第一篇：新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)講稿（模版）

第一章.概述

專利保護(hù):一個(gè)創(chuàng)新藥只要有生物活性,研制者在未作安全試驗(yàn)前允許申請(qǐng)專利。但目前專利保護(hù)期多為20年。上市以前的研究需要9-12年,故新藥上市后的實(shí)際保護(hù)期僅8-11年,有的更短,一旦研制成功,申請(qǐng)上市時(shí),該藥已經(jīng)或即將喪失專利保護(hù)了。

此外,一個(gè)創(chuàng)新藥亦須在首次申請(qǐng)專利(多在研究者所在國(guó)家)后12個(gè)月內(nèi)向別國(guó)申請(qǐng)同一專利,逾期即失去優(yōu)先權(quán),別國(guó)不再受理,專利權(quán)不受保護(hù).而在創(chuàng)新藥的研究開(kāi)發(fā)成功率不足1%,前景莫測(cè),研究者對(duì)其成功可能性沒(méi)有較大把握時(shí),是不會(huì)花錢向許多國(guó)家申請(qǐng)專利的,僅擇其中少數(shù)開(kāi)發(fā)成功把握性很大的藥到別的國(guó)家申請(qǐng)專利。英國(guó)僅世界醫(yī)藥巨頭GW(葛蘭素·威康)每年申請(qǐng)新藥專利即200余項(xiàng),而英國(guó)每年到中國(guó)申請(qǐng)新藥專利數(shù)量尚不及一個(gè)GW年申請(qǐng)新藥的專利數(shù)。

行政保護(hù):在1993年前,美、日、歐盟等國(guó)家的藥品在中國(guó)不受專利保護(hù)。直到1993年,中美知識(shí)產(chǎn)權(quán)備忘錄等提出規(guī)定,凡是在1986年至1993年之間美、日、歐盟等國(guó)的藥物,如果進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng),可以申請(qǐng)7年6個(gè)月的行政保護(hù)期,在這個(gè)期限內(nèi),國(guó)內(nèi)廠家不能仿制。這就是所謂的對(duì)獨(dú)占藥品專利實(shí)施行政保護(hù)。其條件是:該藥必須已經(jīng)上市,迄今為止未在我國(guó)注冊(cè)銷售的品種,如屬已發(fā)了進(jìn)口許可證的1696個(gè)藥品,或國(guó)內(nèi)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究的藥品，均不屬于行政保護(hù)之列，故目前符合要求批準(zhǔn)行政保護(hù)的不足100個(gè)藥品。

對(duì)于1993年以后在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家申請(qǐng)的藥物專利，等同于在中國(guó)申請(qǐng)，這就意味著,2003年以后上市的藥物(2003=1993+10；一個(gè)新藥從研制出來(lái)到上市，一般要經(jīng)過(guò)10年的成熟期)，一般都是1993年以后研制出來(lái)并申請(qǐng)專利保護(hù)的藥物，已經(jīng)不能仿制，仿制就是侵權(quán)。

新藥保護(hù)：我國(guó)《新藥保護(hù)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定》的第四條內(nèi)容是: 新藥經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)頒發(fā)新藥證書后即獲得保護(hù)。各類新藥的保護(hù)期分別為第一類新藥12年；第二、三類新藥8年；第四、五類新藥6年。凡在試產(chǎn)期的新藥，其保護(hù)期包含試產(chǎn)期。

由此可見(jiàn)，專利保護(hù)、行政保護(hù)以及新藥保護(hù)是我國(guó)新藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)實(shí)施的主要內(nèi)容。

全球化藥物產(chǎn)品主要來(lái)自四個(gè)制藥國(guó)，即美國(guó)、日本、英國(guó)和瑞士。他們實(shí)行的是帶有專利保護(hù)的新藥才能產(chǎn)生巨大的利潤(rùn)。國(guó)家有規(guī)定，仿制藥品可能有8%的利潤(rùn)，一類新藥可以有35%的利潤(rùn)。

我國(guó)新藥來(lái)源

對(duì)于一類藥而言，新藥篩選是新藥研發(fā)的源頭。目前美國(guó)制藥業(yè)篩選新藥所用的方法和模式主要是大公司自己篩選和小公司篩選以及科研機(jī)構(gòu)和大學(xué)的研究機(jī)構(gòu)篩選。這些中小公司以及科研機(jī)構(gòu)篩選到一定程度后，如臨床前一期就將這些新藥轉(zhuǎn)賣給這些大公司。由于大公司集聚了充足的財(cái)力，它們能夠再進(jìn)一步對(duì)有開(kāi)發(fā)前景的新藥系統(tǒng)地展開(kāi)研究。

新藥研究開(kāi)發(fā)具有高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、長(zhǎng)周期等特點(diǎn)，同時(shí)也具有相應(yīng)的高回報(bào)率。如世界醫(yī)藥巨頭GW(葛蘭素·威康)每年用于科技開(kāi)發(fā)的經(jīng)費(fèi)占全年銷售額13%，超赤55億美元。因而，GW擁有本國(guó)一流也是世界一流的藥品科研機(jī)構(gòu)，每年都能研制開(kāi)發(fā)出近10個(gè)新的高效藥用化學(xué)結(jié)構(gòu)和劑型。

我國(guó)目前藥品科研和技術(shù)開(kāi)發(fā)主體是政府直屬的科研機(jī)構(gòu)和高等院校。國(guó)內(nèi)新藥來(lái)源的主要途徑是：1.科研單位與制藥企業(yè)合作，由制藥企業(yè)出資，科研單位研究，共同報(bào)批新藥。這種形式是比較常見(jiàn)的。2.科研單位設(shè)法完成新藥研制，通過(guò)新藥審評(píng)取得《新藥證書》后，轉(zhuǎn)讓給制藥生產(chǎn)企業(yè)，獲得技術(shù)轉(zhuǎn)讓費(fèi)后用于新的研究。3.科研單位除了完成新藥研制報(bào)批工作，同時(shí)還辦有制藥廠，新產(chǎn)品投產(chǎn)后，銷售額一定比例返回科研單位，用于支持新的項(xiàng)目開(kāi)發(fā)研究。

