第一篇：關(guān)于新藥申報(bào)中中檢所沒(méi)有的對(duì)照品如何處理

關(guān)于新藥申報(bào)中中檢所沒(méi)有的對(duì)照品如何處理

中國(guó)藥品生物制品檢定所僅提供中國(guó)藥典、國(guó)家食品藥品管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中所需使用的對(duì)照品和標(biāo)準(zhǔn)品。藥典和國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未涉及到的品種，因新藥研發(fā)或其它原因需使用對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品時(shí)，可檢索各大試劑公司是否有國(guó)外對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品可以購(gòu)買(mǎi)。也可自行研制或請(qǐng)有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室代為標(biāo)定。

1.所用對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）中檢所已經(jīng)發(fā)放提供（可參閱中國(guó)藥典2000年版二部附錄ⅩⅤG），且使用方法相同時(shí)，應(yīng)使用中檢所提供的現(xiàn)行批號(hào)對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品），并提供其標(biāo)簽和使用說(shuō)明書(shū)，說(shuō)明其批號(hào)，不應(yīng)使用其他來(lái)源者；如使用方法與說(shuō)明書(shū)使用方法不同（如定性對(duì)照品用作定量用、效價(jià)測(cè)定用標(biāo)準(zhǔn)品用作理化測(cè)定法定量、UV法或容量法對(duì)照品用作色譜法定量等），應(yīng)采用適當(dāng)方法重新標(biāo)定，并提供標(biāo)定方法和數(shù)據(jù)；若色譜法含量測(cè)定用對(duì)照品用作UV法或容量法，定量用對(duì)照品用作定性等，則可直接應(yīng)用，不必重新標(biāo)定。

2.申報(bào)臨床研究時(shí)，如中檢所尚無(wú)供應(yīng)，為不影響注冊(cè)進(jìn)度，可先期與中檢所接洽制備和標(biāo)定，申報(bào)時(shí)提供標(biāo)定報(bào)告、標(biāo)簽（應(yīng)標(biāo)明效價(jià)或含量、批號(hào)、使用效期）和使用說(shuō)明書(shū)；也可與省所合作標(biāo)定，申報(bào)時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌费芯抠Y料，“說(shuō)明其來(lái)源、理化常數(shù)、純度、含量及其測(cè)定方法和數(shù)據(jù)”；標(biāo)定有困難時(shí)，可使用國(guó)外藥品管理當(dāng)局或藥典委員會(huì)發(fā)放的對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）或國(guó)外制藥企業(yè)的工作對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品），進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)制訂和其他基礎(chǔ)性研究，但應(yīng)提供其標(biāo)簽（應(yīng)標(biāo)明其含量）和使用說(shuō)明書(shū)，能保證其量值溯源性；也可使用國(guó)外試劑公司（如sigma公司等）提供的對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品），但應(yīng)提供試劑公司該批對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的檢測(cè)報(bào)告（用作含量測(cè)定時(shí)，應(yīng)有確定的含量數(shù)據(jù)），如為高純度試劑，提供了國(guó)外試劑公司檢測(cè)報(bào)告（用作含量測(cè)定時(shí)，應(yīng)有確定的含量數(shù)據(jù)）時(shí)，也可使用，并應(yīng)能保證其量值溯源性，但申請(qǐng)人應(yīng)及時(shí)與中檢所接洽對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的標(biāo)定事宜，臨床研究期間完成此工作。

3.直接申報(bào)生產(chǎn)品種，如中檢所尚無(wú)供應(yīng)，可參照2中要求進(jìn)行，并提供相應(yīng)研究資料，但申請(qǐng)人在標(biāo)準(zhǔn)試行期間應(yīng)與中檢所接洽并完成的標(biāo)定事宜。

4.對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）標(biāo)定的技術(shù)要求：

4.1.創(chuàng)新藥物

應(yīng)說(shuō)明對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）原料的制備路線、精制方法、質(zhì)檢報(bào)告，提供理化常數(shù)和純度的測(cè)定數(shù)據(jù)及分析結(jié)果（包括相關(guān)圖譜），提供標(biāo)定方法的研究和驗(yàn)證資料（如與原料藥質(zhì)量研究項(xiàng)下相同，可不再提供）、含量測(cè)定數(shù)據(jù)及經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析得到的對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）含量結(jié)果，并說(shuō)明進(jìn)行臨床前藥學(xué)研究、藥理毒理學(xué)研究所用樣品的含量是否用該批對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）確定或可用該批對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）進(jìn)行量值溯源。

●純度測(cè)定方法應(yīng)選用色譜法，并采用兩種以上不同分離機(jī)理或不同色譜條件并經(jīng)驗(yàn)證的色譜方法相互驗(yàn)證比較，同時(shí)采用二極管陣列檢測(cè)器或其它適宜方法檢測(cè)HPLC法的色譜峰純度，而后根據(jù)測(cè)定結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析確定對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）原料的純度。

●對(duì)于組份單

一、純度較高的藥物，對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）標(biāo)定方法宜首選可進(jìn)行等當(dāng)量換算、精密度高、操作簡(jiǎn)便快速的容量法?？筛鶕?jù)藥物分子中所具有的官能團(tuán)及其化學(xué)性質(zhì)，選用不同的容量分析方法，但應(yīng)符合如下條件：（1）反應(yīng)按一個(gè)方向進(jìn)行完全；（2）反應(yīng)迅速，必要時(shí)可通過(guò)加熱或加入催化劑等方法提高反應(yīng)速度；（3）共存物不得干擾主藥反應(yīng)，或能用適當(dāng)方法消除；（4）確定等當(dāng)點(diǎn)的方法要簡(jiǎn)單、靈敏；（5）標(biāo)化滴定液所用基準(zhǔn)物質(zhì)易得，并符合純度高、組成恒定且與化學(xué)式符合、性質(zhì)穩(wěn)定（標(biāo)定時(shí)不發(fā)生副反應(yīng)）等要求。

標(biāo)定方法的選擇要關(guān)注如下事項(xiàng)：（1）供試品的取用量應(yīng)滿足滴定精度的要求（消耗滴定液約20ml）；（2）滴定終點(diǎn)的判斷要明確，提供滴定曲線。如選用指示劑法，應(yīng)考慮其變色敏銳，并用電位法校準(zhǔn)其終點(diǎn)顏色。（3）為排除因加入其它試劑而混入雜質(zhì)對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響，或便于剩余滴定法的計(jì)算，可采用“將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正”的辦法；（4）要給出滴定度（采用四位有效數(shù)字）的推導(dǎo)過(guò)程。

標(biāo)定結(jié)果要根據(jù)3個(gè)以上實(shí)驗(yàn)室各不少于15組測(cè)定結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，去除離群值和可疑值后的結(jié)果，并報(bào)告可信限。

●如該藥物沒(méi)有可進(jìn)行等當(dāng)量換算并符合要求的容量法時(shí)，可采用反復(fù)純化的原料，色譜法確定純度后扣除有關(guān)物質(zhì)、熾灼殘?jiān)?、水分和揮發(fā)溶劑等后的理論含量確定為標(biāo)準(zhǔn)品含量，以此為基準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的換代和量值傳遞。

●用于抗生素微生物檢定法的第一代基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品可參照上述方法標(biāo)定，如為多組份抗生素，其組份比例應(yīng)與擬上市產(chǎn)品組份比例一致或接近，或以其中某一組份純品為基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品，但要注意標(biāo)準(zhǔn)品換代時(shí)量值傳遞的恒定。

●僅用于鑒別定性的化學(xué)對(duì)照品，注重其結(jié)構(gòu)確證的研究資料，純度和含量的要求一般可適當(dāng)降低。

●雜質(zhì)對(duì)照品，用作限度要求時(shí)，應(yīng)提供其來(lái)源（合成路線）、結(jié)構(gòu)確證的研究資料，應(yīng)具備較高的純度和含量，并提供純度和含量的的測(cè)定結(jié)果，提供質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

