第一篇：眾里尋他---高血脂的故事

眾里尋“他”：關(guān)于高血脂的故事

（一）2015-02-05按藍字加我好友

高血脂是大家談之色變的“富貴病”之一。圍繞著它的故事，串起了過去幾十年來人類了解自身奧秘、改善自身健康的英雄史詩。其中既有好奇心的驅(qū)使和頭腦里的靈光一現(xiàn)，也有金錢的誘惑和市場力量的無堅不摧；它串起了醫(yī)生、科學(xué)家、商人、監(jiān)管機構(gòu)…代表著所有人的夢想、努力和光榮。

王立銘（浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院教授、研究員，國家青年千人計劃和浙江省千人計劃入選者）

“三高”富貴病

現(xiàn)代人對“三高”這個名詞大概都不陌生。以“高血壓”“高血脂”“高血糖”為代表的疾病伴隨著中國工業(yè)化的進程慢慢從王謝堂前走進尋常百姓家，從中心城市走向集鎮(zhèn)農(nóng)村。使得許許多多與筆者父母同輩的中國人在終于慶幸自己可以不再挨餓、不再需要為一家老小明天的口糧擔(dān)憂之后沒多久，就不得不開始面對一個嚴(yán)酷的現(xiàn)實：吃飽肚子，真的只是走向健康生活的第一步。

很多人不得不開始艱難地學(xué)習(xí)這些可能聽起來很生澀的名詞：膽固醇、飽和脂肪酸、收縮壓舒張壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、極低密度脂蛋白、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、二甲雙胍、阿托伐他汀……不得不開始艱難地改變自己形成于饑餓年代的頑固飲食習(xí)慣，開始少吃主食、少吃油膩、減少糖鹽攝入、控制飲食總量……而這樣的改變并不容易。

其實，這些年來在報紙上、網(wǎng)絡(luò)上、微信上流傳的各種各樣的降血壓、降血糖、降血脂的“偏方”“秘訣”“小竅門”，恰如其分地反映了中國人的集體焦慮：面對上面這些仿佛外星語言的生澀名詞，以及近乎顛覆價值觀的各種“健康”說法，我該相信什么？我該怎么辦？有沒有簡單的、能讓我聽得懂記得住的方法，一勞永逸地解決困擾我健康的問題？

遺憾的是，至少到今天為止，科學(xué)家們和醫(yī)生們對這些問題并沒有得到芝麻開門式的、通俗易記、一勞永逸、而且費用低廉的解決方案。從某種程度上，這也更進一步加重了我們對自身健康的集體焦慮，并助長了各種似是而非甚至是謀財害命的信息的擴散。

從歷史來看，“三高”及其可能導(dǎo)致的動脈硬化、心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病、以及各種后續(xù)慢性疾?。ㄒ舶ò┌Y），將幾乎是宿命般地會長期、深刻影響每個普通中國人的生活。這是基于如下的事實：如果比較美國1900年和2010年、跨越110年光陰的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，我們可以發(fā)現(xiàn)，一個多世紀(jì)前人們談虎色變的許多致命疾病已經(jīng)被成功地封印在實驗室或教科書里：肺結(jié)核的每十萬人死亡率從194.4人降低到不到1人；消化道感染每十萬人的死亡率從142.7人降低到3.3人；總體而言，1910年時接近一半死者要歸咎于感染性疾??；而到今天，多謝抗生素、多謝各種疫苗的發(fā)明、多謝社會組織和動員力量的增強，僅有不到3%的死者是源于感染性疾病。而與之形成鮮明對比的，心血管疾病的死亡率始終在緩慢上升：從每十萬人不到150人上升至約200人！

當(dāng)然，我們必須承認，心血管疾病的死亡率上升，很大程度上是源于人均壽命的延長；客觀地說，是科學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和社會組織力量的進化，使得許多可能在一百年前因為感染性疾病和意外事故早逝的人可以安全的活到罹患心血管疾病的年紀(jì)（類似的例子還有癌癥）。但是這個事實本身就雄辯地說明，隨著社會發(fā)展程度的提高，未來的中國人也極有可能像今天的美國人一樣，面臨著心血管疾病的長期挑戰(zhàn)和困擾。

事實上，中國衛(wèi)生部的數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示，攜帶“三高”癥狀的中國人可能已經(jīng)超過3億人，而心血管疾病也已經(jīng)成為威脅現(xiàn)代中國人健康和生命的頭號殺手。

因此，在接下來的系列里，我們就一起聊聊和“吃”有密切聯(lián)系的“高血脂”。

“隱形殺手”高血脂

高血脂是一種名為高脂血癥（hyperlipidemia）的疾病的通俗叫法（其他的類似叫法例如“血脂稠”、“血脂粘”等等）。簡單來說，高血脂就是血液中脂類物質(zhì)含量過高而產(chǎn)生的疾病。除了極少數(shù)的遺傳性家族性高血脂患者外，絕大多數(shù)高血脂的發(fā)病與其后天生活環(huán)境有密切的關(guān)系。大量的流行病學(xué)分析還告訴我們，肥胖、酗酒、糖尿病是高血脂最重要的誘因。

高血脂患者的血液樣品。黃色的脂類物質(zhì)漂浮在紅色的血漿上方。

應(yīng)該說，公眾對高血脂危害的理解也基本到位。血液中流動的脂肪會減慢血液在狹窄血管內(nèi)的流動速度，慢慢的，脂肪顆粒會在血管壁內(nèi)側(cè)聚集和沉淀。感謝進化造就的完美身體，對于不那么嚴(yán)重的脂肪沉淀，我們身體的免疫系統(tǒng)（特別是血液中的巨噬細胞）會發(fā)現(xiàn)并通過吞噬作用清理掉沉積的脂肪顆粒。然而，長期過量的脂肪沉積會減弱甚至破壞免疫系統(tǒng)的清理作用。簡單來說，當(dāng)免疫細胞難以吞噬和處理過量的脂肪沉積時，會破裂、死亡、其自身殘存的某些細胞結(jié)構(gòu)反而起到固定脂肪顆粒、甚至吸引更多的免疫細胞前來破裂、死亡、穩(wěn)定脂肪顆粒的作用。如此滾雪球般的后果就是，在脂肪沉積顆粒周圍形成了柔軟而堅韌的組織結(jié)構(gòu)，就像血管內(nèi)生了老繭一樣將血管逐漸變得狹窄閉塞。與此同時，為了適應(yīng)逐漸變得狹窄和擁擠的血管，血管壁的肌肉會擴張以方便血漿和各種血液細胞順利通過，而擴張的血管壁本身也會降低血管的彈性。至此，一種名為“動脈粥樣硬化”（atherosclerosis）的疾病產(chǎn)生了。

典型的發(fā)生粥樣硬化的血管，可以清晰看到右側(cè)血管內(nèi)壁出現(xiàn)的白色斑塊。

動脈粥樣硬化會嚴(yán)重威脅人體的血液循環(huán)。較為穩(wěn)定的血管斑塊會長期影響局部器官的血液循環(huán)，造成供血不足和相應(yīng)組織缺血；而更嚴(yán)重的，如果血管斑塊本身結(jié)構(gòu)較不穩(wěn)定，就有可能局部破損并釋放炎癥因子，引起血小板聚集從而形成血栓，嚴(yán)重阻塞血液流通。而血栓本身也有可能從血管壁上脫落，隨血液循環(huán)進入更狹窄纖細的血管，徹底阻斷血液的流動，在數(shù)分鐘內(nèi)徹底殺死依靠血液輸送氧氣和營養(yǎng)的組織和細胞。著名的隱形殺手冠心?。╟oronary artery disease)的一大誘因，即是為心臟供血的冠狀動脈出現(xiàn)動脈粥樣硬化和血栓，嚴(yán)重影響了心臟本身獲得氧氣和營養(yǎng)的能力導(dǎo)致的。而每年在全世界帶走600萬生命的腦卒中（俗稱中風(fēng)）也有相當(dāng)大比例是為腦部供血的血管被阻塞所產(chǎn)生的。

更要命的是，從血脂升高，到動脈粥樣硬化，到真正出現(xiàn)血管阻塞導(dǎo)致各種心腦血管疾病，周期可能長達幾年甚至幾十年。而在冠心病或中風(fēng)在某個看似平常的日子里突然出現(xiàn)、甚至永久帶走我們的健康和生命之前的很多很多日子里，我們可能完全沒有感覺到自己的身體里隱藏著數(shù)不清的、肉眼難以察覺的隱形殺手。

不過，并無必要就此悲觀絕望，甚至或多或少產(chǎn)生反工業(yè)化、反科學(xué)的情緒。就像每個硬幣都有兩面，仿佛在為人類過去幾個世紀(jì)的工業(yè)化成就高唱悲歌的高血脂疾病，其實從某種程度上也反映了整個生物醫(yī)學(xué)研究和制藥工業(yè)界的最高成就。在50年的不懈努力之后，我們對脂類分子在身體內(nèi)的絕大多數(shù)代謝步驟了如指掌：包括脂肪是如何被消化系統(tǒng)分解吸收、如何被運輸?shù)缴眢w各個器官進行處理、如何被存儲和利用，如何被合成和降解。實驗室之外，大規(guī)模流行病學(xué)的研究也為我們清晰描繪出了高血脂病大大小小的從遺傳因素到生活方式的可能病因，以及會產(chǎn)生的各種后果。而與之相呼應(yīng)的，以“他汀”（statin）類為代表的降血脂藥物在過去30年的臨床實踐中，在降低血脂、預(yù)防和治療各種心血管疾病方面取得了令人驕傲的成就；大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)證明，服用他汀類藥物可以將心臟病發(fā)病率降低接近三十個百分點。如今，僅在美國就有超過3000萬人常規(guī)服用他汀類藥物。而更新、更有效的治療高血脂疾病的藥物也已在藥物開發(fā)管道中呼之欲出。

所以過去的時光絕不僅僅是因果循環(huán)，原地繞圈。人類在改善自身生活條件和認識自身奧秘的道路上走出一條漂亮的螺旋上升曲線，而且我們有理由認為，未來的每一步都在指引我們走得更高、走的更漂亮。

筆者在此希望借這種大家耳熟能詳并且談虎色變的疾病做引子，串起過去幾十年來人類了解自身奧秘、改善自身健康的英雄史詩。這故事串起了醫(yī)生、科學(xué)家、商人、監(jiān)管機構(gòu)；這故事里面有好奇心的驅(qū)使和頭腦里的靈光一現(xiàn)，也有金錢的誘惑和市場力量的無堅不摧，有鮮為人知的孤兒疾病也有上億人所擔(dān)憂的健康風(fēng)險，有成功的榮耀也有失敗的悲傷；于是它自然而然的，也代表著我們所有人的夢想、努力和光榮。

“雙刃”膽固醇分子

關(guān)于高血脂的故事當(dāng)真是千頭萬緒，從哪里講起都可以牽出一段歷史、許多人物、數(shù)不清的激動人心的事件。讓我們從一個大家耳熟能詳?shù)姆肿娱_始：膽固醇。

膽固醇這個名詞和它對健康的危害是如此的深入人心、婦孺皆知，以至于在現(xiàn)代漢語里說某種食物“膽固醇含量高”幾乎已經(jīng)先驗性的帶有某種恐懼和貶義色彩。人們普遍關(guān)心：我的膽固醇為什么會高，膽固醇高了怎么辦，吃什么可以降低膽固醇。

膽固醇化學(xué)結(jié)構(gòu)式：既是生命所必須，又是健康的殺手。

這樣的認知和擔(dān)心其實相當(dāng)合理。我們現(xiàn)在已經(jīng)知道，在血液中流動的脂類物質(zhì)（也就是所謂“血脂”）主要可分為兩類：一類名為甘油三酯，也就是我們飲食中攝入的動物脂肪以及我們身體內(nèi)存儲的脂肪組織的主要成分；另一類就是膽固醇。早在上個世紀(jì)第一個十年人們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的血管斑塊中最重要的組成部分之一就是膽固醇?？雌饋恚褐械哪懝檀即_實不像是什么好東西。事實上，目前主流的臨床指南建議健康人每日膽固醇的攝入量不要超過300毫克，而心腦血管疾病的高危人群還應(yīng)該進一步控制膽固醇的攝入。然而好玩的是，如果時光倒退六七十年，主流認知居然與此正好相反。那個時候，人們已經(jīng)知道膽固醇是我們身體的重要組成部分，是機體維持良好機能的關(guān)鍵要素，而保持一定量的膽固醇攝取是非常重要的。以至于如果你是生活在二十世紀(jì)初歐洲的一個素食主義者（注意：植物中膽固醇含量很低），你的家庭醫(yī)生和親朋好友可能還會好心的建議你定期服用膽固醇藥丸以保證身體健康。事實上，“膽固醇”（chole-sterol）這個名字的來歷就從某種程度上反映了這種認知：十八世紀(jì)中葉，一名法國醫(yī)生從膽結(jié)石中提取和發(fā)現(xiàn)了膽固醇這種物質(zhì)，很快人們意識到它是膽汁合成的重要原材料，換句話說，對消化系統(tǒng)的功能非常重要。而膽固醇這個名詞本身就意味著一種對于“膽”非常重要的“固醇”類化學(xué)物質(zhì)。

而當(dāng)生物學(xué)研究進入微觀時代之后，人們更是發(fā)現(xiàn)了膽固醇另一個更加重要的生理功能。十九世紀(jì)中葉之后，借助顯微鏡這一偉大發(fā)明，人們在微觀尺度逐漸開始了解生命的本質(zhì)。德國植物學(xué)家施萊登和動物學(xué)家施旺先后提出不管是多么復(fù)雜的、甚至看起來似乎從哲學(xué)上難以解釋的生物體，都是由無數(shù)個尺度在微米級別、微小卻具備獨立的生理功能的名為“細胞”的基本單元所構(gòu)成的。

施萊登（Matthias Schleiden）和施旺(Theodor Schwann)，細胞學(xué)說的集大成者。也許可以真正稱為將神秘的生命還原到簡單的物理現(xiàn)象的人。

諸君對上面兩位先生和他們的細胞學(xué)說應(yīng)該并不陌生，因為哪怕是最厭惡理工科的人都應(yīng)該在中學(xué)政治課本上看到過對細胞學(xué)說的詳細解釋。原因在于，“偉大的革命導(dǎo)師”恩格斯同志用充滿熱情的語調(diào)高度評價了細胞學(xué)說的巨大哲學(xué)意義。這位革命導(dǎo)師將細胞學(xué)說看成是支持唯物主義論點、將神學(xué)和不可知論從有機生命這個“最后的避難所”趕出去的里程碑式發(fā)現(xiàn)（一個與之相提并論的生物學(xué)研究是達爾文的進化論）。