由于醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)科技開(kāi)發(fā)能力薄弱，只能進(jìn)行簡(jiǎn)單的移植和仿制，產(chǎn)、研、學(xué)條塊分割，因此科研成果轉(zhuǎn)化率比較低，基本談不上根據(jù)市場(chǎng)需求或潛在需求進(jìn)行高效率的研究開(kāi)發(fā)活動(dòng)；此外，國(guó)內(nèi)整個(gè)醫(yī)藥工業(yè)科技開(kāi)發(fā)方面的投入也很少，幾年來(lái)始終在總銷售額的0.5%左右徘徊，只有7億元左右。

我國(guó)重要的創(chuàng)新藥物研發(fā)中心

如前所述，國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)主體是科研院所；相應(yīng)地，具有高科技含量的創(chuàng)新藥的研發(fā)也就主要由中國(guó)的藥科大學(xué)及國(guó)家級(jí)新藥研發(fā)基地承擔(dān)。

1.北大藥物院。每年研制出的4、5個(gè)新藥都是一類新藥，因而是華北制藥和浙江藥業(yè)的重點(diǎn)投資對(duì)象，連續(xù)10年，每年向北藥投資約50-100萬(wàn)元。

2.中國(guó)藥科大學(xué)。中國(guó)藥科大學(xué)是我國(guó)最早獨(dú)立設(shè)置的藥學(xué)高等學(xué)府，其研發(fā)機(jī)構(gòu)由藥學(xué)院、中藥學(xué)院、生物制藥學(xué)院三大部分組成，每一部分都是國(guó)家創(chuàng)新藥物的重要研究中心。此外，新藥研究開(kāi)發(fā)中心籌建中的國(guó)家新藥篩選中心，得到國(guó)家科技部和原國(guó)家醫(yī)藥管理局的鼎力支持。該中心是專門從事新藥研究和開(kāi)發(fā)的科研機(jī)構(gòu)，有新建實(shí)驗(yàn)大樓3100平方米。

3.沈陽(yáng)藥科大學(xué)正在籌建國(guó)家新藥安全評(píng)價(jià)研究中心。它由原國(guó)家醫(yī)藥管理局天然藥物工程技術(shù)研究中心，原國(guó)家醫(yī)藥管理局新藥研究管理中心宛陽(yáng)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化研究實(shí)驗(yàn)室組成。在新藥研究創(chuàng)制方面現(xiàn)已由以仿為主轉(zhuǎn)入了仿創(chuàng)并舉，重點(diǎn)進(jìn)行抗癌、抗炎、抗衰老、治療心血管等疾病一類新藥的創(chuàng)制和新劑型、新輔料的研究，同時(shí)，兼顧其它各類藥研究開(kāi)發(fā)工作。

4.中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所新藥研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家新藥篩選中心(籌)。中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所是我國(guó)歷史最悠久、也是中國(guó)科學(xué)院惟一的綜合性藥物研究機(jī)構(gòu)。以生物活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能及二者的相互關(guān)系為研究方向。主要學(xué)科和研究領(lǐng)域?yàn)樘烊划a(chǎn)物化學(xué)、藥物合成化學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物分子設(shè)計(jì)等。通過(guò)以上各學(xué)科緊密配合，重點(diǎn)從事神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物、心血管藥物、醫(yī)用螯合劑、免疫調(diào)節(jié)藥物、抗生素、生物科技藥物、老年性與代謝性疾病藥物的研究與開(kāi)發(fā)。

5.北京國(guó)家新藥開(kāi)發(fā)工程技術(shù)研究中心。占地64公頃，由北京市和衛(wèi)生部共同建設(shè)，擬在十五期間基本建成。按規(guī)劃設(shè)有3個(gè)國(guó)家級(jí)機(jī)構(gòu)，藥物研究所等6個(gè)國(guó)家級(jí)研究所，3個(gè)生物醫(yī)藥孵化器、綜合性醫(yī)藥科技大廈以及社會(huì)化支撐。它將成為北京地區(qū)現(xiàn)有的惟一一家醫(yī)藥行業(yè)的國(guó)家級(jí)研發(fā)中心，國(guó)家新藥開(kāi)發(fā)工程技術(shù)研究中心。

6.華北制藥集團(tuán)新藥研究開(kāi)發(fā)中心。該中心被國(guó)家經(jīng)貿(mào)委、國(guó)家稅務(wù)總局和國(guó)家海關(guān)總署確認(rèn)為首批企業(yè)技術(shù)中心。該中心是在國(guó)家經(jīng)濟(jì)發(fā)展及產(chǎn)業(yè)政策指導(dǎo)下，開(kāi)展新藥、新產(chǎn)品的研究開(kāi)發(fā)工作。中心科研大樓的建筑面積為11000平方米，另外還有一個(gè)多功能的中試車間。

此外，一般醫(yī)科大學(xué)僅只有藥理學(xué)專業(yè)，這只是新藥開(kāi)發(fā)后期的一個(gè)重要部分，不具有源頭創(chuàng)新性，中醫(yī)學(xué)院一般有藥學(xué)院(系)，能夠開(kāi)發(fā)新藥，一般也是三、四類為多，不具有真正意義上的源頭創(chuàng)新。