4.2其他類(lèi)別藥物，可參照4.1要求進(jìn)行

●用于抗生素微生物檢定法的標(biāo)準(zhǔn)品須用上市國(guó)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品或原發(fā)廠的工作標(biāo)準(zhǔn)品為基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)定。標(biāo)定時(shí)采用的原料藥應(yīng)符合相應(yīng)要求，并提供原料的制備路線、精制方法、質(zhì)檢報(bào)告，提供理化常數(shù)和純度的測(cè)定數(shù)據(jù)及分析結(jié)果（包括相關(guān)圖譜）。標(biāo)定須用現(xiàn)行版中國(guó)藥典附錄收載的“抗生素微生物檢定法”－三劑量法，并提供詳細(xì)的方法學(xué)研究，包括檢定菌和培養(yǎng)基的選擇、劑量和劑距選擇、緩沖液選擇（如與質(zhì)量研究項(xiàng)下相同，可不再提供）。每次標(biāo)定結(jié)果均應(yīng)照“生物檢定統(tǒng)計(jì)法－量反應(yīng)平行線測(cè)定法（3.3）”法進(jìn)行可靠性測(cè)驗(yàn)及效價(jià)計(jì)算。

按照《藥品注冊(cè)管理辦法》，上市藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均須由中檢所負(fù)責(zé)標(biāo)定和管理，藥品研發(fā)過(guò)程中，研制單位應(yīng)注意及時(shí)與中檢所聯(lián)系標(biāo)定事宜，以保證研發(fā)工作的連續(xù)性。

第二篇：新藥申報(bào)資料中常見(jiàn)問(wèn)題的分析

中藥新藥申報(bào)資料中常見(jiàn)問(wèn)題的分析

一、藥學(xué)方面的常見(jiàn)問(wèn)題

（一）、制備工藝及研究資料 5，6號(hào)資料

1、劑型選擇的依據(jù)

（1）未充分了解所選劑型的特點(diǎn)和局限性，盲目求“新”或趕時(shí)髦而選擇某些新劑型，如蛇膽川貝含片、××皂甙軟膠囊。

（2）未考慮臨床對(duì)所選劑型是否需要，或所選劑型的給藥途徑是否適于臨床適應(yīng)癥。如生脈滴丸，保心包貼膜用于手術(shù)創(chuàng)口；

（3）未從處方藥物成分的理化性質(zhì)（如溶解性、酸堿性、極性、解離度、穩(wěn)定性等）方面，考慮所選劑型是否會(huì)影響制劑中藥物的釋放、吸收或穩(wěn)定性。如牛黃不宜做成口服液，水溶性較差，在成品中較難鑒別檢查出來(lái)。

（4）用藥對(duì)象選擇不合理，治療牙痛的藥制成××香口膠。

（5）用藥劑量偏多。膠囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量為15克生藥，出膏率為10%，1.5克浸膏，若加輔料為2.0克，裝0號(hào)膠囊，5粒，基本認(rèn)可。若一次服用量為50克生藥，制成膠囊劑偏多，制成顆粒劑則不會(huì)偏多。若是50克生藥，作成膠囊偏多，作成顆粒劑則不偏多，但服用不如膠囊方便，應(yīng)綜合考慮。

（6）同一品種已有多個(gè)劑型，但劑改所選劑型并無(wú)先進(jìn)性。如雙黃連栓，用于治療成人感冒。

2、工藝路線設(shè)計(jì)

（1）設(shè)計(jì)依據(jù)：①未提供；②闡述不夠清楚，未從處方藥味所含有效成分的理化性質(zhì)、有關(guān)藥材提取物的現(xiàn)代藥理報(bào)道、中醫(yī)臨床用藥情況及劑型要求等方面闡述設(shè)計(jì)思路，以說(shuō)明處方中各藥味的處理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工藝路線；③設(shè)計(jì)的理論依據(jù)不夠充分時(shí)，未設(shè)計(jì)多條工藝路線進(jìn)行實(shí)驗(yàn)對(duì)比。

（2）打粉入藥：①選擇過(guò)多藥味以生粉入藥，造成服用量偏大或衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)難以控制；②未說(shuō)明藥材生粉入藥的理由，或提供的依據(jù)不夠充分。（3）揮發(fā)油的提取與包合：①未提供某些含揮發(fā)油藥材不提揮發(fā)油的依據(jù)；②揮發(fā)油與制劑的療效有關(guān)，但未考慮提油；③固體制劑中，揮發(fā)油未設(shè)計(jì)對(duì)其包合，以增加其穩(wěn)定性。

（4）醇提與水煎：①對(duì)方中藥味所含有效成分的性質(zhì)未加分析，就盲目沿襲傳統(tǒng)用藥習(xí)慣而設(shè)計(jì)將全方藥材用水煎提；如青皮、大黃等②對(duì)某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的藥材，未說(shuō)明理由而設(shè)計(jì)單用水提或單用醇提，如丹參、五味子等。

（5）分提與混提：①未考察藥材中有效成分的理化性質(zhì)或配伍變化（如生物堿類(lèi)與有機(jī)酸類(lèi)、鞣質(zhì)類(lèi)成分在共煎中可形成沉淀而在濾過(guò)操作中損失）而設(shè)計(jì)群藥混提；②一些藥味可混提而設(shè)計(jì)為分提，致使工藝復(fù)雜化。

3、工藝條件的優(yōu)選

（1）藥材的前處理：凈制，炮制：未說(shuō)明符合藥典或各地的炮制規(guī)范，自擬的炮制方法應(yīng)提供理由和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，并適合大生產(chǎn)。粉碎：①未提供藥材打粉的出粉率；②出粉率偏低。

（2）提取工藝：①正交試驗(yàn)的具體實(shí)驗(yàn)方法不明確（如未說(shuō)明試驗(yàn)中藥材的投料量、藥材的含量、評(píng)價(jià)指標(biāo)的測(cè)定方法與計(jì)算方法）；出膏率不應(yīng)完全作為量化指標(biāo)，水提和醇沉不宜放在同一正交表中。②因素水平選擇欠妥，隨意性太大，缺預(yù)試驗(yàn)摸索；③評(píng)價(jià)指標(biāo)的含義表述不清，如“黃芩甙含量%”； ③所選定的方案在正交表中不含或與直觀分析的結(jié)果不一致時(shí)，未進(jìn)行說(shuō)明或進(jìn)行驗(yàn)證；④多指標(biāo)評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)用綜合評(píng)分法計(jì)分所設(shè)計(jì)的權(quán)重系數(shù)缺乏依據(jù)。

（3）純化工藝：①醇沉：未考察醇沉前藥液濃縮程度、醇沉濃度、放臵時(shí)間、放臵溫度等因素對(duì)有效成分的影響，未與醇沉前比較；可以通過(guò)正交試驗(yàn)，也可以單因素逐個(gè)做。②高速離心法：未提供具體的工藝條件（如藥液的相對(duì)密度、轉(zhuǎn)速）；未說(shuō)明高速離心前后有效成分的變化；3000～4000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速偏低。③大孔吸附樹(shù)脂法：未按有關(guān)技術(shù)要求提供樹(shù)脂的相關(guān)資料及大孔樹(shù)脂法純化工藝的研究資料（尤其是未對(duì)成品中大孔吸附樹(shù)脂的有機(jī)殘留物進(jìn)行檢測(cè)）。

（4）揮發(fā)油包合工藝：①未提供包合工藝的研究資料；②包合試驗(yàn)的設(shè)計(jì)或內(nèi)容過(guò)于簡(jiǎn)單，難以說(shuō)明所確定的包合工藝條件是否合理。

（5）濃縮與干燥工藝：未提供具體的工藝參數(shù)，如藥液濃縮的程度（用相對(duì)密度表示，并注明測(cè)定溫度）、干燥溫度、真空度、噴霧干燥進(jìn)出口的溫度等。（6）成型工藝：①未提供成型工藝的研究資料（如考察輔料種類(lèi)、用量等因素對(duì)制成品質(zhì)量的影響，并對(duì)成型工藝條件進(jìn)行優(yōu)選等）；②成型工藝影響因素考察或工藝條件優(yōu)選時(shí)缺乏量化的評(píng)價(jià)指標(biāo)，如丹皮酚直接加入顆粒中壓片。③未提供輔料的標(biāo)準(zhǔn)出處和復(fù)印件。

