國家食品藥品監(jiān)督管理總局，經(jīng)征詢專家意見后審核確定，或者由行業(yè)協(xié)會提出和總局推薦的參比制劑，經(jīng)征詢專家意見后審核確定。

2.3.2企業(yè)確定參比制劑后在向國外購買參比藥品。3月10日國家食品藥品監(jiān)督管理總局起草了《關(guān)于藥物研制過程中所需對照藥品一次性進(jìn)口有關(guān)事項的公告(征求意見稿)》征求意見稿》明確其適用范圍是：已在中國境外上市但尚未在中國境內(nèi)批準(zhǔn)上市的藥品，并用于在中國境內(nèi)藥品注冊相關(guān)研究中用于對照藥品的藥品和仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研究中用于對照藥品的化學(xué)藥品。申報的流程為：申請人按要求準(zhǔn)備申請資料，向各省級食品藥品監(jiān)管部門提出一次性進(jìn)口申請。各省級食品藥品監(jiān)管部門對申請人提出的申請進(jìn)行審核，并出具審核意見表。但《征求意見稿》對一次性進(jìn)口藥品的使用提出了特別的要求：若申請用于開展藥學(xué)研究、非臨床研究的對照藥品，申請人須承諾所進(jìn)口藥品不得用于臨床。申請人及實際使用者應(yīng)負(fù)責(zé)對照藥品的監(jiān)督使用，并承擔(dān)使用過程中風(fēng)險的防范和處理。

2．3.3要以企業(yè)為主體，政府主導(dǎo)對臨床基地的擴大，加大投資力度，建立可以承接人體生物等效性試驗的臨床機構(gòu)。合理分配臨床基地資源，調(diào)動臨床基地的積極性，嚴(yán)格監(jiān)管臨床試驗作假，確保生物等效性試驗的真實性。

3.體外溶出度試驗 3.1體外溶出度試驗的含義

溶出度是指在規(guī)定的條件下，藥物活性成分從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑中溶出的速率與程度，它作為口服固體制劑質(zhì)量評價的一個重要指標(biāo)。而溶出度試驗是一種控制藥物制劑質(zhì)量的體外檢測方法。自1967藥典中收載，現(xiàn)行的《中國藥典》藥品質(zhì)量控制來說，體外溶出度試驗主要有兩個作用：一是作為藥品質(zhì)量控制手段，二是制定藥品標(biāo)準(zhǔn)。崩解度合格的同一制劑的不同產(chǎn)品，藥物溶出度的不同將嚴(yán)重影響藥物的生物利用度，因此溶出度試驗被列為質(zhì)量控制的重要內(nèi)容。[12] 3.2我國體外溶出試驗現(xiàn)狀 3.2.1溶出媒介單一。

目前，我國仿制藥申報的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只要求提供在一種溶媒下的溶出度數(shù)據(jù)即可，但在實際情況中，某些特定人群，特別是胃酸缺乏者、聯(lián)合用藥和年老體弱者，其胃腸道環(huán)境、蠕動等與健康者具有很大的不同。[3]如只研究藥品在單一溶媒下的溶出度，只能保證該藥品在特定人群胃腸道中的溶出和吸收，并不能保證在各種人群中都能溶出和吸收，也就無法保證對所有人群都有療效。

3.2.2 參比目錄不健全。

早期的仿制藥研究中，由于對溶出度試驗及溶出曲線比較的重要性認(rèn)識不足，沒有建立系統(tǒng)的參比目錄，沒有對上市藥品建立溶出曲線數(shù)據(jù)庫，從而造成藥品體外溶出度曲線無從對比，也就起不到評價藥品一致性的作用。

3.3 對我國體外溶出度試驗現(xiàn)狀的改善建議

3.3.1 采用制劑在4 種不同溶出介質(zhì)下的溶出曲線的比較來評價仿制藥與原研藥質(zhì)量的一致性。

3.3.2建立仿制藥參比制劑目錄。

組織專家對已完成一致性評價的企業(yè)數(shù)據(jù)進(jìn)行審評，確定我國仿制藥參比制劑目錄。按照完成一批，確定一批的原則，不斷完善我國仿制藥參比制劑目錄。建立上市藥品溶出曲線數(shù)據(jù)庫。以企業(yè)申報資料為基礎(chǔ)，建立我國上市藥品溶出曲線數(shù)據(jù)庫，并對外公布，作為檢查藥品質(zhì)量的依據(jù)。[5]