紅細胞。這種長得像燒餅一樣的細胞是人類最早深入研究和理解的細胞種類之一。

而把一個個細胞分隔開來的物質(zhì)結(jié)構(gòu)，在動物體內(nèi)被稱為“細胞膜”。說來也有趣，盡管科學(xué)界早在150多年前就接受了生物體由細胞組成的理論，而這個理論的一個顯然推理就是細胞之間一定存在某種結(jié)構(gòu)，防止細胞間物質(zhì)自由流動變成一鍋雜燴湯，但是這個結(jié)構(gòu)要到近百年后的二十世紀(jì)中葉才在電子顯微鏡下第一次被清晰的看到。無他，細胞膜實在是太薄了——厚度不到10納米——還不到一根頭發(fā)絲直徑的萬分之一，不到一個細胞直徑的千分之一。而要到1972年，第一個被廣泛接受的解釋細胞膜結(jié)構(gòu)和功能的理論——由美國科學(xué)家Singer和Nicholsom提出的“流動鑲嵌模型”才呱呱墜地。在這個模型中，由兩層脂類分子致密排列構(gòu)成的膜緊緊包圍每一個精巧卻脆弱的細胞，并通過在脂類膜上鑲嵌的各種蛋白質(zhì)分子嚴(yán)密的控制著每一個微小細胞的大小、形狀、與外界的交流。

電子顯微鏡下的細胞膜，可以清晰的看到由脂類分子構(gòu)成的雙層膜結(jié)構(gòu)。

而膽固醇正是這層微小到必須動用人類最先進的照相手段才能看到的脂類薄膜的重要組成部分。換句話說，如果沒有膽固醇，我們身體里生機勃勃的細胞將一個個凝固、解體、死亡。生命，不管它到底是上帝在創(chuàng)世紀(jì)中的隨性而為，還是亞里士多德所說的“整體大于部分之和”的神秘現(xiàn)象，或是薛定諤眼中“靠負熵生存”的物理存在，都將在這一瞬間離我們而去。

因此看起來，和我們現(xiàn)在的主流認知相反，“膽固醇是好的”似乎才應(yīng)該是先驗的、不需要質(zhì)疑的說法，倒是如果有人想“危言聳聽”地告訴我們膽固醇太多是“壞”的，則必須要出示足夠的證據(jù)才行。而且基于“驚人論斷必需驚人證據(jù)”的道理，我們需要看到邏輯上完美無缺的證據(jù)鏈，才能相信高膽固醇的壞處，才能放心的服用醫(yī)生處方給我們的降低膽固醇藥物。否則，誰知道他們是不是在嘩眾取寵，甚至是在騙我們的血汗錢？

這里就牽扯出一個更有普遍意義的問題，可能對于迷信微信朋友圈里流轉(zhuǎn)的“某某食物千萬不能吃”的讀者們會很有意義：當(dāng)我們聽到某某食物有害的言論時，該如何判斷這句話的正確性？

膽固醇恰好是一個幫我們做一次思維訓(xùn)練的絕佳例子。因為它一方面是維持生命機能的必需物質(zhì)，而同時又確實被主流醫(yī)學(xué)界、科學(xué)界和政策制定者們共同認定是對人類健康存在巨大威脅。

筆者在這里不揣冒昧地教給諸君一點小竅門：對于一種被聲稱是威脅健康的物質(zhì)，讀者們應(yīng)該積極確認它是否至少是部分滿足了如下三方面的證據(jù)：流行病學(xué)的證據(jù)、科學(xué)研究的證據(jù)、以及臨床醫(yī)學(xué)的證據(jù)。至于類似“我家鄰居大媽的弟妹因為吃了XX英年早逝”，或者“80%的精英人士信賴并推薦YYY”的宣傳，諸君大可以一笑置之。

所謂流行病學(xué)證據(jù)，就是在成千上萬人規(guī)模的調(diào)查中，是否吃這種食品的人群里確實健康出了問題，或者反過來，是不是健康出了問題的人群里面吃這種食物的人特別多。以膽固醇為例，在1960年代，美國明尼蘇達大學(xué)的生理學(xué)家Ancel Keys采集了1.5萬例中年人的血液樣本后發(fā)現(xiàn)，血液中膽固醇的含量與心臟病發(fā)病率呈現(xiàn)清晰的線性相關(guān)。日本小漁村里以海鮮為蛋白質(zhì)來源的漁夫的膽固醇水平，可以比主要靠動物油脂維持能量的芬蘭獵人低一倍，而心臟病發(fā)病率則相差有八倍之多！流行病學(xué)研究清晰地指向血液膽固醇水平是心臟病發(fā)作的罪魁禍?zhǔn)字弧?/p>

然而，流行病學(xué)研究的致命弱點是“相關(guān)性”不一定代表“因果性”。舉一個簡單的例子吧。如果我們在中國城鎮(zhèn)居民做個調(diào)查，幾乎肯定會發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常穿西裝和襯衫的男性比穿圓領(lǐng)衫上班的男性心腦血管疾病發(fā)病率高，但是我們顯然不能直截了當(dāng)?shù)牡贸觥按┪餮b會導(dǎo)致心腦血管疾病”的觀點，甚至開始著手提倡“簡約著裝、關(guān)愛健康”的腦殘口號。因為這一關(guān)聯(lián)背后更有可能的解釋是，并非穿西裝就會導(dǎo)致心血管疾病，而是在穿西裝上班的人群中，有很大比例從事的是高強度案頭工作，工作壓力、油膩飲食、缺乏睡眠和運動是他們的共同特征，而這些特征才是導(dǎo)致心腦血管疾病的禍?zhǔn)住?/p>

這個時候我們就需要來自第二方面的證據(jù)：科學(xué)研究證據(jù)。也就是幫助我們看到在嚴(yán)格控制的實驗室條件下，這種食品/物質(zhì)是不是能夠在實驗動物上誘導(dǎo)疾病。以膽固醇為例，早在1913年，俄羅斯科學(xué)家、后來的蘇聯(lián)醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長尼古拉?安可切夫(Nikolay Anitschov)就通過實驗證明了膽固醇能夠?qū)е聞用}硬化：他持續(xù)喂食膽固醇給兔子，發(fā)現(xiàn)兔子很快就出現(xiàn)嚴(yán)重的動脈硬化癥狀，而這種食草動物在正常情況下一生都不會發(fā)生動脈硬化?？茖W(xué)實驗證據(jù)真正將膽固醇和動脈硬化聯(lián)系在了一起。而在此后的數(shù)十年里，科學(xué)實驗幾乎完美地揭示了膽固醇分子如何堆積在血管壁并導(dǎo)致動脈硬化，從而引發(fā)各種心腦血管疾病的過程。（不過筆者這里要提醒各位注意的是，新的科學(xué)研究證據(jù)顯示我們血液中的膽固醇水平倒不見得直接和飲食中的膽固醇水平直接相關(guān)，我們后面還會講到這是為什么）

有了流行病學(xué)和科學(xué)實驗的證據(jù)，大多數(shù)情況下我們可以放心地說某種物質(zhì)會或者不會對人類健康產(chǎn)生風(fēng)險了。但是里面仍然有一個小小的邏輯漏洞：基于實驗動物的結(jié)論，也許不能隨便推廣到人類里。比如就膽固醇而言，也許它能在兔子體內(nèi)引發(fā)動脈硬化是因為兔子從不吃肉、對膽固醇分外敏感；而也許在百萬年前開了葷的人類對此有足夠的免疫力？

臨床醫(yī)學(xué)的證據(jù)能夠最終完美地回答讀者和食客們的困惑。還是以膽固醇為例，感謝我們將要在接下來的故事里講述的幾位英雄人物，1987年默克公司的一種名叫美降脂（英文名Mevacor，通用名lovastatin/洛伐他?。┑乃幬锏玫矫绹称匪幤繁O(jiān)督局批準(zhǔn)上市。而默克公司的研究者們和臨床醫(yī)生一道，在1994年結(jié)束的一項名為“4S”的臨床試驗中報告了血液中膽固醇水平下降確實會顯著降低心臟病發(fā)作的概率。在這項擁有4000多名受試者的試驗中，服用美降脂成功地將患者血液中的膽固醇水平降低了35%，而與之相伴的是，患者死于心臟病的風(fēng)險降低了42%。而在此之后的20年里，在全球范圍獨立進行的、覆蓋超過9萬名患者的14項臨床試驗中，美降脂及其類似藥物令人信服地一次又一次證明了降低膽固醇水平會大幅降低患者心臟病風(fēng)險。

默克公司的美降脂。在上個世紀(jì)八九十年代，默克公司的產(chǎn)品在歐美公眾眼中幾乎是降血脂、遠離心血管疾病的代名詞。

至此讀者們可以看到一個簡單的聲明“血液中過量膽固醇威脅人類健康”背后需要怎樣嚴(yán)密的邏輯和事實支持。親愛的朋友們，以后當(dāng)你們在報紙上、電視上、微信朋友圈里看到諸如“吃XX會導(dǎo)致癌癥”“以下幾種食物千萬別碰”的信息的時候，你可以問問自己，做出這樣論斷的人有沒有提供充分的信息支持自己的結(jié)論：是否有證據(jù)顯示食用這些食物的人群確實明顯發(fā)生疾??？是否有證據(jù)揭示這些食物究竟是如何影響健康？是否有數(shù)據(jù)表明如果確實不吃這些食物，人們罹患某種疾病的概率會下降？或者，這種看起來危言聳聽的言論只不過是基于張家大媽、李家小兄弟的個人觀察和描述？

好了，希望上面的文字能幫助讀者們更好的理解膽固醇。膽固醇是生命所必須的營養(yǎng)物質(zhì)，而血液中過多的膽固醇會引發(fā)動脈硬化，從而引發(fā)包括冠心病和中風(fēng)在內(nèi)的許多心腦血管疾病。膽固醇確實是一個“有故事”的分子。令人好奇的是，這個“有故事”的分子后面的故事到底是什么？

1972年的美國牛仔城達拉斯，讓我們的科學(xué)故事，從這里說起。

眾里尋“他”：關(guān)于高血脂的故事

（二）王立銘（浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院教授、研究員，國家青年千人計劃和浙江省千人計劃入選者）

盡管膽固醇對于有機生命的生存和有效機能極端重要，但同時也確實有大量來自臨床醫(yī)學(xué)、實驗科學(xué)和流行病學(xué)的證據(jù)清晰地指向了膽固醇對于誘發(fā)動脈粥樣硬化和相關(guān)心腦血管疾病的影響。這截然相反的結(jié)論無疑讓我們希望更好地了解膽固醇在身體內(nèi)到底是怎樣存在的：它是怎么進入我們身體的？是怎樣被存儲和運輸?shù)?？是如何被利用的？又是如何被破壞和離開我們身體的？在上個世紀(jì)四五十年代，大量的生物學(xué)家（特別是生物化學(xué)家）開始進入這個充滿問題的領(lǐng)域。很快人們知道，我們身體內(nèi)絕大多數(shù)的膽固醇分子其實并非來自于食物，而主要是肝臟晝夜不停地合成出來的。簡單來說，一個中等身材的中年人全身大約有100—150克膽固醇存在，其中相當(dāng)一部分是在幫助每個細胞形成完整的細胞膜結(jié)構(gòu)。我們的肝臟每天大約會合成1克左右的膽固醇，供給各個組織及器官使用；而它同樣也會每天把大約半克的膽固醇轉(zhuǎn)變成膽汁供消化系統(tǒng)消耗。肝臟就是靠這個合成—降解的循環(huán)將血液中的膽固醇濃度控制在一個較為穩(wěn)定和合理的水平：大約每100毫升血液100—200毫克。

因此到這個時候人們就知道，從食物中攝取膽固醇很大程度上是毫無必要的，這些來自食物的膽固醇起到的作用無非是替代了肝臟合成的膽固醇而已：如果身體從食物中攝取了膽固醇，那么肝臟就會相應(yīng)的少合成一些、多消耗一些。如果攝取的膽固醇超過了肝臟能夠靈活應(yīng)對的水平反而是有害和值得注意的。在今天，醫(yī)生會建議成年人每天攝入不要超過300毫克的膽固醇；而對于有心臟病風(fēng)險的人群來說，建議量更是低至200毫克每天。

于是整個20世紀(jì)50年代中膽固醇研究的核心問題就是：我們的肝臟是如何合成膽固醇的？出生于德國、由于納粹反猶主義迫害而移民美國的猶太生化學(xué)家康拉德?布洛赫(Konrad Emil Bloch)幾乎是以一己之力在50年代揭示了膽固醇合成的整套機制：這是一套從一個名為“乙酰輔酶A”的原料開始的、擁有三十多步酶催化反應(yīng)的復(fù)雜系統(tǒng)。這些反應(yīng)步驟像流水線一樣被井然有序地安排在肝臟里——對，就是那個身體內(nèi)最大的加工工廠。布洛赫因此也獲得了1964年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。值得注意的是，布洛赫是和發(fā)現(xiàn)膽固醇合成的原料——乙酰輔酶A——的德國科學(xué)家費奧多?呂南(Feodor Lynen)共享的這一獎項。

即便是半個多世紀(jì)之后看來，膽固醇合成的機制以及其發(fā)現(xiàn)過程仍然精巧復(fù)雜得令人目眩神迷。布魯赫創(chuàng)造性地利用放射性同位素標(biāo)記的方法跟蹤乙酰輔酶A在每一步化學(xué)反應(yīng)中的變化，并據(jù)此找到了催化這些變化的、來自肝臟的酶。

在1964年諾貝爾獎頒獎典禮上，頒獎致辭中這么評價布洛赫的發(fā)現(xiàn)：“您的發(fā)現(xiàn)可能為我們提供了對抗一種人類痼疾——心血管疾病——的有力武器。您的成就使得我們展望未來的時候可以期待，有一天人類不僅僅能夠改善我們的生活條件，還可以改善我們自身?！?/p>

而這，也正是所有追逐科學(xué)問題的人們的最高理想。

膽固醇合成路徑的簡圖。讀者或許能感受到其中的復(fù)雜與精巧。

一個吊詭但卻合乎邏輯的事實是，了解了膽固醇合成的全部奧秘，其實并沒有讓我們水到渠成地理解人類罹患高血脂和動脈硬化的原因，更不用說預(yù)防和治療心血管疾病了。

原因很簡單，既然絕大多數(shù)的膽固醇其實來源于我們體內(nèi)，那么僅僅依靠控制飲食是無法實現(xiàn)對血脂的有效控制的，特別是對于已經(jīng)具備較高血脂和血液膽固醇水平的人來說。反過來，對于高膽固醇水平的病人來說，我們也可以推測一定是他/她身體內(nèi)膽固醇合成和降解的調(diào)節(jié)機制出了問題：也許是膽固醇合成的太快？也許是膽固醇消耗的太少？也許是膽固醇儲存的太多？

那么，膽固醇合成的調(diào)節(jié)機制是什么呢？我們的身體是如何指揮肝臟合成和降解膽固醇，又是怎樣做出這些決定的？高膽固醇疾病是否就是因為這些機制出了錯誤呢？ 時間閃回到1972年，兩個剛剛在美國德克薩斯州的達拉斯健康科學(xué)中心（The University of Texas Health Science Center at Dallas，后更名為西南醫(yī)學(xué)中心）找到教職并建立實驗室的年輕人，決心用自己的智慧和勇氣解決膽固醇合成的調(diào)節(jié)機制問題。

這兩位三十出頭的年輕人是來自南方的裁縫之子約瑟夫?高爾斯坦(Joseph Goldstein)和來自紐約的銷售員之子麥克?布朗(Michael Brown)。因為他們的姓氏，不少中國科學(xué)家和學(xué)生親切的稱呼他們“金老頭”和“棕老頭”（在我們的故事里，也許稱呼他們“金帥哥”和“棕帥哥”更合理一點）。