（7）滅菌：①含生藥粉的制劑，未說(shuō)明入藥前生粉的滅菌方法或措施；②制法中未說(shuō)明滅菌的工藝條件（如溫度、時(shí)間、照射劑量等）；③未提供滅菌條件選擇的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

4、中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)

（1）提供的數(shù)據(jù)不全，常遺漏的數(shù)據(jù)包括：中間體得量、輔料量、及質(zhì)量檢 測(cè)數(shù)據(jù)；（2）成品率過(guò)高（≥100%）或過(guò)低（80%左右）；（3）工藝改進(jìn)后未重新提供三批中試樣品的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，考察工藝的穩(wěn)定性。

（二）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明 7、10號(hào)資料 藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1、多品種來(lái)源的藥材：（1）未在標(biāo)準(zhǔn)中明確實(shí)際生產(chǎn)投料所選用的品種；如粉葛和野葛（2）未說(shuō)明生產(chǎn)所用藥材的產(chǎn)地，最好固定一個(gè)產(chǎn)地。

2、法定標(biāo)準(zhǔn)中未收載的品種：（1）未提供藥材標(biāo)準(zhǔn)的研究資料；（2）未提供藥政部門(mén)下發(fā)的藥材標(biāo)準(zhǔn)的正式批件。

3、地方標(biāo)準(zhǔn)中收載的品種：未提供藥材的含量測(cè)定數(shù)據(jù)（三批以上）和穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。

4、藥材的含測(cè)與含量限度：（1）未說(shuō)明含測(cè)用藥材的產(chǎn)地；（2）未提供不同產(chǎn)地藥材的含測(cè)數(shù)據(jù)；（3）制劑與藥材的含測(cè)方法不同時(shí)，未對(duì)二種方法的含測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比；（4）所訂藥材含量限度低于現(xiàn)行藥典中規(guī)定的限度。

5、藥材的炮制方法應(yīng)明確 ： 如山楂和焦山楂

6、貴細(xì)藥材未明確品種：人參還是紅參，所用的熊膽是熊膽還是熊膽粉，麝香是麝香還是人工麝香等。成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1、處方的書(shū)寫(xiě)：（1）未注明藥材的炮制方法，如延胡索（醋炙）；制川烏等（2）未按君、臣、佐、使順序排列；（3）將輔料列入處方中，與藥典格式不符。

2、鑒別：（1）鑒別藥味數(shù)不夠（不足處方藥味數(shù)的1/3）；（2）未提供TLC 照片，或提供的TLC照片特征斑點(diǎn)不清晰；（3）君藥或貴細(xì)藥未鑒別或提供鑒別研究資料；（4）某些屬多品種來(lái)源藥材的TLC鑒別研究中未對(duì)多個(gè)品種的TLC圖譜進(jìn)行對(duì)比。（5）處方中同時(shí)含有相同成分的藥材，未增加對(duì)照藥材進(jìn)行鑒別。如處方中同時(shí)有人參和三七，黃連和黃柏，當(dāng)歸和川芎，大黃與何首烏或虎杖。

3、檢查：（1）未提供三批以上制劑的檢查數(shù)據(jù)（如水分、粒度、pH值、相對(duì)密度等）；（2）未提供重金屬、砷鹽檢查的研究資料。（3）含動(dòng)物藥材的未進(jìn)行沙門(mén)氏菌的檢查。

4、含量測(cè)定

（1）含測(cè)指標(biāo)與方法的選擇：①未提供或說(shuō)明含測(cè)指標(biāo)選擇的依據(jù)；②可采用專(zhuān)屬性強(qiáng)的方法（如HPLC法）測(cè)定制劑中的具體指標(biāo)成分（如人參皂甙Rg1），但卻選用專(zhuān)屬性差的方法（如比色法）測(cè)定某類(lèi)成分（如人參總皂甙）。③含測(cè)指標(biāo)選擇不合理，如大黃僅測(cè)游離蒽醌的含量。

（2）方法學(xué)考察：①未提供測(cè)定條件選擇的有關(guān)圖譜（如用于測(cè)定波長(zhǎng)選擇的對(duì)照品光譜圖；用于分離條件選擇的對(duì)照品、供試品及陰性對(duì)照品的HPLC或TLCS色譜圖）；②未對(duì)供試品制備方法（如提取方式、提取溶劑、提取時(shí)間）進(jìn)行優(yōu)選；③含測(cè)時(shí)供試品含量超出線性范圍；④TLCS法中未提供異板精密度試驗(yàn)數(shù)據(jù)，或未用含量表示異板精密度試驗(yàn)數(shù)據(jù)；⑤未用供試品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)；⑥回收率試驗(yàn)資料中，未說(shuō)明試驗(yàn)用樣品的批號(hào)、含量；未提供固體樣品的稱(chēng)樣量數(shù)據(jù)，或5份稱(chēng)量數(shù)據(jù)完全相同（不合常理）；未說(shuō)明對(duì)照品的加入方法；回收率的計(jì)算方法有誤，如用下述公式計(jì)算：回收率% = [（測(cè)得量-加入量）/樣品含量]×100%。

（3）含量限度：①按藥材含量計(jì)算，所訂成品含量限度偏低，但未予以說(shuō)明或從工藝方面分析其原因；②根據(jù)實(shí)測(cè)樣品含量數(shù)據(jù)所訂含量限度低于平均值的20%或超出平均值的±20%。

（4）對(duì)照品純度：①未說(shuō)明所用對(duì)照品的來(lái)源、純度，或未提供純度測(cè)定的方法與相關(guān)圖譜；②對(duì)中國(guó)藥品生物制品檢定所提供的對(duì)照品未說(shuō)明是否為“含測(cè)用”；③對(duì)自制對(duì)照品，未提供其結(jié)構(gòu)確證的研究資料或有關(guān)圖譜，或未進(jìn)行光譜解析。

（5）標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修改后新增的項(xiàng)目未經(jīng)省所復(fù)核，省所復(fù)核的結(jié)果與自檢結(jié)果相差較大，未解釋原因。

（三）、其它 6、89、11、12號(hào)資料

1、申請(qǐng)表的填寫(xiě)：（1）制劑規(guī)格表述不符要求，如包衣片的規(guī)格未用每片片芯重表示；（2）處方藥味書(shū)寫(xiě)與藥典不符或與所提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不符，如標(biāo)準(zhǔn)中處方藥味注明了炮制方法，而在申請(qǐng)表中未注明。

2、與質(zhì)量有關(guān)的理化研究資料及文獻(xiàn)資料：（1）文獻(xiàn)資料過(guò)于陳舊；（2）未提供主成分的理化性質(zhì)與結(jié)構(gòu)式；（3）未提供處方藥味的有關(guān)理化性質(zhì)的實(shí)驗(yàn)研究資料，如某些可用TLC法鑒別的藥物未提供其鑒別試驗(yàn)資料（包括未成功的試驗(yàn)資料）。

3、穩(wěn)定性試驗(yàn)：（1）未用當(dāng)月生產(chǎn)批號(hào)的樣品進(jìn)行“0月”測(cè)定，如樣品批號(hào)為“980525”，而“0月” 數(shù)據(jù)試驗(yàn)日期為1999年1月20日；（2）衛(wèi)生學(xué)檢查中“細(xì)菌總數(shù)”與“霉菌總數(shù)”未用具體數(shù)據(jù)表示其檢測(cè)結(jié)果；（3）工藝修改后未重新提供三批樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料；（4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修改后，未在穩(wěn)定性試驗(yàn)資料中列入增加的檢測(cè)項(xiàng)目或補(bǔ)做穩(wěn)定性試驗(yàn)；（5）采用供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的同批號(hào)樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)（不符合常規(guī)）。

4、自檢報(bào)告與復(fù)核報(bào)告：（1）自檢與復(fù)核的樣品批號(hào)不同；（2）檢測(cè)數(shù)據(jù)相差較大（如含量、水分、崩解時(shí)間等）。

二、藥理方面的常見(jiàn)問(wèn)題

（一）藥效學(xué)資料 13號(hào)

1、藥效學(xué)試驗(yàn)在中藥新藥研究中的地位問(wèn)題

（1）中醫(yī)證的模型、西醫(yī)病的模型，目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的不多，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能適應(yīng)中藥新藥研究的需要。