1.建國(guó)以來(lái)，我國(guó)新藥研究的概況如何？

建國(guó)以來(lái)，我國(guó)發(fā)展新藥的口號(hào)是以仿為主，創(chuàng)新結(jié)合?！捌呶濉焙汀鞍宋濉逼陂g，國(guó)家新藥攻關(guān)課題70%以上是仿制產(chǎn)品。我國(guó)在創(chuàng)制藥物研究方面人才缺乏﹑資金不足﹑技術(shù)理論儲(chǔ)備不夠，又缺乏科學(xué)管理，以致我們創(chuàng)新藥物的總體設(shè)計(jì)研究水平與發(fā)達(dá)國(guó)家相比差距很大，獨(dú)立創(chuàng)制新藥的能力極弱。

目前我國(guó)制藥工業(yè)的規(guī)模很大，其產(chǎn)值僅低于美國(guó)，規(guī)模已具世界前列。從我國(guó)制藥工業(yè)的發(fā)展規(guī)模到新藥研究發(fā)展的現(xiàn)狀來(lái)看是極不協(xié)調(diào)的。該局面帶來(lái)的后果：?一窩蜂低水平重復(fù)仿制，造成人﹑財(cái)﹑物﹑力的浪費(fèi)。?限制了出口創(chuàng)匯，失去參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的能力。

1993年我國(guó)已經(jīng)實(shí)施藥品專利，完成由仿制——?jiǎng)?chuàng)新的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)軌。目前的迫切任務(wù)是奠定理論﹑蓄積人才。1993年初，我國(guó)成立了國(guó)家新藥研究與開(kāi)發(fā)領(lǐng)導(dǎo)小組。已著手研究我國(guó)新藥研究與開(kāi)發(fā)的中期科技戰(zhàn)略規(guī)則，加強(qiáng)對(duì)我國(guó)新藥研究與開(kāi)發(fā)的宏觀指導(dǎo)，并已制定了相應(yīng)的措施。

2.1993年我國(guó)修訂了專利法中的什么內(nèi)容？

實(shí)施藥品專利，完成了由仿制——?jiǎng)?chuàng)新的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)軌。3.國(guó)外開(kāi)發(fā)新藥數(shù)較多的是哪些國(guó)家？

日本﹑美國(guó)﹑英國(guó)﹑德國(guó)﹑瑞士﹑西班牙﹑法國(guó)等。4.未來(lái)新藥的發(fā)現(xiàn)有哪幾種途徑？

?先導(dǎo)物開(kāi)路：開(kāi)拓先導(dǎo)物的發(fā)掘途徑，縮短先導(dǎo)物的發(fā)掘周期。通過(guò)SAR信息進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，進(jìn)而經(jīng)過(guò)定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）研究，以獲得最佳治療藥物。

?利用新技術(shù)﹑新領(lǐng)域，組織多學(xué)科領(lǐng)域的協(xié)調(diào)攻關(guān)。?加強(qiáng)生物技術(shù)產(chǎn)品的研究開(kāi)發(fā)。?加強(qiáng)陸地和海洋動(dòng)植物成分的研究。5.新藥發(fā)現(xiàn)的主要來(lái)源？

?天然產(chǎn)物作為發(fā)現(xiàn)新藥的來(lái)源。它們可以作為化學(xué)先導(dǎo)物，通過(guò)藥物化學(xué)家的提煉和修飾而成為特異性更強(qiáng)的治療藥物。近年來(lái)，也有利用微生物發(fā)酵工程尋找先導(dǎo)化合物的例子，這種發(fā)酵液中含有數(shù)百種化學(xué)物質(zhì)，是一個(gè)發(fā)掘新的酶抑制劑的豐富資源。

?現(xiàn)有藥物作為發(fā)現(xiàn)新藥的基礎(chǔ)。改善藥物吸收或延長(zhǎng)作用時(shí)間，增強(qiáng)療效，降低給藥劑量或避免某些毒副作用，制備更好的劑型等；另一面，可以老藥新用。類型衍生物和定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）是利用現(xiàn)有的藥物研究和發(fā)掘新藥的另一個(gè)重要途徑。

?通過(guò)廣泛篩選新藥。在新的抗生素﹑抗代謝物和酶抑制劑天然產(chǎn)物的基礎(chǔ)上，有了它們的大量合成復(fù)制品，根據(jù)實(shí)驗(yàn)提示的生物活性，這是發(fā)現(xiàn)新藥的第三個(gè)主要來(lái)源。

?研究生理機(jī)制是進(jìn)行現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的合理探索。隨著對(duì)機(jī)體生理機(jī)制的了解，從一個(gè)合理的假設(shè)來(lái)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)已證明是行之有效的。6.新藥研究的化合物類型有哪些？

?多肽和蛋白質(zhì)?核苷?脂質(zhì)?多糖類 7.舉出80年代重大技術(shù)突破的化學(xué)藥品？

1.Captopril ACE抑制劑（1981）2.Insulin Pump胰島素給藥泵（1982）3.Huminsulin r-DNA胰島素（1982）4.Somatren r-DNA人體生長(zhǎng)激素（1985）5.Orthoclone 免疫抑制劑（1986）6.Activase r-DNA Tpa(1987)7.Horastain HMG CoA 還原酶抑制劑 8.Omeprazole 質(zhì)子泵抑制劑（1988）9.Erythropoietin r-DNA紅細(xì)胞生長(zhǎng)素（1988）10.Interleukin 生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑（1989）11.Ondansotron 5-HT3拮抗劑（1990）即丹固瓊。8.新藥設(shè)計(jì)內(nèi)容有哪2個(gè)方面？ ?同系物或類似物中最佳化合物的設(shè)計(jì)和獲得。即最佳化合物設(shè)計(jì)（Lead optimization）或系列設(shè)計(jì)（Series Design）