1975年的“金帥哥”（右）和“棕帥哥”（左）

也許有人會嘲笑兩位帥哥的年少輕狂不自量力，然而僅僅用了一眨眼的功夫，“金帥哥”和“棕帥哥”就用分別發(fā)表于1973和1974年的兩篇里程碑式的文獻宣告了膽固醇奧秘的最終發(fā)現(xiàn)。而他們的發(fā)現(xiàn)更是在之后的三十多年里拯救了上千萬人的生命。與之相比，他們獲得的美國國家科學(xué)院院士、拉斯克獎、諾貝爾獎這些榮譽，更多的只是無足輕重的錦上添花而已。

讓我們跟隨兩位天才引導(dǎo)，重走這一段科學(xué)發(fā)現(xiàn)的歷程吧。

在基因組時代到來前，如果科學(xué)家希望理解一個生物過程、特別是生物化學(xué)過程（例如膽固醇的合成途徑）是如何被調(diào)節(jié)的，一個簡單的思路是這樣的：首先他們會試圖在試管里或者培養(yǎng)皿里面重新構(gòu)造出這個生物化學(xué)過程，例如，是不是可以把動物的肝臟磨碎勻漿，小心地調(diào)節(jié)勻漿的各種條件，例如酸堿度、溫度、各種離子濃度等等，然后可以重新啟動膽固醇合成的過程。盡管需要非常繁瑣的調(diào)試和操作，在不少時候，這樣的方法確實是可以實現(xiàn)的。之后，科學(xué)家們就可以在這個體外構(gòu)造的“合成工廠”里自由添加或者去除某種物質(zhì)，從而驗證其對膽固醇合成的影響。

“金帥哥”和“棕帥哥”做的正是這樣的事情。當(dāng)然他們并沒有簡單粗暴地屠宰并研磨許多豬啊牛啊小兔子的肝臟，原因在于，兩位帥哥的終極夢想都是解決人類膽固醇合成調(diào)控的奧秘。當(dāng)然，他們顯然沒有可能、也不會被允許利用活人的肝臟做這樣的研究，他們在這里用到了一個很容易被忽略的有趣事實。

細心的讀者也許還能記得，本篇文章的開頭，作者提到過膽固醇“主要”是由肝臟合成的，言外之意，除了肝臟之外的其他組織也能夠合成膽固醇。實際上，人們很早就知道幾乎所有的動物細胞都能夠合成膽固醇，只不過肝臟的合成效率遠遠高于其他細胞而已?！敖饚浉纭焙汀白貛浉纭泵翡J地抓住了這個事實，因此從實驗一開始，他們就從一種名為成纖維細胞（fibroblast）、來自于新生兒表皮的人類細胞出發(fā)開始他們的探索。

1973年，兩位帥哥首先確認，來自人類的表皮細胞也能夠合成膽固醇，與此相對應(yīng)的，他們能夠從這些細胞的提取物中觀測到一種叫做HMG輔酶A還原酶(HMG-CoA reductase)的蛋白質(zhì)的活性。這種蛋白質(zhì)正是布洛赫博士所發(fā)現(xiàn)的膽固醇合成路徑中三十幾步反應(yīng)中最重要的催化劑。通過追蹤這個蛋白質(zhì)活性的變化，他們就可以研究身體里什么樣的物質(zhì)能夠提升或者降低膽固醇合成的速度。

毫不意外的，兩個年輕人第一個要試驗的候選物質(zhì)正是血液本身?；谘褐心懝檀妓交竞愣ㄟ@個事實，人們可以簡單地推測一定存在某種負反饋循環(huán)參與其中：當(dāng)血液中膽固醇水平太高，血液中應(yīng)該會出現(xiàn)一種信號，從而就會抑制膽固醇的合成，導(dǎo)致膽固醇水平下降。讀過本系列故事上一篇的讀者應(yīng)該對負反饋循環(huán)并不陌生，即便對于非理工科的讀者來說，中學(xué)政治課本里的價格波動也是存在于日常生活中的非常優(yōu)美的負反饋循環(huán)：供不應(yīng)求—價格上升—擴大生產(chǎn)—供大于求—價格下降。這是維持系統(tǒng)輸出穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)的非常有效的調(diào)控機制。

兩位年輕人發(fā)現(xiàn)，如果把培養(yǎng)人類細胞的培養(yǎng)液中的血清成分徹底去除，膽固醇合成的速度會有超過10倍的上升，這也恰恰印證了上面所說的負反饋循環(huán)的觀點：血液中應(yīng)該存在某種物質(zhì)能夠抑制膽固醇合成。

那么，這種物質(zhì)是什么呢？會不會就是膽固醇自己？還是另外一種未知的、能夠精確反映膽固醇水平的分子？

在這里作者不得不插播一點點題外的信息。俗語說油水不相容，非極性的油脂類物質(zhì)不能和極性的水分子水乳交融為一體。作為脂類成員的膽固醇也不例外，因此純的膽固醇分子是不可能在以水為主的血液里自由流動的，如果強行把膽固醇放入血液，它大概會漂浮在血液表面，像菜湯上面薄薄的一層油。早在布洛赫博士的時代，人們已經(jīng)知道膽固醇（和其他的血脂成分例如甘油三酯）是被包裝在一種叫做脂蛋白（lipoprotein）的機構(gòu)里進入血液循環(huán)的。水溶性的蛋白質(zhì)在其中起到類似于載貨卡車的作用，一方面裝載大量的脂類分子進入血液循環(huán)，同時還可以穩(wěn)定脂類分子的結(jié)構(gòu)、指導(dǎo)脂類分子的運輸方向。當(dāng)時的生物化學(xué)家已經(jīng)能夠從動物血液里提純脂蛋白顆粒，并按照脂蛋白顆粒的大小和密度，為它們命名為“低密度脂蛋白”（low-density lipoprotein,LDL，直徑較大）和“高密度脂蛋白”(high-density lipoprotein, HDL，直徑較小)，之后，又有其他組分例如中間密度脂蛋白和極低密度脂蛋白被發(fā)現(xiàn)和命名。其中，低密度脂蛋白又被認為是“壞”膽固醇的載體，負責(zé)將合成的膽固醇通過血液運往身體各部分；相反高密度脂蛋白更多地被認為是“好”膽固醇的載體，具備從血管壁上回收清理膽固醇的作用。

于是自然而然地，“金帥哥”和“棕帥哥”首先把不同種類的脂蛋白顆粒加入人類表皮細胞的培養(yǎng)液中，隨后通過監(jiān)測HMG輔酶A還原酶的活性，了解膽固醇合成的速率變化。他們很快發(fā)現(xiàn)，只有低密度脂蛋白能夠強有力的抑制膽固醇合成，而高密度和極低密度脂蛋白都無法影響人類表皮細胞中HMG輔酶A還原酶的活性。他們還發(fā)現(xiàn)，來自雞蛋黃的純膽固醇無法起到影響膽固醇合成的作用，因此膽固醇必須被包裝在某種結(jié)構(gòu)中才能起效（在這里，就是低密度脂蛋白）。

于是，在一系列簡單而精巧的試驗之后，關(guān)于膽固醇合成機制的第一個發(fā)現(xiàn)呼之欲出：血液中負責(zé)運輸膽固醇的一種顆粒——低密度脂蛋白——能夠有效抑制膽固醇合成。當(dāng)身體內(nèi)膽固醇水平過高，低密度脂蛋白水平隨之升高，而低密度脂蛋白會通過某種未知的機制抑制細胞合成膽固醇的速度，從而幫助機體膽固醇水平回歸正常。

而在更為廣闊的圖景上，“金帥哥”和“棕帥哥”的工作為整個科學(xué)界，提供了一個可以方便快捷、系統(tǒng)性地發(fā)現(xiàn)膽固醇調(diào)節(jié)機制的平臺。通過培養(yǎng)人類表皮中的成纖維細胞，以及監(jiān)測細胞中一種名為HMG輔酶A還原酶的物質(zhì)，人們可以檢測各種各樣物質(zhì)對膽固醇合成速度的影響，從而理解正常人是如何維持其血液中相對合理和穩(wěn)定的膽固醇水平的。更重要的，這套系統(tǒng)也可以方便地用于研究患有各種高血脂疾病的患者，并幫助我們理解高血脂產(chǎn)生的原因，甚至是治療手段。

1973年的夏天。

被冠心病和中風(fēng)的陰影終日籠罩的高血脂患者們，如今可以看到，讓他們重返健康的第一線曙光，已經(jīng)出現(xiàn)在德州遼闊平坦的地平線上。

當(dāng)年的“金帥哥”和“棕帥哥”完全可以直截了當(dāng)?shù)乩盟麄兊陌l(fā)現(xiàn)，通過大規(guī)模篩選尋找出能夠抑制膽固醇合成的小分子化合物——也許它就是無數(shù)高血脂病人們期待已久的神奇藥物。這樣的發(fā)現(xiàn)也幾乎肯定會讓他們倆在名垂青史的同時腰纏萬貫，成為知識轉(zhuǎn)化為財富的最佳代言人。

不過我們的“金帥哥”和“棕帥哥”此時卻把目光投向了一種極其罕見、在百萬人中僅有幾例病患的遺傳病。通過對這種極端罕見的疾病的研究，兩位科學(xué)家用一種甚至可以稱得上戲劇化的方式，向我們展示了看起來曲高和寡的實驗室研究，是如何摧枯拉朽般在廣袤得多的時空尺度上影響我們的生活的。

古希臘的智者、被后世稱為科學(xué)之父的米利都的泰勒斯因為對科學(xué)和哲學(xué)的全心追求，生活過得相當(dāng)拮據(jù)。因此當(dāng)?shù)赜形簧倘顺靶λ?，說你研究的東西有什么用處呢，它們甚至都不能讓你吃飽肚子！泰勒斯對此的回應(yīng)是，他在來年利用自己的天文學(xué)知識成功預(yù)測了橄欖豐收并大賺一筆，之后離開商業(yè)，重新開始自己的思考和研究。我們知道，他其實是在用行動回答這位商人、也是后世無數(shù)質(zhì)疑科學(xué)和科學(xué)家的人的疑問：我們不是沒有能力賺錢，只是我們有更有趣、更重要的事情要做而已。

兩位帥哥在實驗室里沒日沒夜地培養(yǎng)細胞、監(jiān)測膽固醇合成速度的時候，一對憂心忡忡的父母帶著他們十二歲的男孩約翰?戴斯普塔（John Despota）走進了心臟科醫(yī)生尼爾?斯通（Neil Stone）的診所。

約翰從三歲起就被持續(xù)的病痛折磨著：皮膚下大大小小疙疙瘩瘩的脂肪瘤，不分晝夜的心絞痛，無時不在的疲憊感。在這對絕望的父母來到芝加哥拜訪斯通醫(yī)生之前，他們被告知自己的孩子可能最多只有一年的生命了。

在簡單的檢測和問診過后，斯通很快確定，自己面前的這個孩子患有一種叫做家族性高膽固醇血癥（Familial Hypercholesterolemia, FH）的極端罕見病。斯通醫(yī)生知道，這種疾病的發(fā)病率大約只有百萬分之一，患者血液內(nèi)的膽固醇以及低密度脂蛋白含量有正常人的六倍之高。很多患者從五歲起就必須要面對冠心病和心肌梗塞的嚴(yán)重威脅，他們當(dāng)中的很多人會在成年之前死去。

家族性高膽固醇血癥患者皮下的脂肪瘤。這些脂肪瘤是因為過量的低密度脂蛋白在血管壁堆積產(chǎn)生的。

心情沉重的斯通醫(yī)生給小約翰設(shè)計了一整套的治療方案：嚴(yán)格控制脂肪攝入的食譜、同時服用包括煙堿酸在內(nèi)的數(shù)種藥物。但是很遺憾，小約翰的病情并沒有得到有效的控制。不得已之下，斯通為小約翰安排了每兩周一次的全身血液透析，用機器去除小約翰體內(nèi)的過量膽固醇?？墒?，這樣的手術(shù)雖然勉強能讓小約翰保住性命，但是確實是太痛苦、太繁瑣、也太低效了。

可是這已經(jīng)是整個臨床醫(yī)學(xué)界對抗這種惡疾的最好辦法了，斯通無奈的想。

差不多在這個時候，斯通看到了1973年“金帥哥”和“棕帥哥”發(fā)表在美國科學(xué)院院報上的文章，知道了兩位科學(xué)家能夠在體外培養(yǎng)人的表皮細胞從而研究膽固醇調(diào)節(jié)的機理。于是斯通醫(yī)生取下了一點兒小約翰的表皮細胞，從芝加哥寄往達拉斯。

這些細胞也許能幫助科學(xué)家們研究一下這種疾病吧。對于斯通醫(yī)生來說，這或許僅僅只是一種安慰自己和小約翰一家的想法。

受到“金帥哥”和“棕帥哥”的研究報告所鼓舞的醫(yī)生們不止斯通一人。在1973年后，兩位科學(xué)家在達拉斯的實驗室收到了來自不同醫(yī)院的好幾例家族性高膽固醇血癥患者的表皮細胞樣品。兩位科學(xué)家意識到，利用他們手里獨特的研究方法，也許揭秘這種痛苦疾病的機會已經(jīng)降臨了。

按照同樣的研究思路，兩位科學(xué)家很快在培養(yǎng)皿里培養(yǎng)出了來自患者表皮的成纖維細胞，并且也觀測到了這些細胞里膽固醇合成的速度（對，也是通過檢測HMG輔酶A還原酶的活性大?。：芸焖麄儼l(fā)現(xiàn)，如果去除培養(yǎng)液中的血清成分，正常人和病人細胞合成膽固醇的速度都是相當(dāng)快的，而加入來自血液的低密度脂蛋白后，正常人細胞合成膽固醇的速度很快下降幾乎完全停止，而患者細胞仍在不知疲倦的合成膽固醇，就像完全沒有意識到自己周圍已經(jīng)有太多的膽固醇存在一樣。

那么會不會是因為家族性高膽固醇血癥患者體內(nèi)的HMG輔酶A還原酶發(fā)生了遺傳變異，使其活性異常升高，導(dǎo)致了這種嚴(yán)重疾病呢？“金帥哥”和“棕帥哥”很快證明了不是這樣的：患者體內(nèi)的這種蛋白質(zhì)不管從數(shù)量還是動力學(xué)性質(zhì)都和正常人別無二致。因此只剩下一個顯而易見的結(jié)論了：家族性高膽固醇血癥之所以發(fā)生，是因為某種遺傳突變使得這些患者的細胞沒有能力“感受到”血液中膽固醇（嚴(yán)格來說，是低密度脂蛋白）的水平，因此會源源不斷合成膽固醇的緣故。

換句話說，我們開篇提到的關(guān)于膽固醇的負反饋調(diào)節(jié)被破壞——膽固醇合成的發(fā)動機，找不到剎車踏板了。

那么，細胞又到底是怎么樣“感受”膽固醇的呢？

一個簡單并且合乎邏輯的可能性是，低密度脂蛋白可以裝載著膽固醇直接跨過細胞膜進入細胞，從而提高細胞內(nèi)膽固醇的濃度，影響膽固醇合成的速度。

這個想法相當(dāng)自然。因為我們已經(jīng)知道，細胞膜是由包括膽固醇在內(nèi)的脂類分子構(gòu)成的，那么膽固醇理論上確實可以輕而易舉進入細胞，就像墨汁在水中擴散。