（2）人和動(dòng)物的生理過(guò)程有著較大差距，動(dòng)物試驗(yàn)只能作為參考，藥效的最終確認(rèn)必須以臨床為依據(jù)。

（3）目前中藥新藥的審評(píng)沒(méi)有一個(gè)固定的尺度，隨意性大，所以呼吁對(duì)于某些研究得較多的類(lèi)別的藥物盡快出臺(tái)藥效學(xué)研究指南。

2、不同類(lèi)別的新藥對(duì)藥效學(xué)的要求

三類(lèi)新藥應(yīng)要求對(duì)其適應(yīng)癥相關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行較為全面的試驗(yàn)，四類(lèi)新藥 不需要研究得非常全面，只要選擇幾個(gè)可行的指標(biāo)與原劑型比較就可以，一、二類(lèi)新藥應(yīng)要求對(duì)其適應(yīng)癥進(jìn)行較深層次的研究，但指標(biāo)選擇不宜過(guò)寬，因?yàn)樗煌谌?lèi)新藥需針對(duì)那么廣泛的臨床癥狀。由于三類(lèi)、四類(lèi)藥物之間藥效學(xué)研究缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)適應(yīng)癥相近的藥物，甚至?xí)吹剿念?lèi)藥研究指標(biāo)反較三類(lèi)藥詳細(xì)的情況。一般來(lái)說(shuō)，三、四類(lèi)中藥新藥的藥效學(xué)試驗(yàn)即使沒(méi)有很好的陽(yáng)性結(jié)果，也應(yīng)該讓其上臨床進(jìn)行驗(yàn)證，但如為一、二類(lèi)新藥，應(yīng)盡可能地觀察到與臨床適應(yīng)癥相關(guān)的藥效學(xué)試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果，可能的情況下，還應(yīng)盡可能探討其作用機(jī)理。例如：

“××口服液”主要藥效僅做了體外抑菌抗病毒，體內(nèi)抑菌，未做體內(nèi)抗病毒，只做了一種發(fā)熱模型的解熱試驗(yàn)和簡(jiǎn)單的鎮(zhèn)咳試驗(yàn)。而另一個(gè)四類(lèi)制劑——“××飲膠囊”，做了體內(nèi)、外抗病毒，一項(xiàng)解熱，兩項(xiàng)抗炎，兩項(xiàng)免疫指標(biāo)，較前者詳細(xì)。

3、指標(biāo)設(shè)計(jì)中應(yīng)注意的問(wèn)題：

“臨床經(jīng)驗(yàn)─藥理試驗(yàn)─臨床驗(yàn)證”的過(guò)程。

中藥新藥藥效學(xué)藥效學(xué)指標(biāo)的設(shè)計(jì)應(yīng)以臨床經(jīng)驗(yàn)為指導(dǎo)。

主要藥效學(xué)指標(biāo)最好對(duì)（西醫(yī)）病不對(duì)（中醫(yī)）證，重在觀察客觀指標(biāo)和客觀記錄。

傳統(tǒng)中藥組方適應(yīng)癥一般比較寬泛，功能主治的描述有其特殊性，如常見(jiàn)的“活血化瘀”、“清熱解毒”、“補(bǔ)氣養(yǎng)血”、“滋陰潤(rùn)燥”、“補(bǔ)腎助陽(yáng)”等，在藥效學(xué)研究中雖有部分不甚成熟的動(dòng)物“證”的模型，但不同申報(bào)材料對(duì)功效的理解，具體動(dòng)物模型的選擇上差別很大。目前中藥新藥對(duì)臨床適應(yīng)癥已有嚴(yán)格的限定，往往將適應(yīng)癥局限為某一具體的西醫(yī)病癥。因此，例如：

“××總甙”臨床擬用于智力障礙，健忘，老年癡呆，癥見(jiàn)腎虛髓海虧空，藥效學(xué)試驗(yàn)除進(jìn)行相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶、改善腦供血指標(biāo)外，還專(zhuān)門(mén)利用“氫化可的松小鼠腎陽(yáng)虛模型”觀察受試藥物對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能的影響，并觀察“陽(yáng)虛”動(dòng)物死亡率。這樣利用中醫(yī)證的病理模型是合理的。

“××止痛消腫貼膏”與“××液”同為四類(lèi)藥，在功能主治中都有消腫止痛、活血化瘀作用，針對(duì)“活血化瘀”功效，兩家申報(bào)單位都提供了試驗(yàn)資料，前者的化瘀試驗(yàn)是觀察大鼠尾根部被重物擊打致急性挫傷的消腫作用，而后者則觀察對(duì)腎上腺素、冰水致血瘀大鼠的改善血液流變學(xué)作用，顯然，前者對(duì)化瘀作用的觀察，更能反映受試藥物的臨床功效。

4、主要指標(biāo)與次要指標(biāo)的關(guān)系問(wèn)題：

就指標(biāo)設(shè)計(jì)而言，針對(duì)主癥的主要藥效學(xué)指標(biāo)應(yīng)該做深做透，而與主癥相關(guān)性較差的指標(biāo)可少做或不做。例如： ××酊是一個(gè)治療牙痛的外用酊劑，鎮(zhèn)痛應(yīng)是其主要藥效，申報(bào)單位做了三個(gè)鎮(zhèn)痛試驗(yàn)，除常規(guī)的熱板、扭體外，僅增做了一項(xiàng)豚鼠齒齦電刺激鎮(zhèn)痛試驗(yàn)，這對(duì)于評(píng)價(jià)受試藥物的藥效，尚顯不足，故要求其補(bǔ)做家兔牙髓刺激鎮(zhèn)痛試驗(yàn)。而另一種外用制劑——牙痛酊，在鎮(zhèn)痛試驗(yàn)設(shè)計(jì)中采用了大鼠齒髓電刺激，則可認(rèn)為合格。

在指標(biāo)選擇時(shí)，針對(duì)病因的指標(biāo)往往較針對(duì)癥狀的指標(biāo)更有說(shuō)服力，例如： 同樣治療癡呆的藥物，××總甙（二類(lèi)）所做指標(biāo)為：對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響、對(duì)乙醇誘導(dǎo)小鼠記憶再現(xiàn)缺失的保護(hù)作用、對(duì)亞硝酸鈉引起的小鼠記憶鞏固障礙的影響、對(duì)氫化可的松致腎陽(yáng)虛小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的影響、對(duì)局灶性腦缺血－再灌注癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的影響、對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用的影響等，××膠囊（三類(lèi)）所做指標(biāo)為：利用自然衰老大鼠模型、雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎致癡呆大鼠模型，除考察其對(duì)空間學(xué)習(xí)記憶功能的影響外，觀察了海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞層神經(jīng)元減少情況，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3（NT3）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）及其受體TrkA表達(dá)情況；研究受試藥物對(duì)興奮性氨基酸注射致基底前腦膽堿能神經(jīng)元損毀大鼠的空間及被動(dòng)回避學(xué)習(xí)記憶功能的影響；對(duì)D-半乳糖注射所致小鼠腦老化模型的學(xué)習(xí)記憶能力的影響，并測(cè)定腦組織中過(guò)氧化脂質(zhì)含量；對(duì)大鼠急性局灶性腦血管損傷模型影響等。相對(duì)而言，后者在針對(duì)病因的指標(biāo)上較前者更加深入。而另一種原擬治療癡呆的藥物——××膠囊（三類(lèi)）因主要選擇針對(duì)癥狀的指標(biāo)，如學(xué)習(xí)記憶等，在上會(huì)評(píng)審時(shí)因其治療功效不被認(rèn)可，只能將適應(yīng)癥修訂為健忘癥。

5、中醫(yī)證、西醫(yī)病都無(wú)合適的病理模型的問(wèn)題：

對(duì)于這些無(wú)合適病理模型的新藥藥效學(xué)試驗(yàn)，只能采用相關(guān)的藥效指標(biāo)來(lái)進(jìn)行判斷，這在西藥的新藥篩選、研究、開(kāi)發(fā)過(guò)程中也是常有的，如抗癲癇病藥，動(dòng)物無(wú)癲癇病模型，但癲癇病往往伴有驚厥，故多數(shù)抗癲癇藥都是從抗驚厥藥中進(jìn)行篩選出來(lái)的，有抗癲癇作用的藥物，均有抗驚厥作用，有抗驚厥作用的藥物，可能具有抗癲癇病的作用。