4.對國外藥品一致性評價方法分析

4.1 美國仿制藥一致性評價的方法

美國仿制藥的評價，隨著技術(shù)評價體系和注冊審批體系的不斷完善而不斷進(jìn)步。

4.1.1 以生物等效性評價為主。

1984 年美國政府簽署的《藥品價格競爭和專利期補償法》，即《Hatch-Waxman 法案》。在該法案中，美國將之前仿制藥申報中不合理的要求刪除，規(guī)定仿制藥可以采用以原 研藥為參比進(jìn)行的生物等效性研究而不再進(jìn)行重復(fù)的臨床安全性和有效性的研究，從而對仿制藥的申請進(jìn)行了科學(xué)的簡化。[6]

4.1.2 生物等效性豁免理念。盡管相對于臨床試驗而言，生物等效性研究已經(jīng)具有相當(dāng)?shù)暮喕沁€有需要投入大量的人力物力財力，限制了仿制藥的發(fā)展。因此，F(xiàn)DA 基于生物藥劑分類系統(tǒng)提出了口服制劑生物等效豁免的理念。在FDA 頒布的指導(dǎo)原則中指出，當(dāng)口服固體速釋制劑滿足以下條件時可以提出生物等效性豁免: 制劑有效成分屬于高溶解性、高滲透性;且與參比制劑比較，受試制劑在pH（1.2，4.5，6.8）的3 種不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線均達(dá)到相似性要求。[6]

4.1.3 更加重視體外溶出度試驗。

美國于2004年1 月起，推出了“固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫”。其中，詳細(xì)羅列了溶出度試驗各參數(shù)以及取樣時間點，與日本的做法相似。不同于日本規(guī)定4 條曲線的方法，美國僅選取了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的溶出試驗條件下的一條溶出曲線。同時，F(xiàn)DA 也有一系列的相關(guān)指導(dǎo)原則分別對不同類型制劑、工藝放大、工藝變更等詳細(xì)規(guī)定了溶出曲線的要求。由此可以看出，溶出曲線的研究在口服固體制劑質(zhì)量控制研究中發(fā)揮著越來越重要的作用。

4.2 日本仿制藥一致性評價的方法

1998 年日本推出了名為“藥品品質(zhì)再評價工程”的仿制藥一致性評價工程，以厚生勞動省為主導(dǎo)，由醫(yī)藥品醫(yī)療器械管理局PMDA)組織，國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所負(fù)責(zé)實施。

4.2.1采用體外溶出度試驗來代替體內(nèi)的生物等效性實驗進(jìn)行評價。

采用制劑在4 種不同溶出介質(zhì)(pH 1.2，4.0，6.8 的溶出介質(zhì)和水)下的溶出曲線的比較來評價仿制藥與原研藥質(zhì)量的一致性。，日本厚生勞動省制定了《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報集》(即日本橙皮書)，公布藥品的有效活性成分、理化性質(zhì)、制劑類型與規(guī)格、藥品生產(chǎn)廠家、溶出試驗參數(shù)、溶出度試驗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、4 條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線特征等。[10]

5.仿制藥一致性評價中兩種評價方法的關(guān)系

5.1 體外溶出度試驗一致，則體內(nèi)生物等效性多數(shù)情況下一致，即BE試驗成功率高

當(dāng)仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，則兩者體內(nèi)生物利用度一致的概率將高達(dá)90％。[7]這一比對要求，已在各國的仿制藥BE 試驗指導(dǎo)原則中均予以明確。即在進(jìn)行BE 試驗前，需進(jìn)行詳盡的體外溶出比對研究，唯有如此才能最大限度地提高BE 試驗的成功率。如果仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，可基本上判定兩者內(nèi)在品質(zhì)一致，體內(nèi)生物利用度一致、臨床療效也基本一致。5.2 體外溶出度不一致，則體內(nèi)生物等效性多數(shù)情況不一致，即BE 試驗成功率低