但是這個解釋很快被證明是錯誤的。因為兩位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，膽固醇分子幾乎完全無法進入那些來自家族性高膽固醇血癥患者的細胞。這個簡單的發(fā)現(xiàn)說明膽固醇進入細胞一定需要通過某種“主動”的生物學(xué)機制，而不會僅僅是按照熱力學(xué)定律自由擴散進入細胞。

為了詳細地追蹤低密度脂蛋白分子是如何與細胞發(fā)生作用的，在那個顯微鏡成像技術(shù)仍然非常落后的時代，“金帥哥”和“棕帥哥”用放射性同位素標(biāo)記了低密度脂蛋白，這樣至少他們可以利用放射性同位素能夠給膠片顯影的這個特點，追蹤低密度脂蛋白的去向。

首先他們意識到，放射性的低密度脂蛋白可以與表皮細胞表面牢牢地結(jié)合在一起。而如果同時加入大量的沒有放射性的低密度脂蛋白，細胞表面的放射性信號會大大減弱乃至幾乎消失。這個實驗結(jié)果本身并不令人吃驚：低密度脂蛋白分子，無論是否有放射性，應(yīng)該同樣具備結(jié)合細胞表面的能力。那么顯然，當(dāng)環(huán)境中非放射性分子數(shù)量大大超過放射性分子數(shù)量的時候，后者就會被淹沒在前者的汪洋大海里，從而失去與細胞表面結(jié)合的機會。這種現(xiàn)象被恰如其分的叫做“競爭性結(jié)合”。

但是接下來的實驗就開始變得有趣了：兩位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，如果事先在培養(yǎng)皿里加入放射性的低密度脂蛋白，經(jīng)過一段時間之后，再加入非放射性的脂蛋白顆粒，細胞膜上的放射性信號就不會被減弱直至消失，而是會持續(xù)的、長時間的存在。競爭結(jié)合的現(xiàn)象消失了！僅僅是改變一下時間順序，為什么會出現(xiàn)這么大的差別？“金帥哥”和“棕帥哥”在發(fā)表于1974年的第二篇里程碑式的文獻里并沒有做過多的猜測和推斷。他們只是簡單地說，這個結(jié)果也許說明低密度脂蛋白分子能夠被細胞表面所“吸收”（take up），所以不再會被競爭結(jié)合所替換掉。一個無法忽視的背景是，至少在當(dāng)時的科學(xué)界，認為膽固醇分子可以根據(jù)熱力學(xué)定律輕易通過細胞膜的想法實在是太過強大了，兩位年輕人不希望貿(mào)然地提出自己的論斷，招來過多的質(zhì)疑和阻力。他們相信實驗和數(shù)據(jù)本身能說明一切。

然而，對于任何一個有生物學(xué)背景的讀者，應(yīng)該都不難猜到，“金帥哥”和“棕帥哥”的實驗結(jié)果清晰地指向了幾乎是唯一符合邏輯的解釋：帶有放射性的低密度脂蛋白分子，應(yīng)該是和細胞表面的一個蛋白質(zhì)特異性結(jié)合，隨后通過某種機制被“搬運”到細胞內(nèi)了。這樣它們就可以避免與后來加入的大量脂蛋白分子產(chǎn)生競爭結(jié)合，從而可以持續(xù)的產(chǎn)生放射性信號。

膽固醇——低密度脂蛋白——結(jié)合細胞表面受體——進入細胞——抑制膽固醇合成。當(dāng)我們回頭重新審視四十年前的實驗數(shù)據(jù)，膽固醇合成的剎車系統(tǒng)已經(jīng)被完整和清晰地勾畫出來。

在此之后，這對建立實驗室僅僅三年的黃金搭檔開始招兵買馬，他們不再是“一個人在戰(zhàn)斗”了?！敖饚浉纭焙汀白貛浉纭甭刈兂闪私鹄项^和棕老頭，他們和他們的同事們在時光的背影里留下一個又一個偉大的發(fā)現(xiàn)，使得現(xiàn)在的我們可以驕傲地宣稱，膽固醇和圍繞著它的幾乎全部奧秘，已經(jīng)被完整的、詳細的描繪了出來。

讓我們按下快進鍵，匆匆欣賞一下他們的足跡吧：

1976年，高爾斯坦和布朗利用小約翰?戴斯普塔的細胞，證明低密度脂蛋白確實可以與細胞表面結(jié)合，并被細胞“吞噬”。而小約翰的細胞卻無法結(jié)合并吞噬低密度脂蛋白，從而導(dǎo)致了嚴(yán)重的高膽固醇血癥。

1978年，高爾斯坦和布朗與日本科學(xué)家遠藤章（Akira Endo）合作，證明了遠藤剛剛發(fā)現(xiàn)的一種化學(xué)物質(zhì)確實能夠有效抑制HMG輔酶A還原酶的活性，從而為這種物質(zhì)進入臨床應(yīng)用打開了大門。這類后來被命名為“他汀類”的化合物成為整個人類歷史上最暢銷的藥物分子，到今天，有超過3000萬美國人服用他汀類化合物預(yù)防心臟病。

1979—1982年，他們的學(xué)生沃爾夫?qū)?施耐德（Wolfgang Schneider）成功地分離并純化出之前存在于假想中的、位于細胞表面并可以結(jié)合低密度脂蛋白的物質(zhì)，并命名為低密度脂蛋白受體（LDL receptor）。

1983年，他們的學(xué)生大衛(wèi)?羅素（David Russell）成功克隆出低密度脂蛋白受體的mRNA序列。羅素是美國科學(xué)院院士，目前仍在達拉斯西南醫(yī)學(xué)中心從事研究工作。

1985年，他們的學(xué)生托馬斯?蘇道夫（Thomas Sudhof）成功鑒定出低密度脂蛋白的基因組序列，并開始嘗試?yán)斫膺@個蛋白本身是如何被調(diào)控的。蘇道夫現(xiàn)任教于斯坦福大學(xué)，美國科學(xué)院院士。他因為對神經(jīng)元突觸囊泡釋放的研究獲得2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

1985—1989年，他們的學(xué)生海倫?霍布斯（Helen Hobbs）利用分子生物學(xué)和人類遺傳學(xué)手段，發(fā)現(xiàn)家族性高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白受體基因上存在大量遺傳突變?；舨妓鼓壳叭栽谶_拉斯任教，美國科學(xué)院院士。

1993—1994年，他們的學(xué)生王曉東純化和分析了一種名為膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）的蛋白質(zhì)，這種分子能夠在調(diào)節(jié)低密度脂蛋白受體的合成。SREBP的發(fā)現(xiàn)，證明了膽固醇合成至少存在兩條負反饋調(diào)節(jié)機制：一條是通過抑制HMG輔酶A還原酶，一條是通過降低低密度脂蛋白受體的數(shù)量。王曉東已經(jīng)回到中國，建立了著名的北京生命科學(xué)研究所，并繼續(xù)其研究工作，他同時是美國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院外籍院士。

……

五十年的時光匆匆而過。到今天，我們?nèi)匀豢梢栽谶_拉斯西南醫(yī)學(xué)中心的實驗樓里找到“金老頭”和“棕老頭”的聯(lián)合實驗室。實驗室里雜亂無章的瓶瓶罐罐，實驗室外走過的穿著白大褂的年輕人，似乎也和五十年前的模樣別無二致。盡管“金帥哥”和“棕帥哥”已經(jīng)變成了“金老頭”和“棕老頭”，他們一同在實驗室在報告廳討論科學(xué)問題的習(xí)慣好像也看不到太多的變化。

不同的是，在他們實驗室外的長廊上懸掛著的照片，向我們講述著如今人們對膽固醇調(diào)節(jié)機制的全方位理解，也展示著過去四十年來從他們實驗室里走來的許許多多年輕人的身影。

我們不該忘記，是這樣一群人，用自己的青春、智慧和堅持，把隱藏在我們身體里、由造物在千萬年中精雕細琢的秘密呈現(xiàn)給我們，賺足我們的驚嘆和崇拜。而這些秘密，也已經(jīng)在每一天的生活中，幫助我們塑造更好的自己。

如今的“金老頭”和“棕老頭”。四十年的親密合作，成就一段碩果累累的旅程。

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本文系王立銘（微信公眾號：Neg_Entropy）“眾里尋?他?”系列文章之二，《賽先生》獲授權(quán)刊發(fā)。

下期預(yù)告：《眾里尋“他”》

（三），故事從科學(xué)家轉(zhuǎn)向醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界。在“金老頭”和“棕老頭”在德州他們的實驗室里一點點揭示膽固醇調(diào)節(jié)的奧秘時，太平洋對岸的日本，一家制藥公司里的微生物發(fā)酵工程師遠藤章獨自打響了“刺殺”膽固醇的戰(zhàn)斗。最終在1978年，太平洋兩岸的聯(lián)手為人類打開了通向降脂藥物寶庫的大門。

眾里尋“他”

（三）：桔青霉里的救命分子

王立銘（浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院教授、研究員，國家青年千人計劃和浙江省千人計劃入選者）

在1974年，整個科學(xué)界都在歡慶膽固醇合成調(diào)節(jié)機制的發(fā)現(xiàn)?？茖W(xué)家們用激動的心情追蹤著、屏住呼吸等待著“金帥哥”和“棕帥哥”更進一步的研究突破。在科學(xué)家眼里，我們的身體如何維持膽固醇水平的動態(tài)平衡，似乎已經(jīng)是一個過去式的問題了?？茖W(xué)奧秘的主干已經(jīng)被揭示，剩下的細節(jié)問題早晚也會被解決，科學(xué)家們已經(jīng)可以把發(fā)現(xiàn)寫進教科書，然后繼續(xù)向著未知的科學(xué)問題前進了。

然而我們故事的另一半，其實在這個時候才剛剛開始。

迎戰(zhàn)高血脂：失意的五六十年代

在前面的故事里，作者有意識地忽略了在實驗室之外，整個醫(yī)藥工業(yè)界為了治療高血脂進行的努力。其實毫不令人意外，在上世紀(jì)50年代高膽固醇水平、高低密度脂蛋白含量與冠心病以及其他心腦血管疾病的聯(lián)系被清晰揭示后，制藥公司馬上以迅雷不及掩耳（盜鈴）的速度進入這片臨床醫(yī)學(xué)的藍海：發(fā)達國家的上千萬高血脂病人、已經(jīng)出現(xiàn)在地平線上的全球化高血脂趨勢、清晰的個人健康和公共衛(wèi)生風(fēng)險及其帶來的高支付意愿、已經(jīng)被部分揭示的膽固醇合成機制（參考上篇，布洛赫博士的偉大發(fā)現(xiàn)）、幾乎不存在的競爭……這樣的戰(zhàn)場是任何一個制藥公司夢寐以求的。

然而制藥工業(yè)界、臨床醫(yī)學(xué)界、以及以藥物開發(fā)為研究方向的科學(xué)界，在整個五六十年代的成績是令人失望的。

1955年加拿大科學(xué)家魯?shù)婪颉ぐ⑻厍馉枺≧udolf Altschul）在實驗中偶然發(fā)現(xiàn)維生素B3（又名煙堿酸，nicotinic acid）可以降低人體血液中的膽固醇。從此維生素B3作為歷史上第一個降脂藥物，在臨床上被廣泛使用。另外一種使用較為廣泛的降脂藥物發(fā)現(xiàn)于1957年，消膽胺（cholestyramine，國內(nèi)又名降脂一號）通過促進肝臟將膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁排出發(fā)揮作用。兩種藥物直到上世紀(jì)70年代都是高血脂病人主要的用藥選擇。然而不管是煙堿酸還是消膽胺，其降脂效果都遠沒有達到人們的期待。

從幾十年后的今天回頭看，當(dāng)時藥物開發(fā)的失敗其實毫不令人意外。在那個年代，人們對膽固醇是如何被合成的了解尚不透徹：膽固醇合成最重要的限速酶，HMG輔酶A還原酶，直到1959年才被發(fā)現(xiàn)；而膽固醇合成的調(diào)節(jié)和剎車機制，則要等到十幾年后“金帥哥”和“棕帥哥”開始他們的天才冒險。在此之前，如果藥物制造者們能夠發(fā)明出降血脂的藥物，那才是真正的都市神話，需要無數(shù)人和無數(shù)年的好運氣疊加在一起，再加上從耶穌、穆罕默德到孔夫子的諸神庇佑。

生物學(xué)基礎(chǔ)研究的偉大意義，在這里體現(xiàn)的淋漓盡致。沒有實驗室里的靈光一現(xiàn)，也很難出現(xiàn)萬眾歡呼的醫(yī)學(xué)奇跡。

大器晚成的遠藤章

時間快進到1970年，膽固醇合成的整條路徑已經(jīng)被布洛赫博士清晰和細致地描繪出來。人們已經(jīng)知道，我們的肝臟中，超過三十種蛋白質(zhì)高效合作，通過一系列極其復(fù)雜和精巧的化學(xué)反應(yīng)，合成了身體里超過七成的膽固醇。我們也已經(jīng)知道，HMG輔酶A還原酶是這三十多步化學(xué)反應(yīng)中最關(guān)鍵的一環(huán)，它控制著膽固醇合成速度的快慢。

制藥公司們又一次開始了尋找降脂藥物的世紀(jì)戰(zhàn)役。這次他們手里有了新的武器。

其中最值得回憶的一場戰(zhàn)斗，開始于1968年的日本東京。我們的戰(zhàn)斗英雄，是大器晚成的微生物發(fā)酵工程師遠藤章（Akira Endo）。

年過八旬的遠藤章。血脂偏高的遠藤在數(shù)年前開始服用自己研發(fā)的他汀類藥物以預(yù)防心臟病。

1957年大學(xué)畢業(yè)的遠藤加入了久負盛名的日本第一三共（Daiichi Sankyo，讀者們也許聽說過他們的部分產(chǎn)品，例如高血壓藥物傲坦）。他負責(zé)的研究是非常細節(jié)和工業(yè)化的：葡萄酒工業(yè)中一個關(guān)鍵難題是如何從過濾后的酒漿中去除殘存的微小果膠顆粒，遠藤的目標(biāo)就是尋找到一種天然存在的果膠酶，可以去除果膠、提高葡萄酒的純凈度。這項工作遠藤完成得干凈漂亮，除了讓公司大賺了一筆，他還把相關(guān)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)發(fā)表了出來。從某種意義上，遠藤不太像一個傳統(tǒng)的日本工程師，除了埋頭苦干克服苦難完成任務(wù)，他還對更大尺度的科學(xué)問題充滿了興趣。

而他的東家第一三共此時也表現(xiàn)的完全不像一個傳統(tǒng)的日本雇主（對，就是那種把雇員當(dāng)做螺絲釘使用的雇主）。為了表彰遠藤的貢獻，公司給了他兩個完全在普通日本商人想象力之外的禮物。

第一份禮物是，公司允許遠藤前往世界上任何一個基礎(chǔ)研究機構(gòu)進行兩年的研究學(xué)習(xí)，公司負責(zé)費用。第二份禮物就更加的天外飛仙：公司允許遠藤返回公司后，自由選擇任何一個研究課題進行探索。