6、防治性用藥和治療性用藥問(wèn)題：

一般藥效學(xué)研究中常用防治性給藥方式觀察藥效，而臨床大多為治療性給藥，因此對(duì)有些病種如單用防治性給藥方式觀察藥效，則很有可能要求做治療性給藥的藥效。

如“××顆粒”：處方為老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方，功效為清熱解毒，涼血消痤。主要用于青春期痤瘡。藥效學(xué)進(jìn)行了體外抗菌（包括厭氧菌，痤瘡丙酸桿菌等）、抗炎試驗(yàn)、對(duì)雌激素的影響等，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)看基本合理，因?yàn)閯?dòng)物無(wú)痤瘡病，所以無(wú)法造成痤瘡模型。此外，還有一些治療痔瘡的新藥，同樣由于動(dòng)物無(wú)痔瘡這一病癥，其藥效學(xué)試驗(yàn)也無(wú)法造成痔瘡模型，所以也只能找一些相關(guān)的指標(biāo)如抗炎、鎮(zhèn)痛、止血、抗菌（局部潰瘍模型）作用來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)，也基本認(rèn)可。

7、藥效學(xué)試驗(yàn)指標(biāo)評(píng)價(jià)問(wèn)題：行為活動(dòng)，病理切片，微循環(huán)試驗(yàn)血液流態(tài)等的觀察，往往缺乏量化、至少是半量化的分級(jí)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。例：

××膠囊中的大鼠慢性萎縮性胃炎，其胃粘膜病理形態(tài)觀察僅有照片及文字性描述，缺乏量化分析。又如××酊藥效試驗(yàn)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)對(duì)黑色素桿菌致豚鼠齒齦炎的治療作用，此模型基本合理，但僅以肉眼觀察齒齦炎的病變情況，病理檢查僅選4／8樣本，且缺乏量化可比性的療效指標(biāo)。

8、對(duì)照設(shè)臵不合理不合理問(wèn)題：例如：

××膠囊治療慢性盆腔炎，其藥效學(xué)試驗(yàn)“對(duì)苯酚膠漿致大鼠子宮內(nèi)膜炎、附件炎的影響”是其關(guān)鍵指標(biāo)，觀察了血液流變學(xué)、子宮卵巢臟器系數(shù)、輸卵管暢通率、子宮卵巢的病理檢查等，但申報(bào)資料未設(shè)空白對(duì)照（或假手術(shù)對(duì)照），故難于判斷模型是否成功，只能要求重做。

9、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中動(dòng)物選擇的問(wèn)題

存在主要藥效學(xué)試驗(yàn)中未選擇兩種不同動(dòng)物或兩種不同方法進(jìn)行試驗(yàn)的情況。例如：

××顆粒的功能為益氣固攝、養(yǎng)血止血，用于脾虛失攝，經(jīng)血非時(shí)而下。藥效學(xué)試驗(yàn)主要進(jìn)行了子宮平滑收縮和止血兩方面的試驗(yàn)，大鼠離體子宮平滑肌收縮方面試驗(yàn)。收縮子宮平滑肌是本品的主要藥效之一，但只進(jìn)行一種動(dòng)物離體子宮平滑肌試驗(yàn)不能很好地說(shuō)明問(wèn)題，應(yīng)再增加一種動(dòng)物離體子宮平滑肌試驗(yàn)和兩種不同動(dòng)物在體子宮平滑肌試驗(yàn)。

10、劑量設(shè)計(jì)中的問(wèn)題：

在預(yù)試驗(yàn)中可經(jīng)等效劑量的計(jì)算選擇合適的劑量，由于動(dòng)物與人之間對(duì)藥物的敏感性不完全一致，如試驗(yàn)中在更小的劑量或更大的劑量時(shí)產(chǎn)生明顯藥效也是可以的，但必須在資料中說(shuō)明，并要求臨床進(jìn)行Ⅱ期臨床來(lái)選擇合適的劑量。

對(duì)于一、二類(lèi)新藥，基本上沒(méi)有臨床用藥依據(jù)，臨床用藥劑量應(yīng)根據(jù)藥效學(xué)試驗(yàn)劑量來(lái)推斷，有些資料根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)確定臨床使用劑量，不可取，應(yīng)以受試物的試驗(yàn)結(jié)果來(lái)確定。例：××有效部位提取物，其擬臨床人用量為600mg/日，按人70kg體重計(jì)算，即8.57mg/kg。但按藥效學(xué)試驗(yàn)大鼠試驗(yàn)劑量來(lái)看，其明顯有效劑量為300mg/kg，按體表面積折算，擬臨床人用量應(yīng)在56mg/kg左右，所以其臨床劑量的設(shè)計(jì)是極不合理的。

11、實(shí)驗(yàn)方法描述不詳?shù)膯?wèn)題：

這種情況給評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法的可靠性和科學(xué)性造成困難。如：用腺嘌呤拌食喂飼大鼠制備慢性腎衰模型，沒(méi)有說(shuō)明如何保證每只大鼠食入量的一致，沒(méi)有給出實(shí)驗(yàn)各組動(dòng)物發(fā)病率及病情是否一致的檢測(cè)結(jié)果，有的沒(méi)有詳細(xì)的說(shuō)明測(cè)定方法，有的給藥方法、途徑?jīng)]有表述等等。

（二）、藥理學(xué)資料 14、15、16號(hào)

1、目前對(duì)急毒試驗(yàn)的看法

（1）LD50測(cè)定存在明顯的不足：動(dòng)物消耗量大，獲得的信息有限，測(cè)得的LD50值并不精確；

（2）從新藥安全性評(píng)價(jià)角度來(lái)講，需要的不是精確的LD50值，而是更多的毒理學(xué)信息。目前ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議）三方已主張不采用LD50測(cè)定的方法；

2、國(guó)際上急毒性試驗(yàn)的主要要求

原則上：用盡可能少的動(dòng)物獲得盡可能多的急性毒性信息。

內(nèi)容上：只需提供近似致死量（最大耐受量）和詳細(xì)觀察記錄中毒記錄； 方法上：最大耐受量試驗(yàn)，固定劑量法、近似致死量法；

3、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)是保證臨床用藥安全的關(guān)鍵

▲ 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)是判斷一個(gè)候選藥物是否有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的價(jià)值、通過(guò)權(quán)衡利弊能否過(guò)渡到臨床的重要依據(jù)之一。

▲ 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)應(yīng)在藥理學(xué)試驗(yàn)（藥效，藥代，一般藥理，急性毒性試驗(yàn)）之后進(jìn)行；試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)由藥學(xué)、藥理、毒理、臨床研究人員，最好是還有統(tǒng)計(jì)學(xué)人員共同制定。

4、長(zhǎng)毒試驗(yàn)常見(jiàn)問(wèn)題

① 低劑量等于或低于藥效學(xué)的有效劑量，未找到安全劑量； ② 高劑量設(shè)計(jì)過(guò)低而未找到毒性劑量； 主要原因： ① 藥效學(xué)與毒理學(xué)試驗(yàn)分離，互不交流；

② 不考慮有效劑量與毒性劑量之間的關(guān)系，認(rèn)為毒性高劑量做到相當(dāng)于人臨床劑量的50倍就可以了。

③ 由于中藥大多數(shù)是提取物，劑量難以加大； ④ 未進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)等。

5、中藥的毒性試驗(yàn)的給藥時(shí)間問(wèn)題

在充分考慮其特殊性的前提下，應(yīng)根據(jù)臨床用藥的實(shí)際情況并結(jié)合主治（適應(yīng)證）的特點(diǎn)來(lái)定，具體要求我國(guó)已基本參照ICH，建議與ICH一致。具體規(guī)定為：

★臨床用藥期為1周內(nèi)者，免長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)； ★2周內(nèi)者，應(yīng)為4周?！?-4周者，應(yīng)為13周。

★4周以上者，大鼠應(yīng)為26周，犬應(yīng)為9個(gè)月。此為最長(zhǎng)試驗(yàn)時(shí)間。★對(duì)需長(zhǎng)期批復(fù)應(yīng)用的藥物，應(yīng)做最長(zhǎng)試驗(yàn)周期的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)?！飳?duì)功能主治有若干項(xiàng)的，應(yīng)按臨床最長(zhǎng)療程的功能主治來(lái)確定長(zhǎng)毒給藥時(shí)間；