如果研制的仿制藥體外多條溶出曲線與原研藥均相差甚遠(yuǎn)，則兩者體內(nèi)生物利用度不一 致的概率也將高達(dá)90％，BE 試驗的失敗率極高。如僅一條曲線不一致，日本《仿制藥生物等效性試驗指導(dǎo)原則》明確規(guī)定，必須針對性選取相應(yīng)受試者(如胃酸缺乏的年輕人)用于BE 試驗，以模擬臨床患者中的此類人群，該規(guī)定十分具有科學(xué)性與客觀性。那么在用于質(zhì)量評價中，以此類推，如多條曲線均不一致，體內(nèi)生物利用度極有可能不一致，臨床療效也必將有差異。如僅一條曲線不一致，則可猜測在該pH 的患者體內(nèi)生物利用度會有差異，對于此類患者的臨床療效也會有差異。[8]

5.3 體外溶出度試驗與BE試驗兩種評價方法相輔相成

為彌補BE 試驗的缺陷，現(xiàn)階段只有通過對體外溶出度的嚴(yán)格要求，才能盡可能增加仿制藥在年老患者、體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)獲得較高生物利用度的概率。只有體內(nèi)外結(jié)合，才能促使仿制藥研發(fā)不斷深入、質(zhì)量不斷提升。體外溶出度試驗比較得越充分、越全面、多角度、多層次，仿制藥內(nèi)在品質(zhì)才能無限趨近于原研藥，這就是采用該手段進(jìn)行口服固體制劑仿制藥一致性評價的科學(xué)性與可行性。

5.4仿制藥一致性評價兩種指標(biāo)的內(nèi)在聯(lián)系

當(dāng)仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，則兩者體內(nèi)生物利用度一致的概率將高達(dá)90％。這一比對要求，已在各國的仿制藥BE 試驗指導(dǎo)原則中均予以明確。即在進(jìn)行BE 試驗前，需進(jìn)行詳盡的體外溶出比對研究，這樣才能最大限度地提高BE 試驗的成功的成功率。如仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，可基本上判定兩者內(nèi)在品質(zhì)一致，體內(nèi)生物利用度一致。[7]所以，只要體外溶出度試驗比較得越充分、全面、多角度、多層次，就越可使仿制藥內(nèi)在品質(zhì)趨近于原研藥。[8]所以說溶出度試驗是仿制藥一致性評價的基礎(chǔ)，為其建立了一道技術(shù)上的高標(biāo)準(zhǔn)。[9]只有通過對體外溶出度的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加仿制藥在年老患者、體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率，這一觀點彌補了生物等效性試驗的局限與不足。BE試驗應(yīng)建立在體外溶出度試驗之上，一方面可以提高BE試驗的成功率，另一方面又很好的反映了體外溶出度試驗的必要性與科學(xué)性。這兩項指標(biāo)的一致性評價聯(lián)系密切，互相支持驗證。

6.我國仿制藥一致性評價方法的選擇

6.1 《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》政策指導(dǎo)

我國仿制藥一致性評價應(yīng)合理選用評價方法。藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗的方法進(jìn)行一致性評價。符合豁免生物等效性試驗原則的品種，允許藥品生產(chǎn)企業(yè)采取體外溶出度試驗的方法進(jìn)行一致性評價，具體品種名單由食品藥品監(jiān)管總局另行公布。開展體內(nèi)生物等效性試驗時，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)仿制藥生物等效性試驗的有關(guān)規(guī)定組織實施。無參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行臨床有效性試驗。[14]

6.2我國現(xiàn)階段仿制藥一致性評價工作取得了很大的進(jìn)展，但還有很大的問題。在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性試驗上難以平衡。要想從根本上解決長期束縛我國制藥行業(yè)的“多、小、散、亂”的問題，就應(yīng)該首先將溶出度試驗作為仿制藥一致性評價的基礎(chǔ)，作為一道高標(biāo)準(zhǔn)的門檻，然后再進(jìn)行BE試驗的一致性評價，兩者相互結(jié)合，可以更加科學(xué)有效地提高仿制藥一致性評價的準(zhǔn)確性。