受到布洛赫博士偉大研究的感召，遠藤選擇前往紐約的愛因斯坦醫(yī)學(xué)院研究脂類分子的合成機制，在紐約，遠藤第一次感受到現(xiàn)代工業(yè)化社會中高血脂對人類生命健康的威脅。數(shù)十年后，他仍然能夠回憶起在紐約自己租住的公寓門外，運送冠心病人的救護車飛馳而過的場景。對于從小在日本鄉(xiāng)間長大、童年經(jīng)歷了日本悲慘的15年戰(zhàn)爭、直到大學(xué)時代才吃飽肚子的遠藤來說，這樣的畫面令他永生難忘。因此，當(dāng)他在1968年學(xué)習(xí)結(jié)束回到日本后，他選擇的研究題目是——開發(fā)一種全新的降脂藥。遠藤和他的東家在這時都表現(xiàn)出了驚人的勇氣。應(yīng)該說，此時他們表現(xiàn)的才真的像傳統(tǒng)的日本工程師和日本公司：設(shè)定一個目標(biāo)以后，披荊斬棘，篳路藍縷，絕不回頭。

遠藤的研究方案是經(jīng)典的有些老掉牙的生物化學(xué)方法：首先，利用大量的兔子肝臟磨碎提純，在體外建立膽固醇合成的研究系統(tǒng)；之后，用放射性同位素標(biāo)記膽固醇合成的原料，以此追蹤膽固醇合成的速度；最后，利用這套系統(tǒng)大規(guī)模篩選出有可能抑制合成的小分子化合物。

如果比較同一時期、太平洋對岸的“金帥哥”和“棕帥哥”的工作，讀者們立刻可以看出遠藤的方案從科學(xué)上看是相當(dāng)笨拙和低效的?！敖饚浉纭焙汀白貛浉纭遍_發(fā)的研究系統(tǒng)，只需要追蹤HMG輔酶A還原酶這一種物質(zhì)的活性就可以反映膽固醇合成的速度；而遠藤的方案需要放射性原料經(jīng)過三十幾步的繁瑣合成才能判斷出膽固醇的產(chǎn)量。兩位帥哥在培養(yǎng)皿中可以方便地規(guī)模培養(yǎng)人類表皮細胞供研究使用，而遠藤則必須反復(fù)收集和提純大量的動物肝臟。從這個意義上說，遠藤確實不算是高明的科學(xué)家。

然而他一定是偉大的工程師和實踐者。利用這套看起來極其低效的系統(tǒng)，遠藤和他的同事們在1971—1972年間篩選了多達3800種真菌。他們的邏輯是，既然真菌（和動物一樣）都需要膽固醇來建立細胞膜，那么有可能真菌之間會通過干擾彼此的膽固醇合成來抑制和攻擊對方，從而為自身贏得生存空間。從某種意義上，這像是現(xiàn)代版的亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）發(fā)現(xiàn)青霉素。而遠藤的方法還要困難得多：弗萊明是看到了青霉生長才猜測青霉素的存在，而遠藤是兩眼一摸黑就走進了尋找可能存在的“膽固醇—細胞膜抑制素”的戰(zhàn)場！

1972年，在經(jīng)歷一整年的重復(fù)和失敗之后，在第一三共的耐心和投入都接近極限的時候，一種來自京都糧食店的桔青霉（Penicillium citrinum）拯救了遠藤，也在不久之后開始福澤萬千生靈。

桔青霉顯微鏡照片。這種生物的分泌物照亮了人類高血脂患者的健康之路。

遠藤發(fā)現(xiàn)這種青霉菌的提取物能夠非常有效地抑制膽固醇合成。又是一年的努力后，遠藤成功純化出了提取物中的活性物質(zhì)，并命名為ML-236B。這種化合物之后被改名為更有科學(xué)和藥物色彩的康帕?。╟ompactin）和美伐他汀（mevastatin）。我們這篇文章的真正明星和題眼，眾里尋“他”中的“他”，在造物造就它億萬年后，終于走出了塵世的重重迷霧，進入到人類的視野。

降脂利器：他汀類分子

1976年和1977年，遠藤將圍繞ML-236B的科學(xué)發(fā)現(xiàn)整理發(fā)表。他汀類化合物走出第一三共的技術(shù)秘密文檔，開始被公司以外的科學(xué)家所知曉。

然而必須指出的是，在高爾斯坦和布朗1973年的文獻發(fā)表后，學(xué)術(shù)界充斥著太多的不同物質(zhì)影響HMG輔酶A還原酶活性的報道，而其中大部分不過是跟風(fēng)式的隨意研究而已，并不具備太多的科學(xué)和醫(yī)學(xué)意義。忙于進一步理解膽固醇合成調(diào)控的“金帥哥”和“棕帥哥”根本沒有精力去一一追蹤和審視每一篇報道。

幸運的是，因為某種奇特的連結(jié)（據(jù)“金老頭”之后的回憶，也許是對遙遠的島國日本的某種好奇？），他們注意到了遠藤和他的ML-236B?？缭教窖蟮暮献餮杆俦唤⑵饋怼＿h藤慷慨地寄給“金帥哥”和“棕帥哥”多達一克的美伐他汀用于學(xué)術(shù)研究，他本人也于1977年順道訪問了兩位科學(xué)家在達拉斯的實驗室。1978年，雙方合作證明了美伐他汀確實可以高效抑制HMG輔酶A還原酶的活性，成功解釋了這個神奇分子起效的機理。他們的合作文章，第一次將他汀類物質(zhì)的來源、結(jié)構(gòu)和作用機理廣播給全世界的科學(xué)家和制藥工程師們。因為“金帥哥”和“棕帥哥”的巨大影響力，遠藤的發(fā)現(xiàn)直到這個時候才真正被人們所熟悉和欣賞。

同年，遠藤的美伐他汀第一次進入臨床應(yīng)用。大阪大學(xué)醫(yī)學(xué)院的山本亨（Akira Yamamoto）將美伐他汀用于治療家族性高膽固醇血癥的患者。在六個月之內(nèi)，五名患者體內(nèi)的膽固醇水平下降超過三成，而副作用可以忽略不計。他汀類分子的首演進行得無比完美。盡管之后第一三共因為種種原因終止了美伐他汀分子的開發(fā)，而遠藤也在失望之余遠走東京農(nóng)工大學(xué)任教，但是所有人都看到了他汀類分子的巨大臨床意義。很快，全球制藥巨頭們的研發(fā)管道迅速轉(zhuǎn)向他汀類分子。

1979年，默克公司的科學(xué)家和遠藤幾乎在同一時間從另一種真菌中提純了第二個他汀類分子——洛伐他?。╨ovastatin）。

1982年，洛伐他汀進入美國臨床試驗。

1987年，洛伐他汀通過美國藥監(jiān)局批準(zhǔn)，正式進入市場，商品名為美降脂（Mevacor）。除了家族性高膽固醇血癥，美降脂也可以用于治療一般人群的高膽固醇血癥。

第一種上市的他汀類藥物，默克公司的美降脂（Mevacor）。

1994年，默克公司宣布，在一項超過四千人參與的臨床試驗中（4S, Scandinavian Simvastatin Survival Group），他汀類藥物有效地將高血脂患者的心臟病發(fā)病率降低了42%。

縈繞在每一個能夠吃飽肚子的人心頭的陰霾終于開始消散。高血脂、高膽固醇、動脈硬化、冠心病，這些本來聽起來異?？膳碌拿~，盡管還會陪伴我們?nèi)祟惡芏嗪芏嗄?，但是我們至少可以宣布，它們的尖齒利爪已經(jīng)被人類智慧所降服。

來自日本制藥公司第一三共的工程師遠藤章，與來自美國達拉斯西南醫(yī)學(xué)中心的高爾斯坦（“金帥哥”）和布朗（“棕帥哥”），親手為我們接生下了他汀類藥物。他們的智慧和堅持，已經(jīng)銘刻在人類孜孜以求改善自身的歷史上，直到人類滅亡，都永遠不會被磨滅。

本文系王立銘（微信公眾號：Neg_Entropy）“眾里尋‘他’”系列文章之三，《賽先生》獲授權(quán)刊發(fā)。

下期預(yù)告：《眾里尋“他”》

（四），在第一個他汀類化合物美伐他汀成功和失敗的背后又有什么樣的故事？現(xiàn)在最流行的他汀藥物是什么？現(xiàn)代藥物開發(fā)究竟是如何進行的？

眾里尋“他”

（四）： 他汀類藥物的戰(zhàn)國時代

美妙的開始：默克=降血脂

1987年，默克的美降脂（Mevacor）通過美國食品藥品管理局批準(zhǔn)，正式進入美國市場。1988年，新生的美降脂的市場表現(xiàn)亮瞎了所有市場分析家的眼球：第一年銷售額突破2.6億美元，成為美國歷史上上市第一年銷售額最高的藥物?？紤]到美降脂每年約1000美元的服藥成本，這個銷售數(shù)字意味著上市當(dāng)年，美國即有數(shù)十萬人開始把美降脂作為日常使用的降脂藥物。要知道，當(dāng)年全美國僅有約一百萬人接受常規(guī)降脂治療（包括我們曾經(jīng)講到過的煙堿酸和消膽胺）。全新的美降脂被患者、醫(yī)生和市場接受的速度快得驚人。為了確保這個新藥物被迅速接受，默克在全美展開了全新意義上的、超重量級的宣傳攻勢。一方面，它與政府機構(gòu)和各種非營利性學(xué)術(shù)機構(gòu)展開合作（特別是美國心臟病學(xué)會），在公眾中展開了針對膽固醇的教育工作，核心信息其實只有一條——“膽固醇（特別是低密度脂蛋白）高了不好，容易患心臟?。˙ad cholesterol = heart attack）”。另一方面，它與第三方醫(yī)學(xué)檢驗機構(gòu)開展合作，為大量公眾或者潛在患者提供便利、便宜的血脂檢查。當(dāng)然與此同時，傳統(tǒng)的營銷手段默克也沒有放過，在覆蓋全美各大醫(yī)院各相關(guān)科室醫(yī)生的幾千場醫(yī)生見面會中，默克更是動用各種科學(xué)實驗和臨床數(shù)據(jù)反復(fù)向醫(yī)生們傳遞美降脂神奇的減脂功能。

面對一個尚未開拓的市場，一種全新的藥物，默克的市場工作做的路線清晰。一方面，它在全社會喚起對高血脂的認識和注意，以擴大對美降脂的潛在需求——血脂高了不好（潛臺詞是，那么怎么辦呢？）；同時，它希望將血脂檢測變成一種類似于身高體重那樣的常規(guī)檢查，幫助人們意識到自身血脂水平的異?！@里有免費膽固醇檢測，你不妨測一個看看自己是不是血脂高；最后，它借助宣傳攻勢，使得人們在產(chǎn)生用藥需求的時候，下意識的選擇美降脂——如果血脂太高了，那么默克公司的美降脂是首選。

偉大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)；艱難的藥物開發(fā)；清晰的臨床意義；成功的市場表現(xiàn)；親愛的讀者們，也許你們已經(jīng)覺得，寫到這里我們的故事可以收場了吧。一個關(guān)于科學(xué)發(fā)現(xiàn)如何影響我們的身體健康的故事。

那么下面的故事會讓你的嘴巴不自覺地張開。他汀類分子剛剛走到舞臺的中央，圍繞著它的傳奇才剛剛開始呢。

繼續(xù)創(chuàng)新：發(fā)條已經(jīng)上緊

事實上，早在美降脂尚未上市的上世紀(jì)80年代中期，默克公司已經(jīng)開始著手開發(fā)另一種降脂藥物——后來于1992年初在美國上市、商品名為舒降之（Zocor）的辛伐他?。⊿imvastatin）片。

默克公司的兩個降脂藥兄弟：美降脂（洛伐他汀，右）和舒降之（辛伐他汀，左）。大家可以看到，兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常類似，僅有一個甲基的區(qū)別。

這是為什么？美降脂本身都尚未批準(zhǔn)上市，默克為什么就開始著急開發(fā)功能和結(jié)構(gòu)都非常類似的藥物？它難道不怕兩個兄弟藥物之間產(chǎn)生競爭么？即便是更新?lián)Q代異常激烈的電子消費品行當(dāng)，蘋果公司也要到iPhone5上市之后才琢磨iPhone6的開發(fā)吧？

默克的舉動當(dāng)然不是無的放矢有錢任性，它連續(xù)開發(fā)美降脂和舒降之的行動，深刻反映了現(xiàn)代小分子制藥工業(yè)的殘酷和吊詭之處。

可以毫不夸張地說，現(xiàn)代制藥工業(yè)，特別是以小分子藥物為主的化學(xué)制藥工業(yè)，是所有傳統(tǒng)行業(yè)中對破壞性創(chuàng)新要求最高的行業(yè)（沒有之一）。其中有兩個重要因素在起作用：首先，小分子藥物的核心成分（就是上面畫出的那個化學(xué)結(jié)構(gòu)）簡單明確，競爭對手可以輕易地從一家公司的專利申請書上看到并模仿制造，就算看不到，從市場上買一盒藥片，用現(xiàn)代的分析方法也可以輕而易舉的獲取。因此，自家藥廠對自身研發(fā)投入的保護和回報只能通過專利保護這一條途徑，一旦專利過期，瞬間會有無數(shù)藥廠通過制造成分及療效幾乎毫無差別的所謂仿制藥（generic drug）來搶占市場。而仿制藥制造因為省去了藥物研發(fā)和臨床試驗的巨額投入，可以用極低的成本和銷售價來輕而易舉的打敗原開發(fā)者（所謂原研藥：brand name）。

以美降脂為例，在上市13年后，于2001年專利保護過期。而就在當(dāng)年，美降脂在美國的銷售額巨幅下挫，同種藥物市場占有率從理所當(dāng)然的100%降到不足0.5%：在市場上每銷售出1000片洛伐他汀，默克公司的原研藥美降脂僅占其中不到5片！換句話說，對于任何一家藥物研發(fā)企業(yè)，藥物上市的第一天起，一個倒計時鐘就已經(jīng)在滴滴答答的預(yù)告著這個藥物的死亡周期。不斷推出更新、更好、更安全的藥物是一家藥物研發(fā)企業(yè)的生命線。像可口可樂那樣依靠絕不外傳的配方秘密，數(shù)十年來統(tǒng)治市場的例子，在制藥工業(yè)界是遙不可及的神話傳說。而第二個因素的出現(xiàn)更加惡化了藥物公司對創(chuàng)新的渴望：藥品，特別是小分子處方藥，是一類幾乎毫無消費者忠誠度和用戶粘性的商品。這篇故事的讀者里很可能會有大眾汽車的忠實擁躉，會有肯德基麥當(dāng)勞的忠誠吃客，甚至?xí)蠵rada包包雅詩蘭黛香水的無腦粉絲，但是我相信，一定不會有哪位讀者只愿意吃輝瑞或者默克的藥片，或者每次走進診室都會對醫(yī)生大喊一聲“給我來一盒諾華的藥，別的不要”。為藥品買單的支付方，不管是政府、保險公司還是患者自己，在選擇藥物時藥物品牌的意義可以小到忽略不計：一旦有療效和安全性相當(dāng)、同時價格低廉的替代選項，花大價錢開發(fā)原研藥的企業(yè)往往馬上被棄之如弊履。因此，一家藥廠如果沒有新藥源源不斷的出現(xiàn)，是不可能僅靠市場宣傳、靠品牌形象就可以維持盈利能力的。