★對(duì)一些慢性病的治療藥，應(yīng)根據(jù)疾病臨床實(shí)際所需療程按最長(zhǎng)試驗(yàn)周期提供長(zhǎng)期毒性資料。

★為加快申報(bào)速度減少浪費(fèi)，鼓勵(lì)在長(zhǎng)毒試驗(yàn)進(jìn)行至與Ⅱ期臨床試驗(yàn)療程相等的給藥時(shí)間時(shí)提交申報(bào)

資料

6、毒性藥材和可能含有毒性成分的問(wèn)題

▲ 一、二類(lèi)藥及含有毒性藥材、非法定藥材或有十八反、十九畏類(lèi)中藥，應(yīng)做兩種動(dòng)物（嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)）的長(zhǎng)毒試驗(yàn)，試驗(yàn)周期應(yīng)為臨床療程的3～4倍

▲ 有小毒的藥材應(yīng)注意用量不能超過(guò)藥典用量

▲ 凡在近年來(lái)發(fā)現(xiàn)所研制的藥材（原料）有毒性作用或在復(fù)方中含有有毒成分的均按毒性藥材處理

例如：廣防己、青木香等藥材，含馬兜鈴酸。在藥理毒理方面應(yīng)首先做拆方 試驗(yàn)以證明其為處方中不可缺少的藥味，然后在原有毒理學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，增加另外一種敏感動(dòng)物的長(zhǎng)毒試驗(yàn)；在長(zhǎng)毒試驗(yàn)中，增加反映腎臟毒性（腎小管損害）的較靈敏的檢測(cè)指標(biāo)；長(zhǎng)毒試驗(yàn)給藥周期至少三個(gè)月（并注意致癌觀察）。

7、毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析和探討

◆分析目的：數(shù)據(jù)變化是否與受試藥有關(guān)；以確定無(wú)毒反應(yīng)劑量、毒性反應(yīng)劑量及安全劑量范圍。

◆申報(bào)資料中對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果不分析、分析不合理；都將返回意見(jiàn)要求進(jìn)行補(bǔ)充?！舨町惖纳飳W(xué)意義與統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)系：沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不等于沒(méi)有生物意義；有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義也

不等于有生物學(xué)意義。分析原則：綜合分析，注意系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性。

8、毒理申報(bào)資料中的共性問(wèn)題

◆ 試驗(yàn)設(shè)計(jì)欠合理（不符合前面講述的原則），最主要在劑量、時(shí)間和結(jié)果分析上

◆ 每組動(dòng)物數(shù)不夠，試驗(yàn)中期、給藥結(jié)束、恢復(fù)期結(jié)束應(yīng)有足夠的統(tǒng)計(jì)樣本數(shù)

◆ 試驗(yàn)設(shè)計(jì)在時(shí)間上缺乏合理的預(yù)見(jiàn)性，脫離臨床指導(dǎo)原則中有關(guān)療效評(píng)價(jià)的時(shí)限要求

◆ 藥效試驗(yàn)中的陽(yáng)性結(jié)果，在大劑量、長(zhǎng)期給藥給藥的情況下動(dòng)物卻是另一種表現(xiàn)（大多是沒(méi)有反應(yīng)），難以相信試驗(yàn)的科學(xué)性

◆ Rat雌、雄的的攝食量和體重合并統(tǒng)計(jì)，不妥。因?yàn)?，隨時(shí)間的延長(zhǎng)，如6個(gè)月時(shí)間，雄性大鼠體重可達(dá)500g，雌性大鼠200g多也屬正常，如合并統(tǒng)計(jì)會(huì)造成標(biāo)準(zhǔn)差很大；攝食量也一樣，結(jié)果性別差異的現(xiàn)象被掩蓋?！?病理報(bào)告書(shū)由本實(shí)驗(yàn)室出具，應(yīng)杜絕。必須是由專(zhuān)門(mén)的從業(yè)人員出具?！?申報(bào)后，遇到工藝路線改動(dòng)時(shí)，工藝是否合理是按處方的功能主治，最大限度地體現(xiàn)活性“有效性成份”，制劑的最終目的是供臨床更好使用，片面追求藥學(xué)方面的而輕視生物學(xué)方面的做法是錯(cuò)誤的。應(yīng)注重工藝改進(jìn)與整體療效的關(guān)系。

◆ 不能簡(jiǎn)單寫(xiě)引用×××?xí)痢痢廖墨I(xiàn)，應(yīng)說(shuō)明理由?！?打印錯(cuò)誤，核對(duì)錯(cuò)誤，不會(huì)接受這種理由?！?/p>

三、臨床方面的常見(jiàn)問(wèn)題

（一）文獻(xiàn)綜述和中醫(yī)理論論證 3號(hào)資料，20號(hào)資料

1、一些建議

◆盡可能的查閱資料，查全查透 ◆最好引用最新的、有權(quán)威性的文獻(xiàn) ◆文獻(xiàn)一定要正確指出來(lái)源和出處

◆引用的文獻(xiàn)應(yīng)注明各年代的版本，因版本不同，劑量和用法可能不同 ◆引用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的最好附上該標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)印件 ◆流行病學(xué)的調(diào)研可參考西醫(yī)的病的調(diào)研報(bào)告

◆治療西醫(yī)的病和中醫(yī)的證都要在綜述資料中表述出來(lái)，中、西醫(yī)結(jié)合起來(lái)寫(xiě) ◆病因應(yīng)闡述清楚，如咳嗽的病因是什么

◆兒童用藥最好引用兒童疾病的報(bào)道文獻(xiàn)，引用成人的不妥

◆含有毒性藥材的三類(lèi)藥，應(yīng)考慮盡量縮短用藥時(shí)間，提供解毒措施綜述一開(kāi)始不要下結(jié)論性意見(jiàn)，如效果如何好，能治什么病等

◆應(yīng)結(jié)合臨床特點(diǎn)，寫(xiě)出不良反應(yīng)

◆外用藥，尤其是臍療藥，要考慮中醫(yī)理論的經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)

2、二類(lèi)藥的方解

各種文獻(xiàn)報(bào)道，無(wú)論牽強(qiáng)還是附會(huì)，盡量寫(xiě)入文獻(xiàn)綜述，最好成提供相關(guān)的藥效、毒理方面的佐證。例：升麻治療更年期綜合癥，需要引用國(guó)外的藥理學(xué)文獻(xiàn)。

3、三類(lèi)藥的方解

方解不拘一格，注重流派，自圓其說(shuō)即可，關(guān)鍵看臨床試驗(yàn)結(jié)果。

4、經(jīng)典方做成五類(lèi)

文獻(xiàn)中要引入已有研究的佐證，從臨床、藥理角度闡述，指出相關(guān)性。如：用清熱解毒藥治療腦出血，兩者之間的關(guān)系要有相應(yīng)的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)和結(jié)果的支持。

（二）臨床方案設(shè)計(jì)中應(yīng)注意的問(wèn)題 21號(hào)資料

1、試驗(yàn)?zāi)吭O(shè)計(jì)要注意的問(wèn)題：

在主要試驗(yàn)?zāi)康幕A(chǔ)上附帶考察一至二個(gè)次要試驗(yàn)?zāi)康?，則擴(kuò)大了試驗(yàn)的觀察領(lǐng)域，獲得到更多的試驗(yàn)結(jié)果。方案設(shè)計(jì)時(shí)要對(duì)不同主次的試驗(yàn)?zāi)康谋磉_(dá)清楚。例如：在治療肥胖性脂肪肝的同時(shí)，還可以觀察相關(guān)聯(lián)的高脂血癥以及該藥的減肥效應(yīng)；在觀察抗癌中藥的同時(shí)，觀察其增效減毒，提高生存質(zhì)量的作用。這樣通過(guò)對(duì)同一藥物多角度、多領(lǐng)域試驗(yàn)效應(yīng)的全面觀察，不但展示了臨床試驗(yàn)的層次和水準(zhǔn)，也擴(kuò)大了藥物的適應(yīng)范圍。