7.結(jié)束語

仿制藥一致性評價對于我國而言，異常重要。這不僅僅是我國藥品質(zhì)量的保證，更是我國實現(xiàn)中國夢的必經(jīng)之路。而仿制藥一致性評價的方法如何選擇更是值得我們探究。國外的評價方法側(cè)重點有所不同，我們從中總結(jié)經(jīng)驗，深入分析了解，結(jié)合我國現(xiàn)階段仿制藥一致性評價工作的逐步展開，選擇更加適合我國的評價方法與評價策略。要以公司為主體，調(diào)動醫(yī)藥企業(yè)的積極性，主動開展工作;政府給以政策上的解讀和程序上的幫助，為企業(yè)鋪順道路。只有這樣的齊心協(xié)力，我國仿制藥一致性評價才能順利的展開，我國藥品質(zhì)量才能有所保障，國民的用藥安全問題才能得以解決。

參考文獻(xiàn)：

[1]許鳴鏑，牛劍釗，張啟明.仿制藥質(zhì)量一致性評價各部門職責(zé)中國藥事2014年第28卷第6期

[2]郁慶華謝冉行.開展仿制藥質(zhì)量一致性評價的探討醫(yī)藥論壇：2014-02-18

[3]郁慶華.我國仿制藥與原研藥的一致性評價上海醫(yī)藥2013年第34卷第5期（3月上）

[4]許明哲，牛劍釗，陳華，林蘭.淺談仿制藥質(zhì)量一致性評價過程管理的原則及政策依托ChineseJournalofNewDrugs2013，22(21)

[5]鄭潔，陳玉文.日本藥品品質(zhì)再評價工程對我國仿制藥一致性評價的借鑒2014年9月20日第23卷第18期

[6]林蘭，牛劍釗，許明哲,楊化新.國外仿制藥一致性評價比較分析

ChineseJournalofNewDrugs2013，22(21)

[7]謝沐風(fēng).解讀“口服固體制劑仿制藥一致性評價技術(shù)手段——多條溶出曲線”ChineseJournalofPharmaceuticals2013,44(4)

[8]謝沐風(fēng).對“口服固體制劑仿制藥質(zhì)量一致性評價技術(shù)手段——多條溶出曲線”的理解2013，Vol.30，No.2

[9]謝沐風(fēng)，張啟明，陳潔，田頌九.國外藥政部門采用溶出曲線評價口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)情況簡介中國藥事2008年第22卷第3期

[10]宋春黎，牛劍釗，張啟明，許鳴鏑.日本藥品再評價制度介紹中國藥學(xué)雜志2014年6月第49卷第12期

[11]余珊珊，張正付，李正奇.仿制藥一致性評價現(xiàn)狀調(diào)查及對策

中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2015Jan20（1）[12]黃曉龍，雷繼峰.溶出度在藥品評價中的作用探討中國新藥雜志2015年第24卷第14期 [13]方劍春，仿制藥一致性評價進(jìn)入思辨期中國醫(yī)藥報2016年02月17日

[14]關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見中國政府網(wǎng)2016年03月05日

第四篇：剛剛!!CFDI發(fā)布仿制藥一致性評價現(xiàn)場檢查-企業(yè)指南

剛剛！CFDI發(fā)布仿制藥一致性評價現(xiàn)場檢查-企業(yè)指南

為規(guī)范仿制藥一致性評價現(xiàn)場檢查工作，持續(xù)提高檢查工作質(zhì)量和效率，在原國家食品藥品監(jiān)督管理總局仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價相關(guān)文件的框架下，核查中心組織起草了《企業(yè)指南：質(zhì)量和療效一致性評價仿制藥品藥學(xué)研制現(xiàn)場檢查要求》和《企業(yè)指南：質(zhì)量和療效一致性評價仿制藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要求》，現(xiàn)向社會公開征求意見。請于2018年5月3日前將有關(guān)意見或建議以電子郵件形式反饋至核查中心。

真誠感謝一直以來對我中心工作的支持。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心（暫）2018年4月2日