于是一九八零年代的默克管理層決定，在美降脂尚未問世的時候，就開始著手開發(fā)新一代他汀類藥物，以應(yīng)對藥物短暫生命周期的挑戰(zhàn)。

嚴(yán)格監(jiān)管：帶著枷鎖跳舞

而同時流傳的另一個消息更讓默克的領(lǐng)導(dǎo)層感覺到了巨大壓力——美國另一家制藥業(yè)巨頭施貴寶（Bristol-Myers Squibb）也開始和日本的第一三共合作開發(fā)新的他汀類藥物。

盡管白白錯失開發(fā)出第一個他汀類藥物的黃金機會，第一三共還是很快借助遠藤章在他汀類藥物開發(fā)上積累的豐富經(jīng)驗，在1979年合成了新一代降脂藥物分子普伐他?。╬ravastatin），并與美國施貴寶公司一同開展了臨床試驗，直接檢驗普伐他汀能否有效預(yù)防高血脂患者發(fā)生心臟病的概率，目標(biāo)直指美降脂的軟肋——缺乏控制心臟病發(fā)病的直接臨床數(shù)據(jù)。

在這里，現(xiàn)代制藥工業(yè)的第二個殘酷之處就清晰浮現(xiàn)出來。在經(jīng)歷了上個世紀(jì)60年代著名的反應(yīng)停事件之后（見下文小貼士），包括美國食品藥品監(jiān)督局在內(nèi)的各國監(jiān)管機構(gòu)對藥品審批的要求日益嚴(yán)格和保守。一般來說，制藥公司必須提交全面的臨床前數(shù)據(jù)(preclinical data)以獲得在人體進行藥物臨床試驗的資格，這部分數(shù)據(jù)往往多達數(shù)千頁，內(nèi)容涵蓋藥物的物理化學(xué)性質(zhì)、在各種實驗動物體內(nèi)的代謝和動力學(xué)數(shù)據(jù)、藥物生產(chǎn)的詳細流程和技術(shù)指標(biāo)等等等等。而在進入臨床試驗后，藥物的使用更是受到嚴(yán)格的監(jiān)管和分析，在長達數(shù)年、一般需要數(shù)百到數(shù)千例使用記錄的臨床試驗中，往往哪怕是偶然出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)也會使該藥物的試驗和上市被無限期終止。而即便是通過了嚴(yán)苛的評估最終獲得上市資格的藥物，在其市場宣傳、醫(yī)生處方、上市后療效觀察等等方面也都有嚴(yán)格的限制和監(jiān)管。

這一切管制無疑是正當(dāng)?shù)?。鑒于藥品使用的專業(yè)性和特殊性，病人個體很難完全了解藥物的安全性和有效性數(shù)據(jù)，其對藥物的選擇容易受到來自廣告和醫(yī)生的影響。與此同時，與一般商品不同，藥品因其對個體健康和公共衛(wèi)生的顯然意義具備了某些公共品的屬性。因此從某種程度上，政府監(jiān)管機構(gòu)將藥品的開發(fā)、銷售、選擇權(quán)從買賣雙方剝奪，牢牢掌握到了自己手中。

小貼士：反應(yīng)停事件。反應(yīng)停（Contergan，通用名沙利度胺/thalidomide）于1957年在德國上市，用于緩解孕婦的晨吐現(xiàn)象。之后在臨床使用中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)服用反應(yīng)停會導(dǎo)致胎兒嚴(yán)重的肢體發(fā)育障礙（海豚胎，左圖）。到1961年下市為止，反應(yīng)停在歐洲大陸共導(dǎo)致超過2000例嬰兒死亡，超過10000例嬰兒發(fā)育障礙。而美國食品藥品監(jiān)督局的審查員弗朗西斯·科爾西（Frances Kelsey, 右圖）以缺乏臨床數(shù)據(jù)為由堅決拒絕了反應(yīng)停在美國的上市申請，保護了一代美國寶寶的健康。美國僅有17例海豚胎寶寶降生。反應(yīng)停事件之后，美國食品藥品監(jiān)督局獲得了空前的贊譽和權(quán)力。而各國藥品監(jiān)管機構(gòu)也逐漸提高了對藥品上市的監(jiān)管力度。反應(yīng)停事件也成為藥品監(jiān)管歷史上里程碑式的事件。

然而，嚴(yán)厲的監(jiān)管又和對創(chuàng)新的巨大需求形成了尖銳的矛盾。藥物公司不得不在冒險和安全的夾縫中艱難生存，就像表演帶著腳鐐的芭蕾舞。以美降脂為例，在默克公司進行的臨床試驗中，僅僅分析了藥物是否能夠有效降低膽固醇水平。而與此同時，這種分子對緩解和預(yù)防心臟病的效果則僅有間接的邏輯證據(jù)：因為高膽固醇水平確實會導(dǎo)致心臟病發(fā)病率升高，因此降低膽固醇水平應(yīng)該可以緩解和預(yù)防心臟病。而嚴(yán)格的監(jiān)管因此極大限制了默克公司的市場推廣：它只能宣傳美降脂確實能夠降低血脂水平，也允許宣傳高血脂水平、特別是高膽固醇和低密度脂蛋白水平帶來的潛在健康危險，但是決不允許明白無誤的宣稱服用美降脂可以預(yù)防或者治療心臟??！因此，當(dāng)默克領(lǐng)導(dǎo)層得知第一三共和施貴寶已經(jīng)得到了新一代的他汀分子，并且已經(jīng)展開了直接針對心臟病預(yù)防的臨床試驗后，他們知道美降脂的好日子就要過去了。普伐他汀一旦通過審批上市，兩家公司就可以直截了當(dāng)?shù)孛鎸︶t(yī)生和公眾宣傳“普伐他汀可以有效預(yù)防心臟病”，這一招就可以打得美降脂毫無還手之力，默克篳路藍縷在公眾中建立的“高膽固醇=心臟病”的認知，等于是為后來者做了嫁衣裳！

他汀類：一段傳奇

看到這里，讀者們應(yīng)該可以理解默克的良苦用心了。默克公司必須趁熱打鐵，趁美降脂的熱潮稍微平息時，推出有清晰臨床作用的、新一代的降脂藥物。這樣，借助默克在高血脂領(lǐng)域的強大宣傳攻勢、美降脂的前期良好銷售、新藥更長的專利保護期，默克才有可能在與施貴寶和第一三共的白刃戰(zhàn)中占得先機。

1991年，默克公司的舒降之與施貴寶公司的普拉固（Pravachol，通用名普伐他?。┣昂竽_在美國獲批上市。在隨后獨立進行的兩個出發(fā)點略有不同的臨床試驗中，舒降之和普拉固有力的證明了他們都能夠顯著降低心臟病發(fā)病率，終于使兩家公司可以明白無誤地廣泛宣傳其預(yù)防心臟病的療效。而借力默克公司先期的市場推廣，舒降之更是刷新了由它的哥哥美降脂創(chuàng)造的第一年度銷售額記錄，1992年銷售額達到驚人的7億美元。

在這之后，幾乎所有的大型制藥公司都開始涉足這片充滿機遇的領(lǐng)域。截至目前，美國市場共有七種他汀類分子在銷售和應(yīng)用，全美國有超過三千萬人日常服用他汀類藥物，總銷售額達到驚人的每年170億美元。其中的領(lǐng)跑者，輝瑞公司的立普妥（Lipitor，通用名阿托伐他汀/atovastatin）是整個人類歷史上最成功的藥物，在其2011年專利過期前，全球總銷售額達到1250億美元！

并不完整的他汀類家族秀。我們可以看到第一個上市的他汀類藥物美降脂（左二），歷史上最暢銷的他汀類藥物立普妥（左一），目前市場銷售冠軍，阿斯利康公司的冠脂妥（Crestor，右一/二），以及諾華公司的來適可（Lescol XL）。

就讓立普妥現(xiàn)身說法，說說史上最成功的藥物分子背后的故事吧！

第二篇：“眾里尋他(她)”校園特別版活動策劃書

一、活動背景：時間匆匆流逝，大學(xué)生活已經(jīng)渡過了大半年，而有些同學(xué)對自己身邊的同學(xué)還不是很了解，為了豐富同學(xué)們的課余生活，調(diào)動春日里校園氣氛，增強同學(xué)們的交際能力，特活動背景開展“眾里尋他（她）”校園特別版活動。

二、活動目的：加強自身溝通能力，讓更多的同學(xué)互相了解，更多的同學(xué)互相了解的同時也更加了解公關(guān)與口才協(xié)會這個大的家庭。同時對于自身的交際能力進行了拓展。認識一些志同道合的朋友，也讓我們的大學(xué)生活更加有意義。

三、活動主題：“眾里尋他（她）”之校園特別版

四、活動時間：xx年5月7日

五、活動地點：逸夫樓w10

2六、活動對象：所有在校大

一、大二學(xué)生

七、資源需要：乒乓球二十個、蒙眼部五塊、選取五首男女對唱情歌、兩個抽獎大小的紙箱、五朵鮮花、氣球若干，跳繩

八、活動流程：

(一)、活動前期準(zhǔn)備：

一． 報名宣傳工作：

1.4號之前 文宣海報 展板做好 粘貼于個宿舍門口 東 中餐廳

2.組織部 排好 值班表 四號 五號 中午擺攤 講解活動流程 征集報名者 告訴報名者，我們給提供展示自我的平臺，形式不限，交友，展示的舞臺等大家參與

報名表格 填寫 姓名 院系 興趣愛好，電話號碼

3.文體部 出一個主持人 現(xiàn)場講解或錄音

二。報名結(jié)束之后

6號 全體準(zhǔn)備就緒 彩排節(jié)目

1.外聯(lián)部 東西準(zhǔn)備齊全 最晚六號晚上準(zhǔn)備齊

乒乓球二十個、蒙眼部五塊、、兩個抽獎大小的紙箱、（把報名人的信息謄寫到小卡片上，男，女分別放一個箱子，便于現(xiàn)場抽取人上臺游戲，展示，最后 隨機發(fā)給在場觀眾 異性原則，有緣人可私下聯(lián)系）五朵鮮花、氣球若干 電影票或ktv歡唱券（這個給最佳搭檔）

2.5號 文體部 外聯(lián)部 晚上六點逸夫樓一樓彩排節(jié)目。

3.卡片謄寫工作交給策劃部 組織部最晚五號晚上把報名表交給連來運，由他負責(zé)本部人分工謄寫。

三．活動當(dāng)天：

（1）、活動當(dāng)天5：00會委進場布置會場，組織部，策劃部，禮儀部協(xié)調(diào)各部分工

（2）、禮儀部 于入場口站禮儀并對現(xiàn)場人員經(jīng)行引領(lǐng)

(3)、網(wǎng)絡(luò)部 進行音響、電腦、話筒試調(diào)，確保正常使用

（4）、外聯(lián)部 準(zhǔn)備活動所需道具

（5）、文宣部 黑板設(shè)計 突出主題 個性鮮明

（6）、組織部 搬運東西，組織好現(xiàn)場秩序

（7）、文體部，ces部 準(zhǔn)備好自己節(jié)目 現(xiàn)場熟悉場地 安排就緒

（8）、活動開始前 人員入座，給到場觀眾分發(fā)卡片，姓名，電話，興趣愛好。

買彩色卡紙，粉紅色 天藍色 各做五十張，在右下角標(biāo)上序號，隨機發(fā)，寫好后可以互換卡片交給自己想認識的人，也可以交給你主持人，尋找有緣人，或者上臺尋找和自己序號一樣的異性做搭檔玩游戲。

（二）活動過程：

（1）、晚上7:00活動正式開始，主持人致開場詞（文體部 負責(zé)主持人 串詞）

（2）、開場舞（動感激情的，由文體部負責(zé)）

（3）、由主持人把握現(xiàn)場氣氛，請到場的同學(xué)自我介紹一下（可帶才藝展示 隨意，有禮品相送），談?wù)勛约旱男睦镌捄蜕洗髮W(xué)以來的想法，或者自己的理想，自己大學(xué)的朋友圈，交友感悟，對自己未來的期許。（自愿原則，沒有人可在箱子里抽取，先一名男生，隨意說，再由那男生抽取一女生 依次，五個人說）

（4）、開場熱身游戲壞節(jié)（一組兩人，三組一隊，兩隊，共12人。先有兩男兩女自愿上臺再抽取各自的搭檔，異性原則）

必玩游戲

認識他嗎：自我介紹的一種方式，第一個人報出自己的名字，第二個人說xx旁邊的自己的名字，第三個人說xx旁邊的xx旁邊的自己，從第一個人開始依次說一直到自己，如此轉(zhuǎn)一圈回到第一個人，第一個人再重復(fù)一遍全部的人，結(jié)束．還可以在名字之前加上一個形容詞，一項特征，增加難度和印象．

選玩游戲：

1.心心相印,我來比你來猜

2.兩人一組,三組參加

3.游戲規(guī)則:游戲開始表演的一組兩人先要面對面(一人為表演動策劃,一人為猜測者),然后由主持人會把要表演的詞語在投影儀,讓表演動作者做給猜測者看,當(dāng)表演者表演完,猜測者能猜出表演者所做動作的成語或詞語時,就算過關(guān).（注意：動作者可以用語言來解釋，但不能說出動作中的字）

4.游戲每組人選擇一個類別 三分鐘時間 最后猜出最多的一組獲勝。

5.6.我們的職責(zé)：

7.1.選擇的詞語 由 策劃部負責(zé)，可選擇 當(dāng)今流行語 或其他常見物品 選三個類別，由三組人，選取不同的種類 游戲，一類至少八個詞語 四號之前選好

8.2.選好之后 交給網(wǎng)絡(luò)部 由網(wǎng)絡(luò)部 做ppt 活動當(dāng)天 在屏幕上顯示。

2倒念成語。

游戲規(guī)則： 一個人跳繩，一人抽成語正著念，讀出來，跳繩那人負責(zé)倒念出來，需要一個話筒 一組一分半時間，看哪組正確的多，獲勝。

我們的職責(zé)：

準(zhǔn)備一條跳繩，外聯(lián)部負責(zé)準(zhǔn)備

成語二十個，由組織部負責(zé)找，要有點難度的 倒念不順的那種，做成卡片，五號前準(zhǔn)備好成語，給我看，通過后，最晚六號晚上前 做好20張硬卡片

每隊評出一組最佳搭檔、共選出兩組組，兩組進行情歌比拼。（歌曲隨機選?。﹦俪龅囊唤M將成為最佳搭檔，并獲得本協(xié)會贈與的精美禮品一份。（最佳搭檔由現(xiàn)場觀眾支持率決定，舉手表決

（5）ces部準(zhǔn)備一個中場節(jié)目

（6）征集的節(jié)目，在場人員的才藝展示，形式不限，隨意展示，這個需報名時統(tǒng)計，或者會委拉自己朋友表演節(jié)目，有禮品相送。實在沒有就取消環(huán)節(jié)

（7）緣分大碰撞（兩男兩女自愿上臺，沒有就抽取，之后由這兩男兩女繼續(xù)抽取，異性原則）

1.八位按次序就坐，男女互對

2.自我介紹。（可包括愛好、交友宣言等等，內(nèi)容不限）

3.暢所欲言：每組搭檔之間自己選出一人談一談對例子的看法以及自己對大學(xué)生活、大學(xué)友誼、大學(xué)愛情的看法

5.各抒己見：每人發(fā)一張小紙片可寫上想要問幾號的問題，統(tǒng)一由主持人宣讀，被問的人回答，此環(huán)節(jié)觀眾亦可參與，可直接現(xiàn)場提問，發(fā)短信給工作人員提問或?qū)懠垪l提問。