?類型演化（Lead Generation）:新的先導(dǎo)化合物（Lead Compound）或模型化合物（Pattern Compound）的尋求，通過(guò)對(duì)多種模型化合物的結(jié)構(gòu)剖析，確定顯效化學(xué)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而獲得全新結(jié)構(gòu)的化合物。9.什么是模型先導(dǎo)化合物？

先導(dǎo)化合物（Lead Compound）或模型化合物（Pattern Compound）具有某種生理活性的化合物，可用來(lái)作為進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)改造的入門模型，從而可以獲得預(yù)期藥理作用的藥物，叫模型先導(dǎo)化合物。

10.新藥的發(fā)現(xiàn)依賴于哪些專業(yè)研究人員的密切配合？其涉及哪些領(lǐng)域？由哪8大學(xué)科合成完成？

新藥的發(fā)現(xiàn)依賴于制藥工業(yè)﹑科研院所和醫(yī)院臨床中各類專業(yè)研究人員密切配合。它主要涉及化學(xué)﹑生物學(xué)和醫(yī)學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域。從一個(gè)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)到進(jìn)入市場(chǎng)，要經(jīng)過(guò)合成化學(xué)﹑分析化學(xué)﹑藥理毒理學(xué)﹑制藥學(xué)﹑藥物動(dòng)力學(xué)﹑臨床藥理學(xué)和藥事管理學(xué)等八大學(xué)科領(lǐng)域的參與和合作。

第二章.藥物作用的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

1.什么叫受體？

能夠與藥物有機(jī)小分子發(fā)生結(jié)合并產(chǎn)生相應(yīng)藥理作用的機(jī)體組織成分（生物大分子）。

2.受體的結(jié)構(gòu)是如何形成的？

受體大都是細(xì)胞膜上具有三四級(jí)結(jié)構(gòu)的彈性內(nèi)嵌蛋白質(zhì)和細(xì)胞漿內(nèi)的可溶性蛋白質(zhì)三維實(shí)體及DNA和RNA生物大分子。

許許多多的氨基酸分子﹑靠分子中的羧基和另一分子中的α氨基脫水形成酰氨鍵（肽鍵），形成了鏈狀高聚物多肽。通過(guò)鹽鍵﹑氫鍵和二硫鍵﹑疏水鍵等非共鍵力的作用，使多肽鏈上距離較遠(yuǎn)的基團(tuán)能相互吸引，并使多肽鏈折疊盤曲成一定的形狀，構(gòu)成了蛋白質(zhì)的二三四級(jí)結(jié)構(gòu)。3.什么叫生物膜？起什么作用？

藥物對(duì)靶細(xì)胞作用時(shí)，需要通過(guò)的細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)亞細(xì)胞水平的一群細(xì)胞器（如：線粒體﹑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)﹑內(nèi)質(zhì)器﹑溶酶體等）的膜。這些細(xì)胞器就是一整套龐大的復(fù)雜的膜性結(jié)構(gòu)所組成，它們和細(xì)胞膜一并統(tǒng)稱為生物膜。

作用：界膜包裹作用；是直接參與細(xì)胞生理代謝過(guò)程的重要機(jī)構(gòu)。4.生物大分子結(jié)構(gòu)方面有哪些特征與共性？

?具有多種單體的共聚物。

?具有多層次結(jié)構(gòu)。三維空間結(jié)構(gòu)：分子基本單位通過(guò)化學(xué)鏈聚合產(chǎn)生一級(jí)結(jié)構(gòu)；高聚物鏈狀結(jié)構(gòu)所形成特征的立體結(jié)構(gòu)形成二級(jí)結(jié)構(gòu)；在二級(jí)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上按一定方式再行盤曲折疊而形成的空間結(jié)構(gòu)，是三級(jí)結(jié)構(gòu)。四級(jí)機(jī)構(gòu)是具有多個(gè)三級(jí)結(jié)構(gòu)亞基的聚集體。

?生物高分子結(jié)構(gòu)的可變性。一級(jí)結(jié)構(gòu)的改變：生物高分子在體內(nèi)合成后，往往需要經(jīng)過(guò)某些“加工”才能變成具有特定結(jié)構(gòu)和生物功能的分子。高級(jí)結(jié)構(gòu)的改變：維系生物大分子高層結(jié)構(gòu)的分子內(nèi)非共價(jià)鍵可因外來(lái)分子或周圍環(huán)境的影響而改變，從而使生物大分子局部空間構(gòu)象有所改變。5.為什么了解生物膜對(duì)新藥設(shè)計(jì)有特殊的意義？

絕大部分受體都在細(xì)胞膜上，也是膜的組成部分，很多藥物就是通過(guò)影響細(xì)胞膜的功能而發(fā)揮藥效的。6.什么是藥物動(dòng)力學(xué)時(shí)相？

藥物從吸收進(jìn)入血液循環(huán)，然后分步到各組織和靶細(xì)胞以至進(jìn)入滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，線粒體等被代謝。最后排出體外，這一系列藥物在體內(nèi)的過(guò)程統(tǒng)稱為藥物動(dòng)力學(xué)時(shí)相（Phanma Cokinetic Phase）。7.生物膜的化學(xué)組成？

生物膜：水（80%）

有機(jī)物質(zhì)（20%）： 類脂質(zhì)

蛋白質(zhì)

少量的糖

微量金屬離子等 8.生物膜的分子結(jié)構(gòu)組成如何？

以液晶態(tài)的脂質(zhì)雙層為基質(zhì)，鑲嵌和墊付著可以活動(dòng)的球狀蛋白質(zhì)團(tuán)塊或微絲﹑絲管等共同組成生物膜。

蛋白質(zhì)團(tuán)塊：內(nèi)嵌蛋白質(zhì)