企業(yè)指南：質(zhì)量和療效一致性評價仿制藥品藥學(xué)研制現(xiàn)場檢查要求（草案）

一、前言

為保證開展質(zhì)量和療效一致性評價的仿制藥品藥學(xué)研制現(xiàn)場檢查工作的質(zhì)量和效率，特制定本要求，本指南僅代表食品藥品審核查驗中心目前對相關(guān)事宜的考慮，將根據(jù)CFDA對檢查工作的政策要求適時進(jìn)行調(diào)整。

本指南所提及的仿制藥具體指：化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的需開展一致性評價的仿制藥。

本指南所指的檢查要求主要包括：申請人在接受現(xiàn)場檢查時，需提前準(zhǔn)備的與產(chǎn)品注冊、研制現(xiàn)場相關(guān)的資料和人員要求。

二、資料要求

（一）首次會議企業(yè)匯報資料

首次會議需要生產(chǎn)企業(yè)以幻燈片的形式介紹如下內(nèi)容： 藥品研制基本情況（如屬委托，應(yīng)說明被委托研究單位基本情況）。

研制所涉及的批次（含BE批）批量用途，研制批次（含BE批）生產(chǎn)的地址、生產(chǎn)線、時間地點、使用量和剩余量等。研制批次（含BE批）所用處方生產(chǎn)工藝、原輔料包裝材料來源及標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)線（設(shè)備設(shè)施）、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（含中間控制標(biāo)準(zhǔn)）等是否與已上市/擬上市商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的批次一致。

參比制劑的來源、采購和使用情況。

藥品和參比制劑體外研究的對比研究情況，研究時間、批號和研究結(jié)果

藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（含穩(wěn)定性）研究情況。

（二）檢查時需事先準(zhǔn)備的文件（盡可能提供原始文件）接受現(xiàn)場檢查品種仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價全套注冊申報資料。

委托研究協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，如有。

參比制劑的來源及證明，如購買發(fā)票、贈送證明等。參比制劑的包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等。參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證。

藥品相關(guān)研究記錄，包括：* 處方工藝研究原始記錄，如有；* 樣品試制相關(guān)原始記錄；* 質(zhì)量研究相關(guān)原始記錄；* 體外評價及穩(wěn)定性研究的相關(guān)原始記錄；* 儀器設(shè)備使用記錄；* 紙質(zhì)圖譜及電子圖譜。藥品檢驗方法確認(rèn)或驗證資料。穩(wěn)定性試驗方案及報告。體外研究總結(jié)報告。溶出度儀的驗證資料。

研究用的剩余樣品情況（不應(yīng)銷毀）。

三、人員要求

與藥物研制相關(guān)工作人員應(yīng)在崗配合檢查工作，包括： 藥品研制總負(fù)責(zé)人、關(guān)鍵試驗項目研究負(fù)責(zé)人、研究人員、樣品試制、樣品檢驗人員；

研究機構(gòu)質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人和相關(guān)人員； 藥品注冊負(fù)責(zé)人；

熟悉檢測設(shè)備各項功能并具備系統(tǒng)管理權(quán)限的人員；5.原材料、樣品、參比制劑各類原始記錄、檔案資料、票證憑據(jù)等的保管人員、財務(wù)人員。

企業(yè)任何人員不得拒絕、限制、拖延、逃避檢查。被核查機構(gòu)的相關(guān)人員就申報品種相關(guān)情況需配合現(xiàn)場檢查員的詢問。必要時，協(xié)助現(xiàn)場檢查員對研制現(xiàn)場的場地、設(shè)備、儀器以及相關(guān)文件、憑證和原始記錄等進(jìn)行照相或者復(fù)制，必要時被核查機構(gòu)負(fù)責(zé)人以及相關(guān)人員應(yīng)在檢查記錄和復(fù)制件上注明情況和簽字蓋章。

企業(yè)指南：質(zhì)量和療效一致性評價仿制藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要求（草案）

一、前言

為保證開展質(zhì)量和療效一致性評價的仿制藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作的質(zhì)量和效率，特制定本要求，本指南僅代表食品藥品審核查驗中心目前對相關(guān)事宜的考慮，將根據(jù)CFDA對檢查工作的政策要求適時進(jìn)行調(diào)整。

本指南所提及的仿制藥具體指：化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的需開展一致性評價的仿制藥。