6.溝通無限： 1“二人手”：可以由三對人同時參加，男女雙方各拿一個筷子，同時夾取乒乓球，在規(guī)定時間內(nèi)，夾球數(shù)量最多者為獲勝者。

2靠近你，溫暖我：準(zhǔn)備：四個氣球

游戲規(guī)則：我們邀請四組選手上臺，背背相對，齊心協(xié)力把夾在背上的氣球，從起點運到終點，五分鐘運的最多的獲勝。讓我們看看誰是最默契的拍檔。

7.選出最佳搭檔，并贈送精美禮品一份。（選法如上）

（7）、愛就大聲唱出來：由網(wǎng)絡(luò)部選出一首符合主題的歌，主持人帶動觀眾一起唱出來。

（8）、緣分在哪里？請觀眾離席時到講臺抽取一張幸運卡片，作為本次活動的獎品！（卡片內(nèi)容是有緣人的相關(guān)資料）（禮儀部）

（三）活動后期：

（1）、結(jié)束后，會委留下打掃會場

（2）、網(wǎng)絡(luò)部將活動照片配以文字發(fā)到博客上

九、各部分工

（1）、ces部 中場節(jié)目一個 協(xié)助前期準(zhǔn)備工作（節(jié)目質(zhì)量要高）

（2）、組織部 進行活動場地申請 報名的準(zhǔn)備工作 安排值班表

（3）、文體部 開場舞的選擇和排練 挑選活動主持人，活躍現(xiàn)場氣氛。

(4)(4)、外聯(lián)部 活動所需材料，氣球，乒乓球，小卡片若干張（根據(jù)報名人數(shù)而定），拉花，彩帶，便利貼，彩筆，筷子，跳繩，繩子，蒙眼布、兩個抽獎大小的紙箱、五朵鮮花

（5）、網(wǎng)絡(luò)部 活動所需配樂，在協(xié)會博客前期宣傳，還有現(xiàn)場攝影記錄等，都要到位，方便以后活動的宣傳工作。

（6）、文宣部 宣傳海報四張，（海報內(nèi)容需要注意事項，要說明有才藝的可以提供一個很好的平臺）展板

（7）、禮儀部 引領(lǐng)入場 頒發(fā)獎品

（8）、策劃部 協(xié)調(diào)整體工作，卡片的謄寫工作（報名人的相關(guān)信息）

十、注意事項：

1、活動所需配樂節(jié)目，要確保無誤

2、組織部維護會場秩序，保證活動質(zhì)量

3、會場7:00之前一定布置完畢

xx年4月9日

組織部，禮儀部

第三篇：作文學(xué)習(xí)心得之眾里尋他千百度

fwJIA.COM/zUOweN教師頻道編輯為參教師資格考試的考生搜集整理了：作文學(xué)習(xí)心得之眾里尋他千百度等信息，祝愿廣大考生取得滿意的成績。

每當(dāng)作文時，思緒總是喜歡飄回從前。

那時我還是一名初一新生。在小學(xué)時作文就極差的我，不禁有些擔(dān)心起初中的作文了。雖然在我的作文中不乏有高分作文，但那一定是我從網(wǎng)上抄來的。小學(xué)老師只要一留作文，我回家的第一件事就是打開電腦，找一篇合適的，然后刪一刪，改一改，于是一篇作文就完成了?，F(xiàn)在已經(jīng)上初中了，我決定讓我的作文有一些改觀。

現(xiàn)在，我的作文水平有了一些提高，在這個提高的過程中，我總結(jié)出了一些經(jīng)驗，讓我現(xiàn)在寫作文不再發(fā)愁了，寫作成了一種樂趣。我認為，要想寫好作文，先要確定好中心。有了一個好的中心，其它的也就不是什么困難了。什么才是一個好的中心呢?首先這個中心是明確的，不能含含糊糊，中心是什么自己都不知道。其次，選的中心最好是一個好選材的，這樣可以縮短思考時間，但卻不能太俗氣，如果真的沒有好中心，選一個俗套的也沒事，那么就要談到下面一點了選材。選材在作文中也是一個很重要的部分。如果一個俗套的中心加上一個俗套的選材，那么這篇文章就絕對不可能成為一個好文的。選材好具體為：一定要新穎，不能夠太大眾化，要給老師一種眼前一亮的感覺。一個新穎的選材可以讓你的文章提升一個檔次，而不錯的文字也能讓你的文章增色不少。每個人的語言特點不同，有的人語言簡潔樸實，有的人語言幽默風(fēng)趣，有的人語言感人唯美，這也讓每個人的文章有所不同。讓作文提升最重要的一個途徑就是要多練，等練到一定篇數(shù)時，就會量變引起質(zhì)變，讓你的作文提升一大個臺階。

正所謂：眾里尋他千百度，默然回首，那人卻在，燈火闌珊處。做事如此，作文也如此。|||fwJIA.COM/zUOweN教師頻道編輯為參教師資格考試的考生搜集整理了：作文學(xué)習(xí)心得之眾里尋他千百度等信息，祝愿廣大考生取得滿意的成績。

每當(dāng)作文時，思緒總是喜歡飄回從前。

那時我還是一名初一新生。在小學(xué)時作文就極差的我，不禁有些擔(dān)心起初中的作文了。雖然在我的作文中不乏有高分作文，但那一定是我從網(wǎng)上抄來的。小學(xué)老師只要一留作文，我回家的第一件事就是打開電腦，找一篇合適的，然后刪一刪，改一改，于是一篇作文就完成了。現(xiàn)在已經(jīng)上初中了，我決定讓我的作文有一些改觀。

現(xiàn)在，我的作文水平有了一些提高，在這個提高的過程中，我總結(jié)出了一些經(jīng)驗，讓我現(xiàn)在寫作文不再發(fā)愁了，寫作成了一種樂趣。我認為，要想寫好作文，先要確定好中心。有了一個好的中心，其它的也就不是什么困難了。什么才是一個好的中心呢?首先這個中心是明確的，不能含含糊糊，中心是什么自己都不知道。其次，選的中心最好是一個好選材的，這樣可以縮短思考時間，但卻不能太俗氣，如果真的沒有好中心，選一個俗套的也沒事，那么就要談到下面一點了選材。選材在作文中也是一個很重要的部分。如果一個俗套的中心加上一個俗套的選材，那么這篇文章就絕對不可能成為一個好文的。選材好具體為：一定要新穎，不能夠太大眾化，要給老師一種眼前一亮的感覺。一個新穎的選材可以讓你的文章提升一個檔次，而不錯的文字也能讓你的文章增色不少。每個人的語言特點不同，有的人語言簡潔樸實，有的人語言幽默風(fēng)趣，有的人語言感人唯美，這也讓每個人的文章有所不同。讓作文提升最重要的一個途徑就是要多練，等練到一定篇數(shù)時，就會量變引起質(zhì)變，讓你的作文提升一大個臺階。

正所謂：眾里尋他千百度，默然回首，那人卻在，燈火闌珊處。做事如此，作文也如此。

第四篇：眾里尋你最美孝心少年觀后感

眾里尋你最美孝心少年觀后感

孝心是春雨，潤物細無聲;孝心是蠟炬，成灰淚始干;孝心是春蠶，到死絲方盡。下面聘才小編為大家收集整理的相關(guān)資料。歡迎大家閱讀！眾里尋你最美孝心少年觀后感

老師推薦我們看了尋找孝心最美少年的頒獎典禮，我被那一個個感人的故事打動了。

他們幫助爸爸媽媽做家務(wù)，甚至小小年紀(jì)就承擔(dān)起了家庭的所有責(zé)任?？吹竭@一個個場景，我的臉紅了起來。我的年齡和他們差不多，平時在家里聽到媽媽說： “心心，趕緊幫我來掃地?！倍覅s滿臉不情愿地說：“我剛剛做完作業(yè)，累死了，等一下再來?！泵慨?dāng)這個時候，爸爸媽媽就自己忙起來。

我們是00后，是泡在蜜罐里長大的人，過著飯來張口，衣來伸手的神仙般的日子，就像是家里的小皇帝小公主。每天都是爸爸媽媽為我們服務(wù)，沒有感謝不說，有時候還會抱怨這個不好，那個不好。獨生子女的一代更使我們成了父母的掌上明珠。這也養(yǎng)成了我們不團結(jié)，沒有責(zé)任意識的性格。

然而，這些孝心少年卻在家里獨立分擔(dān)家務(wù)，即使面對困難，他們還是在這條通往孝心大門的路上勇往直前，自強不息。孝是什么?它是一種發(fā)自內(nèi)心表達的情感，哪怕是一件小事。孝是什么?它是無法用金錢衡量的東西。

孝是一失足成千古恨的往事，孝是用生命交接的鏈條。從現(xiàn)在開始，我們要樹立中華民族的傳統(tǒng)美德，弘揚中華民族的精神，弘揚社會主義的道德觀和價值觀。如果我們每個人都繼承了這種精神，如果全中國的同學(xué)們都發(fā)揚了這燦爛的名族氣節(jié)，讓我們每一個角落都盛開孝心之花。那我們的孝心少年還需要找嗎?所以，在這里，我希望趁父母健在的光陰，好好地孝敬他們。哪怕是幫他們捶捶背，幫他們炒菜，一聲近在咫尺的問候，一個深情地擁抱。眾里尋你最美孝心少年觀后感

昨天晚上8點整，我們一家坐在電視旁，焦急的等待著《20**年尋找最美孝心少年頒獎典禮》的播出。好容易開始了，此時我萬分高興，思潮起伏。

節(jié)目開始了，我從電視上知道了主持人是：白巖松和歐陽夏丹.最美孝心少年里面有：里面有來自甘肅的李依桐、李易軒姐弟、來自山東的王薺悅、來自河南的王帥康、來自湖北的劉倩、來自湖南的楊沛錦、來自西藏的次旦拉姆、來自浙江的徐煜岑、來自四川的蒲曉燕、來自陜西的馮莫林、來自廣西的藍曉萍、藍蕓萍姐妹等 12位“最美孝心少年”,他們的家庭都很貧窮，有的還是單親家庭，他們想考上好的大學(xué)，來回報家人對他們的撫養(yǎng)，他們也用自已的行動來回報他們的家人。

其中，最讓我感動的是來自我們武陟大虹橋鄉(xiāng)的王帥康。他眼視力不好，家里貧窮，但他通過別的小朋友玩的時候?qū)懽鳂I(yè)，等到別的小朋友寫作業(yè)時，他卻撿些瓶子，裝在包子里賣錢，還為爺爺分擔(dān)勞動，是為了讓爺爺少受點苦......現(xiàn)在，我和他比起來，我是多么幸福呀!但我從中覺到了自己的不足，所以我下定決心向他們學(xué)習(xí)，來彌補自己的不足點。

看了《20**年尋找最美孝心少年頒獎典禮》，我深深被感動了，淚珠一滴一滴的掉了下來。我為他們是“最美孝心少年”而高興，他們是我們的榜樣，我們要向他們學(xué)習(xí)，學(xué)習(xí)他們高尚的品質(zhì)，在他們的舉動中使我銘記在心，我很佩服他們，佩服他們的舉動，因為他們的舉動不是所有的人都能做出來的。

眾里尋你最美孝心少年觀后感

“沒想到藍曉萍、藍蕓萍的家庭那么困難，她們還能笑著生活。比起來我們很幸福，更要關(guān)心爸爸媽媽，不能讓他們生氣?！?/p>

“我在家里也幫奶奶掃地、燒火。我要天天幫奶奶干活?！?/p>

這是11月9日下午，我們學(xué)校的師生觀看了XX“最美孝心少年”頒獎典禮后的反思與心聲。

百善孝為先，孝為德之本。XX“最美孝心少年”頒獎典禮通過短片、小品等方式，展現(xiàn)了來自甘肅的李依桐、李易軒姐弟、來自山東的王薺悅、來自河南的王帥康、來自湖北的劉倩、來自湖南的楊沛錦、來自西藏的次旦拉姆、來自浙江的徐煜岑、來自四川的蒲曉燕、來自陜西的馮莫林、來自廣西的藍曉萍、藍蕓萍姐妹等12位“最美孝心少年”的事跡。節(jié)目依靠真實的故事、真摯的情感引起了學(xué)生們的共鳴，給學(xué)生上了一堂踐行社會主義核心價值觀教育課。這些最美孝心少年，用實際行動引領(lǐng)學(xué)生孝敬長輩、自強不息、陽光向上，感染著師生們的內(nèi)心，為他們帶來充滿溫暖與感動的精神能量，讓孝心美德再綻芬芳。

觀影完畢，我們校發(fā)起了“致敬最美孝心少年，踐行核心價值觀”倡議，引導(dǎo)學(xué)生回家后給父母一聲問候，勞動后給父母端一杯茶水，空閑時和長輩一起勞動;學(xué)習(xí)時專心聽講，作業(yè)時認真書寫;遇到困難時勇敢面對，積極向上。

各班將建立“孝心少年光榮榜”，通過班隊會學(xué)生匯報和教師家訪相結(jié)合的方式評選出班級最美孝心少年，在學(xué)期末集中表彰。我們都要正當(dāng)孝心少年!眾里尋你最美孝心少年觀后感

昨天，我觀看了中央電視臺XX年“眾里尋你—— 尋找最美孝心少年”大型公益活動頒獎典禮。在頒獎典禮上，活動將首次發(fā)布經(jīng)過幾個月征集并提煉濃縮的“新時期新孝行”內(nèi)容。

我印象最深刻是青島市市北區(qū)包頭路小學(xué)的王薺悅。

XX年，薺悅出生在一個比較特殊的家庭，爸爸先天失明，媽媽也僅有模糊的一點點視力。在薺悅不到4歲的時候，她的媽媽又患上了急性青光眼，連僅有的一點視力也無法保住，從此以后，這個三口之家就只有薺悅有一雙明亮的眼睛了。

堅強的父母沒有依賴別人，一直堅持自己帶小薺悅。在特殊家庭成長起來的小薺悅有著比同齡人更多的孝心。早上，當(dāng)同齡的孩子還在睡夢中時，王薺悅已經(jīng)悄悄地起床了。她輕輕地起床，拿米、淘米、加水、打開電飯煲的開關(guān)，幫著父母做好早飯。別人家的孩子是爸爸媽媽送到學(xué)校，可在王薺悅家，吃過早飯后，是小薺悅牽著爸爸媽媽的手，把他們送到工作的盲人按摩店，再一個人走進學(xué)校，開始她一天的生活。在學(xué)校，她會爭分奪秒地寫作業(yè)，以便回家更好地照顧失明的父母。

“學(xué)校里的很多人都知道這個樂觀、活潑的薺悅，大家也都特別喜歡她。”包頭路小學(xué)的大隊輔導(dǎo)員韓老師告訴記者，中央電視臺“尋找最美孝心少年”大型公益活動在得知了薺悅的事跡后，特意到青島錄制了宣傳片，也為薺悅提供了到北京參加頒獎典禮的機會。

薺悅現(xiàn)在是小學(xué)五年級的學(xué)生，但對于自己的未來，她有一個從未改變過的理想，就是成為一名幼兒園老師?！拔覌寢屘貏e喜歡小孩，但是因為眼睛看不見，不能到幼兒園工作，我想長大以后替媽媽完成這個愿望?！闭f起自己的理想，薺悅的眼睛里透著認真與堅定，也透著對媽媽的愛。眾里尋你最美孝心少年觀后感

今天，我和家人們一起觀看了中央電視臺XX“眾里尋你——尋找最美孝心少年”大型公益活動頒獎典禮，看完后我們都感慨萬千!