2、診斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定時(shí)要注意的問(wèn)題

① 診斷標(biāo)準(zhǔn)的要求是公認(rèn)、權(quán)威的標(biāo)準(zhǔn)，要寫(xiě)明出處。② 西醫(yī)疾病為主治對(duì)象。

③ 如同一中醫(yī)疾病涉及到的中醫(yī)病名較多，要選擇國(guó)家行業(yè)或教科書(shū)規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)病名。

④ 中醫(yī)證候是千變?nèi)f化的，要根據(jù)處方功效主治擬定，不要照抄。⑤ 以單純中醫(yī)證候表述的四類(lèi)改劑型中藥，應(yīng)盡可能對(duì)相關(guān)聯(lián)的西醫(yī)病種和指標(biāo)進(jìn)行觀察。但如果找不到相關(guān)聯(lián)的西醫(yī)病種，可按中醫(yī)證候進(jìn)行觀察（目前特定對(duì)于四類(lèi)改劑型品種）。

3、陽(yáng)性藥物對(duì)照

采用有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥物作為試驗(yàn)藥的對(duì)照。目前地標(biāo)正在整頓，盡量不要選地標(biāo)。

4、劑量－反映對(duì)照

強(qiáng)調(diào)在一、二類(lèi)藥中使用，因這兩類(lèi)藥無(wú)傳統(tǒng)的用藥經(jīng)驗(yàn)做指導(dǎo)。通過(guò)劑量－反映對(duì)照可以分析不同服藥劑量與療效、不良反應(yīng)之間的關(guān)系，以確定最佳服藥劑量或范圍。例如，當(dāng)不同劑量組之間療效有差異時(shí)，可以選擇療效較好的劑量組；組間療效無(wú)差異時(shí)，則選擇劑量較低及毒副作用較小的劑量組。

5、合并用藥情況設(shè)計(jì)

正確實(shí)施合并用藥的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可以為申報(bào)單位帶來(lái)更多的利益。例如在進(jìn)行試驗(yàn)用藥治療糖尿病的同時(shí)，觀察部分合并使用西藥降糖藥的病例。這樣可以取得獨(dú)立降糖和合并西藥使用共同降糖，并減少西藥用量及毒副作用的雙重試驗(yàn)效果。萬(wàn)一中藥療效不佳，還可以作為西藥的輔助用藥獲得出路。

6、隨訪方案設(shè)計(jì)

作為慢性疾病本身的治療，一般都需要隨訪。是否隨訪將對(duì)使用說(shuō)明書(shū)的撰寫(xiě)產(chǎn)生影響。例如慢支急性發(fā)作，不隨訪者多表述為“可用于…”；經(jīng)過(guò)一個(gè)冬春隨訪者可表述為“主治…”。總之，本著實(shí)事求是的原則，資料做到什么程度，給 與恰當(dāng)其份的評(píng)價(jià)。

（三）臨床研究技術(shù)要求常見(jiàn)問(wèn)題分析 22號(hào)資料

1、Ⅰ期臨床試驗(yàn)

⑴受試對(duì)象常見(jiàn)問(wèn)題

年齡超出了18-50歲范圍 男女例數(shù)相差較多或均為男性 未除外嗜煙、嗜酒、食物過(guò)敏史者

未排除可能影響試驗(yàn)結(jié)果和試驗(yàn)對(duì)象健康的隱性傳染病等 受試?yán)龜?shù)太少，分組后，每組更少

⑵給藥方案常見(jiàn)問(wèn)題

初試劑量確定無(wú)依據(jù)、不合理

劑量級(jí)別過(guò)少，級(jí)別間劑量劑量級(jí)差不合理 同一個(gè)受試者同時(shí)接受幾個(gè)劑量的試驗(yàn)

同一個(gè)受試者同時(shí)接受劑量遞增和積累耐受性試驗(yàn)

沒(méi)有進(jìn)行積累耐受性試驗(yàn)、分組太少、受試?yán)龜?shù)太少、觀察時(shí)間太短、劑量設(shè)計(jì)不太合理

⑶不良反應(yīng)觀察方面常見(jiàn)問(wèn)題 觀察項(xiàng)目和指標(biāo)過(guò)少，缺乏全面觀察 出現(xiàn)不良反應(yīng)未引起重視，做必要檢查 對(duì)不良反應(yīng)的處理未做詳細(xì)說(shuō)明 未不良反應(yīng)的具體情況詳細(xì)說(shuō)明和分析 未統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率

對(duì)不良反應(yīng)與藥物應(yīng)用因果關(guān)系分析不恰當(dāng)

⑷觀察、記錄及試驗(yàn)總結(jié)中常見(jiàn)問(wèn)題 缺病例報(bào)告表（CRF），或CRF太簡(jiǎn)單 異常指標(biāo)無(wú)重復(fù)檢測(cè)和隨訪 試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告太簡(jiǎn)單 試驗(yàn)數(shù)據(jù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 試驗(yàn)結(jié)論不嚴(yán)謹(jǐn)

未對(duì)Ⅱ期臨床給藥方案提出建議

2、Ⅱ期臨床試驗(yàn) ⑴四類(lèi)藥物適應(yīng)癥問(wèn)題

四類(lèi)藥適應(yīng)癥掌握不準(zhǔn)，或增加或減少，表述不規(guī)范，適應(yīng)證為中醫(yī)表述，適應(yīng)證較多，無(wú)理由不允許隨便刪減。

四類(lèi)新藥原則上按原劑型的功能主治進(jìn)行臨床試驗(yàn)，主治范圍不得隨意擴(kuò)大或縮小。如有特殊情況確需調(diào)整功能主治，應(yīng)在申報(bào)臨床時(shí)提出申請(qǐng)，說(shuō)明理由，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)實(shí)行。

⑵基本要求方面存在的問(wèn)題

試驗(yàn)組例少于100例，主要病證少于60例 各醫(yī)院病例分配不合理，觀察的例數(shù)于20例 有較多的非對(duì)照試驗(yàn)

Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)同時(shí)做，放在一起總結(jié) 附加了治療方案范圍以外的其它治療因素。⑶相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)存在問(wèn)題 不是現(xiàn)行最新的、公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn) 證候診斷標(biāo)準(zhǔn)和符合中醫(yī)傳統(tǒng)認(rèn)識(shí) 所選證候與藥物的組方治法不一致 缺疾病分型、分期、病情分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 疾病分型、分期、病情分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)缺乏依據(jù)

⑷納入標(biāo)準(zhǔn)中存在的問(wèn)題 年齡過(guò)寬、納入病程不合理

沒(méi)有考慮病理分型、病期、病情程度 沒(méi)有考慮合并癥、既往病史、治療史等因素 治療可比性分析方法錯(cuò)誤

⑸排除、剔除脫落中存在的問(wèn)題 排除標(biāo)準(zhǔn)考慮不全，如治療中風(fēng)藥

排除標(biāo)準(zhǔn)與剔除、脫落病例混在一起，把未按規(guī)定用藥、無(wú)法判斷療效、或資料不全等影響療效或安全性判斷者均排除了

對(duì)排除、剔除、脫落的病例未做具體情況說(shuō)明和分析

⑹用藥和對(duì)照藥方面常見(jiàn)問(wèn)題 無(wú)臨床研究用藥樣品的來(lái)源和批號(hào) 無(wú)對(duì)照品的來(lái)源和批號(hào)選擇 對(duì)照藥選用不合理性

治療藥和對(duì)照藥用法用量的不合理，對(duì)照藥的用量與原標(biāo)準(zhǔn)不一致

⑺療效性評(píng)價(jià)方面存在的問(wèn)題 指標(biāo)設(shè)計(jì)不合理 指標(biāo)觀測(cè)時(shí)點(diǎn)不合理 缺乏療效指標(biāo)參數(shù) 療效評(píng)價(jià)不全面性

缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論和臨床意義分析

缺乏臨床療效水平的與現(xiàn)行臨床治療水平的比較

⑻安全性評(píng)價(jià)存在的問(wèn)題 安全性檢查的指標(biāo)不全面

無(wú)治療前后安全性檢查的具體例數(shù)、異常變化及其處理方法，隨訪情況 無(wú)安全性指標(biāo)異常的分析

未說(shuō)明有無(wú)治療前異常治療后異常加重者

3、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)問(wèn)題

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)和給藥方案與Ⅱ期臨床無(wú)區(qū)別 為非對(duì)照試驗(yàn) 非盲法的開(kāi)放試驗(yàn)