本指南所指的檢查要求主要包括：申請人在接受現(xiàn)場檢查時，需提前準(zhǔn)備的與產(chǎn)品注冊、生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量管理相關(guān)的資料和人員要求。

二、資料要求

（一）首次會議企業(yè)匯報資料

首次會議需要生產(chǎn)企業(yè)以幻燈片的形式介紹如下內(nèi)容： 藥品生產(chǎn)基本情況（如屬委托，應(yīng)說明被委托生產(chǎn)單位基本情況）。

一致性評價工作所涉及的所有藥品生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗證批）生產(chǎn)地址、生產(chǎn)線、批量、生產(chǎn)時間、地點、用量和剩余量等。

商業(yè)批生產(chǎn)線的設(shè)備、設(shè)施、生產(chǎn)規(guī)模情況，與其他品種共線生產(chǎn)情況及風(fēng)險評估的結(jié)果。

一致性評價所涉及的所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗證批）所用處方、生產(chǎn)工藝、原輔料、包裝材料來源及標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)線（設(shè)備設(shè)施）、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（含中間控制標(biāo)準(zhǔn)）等是否與已上市/擬上市商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的批次一致。參比制劑的來源、采購和使用情況。

產(chǎn)品和參比制劑體外研究的對比情況，時間、批號和結(jié)果。產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性指標(biāo)（含穩(wěn)定性）變化情況。檢查品種動態(tài)生產(chǎn)安排情況。

質(zhì)量體系運行情況：藥品GMP執(zhí)行情況，近三年藥品GMP檢查缺陷整改情況。

（二）檢查時需事先準(zhǔn)備的文件（盡可能提供原始文件）接受現(xiàn)場檢查品種仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價全套注冊申報資料。

委托生產(chǎn)協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，如有。

參比制劑的來源及證明，如購買發(fā)票、贈送證明等。參比制劑的包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等。參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證。

藥品生產(chǎn)相關(guān)規(guī)程，包括：* 生產(chǎn)工藝規(guī)程；

* 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（產(chǎn)品相關(guān)生產(chǎn)操作規(guī)程、設(shè)備操作規(guī)程、原輔料取樣檢驗操作規(guī)程）；* 原批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和申報的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；* 空白批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)主記錄）。

一致性評價工作所涉及的所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗證批等）相關(guān)記錄，包括：* 批生產(chǎn)記錄；* 批檢驗記錄；* 穩(wěn)定性試驗記錄；* 儀器設(shè)備使用記錄；* 紙質(zhì)圖譜及電子圖譜。

工藝驗證方案和報告，以及設(shè)備確認(rèn)、批量、清潔驗證情況。藥品所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗證批）的供應(yīng)商檔案。藥品所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗證批）的物料臺賬及相關(guān)單據(jù)。

BE批的體外評價資料。溶出度儀的驗證資料。

藥品所有生產(chǎn)批次的剩余樣品情況（不應(yīng)銷毀）。近三年產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告。

近3年該品種生產(chǎn)線接受境內(nèi)外檢查機構(gòu)檢查情況及整改資料。

三、人員要求

與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)工作人員應(yīng)在崗配合檢查工作，包括：

生產(chǎn)過程所涉及的生產(chǎn)、檢驗、質(zhì)量保證相關(guān)人員； 藥品注冊負(fù)責(zé)人；

熟悉檢測設(shè)備各項功能并具備系統(tǒng)管理權(quán)限的人員； 原材料、樣品、參比制劑各類原始記錄、檔案資料、票證憑據(jù)等的保管人員、財務(wù)人員。

企業(yè)任何人員不得拒絕、限制、拖延、逃避檢查。被核查機構(gòu)的相關(guān)人員就申報品種相關(guān)情況需配合現(xiàn)場檢查員的詢問。必要時，協(xié)助現(xiàn)場檢查員對研制現(xiàn)場的場地、設(shè)備、儀器以及相關(guān)文件、憑證和原始記錄等進(jìn)行照相或者復(fù)制，必要時被核查機構(gòu)負(fù)責(zé)人以及相關(guān)人員應(yīng)在檢查記錄和復(fù)制件上注明情況和簽字蓋章。