表面蛋白質(zhì)

糖鏈

金屬離子

第三章.藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)

1.藥物產(chǎn)生藥理效應(yīng)，在電性和空間上應(yīng)具備什么樣的要求？

電性上與受體表面電荷相匹配，空間上與受體立體圖象相互補(bǔ)。這樣就形成一種可逆性的藥物受體復(fù)合物，導(dǎo)致受體構(gòu)象改變并產(chǎn)生一系列的生理生化反應(yīng)，從而導(dǎo)致一定藥理效應(yīng)。

2.受體是如何進(jìn)行分類的，舉出一些例子。

根據(jù)其激動(dòng)劑劃分，如乙酰膽堿受體，又分煙堿型及毒堿型二種：腎上腺素類受體又分為α﹑β1及β2等；組胺受體也有H1及H2兩種；以及其他內(nèi)源性活性調(diào)節(jié)物質(zhì)，如5-HT﹑胰島素﹑甾體激素等受體。此外，也有根據(jù)先發(fā)現(xiàn)的外源性藥物來(lái)分類命名的，如嗎啡受體；也有一類外源性藥物來(lái)分類命名的，如抗炎藥受體等。

3.藥物與受體結(jié)合的非共價(jià)鍵分哪幾種？

（1）離子鍵（2）離子-偶極（3）偶極-偶極（4）氫鍵價(jià)（5）電荷轉(zhuǎn)移鍵（6）疏水性相互作用（7）范德華力相互作用。4.舉出以共價(jià)鍵結(jié)合的藥物例子

（1）某些有機(jī)磷殺蟲藥，膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過(guò)與其作用的生物受體間形成共價(jià)鍵而發(fā)揮作用的。

（2）具有高張力的三﹑四圓環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥物，如β-內(nèi)酰胺類抗生素。

（3）青霉素的抗菌作用就是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成一種酶，轉(zhuǎn)肽酶生成共價(jià)鍵。

5.舉出帶陽(yáng)離子的藥物，帶陰離子的藥物和帶離子的藥物，它們的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分別是什么？

陽(yáng)離子型藥物：阿托品（解痙藥），麻黃堿（擬交感藥），可卡因（局麻藥），氯環(huán)嗪（抗組胺藥），奎寧（抗瘧藥），嗎啡（鎮(zhèn)痛藥）。陰離子型藥物：芐青霉素（抗菌藥），乙酰水楊酸（解熱鎮(zhèn)痛藥），磺胺嘧啶（抗菌藥），苯巴比妥（鎮(zhèn)靜催眠藥）。

離子型藥物：氯化筒箭毒堿（肌松藥），氯化氨甲酰膽堿（擬膽堿藥），苯扎溴銨（殺菌劑）。

6.藥物中哪些類取代基或基團(tuán)以離子-偶極，偶極-偶極方式結(jié)合？

帶有部分正﹑負(fù)電荷的羰基﹑酯﹑醚﹑酰胺﹑腈和基團(tuán)。7.氫離子有什么特點(diǎn)？什么樣的原子易形成氫鍵？

氫原子核實(shí)際上是一個(gè)極有效的結(jié)合電極，因?yàn)樗葱∮秩狈ν鈱与娮?，?dāng)偶極的負(fù)極端是一個(gè)電負(fù)性原子時(shí)，這些特點(diǎn)就是明顯。在生物相中最常見(jiàn)的氫鍵是羥基和氨基之間，其穩(wěn)定性遞減次序大約是OHN>OHO>NHN≌NHO這種鍵可發(fā)生在分子間，分子內(nèi)或二者的結(jié)合。8.舉出生物體系中產(chǎn)生的氫鍵實(shí)例。

在DNA﹑RNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)中多重氫鍵大大增加了結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，但就每一個(gè)孤立氫鍵而言，是相對(duì)較弱的，而且是可逆的，這在烷化劑類藥物的作用中已經(jīng)證明，其中進(jìn)攻的氮芥易于取代分子中的氫鍵。9.合成鎮(zhèn)痛藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)有什么特點(diǎn)？

（1）分子中具有一個(gè)平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)。

（2）一個(gè)堿性中心，并能在生理PH條件下大部分電離為陽(yáng)離子，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上。

（3）含有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)，而烴基部分在立體構(gòu)型中，突出于平面的前方。

10.酸性非甾類抗炎藥有什么共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)？

（1）有一可解離的酸性基團(tuán)。（2）芳雜環(huán)平面結(jié)構(gòu)。

（3）與芳環(huán)非共平面的取代基。

11.舉例說(shuō)明受體空間與藥物分子中兩個(gè)特定官能團(tuán)之間距離的關(guān)系。

局部麻醉藥普魯卡因，擬膽堿藥乙酰膽堿，解痙藥解痙素和抗組胺藥苯海拉明等的酯鍵或醚鍵氧原子與氨基氮原子之間的距離均為5.5A，接近于5.38A。

12.舉出幾何異構(gòu)體對(duì)藥效影響的例子。

幾何異構(gòu)體中的官能團(tuán)或與受體互補(bǔ)的藥效基團(tuán)的排列相差極大，理化性質(zhì)和生物活性也都有較大差別。如上所述，順式己烯雌酚和反式己烯雌酚二者的立體結(jié)構(gòu)和生物活性都相差甚遠(yuǎn)。13.舉出光學(xué)異構(gòu)對(duì)藥效影響的例子。

對(duì)映異構(gòu)體除旋光性外，理化性質(zhì)極其相近，其生物活性的差別則更能反映受體對(duì)藥物的立體選擇性。如抗壞血酸L（+）異構(gòu)體的活性為D（-）異構(gòu)體的20倍。