與Ⅱ期臨床試驗(yàn)一起試驗(yàn)、一起總結(jié)

4、Ⅳ期臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)問(wèn)題 總例數(shù)不夠

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過(guò)粗，與Ⅱ期臨床試驗(yàn)的要求相差太多 未注意不良反應(yīng)的觀察，安全性觀察指標(biāo)過(guò)少 缺少藥物遠(yuǎn)期療效的觀察

5、臨床總結(jié)中存在問(wèn)題

缺少臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)者、臨床總結(jié)者、各臨床負(fù)責(zé)人員的姓名、專(zhuān)業(yè)、職稱(chēng)及課題主要研究者簽字、日期、各臨床研究單位蓋章等。

對(duì)新藥的綜合評(píng)價(jià)不全面

四、中藥新藥研制的對(duì)策和個(gè)人體會(huì) ⒈政策法規(guī)與科學(xué)研究相結(jié)合

新藥研究人員不僅要在科學(xué)上有豐厚的、扎實(shí)的基礎(chǔ)和理論知識(shí)，而且還要對(duì)國(guó)家有關(guān)藥品法規(guī)、政策以及有關(guān)技術(shù)要求要有全面、深刻的理解，要隨時(shí)掌握政策法規(guī)的變化情況，在新藥立項(xiàng)和研究過(guò)程中要有超前意識(shí)，以適應(yīng)政策法規(guī)的不斷完善和提高。例如：某腫瘤治療藥物

⒉藥學(xué)、藥理和臨床相結(jié)合

新藥是藥學(xué)、藥理和臨床三個(gè)專(zhuān)業(yè)密切配合、互相協(xié)調(diào)研究的結(jié)果。每個(gè)專(zhuān)業(yè)不僅要從各自的專(zhuān)業(yè)角度考慮立項(xiàng)和研究方法，還要對(duì)另外兩個(gè)專(zhuān)業(yè)的研究方法進(jìn)行充分的了解。無(wú)論是在立項(xiàng)和研究方案的設(shè)計(jì)過(guò)程中，三個(gè)專(zhuān)業(yè)的研究人員應(yīng)定期在一起研究、交流、協(xié)調(diào)，避免走彎路，縮短新藥研制的時(shí)間。例如：××膠丸

⒊實(shí)驗(yàn)研究要與生產(chǎn)實(shí)際相結(jié)合

企業(yè)從事新藥研制的目的是通過(guò)開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品獲取利潤(rùn)，因此在新藥的研究過(guò)程中充分考慮學(xué)術(shù)上的合理性和生產(chǎn)實(shí)踐中的可行性。要考慮工業(yè)生產(chǎn)的成本，植物資源和瀕危品種，環(huán)境保護(hù)和三廢等。

⒋信息的收集和知識(shí)的更新相結(jié)合

◆重視利用基礎(chǔ)研究成果 例;馬兜鈴酸致腎小管損害

◆學(xué)習(xí)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的創(chuàng)新和發(fā)展 例：大黃對(duì)慢性腎炎的治療作用 ◆應(yīng)用新工藝、新技術(shù) 例：超臨界提取，膜分離 ◆了解市場(chǎng)信息和社會(huì)需求 例：疑難病種治療藥的開(kāi)發(fā)

第三篇：黨員檔案中沒(méi)有入黨志愿書(shū)的處理

黨員的檔案中沒(méi)有入黨志愿書(shū)，要區(qū)別情況，分別對(duì)待。建國(guó)前入黨的同志，因受當(dāng)時(shí)環(huán)境條件限制，檔案中沒(méi)有入黨志愿書(shū)，只要組織關(guān)系一直沒(méi)有中斷，就不需要再補(bǔ)填入黨志愿書(shū)或補(bǔ)辦手續(xù)。

建國(guó)后入黨的同志，如果檔案中沒(méi)有入黨志愿書(shū)，要積極設(shè)法查找，并查清原因?？捎伤趩挝稽h組織與發(fā)展這些同志入黨的單位黨組織以及他們工作過(guò)的單位黨組織聯(lián)系。黨員本人應(yīng)該積極配合，如實(shí)向黨組織匯報(bào)自己入黨的經(jīng)過(guò)，主動(dòng)提供有關(guān)線索。如果確實(shí)無(wú)法找到入黨志愿書(shū)，必須由該黨員入黨時(shí)所在單位的黨組織開(kāi)具組織證明，填寫(xiě)黨員登記表，存入本人檔案，一般不要補(bǔ)填入黨志愿書(shū)。如經(jīng)調(diào)查，確系假黨員，應(yīng)按有關(guān)規(guī)定嚴(yán)肅處理。

第四篇：黨員檔案中沒(méi)有入黨志愿書(shū)的處理

黨員檔案中沒(méi)有入黨志愿書(shū)的處理

黨員的檔案中沒(méi)有入黨志愿書(shū)，要區(qū)別情況，分別對(duì)待。建國(guó)前入黨的同志，因受當(dāng)時(shí)環(huán)境條件限制，檔案中沒(méi)有入黨志愿書(shū)，只要組織關(guān)系一直沒(méi)有中斷，就不需要再補(bǔ)填入黨志愿書(shū)或補(bǔ)辦手續(xù)。

建國(guó)后入黨的同志，如果檔案中沒(méi)有入黨志愿書(shū)，要積極設(shè)法查找，并查清原因?？捎伤趩挝稽h組織與發(fā)展這

些同志入黨的單位黨組織以及他們工作過(guò)的單位黨組織聯(lián)系。黨員本人應(yīng)該積極配合，如實(shí)向黨組織匯報(bào)自己入黨的經(jīng)過(guò)，主動(dòng)提供有關(guān)線索。如果確實(shí)無(wú)法找到入黨志愿書(shū)，必須由該黨員入黨時(shí)所在單位的黨組織開(kāi)具組織證明，填寫(xiě)黨員登記表，存入本人檔案，一般不要補(bǔ)填入黨志愿書(shū)。如經(jīng)調(diào)查，確系假黨員，應(yīng)按有關(guān)規(guī)定嚴(yán)肅處理。

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第五篇：關(guān)于《醫(yī)療事故處理?xiàng)l例》中沒(méi)有規(guī)定死亡賠償金的問(wèn)題

關(guān)于《醫(yī)療事故處理?xiàng)l例》中沒(méi)有規(guī)定死亡賠償金的問(wèn)題

作者:李丹丹律師 日期:2008-8-29 18:39:00

醫(yī)療事故損害賠償屬于人身?yè)p害賠償案件中的一種?！夺t(yī)療事故處理?xiàng)l例》中確實(shí)沒(méi)有規(guī)定死亡賠償金。但是，在該《條例》之后出臺(tái)、而且比該《條例》法律效力更高的最高人民法院《關(guān)于審理人身?yè)p害賠償案件適用法律若干問(wèn)題的解釋》里規(guī)定了死亡賠償金。相比之下，就顯出《條例》規(guī)定的不全面。因此，在受害人因醫(yī)療事故死亡的情況下，受理該案的人民法院在參照《條例》確定賠償項(xiàng)目的基礎(chǔ)上，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)上述《解釋》的規(guī)定，判決醫(yī)院賠償死亡賠償金。

北京市高級(jí)人民法院《關(guān)于審理醫(yī)療損害賠償糾紛案件若干問(wèn)題的意見(jiàn)（試行）》第21條規(guī)定：“確定醫(yī)療事故損害賠償標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參照《醫(yī)療事故處理?xiàng)l例》第49條至第52條規(guī)定；如參照《醫(yī)療事故處理?xiàng)l例》處理將使患者所受損失無(wú)法得到基本補(bǔ)償?shù)?，可以適用《民法通則》及相關(guān)司法解釋的規(guī)定適當(dāng)提高賠償數(shù)額?！币勒者@一規(guī)定，北京市的醫(yī)療事故損害賠償案件，凡是受害人死亡的，都可以得到死亡賠償金。