第五篇：重慶市人民政府辦公廳關(guān)于推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的實施

重慶市人民政府辦公廳

關(guān)于推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的實施意見

渝府辦發(fā)〔2016〕278號

各區(qū)縣（自治縣）人民政府，市政府有關(guān)部門，有關(guān)單位：

為貫徹落實《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號），推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作（以下簡稱一致性評價），促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和轉(zhuǎn)型升級，提升制藥行業(yè)整體水平，結(jié)合我市實際，經(jīng)市政府同意，提出如下實施意見。

一、總體目標(biāo)

全面貫徹落實國家有關(guān)要求，鼓勵和指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)對化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的仿制藥科學(xué)規(guī)范開展一致性評價，進(jìn)一步提升全市醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)值，助推醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康快速發(fā)展。

二、工作措施

（一）強化培訓(xùn)，積極引導(dǎo)。深入開展調(diào)研，及時掌握全市藥品生產(chǎn)企業(yè)一致性評價藥物品種動態(tài)信息和培訓(xùn)需求，加大政策宣傳貫徹力度，提高企業(yè)積極性。根據(jù)一致性評價要求和技術(shù)指導(dǎo)原則，就研究方法制定、參比制劑遴選、臨床試驗開展等方面對企業(yè)開展專題培訓(xùn)，確保企業(yè)依法依規(guī)開展相關(guān)研究工作。積極支持藥品生產(chǎn)企業(yè)新建、擴建或兼并重組，鼓勵企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新，引導(dǎo)企業(yè)有序有效開展一致性評價工作。（責(zé)任單位：市食品藥品監(jiān)管局）

（二）摸清底數(shù)，盤活存量。對一致性評價涉及的藥品生產(chǎn)企業(yè)和化學(xué)藥品口服固體制劑批準(zhǔn)文號進(jìn)行摸底，全面梳理企業(yè)放棄評價或擬轉(zhuǎn)讓的品種，在企業(yè)自愿的基礎(chǔ)上，利用市場機制進(jìn)行資源優(yōu)化配置。搭建藥物品種技術(shù)轉(zhuǎn)讓平臺，引導(dǎo)有能力的藥品生產(chǎn)企業(yè)對其他企業(yè)放棄評價的品種開展一致性評價研究，促進(jìn)企業(yè)品種結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最大程度盤活存量。（牽頭單位：市食品藥品監(jiān)管局；

配合單位：市經(jīng)濟(jì)信息委）

（三）統(tǒng)籌資源，提升能力。積極統(tǒng)籌全市藥物臨床試驗機構(gòu)、第三X醫(yī)大學(xué)附屬醫(yī)院、高校、科研院所、第三方檢測機構(gòu)等資源，加強藥物臨床試驗基礎(chǔ)設(shè)施、配套制度和實驗室規(guī)范化建設(shè)，監(jiān)督指導(dǎo)實驗室按照一致性評價的要求開展試驗，提升全市藥物臨床試驗承接能力。指導(dǎo)和監(jiān)督藥物臨床試驗機構(gòu)按照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)指導(dǎo)原則的要求開展藥物臨床試驗，合理控制費用，優(yōu)先滿足我市一致性評價工作需要。（牽頭單位：市食品藥品監(jiān)管局；

配合單位：市衛(wèi)生計生委、市物價局、第三X醫(yī)大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)）

（四）建立通道，提高效率。完善一致性評價政策咨詢、技術(shù)支持和臨床試驗服務(wù)工作機制，建立一致性評價工作“綠色通道”，統(tǒng)籌做好調(diào)研摸底、政策解答、技術(shù)指導(dǎo)等工作，優(yōu)化現(xiàn)場檢查、資料受理、資料匯總上報工作流程，快速辦理通過評價藥品的包裝標(biāo)簽、說明書備案等補充申請。（牽頭單位：市食品藥品監(jiān)管局；

配合單位：市衛(wèi)生計生委、第三X醫(yī)大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)）

（五）加強指導(dǎo)，協(xié)同攻關(guān)。以全市藥學(xué)和臨床領(lǐng)域的專家為基礎(chǔ)，組建一致性評價工作專家指導(dǎo)組。在全國范圍內(nèi)擴充專家資源，為一致性評價涉及的技術(shù)問題提供支持，力爭我市全國獨家、全市獨家或市場占有率大的重點藥物品種率先通過一致性評價。鼓勵企業(yè)組建同品種同聯(lián)盟技術(shù)攻關(guān)，按照要求及時報送申報資料。（牽頭單位：市食品藥品監(jiān)管局；