14.什么叫構(gòu)象異構(gòu)？

分子內(nèi)各原子和基團(tuán)的空間排列因單鍵旋轉(zhuǎn)而發(fā)生動(dòng)態(tài)立體異構(gòu)現(xiàn)象，稱為構(gòu)象異構(gòu)。

第五章.新藥先導(dǎo)化合物的發(fā)掘與藥效幾何模型的確定

1.什么叫基本結(jié)構(gòu)？確定基本結(jié)構(gòu)有何意義？舉出一些類藥的基本結(jié)構(gòu)。

一般是為了作為模型的先導(dǎo)化合物，再經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)剖析與改造，以確定與藥理活性有關(guān)的基本骨架，也叫作藥效團(tuán)幾何模型或基本結(jié)構(gòu)。確定了該基本結(jié)構(gòu)后，根據(jù)不同的目的（改善藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)性質(zhì)），通過(guò)電子等排體原理﹑前藥原理等進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系或定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）研究，可以發(fā)現(xiàn)一大批具有相同基本結(jié)構(gòu)的優(yōu)良藥物。

磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)：青霉素類藥物的基本結(jié)構(gòu)：ROCHNSNOCOOHNH2SO2NHR

2.先導(dǎo)化合物的發(fā)掘途徑有哪些？

（1）動(dòng)﹑植物和微生物中天然活性成分的分離。

（2）生命基礎(chǔ)過(guò)程研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。

（3）現(xiàn)有藥物總結(jié)性研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。3.舉出從哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)激素藥物的例子。

早期，從哺乳動(dòng)物的性器官分離到的某些性激素，如雌二醇﹑睪丸素；作為外源性藥物一般都因其在體內(nèi)的代謝穩(wěn)定性差而無(wú)藥用價(jià)值，但其結(jié)構(gòu)修飾衍生物如炔雌醇﹑苯丙酸睪丸素則有極好的臨床治療效果。

OHOCOCH2CH2C6H5OO睪丸素苯丙酸睪丸素

4.舉出從哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的例子。

抗瘤酮A10，是一個(gè)從人的血液和尿液中分離出來(lái)的天然小分子抗癌活性物質(zhì)，其分子大小和形狀類似于一個(gè)DNA堿基對(duì)，以特種方式嵌入DNA堿基對(duì)之間，拮抗病毒或某些化學(xué)致癌物對(duì)DNA雙螺旋的沖擊，阻止癌基因的激活。其體內(nèi)外初期降解產(chǎn)物AS2-5 是一個(gè)谷氨酰胺的衍生物，為一谷酰胺代謝拮抗劑，競(jìng)爭(zhēng)性抑制蛋白質(zhì)合成過(guò)程中的Glun-tRNA轉(zhuǎn)移酶，并不弱的細(xì)胞終端誘導(dǎo)分化作用。因此是一個(gè)具有多作用位點(diǎn)的抗癌活性物質(zhì)。但人作為一個(gè)外源性藥物，由于其生物利用度和代謝穩(wěn)定性差，因此用藥劑量太高，臨床難以接受。但作為尋找無(wú)毒抗癌藥物的模型先導(dǎo)化合物，抗瘤酮A10是一個(gè)理想的分子，如何通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾來(lái)改善其生物利用度和提高其代謝穩(wěn)定性，是設(shè)計(jì)和篩選最佳化合物必須考慮的重要因素，抗瘤酮結(jié)構(gòu)類似物設(shè)計(jì)﹑合成和構(gòu)效關(guān)系研究，國(guó)內(nèi)外已有大量報(bào)道。初步研究表明，當(dāng)苯環(huán)的對(duì)位引入羥基時(shí)，由于改善了生物利用度，增加了與受體的結(jié)合點(diǎn)，其療效增強(qiáng)5——10倍。

HNO抗瘤酮A10ONHO

5.由可卡因如何簡(jiǎn)化而得到新的基本結(jié)構(gòu)？舉出臨床應(yīng)用的此類藥物。

早期由古柯葉中分離出的可卡因，作為先導(dǎo)化合物通過(guò)結(jié)構(gòu)剖析﹑改造和構(gòu)效關(guān)系研究，確定了局麻藥的藥效幾何模型或稱基本結(jié)構(gòu)，從而才有大批優(yōu)良的局麻藥的問(wèn)世。

可卡因的結(jié)構(gòu)改造表明，分子中N-甲基和羧甲酯基的去除，四氫吡咯環(huán)的打開(kāi)，對(duì)局麻活性沒(méi)有影響，而苯甲酸酯基部分必須保留。從而合成了大量苯甲酸酯的衍生物，經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究確定其基本結(jié)構(gòu)為：ON(C)2OCNH2

臨床應(yīng)用的此類藥物有：鹽酸普魯卡因﹑氯普魯卡因﹑丁卡因﹑羥普魯卡因﹑氨布卡因﹑美布卡因﹑丙美卡因﹑對(duì)乙氧卡因。

第六章.生物電子等排體與新藥設(shè)計(jì)

1.舉例說(shuō)明廣義的電子等排體。

廣義的電子等排體概念是指具有相同數(shù)目的價(jià)電子的不同分子或原子團(tuán)，不論其原子及電子總數(shù)是否相同。例如：F﹑OH﹑NH2﹑CH3為一個(gè)系列的電子等排體，-O-﹑-CH2-﹑-NH-是另一系列的電子等排體；-N=﹑-CH=為一個(gè)系列，Ne﹑HF﹑H2O﹑NH3又成一系列。

更為廣義的電子等排體概念是由內(nèi)外層電子數(shù)來(lái)決定。如：-CH=CH-與-S-為電子等排體，因而苯與噻吩也為電子等排體；同樣，-O-與-NH-為電子等排體，因而甲苯和溴苯也是電子等排體等等。2.什么叫生物電子等排原理？