現(xiàn)場，在一顆顆心組成的舞美設(shè)計中，純真悅耳的原創(chuàng)歌舞《慈孝若晴天》拉開了頒獎典禮的序幕，也道出了孝親文化在傳統(tǒng)文化中的核心地位。

典禮以《眾里尋你》旋律貫穿全程，由人物事跡短片融合全場掌聲引出每位“最美孝心少年”登臺領(lǐng)獎，并在與主持人的現(xiàn)場訪談中講述他們記憶中最難忘的事、表達他們心中的夢想，自然開掘他們孝親善行中使人震撼的閃光點。

而后，由著名作曲家呂遠、著名表演藝術(shù)家呂中、深受廣大觀眾特別是孩子們喜愛的鞠萍等央視知名主持人，以及孩子們的父母、生活中的身邊人等作為頒獎嘉賓為他們頒獎，給予“最美孝心少年”最樸實和親切的禮敬?，F(xiàn)場，一位位“最美孝心少年”的事跡，就像一曲曲動人心田的歌聲、一條條清澈甘醇的溪流，滋潤了每位觀眾的心靈，使人感受到了中華傳統(tǒng)美德的深沉震撼。

配合人物事跡短片的放映，根據(jù)“最美孝心少年”徐煜岑的事跡改編的情景劇《加油，媽媽》生動再現(xiàn)了小煜岑在媽媽患病喪失語言能力后，從吐字發(fā)音開始，一天天、一步步慢慢幫助媽媽重新開口說話的過程。劇中小煜岑發(fā)自肺腑的話語“從小媽媽就是一句句教我說話的，我不管用多長時間，教媽媽多少次，一定要讓媽媽開口說話!”以及媽媽一字一頓的“寶寶，你真?zhèn)ゴ?，媽媽愛?”等滿含真情的表達，讓現(xiàn)場所有人深受感動，熱淚盈眶。

與此同時，由知名歌手平安演唱的以“陪伴不孤單”為主題的歌曲《星星不眨眼》，以及呈現(xiàn)“父母養(yǎng)育與子女反哺”主題的沙畫表演，配合整場主題良好營造了震撼、溫情而親和的現(xiàn)場氛圍，使慈愛孝親美德、核心價值觀在孩子們心中的自然培育和深深根植，得到了淋漓盡致的展現(xiàn)。

這些都深深地觸動了我，使我熱淚盈眶!我今后一定要孝心少年們學(xué)習(xí)!

第五篇：眾里尋你·最美孝心少年觀后感

眾里尋你·最美孝心少年觀后感

眾里尋你·最美孝心少年觀后感1

《眾里尋你》的主旨是孝順。有十個孝心少年二十個關(guān)注孝心少年。孝不分男女，不分年齡。在觀看了《眾里尋你》我才知道我們對父母對我們的家做地多么微不足道。在那上面給我印象最深的是龍龍，他是一個12歲的小男孩，迥然能撐起一個家，女孩有的都未做得到，而這個12歲的小男做到了。原來龍龍家里的.家境還算可以，媽媽患上了糖尿病，花掉家里所有的積蓄。從此以后龍龍就撐起了這個家。一個人照顧媽媽和姥姥。媽媽患有脊椎裂和尿素鄭不能下床，他每天需要承擔(dān)一般學(xué)生雙倍的責(zé)任12歲正是一個男孩頑皮叛逆的年齡。可在趙文龍身上這些性質(zhì)都沒有，有很多時候他都在默默沉思，不在校的大部分時間里他都陪著媽媽去醫(yī)院透析。雖然只有12歲，趙文龍卻幾乎會做所有的家常菜呢，這么多年他幾乎從來沒有過玩耍的時間，他為了媽媽不去吃愛吃的水果，做飯時媽媽萬里有六七個肉丸他碗里就只有兩個。

當(dāng)主持人說他成績很好有網(wǎng)蟲這北大清華時，而他卻說打算考一個自己心儀的軍校，當(dāng)軍人是他的夢想。省錢”來媽媽的病就有一分治愈的可能。小小的趙文龍撐起了這個家?！爸T事不順因不孝，怎知孝能感動天”?？赐攴謸?dān)家務(wù)勞動，頒獎典禮，我深受啟發(fā)，再想想我們自己過著衣來伸手，飯來張口的生活，在父母的關(guān)愛下成長過著幸福的生活卻不懂得體會父母的艱辛，不僅不能為父母分擔(dān)家務(wù)，甚至有時候?qū)λ麄冞€打呼小叫，想想真是慚愧。

主持人說孝這個字，老在上，子在下。這個字的結(jié)構(gòu)說明了孝的內(nèi)涵。他是一種承擔(dān)，當(dāng)初古人創(chuàng)造的何止是一個字，簡直是給中國人立下了一個規(guī)矩，孝就成為了中華民族的傳統(tǒng)美德。如何為孝？——買房子，汽車？不是孝敬父母要從現(xiàn)在起，從點滴做起，最美孝心少年的朋友們，你們是我們學(xué)習(xí)的榜樣，學(xué)習(xí)的楷模。我們以后也一定要做一個孝敬父母的還孩子。

眾里尋你·最美孝心少年觀后感2

星期五晚上，我按照老師的布置和媽媽一起看了中央電視臺播出的《最美孝心少年頒獎典禮晚會》，我被那十個少年的事跡深深打動了……

六歲，一般的孩子還在媽媽懷抱里撒嬌，xxx，這個不幸而又堅強的女孩，從六歲起，就用她稚嫩的肩膀扛起了家庭的重擔(dān)——照顧因打工受傷臥床的父親。每天夜里每兩個小時她就給爸爸翻一次身，如今已經(jīng)十六歲的她，悉心照顧病重的父親已經(jīng)整整十年。小男孩xxx，從八歲開始就每周三次推著輪椅上的媽媽去醫(yī)院做血液透析，六公里的路，每周三次，走了三年，八千多里路啊，長長的路承載著多少他對媽媽的愛和期待！成績優(yōu)異、從小和媽媽相依為命的女孩xxx，媽媽因右手殘疾找不到工作，她就幫著媽媽在路邊賣烤串，懂事的她平時連一根烤腸也舍不得吃……

愛，甚至可以是跨越血緣關(guān)系的。年僅十幾歲的xxx并非爸爸的親生女兒，是被父親從路邊撿來的孤兒。當(dāng)她得知這一切后，對父親的愛沒有絲毫改變，而是更加懂得感恩了。當(dāng)我看到小xxx用一分一角的零用錢給親愛的爸爸買了一雙新鞋的時候，淚水打濕了我的眼眶……

這些孩子都跟我的年齡相差無幾，可是他們的父母卻大多重病纏身，甚至有幾個孩子的媽媽已經(jīng)永遠離開了他們……當(dāng)大屏幕上再次出現(xiàn)他們的爸爸媽媽時，他們無法抑制的.淚如泉涌……我也禁不住模糊了的雙眼……他們的不幸讓我為他們難過，但是他們的堅強和對爸媽的孝心更讓我由衷地敬佩！

俗話說，百善孝為先。孝敬父母長輩，是我們中華民族的傳統(tǒng)美德，古有“二十四孝”的故事，今有我們無數(shù)的“孝心少年”。我想，別再總是說“等我有了能力再去回報父母”的話了吧，就讓我們從現(xiàn)在開始學(xué)習(xí)這些“孝心少年”，從點滴做起，幫媽媽做做家務(wù)，給爸爸揉揉肩膀，一個微笑，一個擁抱，難道不就是現(xiàn)在的我們對爸媽最好的孝敬嗎？

讓我們快快種下愛的小樹苗吧，讓它生根發(fā)芽，讓它開出孝心、善良之花，讓我們在美德這片綠蔭的庇佑下幸福的生活！

眾里尋你·最美孝心少年觀后感3

今天，我和家人們一起觀看了中央電視臺20xx“眾里尋你——尋找最美孝心少年”大型公益活動頒獎典禮，看完后我們都感慨萬千！

現(xiàn)場，在一顆顆心組成的舞美設(shè)計中，純真悅耳的原創(chuàng)歌舞《慈孝若晴天》拉開了頒獎典禮的序幕，也道出了孝親文化在傳統(tǒng)文化中的核心地位。

典禮以《眾里尋你》旋律貫穿全程，由人物事跡短片融合全場掌聲引出每位“最美孝心少年”登臺領(lǐng)獎，并在與主持人的現(xiàn)場訪談中講述他們記憶中最難忘的事、表達他們心中的.夢想，自然開掘他們孝親善行中使人震撼的閃光點。

而后，由著名作曲家呂遠、著名表演藝術(shù)家呂中、深受廣大觀眾特別是孩子們喜愛的鞠萍等央視知名主持人，以及孩子們的父母、生活中的身邊人等作為頒獎嘉賓為他們頒獎，給予“最美孝心少年”最樸實和親切的禮敬?，F(xiàn)場，一位位“最美孝心少年”的事跡，就像一曲曲動人心田的歌聲、一條條清澈甘醇的溪流，滋潤了每位觀眾的心靈，使人感受到了中華傳統(tǒng)美德的深沉震撼。

配合人物事跡短片的放映，根據(jù)“最美孝心少年”徐煜岑的事跡改編的情景劇《加油，媽媽》生動再現(xiàn)了小煜岑在媽媽患病喪失語言能力后，從吐字發(fā)音開始，一天天、一步步慢慢幫助媽媽重新開口說話的過程。劇中小煜岑發(fā)自肺腑的話語“從小媽媽就是一句句教我說話的，我不管用多長時間，教媽媽多少次，一定要讓媽媽開口說話！”以及媽媽一字一頓的“寶寶，你真?zhèn)ゴ螅瑡寢寪勰?！”等滿含真情的表達，讓現(xiàn)場所有人深受感動，熱淚盈眶。

與此同時，由知名歌手平安演唱的以“陪伴不孤單”為主題的歌曲《星星不眨眼》，以及呈現(xiàn)“父母養(yǎng)育與子女反哺”主題的沙畫表演，配合整場主題良好營造了震撼、溫情而親和的現(xiàn)場氛圍，使慈愛孝親美德、核心價值觀在孩子們心中的自然培育和深深根植，得到了淋漓盡致的展現(xiàn)。

這些都深深地觸動了我，使我熱淚盈眶！我今后一定要孝心少年們學(xué)習(xí)！

眾里尋你·最美孝心少年觀后感4

“孝”意為孝順，是中華上下五千年以來的美德;是為人兒女必須盡到的一份責(zé)任。

就孝順長輩這一美德，《眾里尋你·最美孝心少年》這一節(jié)目便在短短一年時間內(nèi)尋找到了四千二百位來自祖國各地的最美孝心少年們。

每一位最美孝心少年都散發(fā)著陽光的氣息，他們在家庭中無一不是小小當(dāng)家人。他們開朗、樂觀、勤勞，面對生活積極向上。憑借自己幼小的身軀、智慧的頭腦，給家中所有的親人們帶來無數(shù)的歡笑……

其中有一個姓高的小男孩，名為“高梓淵”。他與我們年齡相仿，甚至還小了一兩歲?？蓛H因為他的母親不幸患上了白血病，便從一個心智幼弱的小男孩，成長為一個獨立的當(dāng)家人。他不僅獨自一人承擔(dān)起了一家人的飲食，還擔(dān)起了打掃家中衛(wèi)生的重任。一個年紀(jì)輕輕的小男孩，能夠每天將偌大的房子打掃的一塵不染，這是要有多大的`孝心啊?甚至還能說出這樣一番感人的話語——“母親生我養(yǎng)我，為我操碎了心，好不容易才將我養(yǎng)大?，F(xiàn)在她生病了，換我來照顧她又有何妨呢?”

唐代詩人孟郊有一首詩為《游子吟》：“慈母手中線，游子身上衣。臨行密密縫，意恐遲遲歸。誰言寸草心?報得三春暉?！蹦赣H對我們的關(guān)愛無微不至。倘若把母親對我們的每一份關(guān)愛都比做一粒沙子，那么世界上最大的沙漠——撒哈拉沙漠就是這樣形成的。

母親在我們幼時關(guān)心、照顧我們，那么我們現(xiàn)在用實際行動來孝順母親不也是人之常情嗎?

《朱子家訓(xùn)》中記載道：“一粥一飯，當(dāng)思來處不易：半絲半縷，恒念物力維艱?！?/p>

我們現(xiàn)在能唯一做的就是在平常幫長輩們做一些家務(wù)活;在他們勞累時給他們捶捶背、遞上一杯熱茶;在他們外出歸來時送上一句關(guān)心的問候……

這些雖都微不足道，但又有多少人能夠真正做到呢?

因此，我們要節(jié)目中那四千二百位來自祖國各地的最美孝心少年們便是我們學(xué)習(xí)的榜樣，我們要像他們一樣，向長輩用實際行動表達我們的孝心!

眾里尋你·最美孝心少年觀后感5

今天看了20xx年《最美孝心少年》的頒獎典禮，讓我最感動的是那對姐弟，他們的名字叫做李依桐、李易軒。因為他們的媽媽腿腳不便，爸爸又離家出走，所以他倆承擔(dān)起了繁重的家務(wù)活。做飯、洗衣、拖地、幫媽媽賣菜……還有一次，媽媽一不小心吐了，吐到了姐弟倆的身上，但姐弟倆并沒有嫌棄自己的媽媽，還是盡心地服侍媽媽。

再看看我，每次回家以后，只顧著寫作業(yè)、吃飯、看電視，很少幫助爸爸媽媽、爺爺奶奶干家務(wù)活。俗話說：”百善孝為先“。這句話讓我知道，要做一個善良的`人，首先要從做一個孝順的孩子開始。以后，我要向李依桐和李易軒學(xué)習(xí)，在家要做力所能及的家務(wù)，讓爸爸媽媽、爺爺奶奶能好好休息一下。

歐澤儀：

今天我們看了最美孝心少年，讓我很感動。主要講的是一些孩子照顧父母、爺爺、奶奶的事情。他們自己都還是孩子需要別人的照顧，卻擔(dān)負了如此的重任。

讓我印象最深的是藍蕓萍和藍曉萍，媽媽很早就去世了，爸爸也有精神病，還有一個爺爺。兩姐妹一直照顧爸爸和爺爺，還要學(xué)習(xí)。

還有一些孩子和她們一樣，比如曹文軒，他也是這樣的，母親不在了，爸爸也得了病，他一直照顧著爸爸，照顧的很仔細。

她們做到的事情，我們也可以做到，比如，做好自己的學(xué)習(xí)，照顧父母......如果我們都可以做到這點，那么我們的世界會滿是愛和孝敬。這樣世界會更加美好和溫馨，還會更加快樂！

孟子有句名言：“老吾老，以及人之老；幼吾幼，及人之幼。天下可運于掌“。這句話就是說要像尊敬自己長輩一樣尊敬別的老人，要像愛護自己子女一樣愛護別人的孩子，做一個有孝心的人，這就是我的觀后感。