配合單位：市衛(wèi)生計生委、市科委、市教委、第三X醫(yī)大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)）

三、實施步驟

（一）宣傳培訓(xùn)階段。通過培訓(xùn)會、座談會、網(wǎng)絡(luò)平臺等多種形式對一致性評價工作的政策、指導(dǎo)原則和技術(shù)要求進(jìn)行宣傳和培訓(xùn)。2017年2月底前完成集中宣傳和培訓(xùn)，并根據(jù)食品藥品監(jiān)管總局印發(fā)的有關(guān)文件開展宣傳貫徹工作。結(jié)合企業(yè)實際需要，開展針對性較強的專題培訓(xùn)。

（二）統(tǒng)籌推進(jìn)階段。引導(dǎo)和指導(dǎo)企業(yè)對2018年底前應(yīng)完成評價的藥物品種開展一致性評價，加快啟動其他藥物品種一致性評價工作。加強臨床試驗基礎(chǔ)設(shè)施、配套制度和實驗室規(guī)范建設(shè)，提升全市臨床試驗承接能力。完善政策咨詢、技術(shù)支持和臨床試驗服務(wù)工作機制，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，指導(dǎo)企業(yè)技術(shù)攻關(guān)。盡快完成全市臨床試驗機構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，完善配套制度，形成具備承接生物等效性試驗的基本條件。

（三）資料上報階段。及時受理一致性評價申報資料和補充申請資料，迅速開展研制現(xiàn)場核查、臨床試驗核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及抽樣，指定專人對申報資料進(jìn)行初審、匯總，按要求及時報送食品藥品監(jiān)管總局仿制藥一致性評價辦公室。

四、組織保障

（一）強化組織領(lǐng)導(dǎo)。市仿制藥一致性評價領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)全市仿制藥一致性評價工作的組織領(lǐng)導(dǎo)、統(tǒng)籌協(xié)調(diào)和政策宣傳等工作，鼓勵和指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)按要求科學(xué)規(guī)范開展仿制藥一致性評價，用市場的方式推進(jìn)我市醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。各區(qū)縣（自治縣）人民政府要高度重視，組織引導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)積極參與，科學(xué)規(guī)范開展一致性評價相關(guān)工作。

（二）強化協(xié)作配合。市政府有關(guān)部門和有關(guān)單位要將一致性評價工作納入重點工作任務(wù)，建立健全協(xié)調(diào)機制，按照職能職責(zé)和任務(wù)分工，細(xì)化工作方案，加強協(xié)調(diào)配合，狠抓政策落實。鼓勵和支持有關(guān)企業(yè)、高校、科研院所構(gòu)建技術(shù)交流平臺，發(fā)揮科研優(yōu)勢，整合產(chǎn)學(xué)研資源，為全市藥品生產(chǎn)企業(yè)開展一致性評價提供技術(shù)支持。

（三）強化政策支持。結(jié)合國家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)相關(guān)政策和我市實際，出臺全市仿制藥一致性評價專項政策。整合現(xiàn)有產(chǎn)業(yè)專項資金，對承接一致性評價的醫(yī)療機構(gòu)實驗室建設(shè)，以及通過仿制藥一致性評價的藥物品種給予適當(dāng)獎補。在藥品集中采購、醫(yī)保支付等方面落實國家相關(guān)優(yōu)惠措施。市發(fā)展改革委、市財政局、市經(jīng)濟(jì)信息委、市科委等部門要從中央基建投資、產(chǎn)業(yè)基金、技術(shù)改進(jìn)、科研立項及投融資政策等方面給予支持和傾斜，使企業(yè)并購、資產(chǎn)重組、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、委托加工和產(chǎn)業(yè)發(fā)展等政策切實發(fā)揮作用，起到實效。

重慶市人民政府辦公廳

2016年12月27日

（此件公開發(fā)布）

（本文轉(zhuǎn)載于重慶市人民政府官方網(wǎng)站）