由于電子等排體具有相近的物理化學(xué)性質(zhì)，因而在設(shè)計(jì)新藥時(shí)可以在具有生物活性分子中，以一個(gè)電子等排體取代另一個(gè)，常導(dǎo)致具有與母體化合物類似的生物活性或有與母體化合物起拮抗的作用。利用這一規(guī)律設(shè)計(jì)新藥的道理，稱為藥物化學(xué)中的生物電子等排原理。3.近代生物電子等排體的概念包括哪些參數(shù)？

近代生物電子等排體的概念認(rèn)為：生物電子等排不僅應(yīng)具有相同總數(shù)外層電子，還應(yīng)在分子大小﹑形狀（鍵角﹑雜化度）﹑構(gòu)象﹑電子分布（極化度﹑誘導(dǎo)效應(yīng)﹑共軛效應(yīng)﹑電荷﹑偶極等）﹑脂水分布系數(shù)﹑pKa﹑化學(xué)反應(yīng)性（代謝相似性）和氫鍵形成能力等方面存在相似性。

4.σm表示電性效應(yīng)參數(shù)，∏表示疏水性參數(shù)，Es表示立體參數(shù)，分別舉出這些參數(shù)電子等排體的基團(tuán)。

F﹑Cl﹑Br﹑I﹑CF3﹑SCF3﹑COMe﹑CHO﹑COOMe﹑CH=CHNO2的σm相近，具有等電性，為等電性電子等排體。

Cl﹑Br﹑CF3的∏值相近，為等疏水性電子等排體，COMe﹑CHO也屬于此類。

就Es而論，I﹑CF3為等立體性電子等排體。

任意有相近的兩種以上性質(zhì)的官能團(tuán)可稱為并具這些性質(zhì)的電子等排體。5.舉出基團(tuán)反轉(zhuǎn)的例子。

鎮(zhèn)痛藥二甲基哌替啶是一個(gè)哌啶醇的丙酸酯，而哌替啶則是一個(gè)哌啶酸的乙酯，二者有著一個(gè)酯基反轉(zhuǎn)的關(guān)系。

C6H5OCOC2H5CH3NCH3H3CNCOOC2H5C6H5二甲基哌替啶哌替啶

6.舉出環(huán)系的打開(kāi)的例子。

磺胺類口服降血糖藥的發(fā)現(xiàn)是直接來(lái)源于臨床觀察。1942年，一個(gè)磺胺噻唑的衍生物被專門用于治療傷寒，但卻發(fā)現(xiàn)使血糖降到了一個(gè)致命的水平，直到1955年，在這個(gè)發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，該化合物才用治療糖尿病。后經(jīng)噻吩環(huán)開(kāi)環(huán)修飾得到硫脲，最后用=O代替=S產(chǎn)生了氨磺丁脲。

NH2NSO2NHSCH(CH3)2H2NSO2NHCONHC4H9開(kāi)環(huán)前的結(jié)構(gòu)氨磺丁脲

第七章.前藥原理與新藥設(shè)計(jì)

1.什么叫化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾？什么叫前藥？什么叫前藥原理？

保持藥物的基本結(jié)構(gòu)不變，僅在基本功能基上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。

所謂前藥是一類由于結(jié)構(gòu)修飾后分子中的活性基團(tuán)被封閉了起來(lái)而本身沒(méi)有活性，但在體內(nèi)可代謝成為具有生物活性的藥物。

所謂前藥原理即是用化學(xué)方法把具有生物活性的原藥轉(zhuǎn)變成為體外無(wú)活性的衍生物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶解或非酶性水解釋放出原藥而發(fā)揮藥效。利用這種在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橛行幬锒焉锘钚缘脑帩摲牡览矸Q之為前藥原理。

2.舉出通過(guò)前藥原理，設(shè)計(jì)出促進(jìn)藥物吸收的例子。

藥物的吸收主要與酯水分配系數(shù)有關(guān)，許多青霉素類藥物口服給藥時(shí)吸收不完全，它們的疏水性酯可用于改善吸收，青霉素類簡(jiǎn)單的脂肪酸酯在體內(nèi)是無(wú)活性的，活化了的酯需要從無(wú)活性的前藥酯釋放活青霉素。

氨芐青霉素是一個(gè)廣譜抗菌素，但口服效果差，作為無(wú)活性的前藥口服易于吸收。臨床應(yīng)用的有匹氨西林﹑巴坎西林﹑酞氨芐西林等，它們?cè)隗w內(nèi)通過(guò)酶水解轉(zhuǎn)化成氨芐青霉素，其中最好的前藥匹氨西林。匹氨西林的特戊酰氧甲酯含有一個(gè)酰氧甲基功能團(tuán)，在體內(nèi)迅速被酶水解為羥甲基酯，該酯是一個(gè)甲醛的半縮醛，可自動(dòng)裂解釋放氨芐青霉素和甲醛。

C6H5HCOCHNH2NNOCOOHS氨芐青霉素匹氨西林

3.舉出通過(guò)前藥原理，設(shè)計(jì)出增加溶解度改善吸收的例子。

如匹羅卡品在眼內(nèi)迅速排泄，其縮瞳作用維持時(shí)間很短，它的“軟”四價(jià)鹽十六酰甲基匹羅卡品含有一個(gè)親酯性側(cè)鏈，能迅速吸收，僅以匹羅卡品1/10的劑量，則會(huì)產(chǎn)生更持久的作用。是由于酯的水解裂解，隨后釋放出匹羅卡品和甲醛而發(fā)揮作用的。

4.舉出通過(guò)前藥原理，設(shè)計(jì)出延長(zhǎng)藥物作用的例子。

作為鎮(zhèn)靜劑的噻吩嗪類藥物，通過(guò)轉(zhuǎn)變成前藥后，經(jīng)肌肉注射給藥而成長(zhǎng)效型藥物，不僅減少了給藥的次數(shù)，而且也消除了有時(shí)產(chǎn)生的一些副作用。如氟哌噻唑，當(dāng)制成其癸酸酯以油性溶劑注射給藥后，可從脂質(zhì)蓄庫(kù)中釋放出原形藥物，透過(guò)血腦屏障后隨即水解成母體藥物發(fā)揮作用。5.舉出通過(guò)前藥原理，設(shè)計(jì)出掩蔽藥物不良?xì)馕兜睦印?/p>

氯霉素是一個(gè)治療傷寒和沙門菌感染的特效藥，但味道極苦，通過(guò)制劑方法制成膠囊或糖衣片可以掩蔽其苦味，但對(duì)于吞咽功能差的嬰﹑幼兒來(lái)說(shuō)一般要求服用液體制劑。鑒于上述原因，現(xiàn)在一般都制成無(wú)活性的前體藥物，氯霉素棕櫚酸酯或肉桂酸酯的形成，稱為無(wú)味氯霉素，服用后通過(guò)小腸中存在的酯酶水解釋放出活性母體藥物。6.什么叫拼合原理，舉例說(shuō)明。

將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個(gè)分子內(nèi)，或?qū)蓚€(gè)藥物的基本結(jié)構(gòu)兼容在同一個(gè)分子內(nèi)，以求得到二者作用的聯(lián)合效應(yīng)，滿足臨床用藥的多方面要求，這種設(shè)計(jì)新藥的方法叫做前藥原理中的拼合原理。

比如目前應(yīng)用的抗菌藥物有兩大類型，即抗生素與喹諾酮類合成抗菌藥。β-內(nèi)酰胺類頭孢菌素的作用為阻撓細(xì)菌合成其細(xì)胞壁，而喹諾酮類藥物則是干擾細(xì)菌核酸的功能。將頭孢噻肟和羅氟沙星以酯鍵聯(lián)結(jié)在同一分子內(nèi)，形成新藥RO23-9424。該新藥分別從兩方面（阻擾細(xì)菌合成其細(xì)胞壁﹑干擾細(xì)菌核酸的功能）抑菌，因而該新藥具有強(qiáng)烈的抑菌活性。

第二篇：新藥的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)策略(講稿,2010)

新藥的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)策略

發(fā)現(xiàn)新藥是新藥研究的起點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)和評(píng)價(jià)新藥，取得新藥研究和開(kāi)發(fā)的最佳效果。

我國(guó)的創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)策略

建立與發(fā)展自主的新藥研究開(kāi)發(fā)體系，積極研制具自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥，走自主創(chuàng)新之路，從醫(yī)藥大國(guó)轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)藥強(qiáng)國(guó)。

一． 新藥開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀

隨著世界經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，藥品銷售額在不斷增加。2010年將超過(guò)7000億美元。

但上市的新活性物質(zhì)并未隨銷售額的增加而增加。如，60年代初期每年上市新藥約100個(gè)，1996年53個(gè)，1999年35個(gè)，2002年29個(gè)，2003年31個(gè)，2004年僅22個(gè)，2005年15個(gè)，是自1997年以來(lái)的最低點(diǎn)。近4年來(lái)每年上市的新藥平均亦不足30個(gè)。處于臨床試驗(yàn)階段的新藥雖較多，但成功進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的藥物的數(shù)目不多。

新藥上市的國(guó)家，首位為美國(guó)，其次為歐洲、俄羅斯、日本。

我國(guó)的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)過(guò)60年的努力，取得了令人矚 目的成就。

“九五”期間

實(shí)施的“新藥研究與產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)”重中之重項(xiàng)目，使我國(guó)新藥研究與開(kāi)發(fā)能力得到了很大提高，基本形成了全國(guó)的新藥篩選、安全評(píng)價(jià)和臨床試驗(yàn)研究體系，按照國(guó)際規(guī)范的要求進(jìn)行新藥的研究。

“十五”期間

完善了新藥研究開(kāi)發(fā)體系，建立了新藥開(kāi)發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)相應(yīng)的技術(shù)平臺(tái)，如篩選平臺(tái)、臨床前藥效學(xué)和安全評(píng)價(jià)平臺(tái)、藥動(dòng)學(xué)平臺(tái)、臨床試驗(yàn)平臺(tái)、生物技術(shù)藥物規(guī)模化制備平臺(tái)、動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)品大規(guī)模高效培養(yǎng)平臺(tái)等。

新型給藥系統(tǒng)的研究、納米技術(shù)生物藥品的給藥系統(tǒng)安全性的研究等取得了顯著的進(jìn)展。

初步建立了我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系。產(chǎn)生一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物，化學(xué)藥和生物技術(shù)藥一類新藥有23個(gè)，占我國(guó)全部一類新藥的67%以上。

中藥傳承和開(kāi)發(fā)研究取得了較好的進(jìn)展，發(fā)展了高內(nèi)涵、高通量中藥篩選技術(shù)，臨床前安全評(píng)價(jià)和臨床試驗(yàn)平臺(tái)。為實(shí)現(xiàn)我國(guó)藥物由仿制向創(chuàng)仿結(jié)合、創(chuàng)新為主的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

“十一五”期間

是戰(zhàn)略機(jī)遇與矛盾并存的關(guān)鍵時(shí)期, 我國(guó)的醫(yī)藥學(xué)亦面臨最佳機(jī)遇。一是跨國(guó)醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，進(jìn)口藥品份額增大，中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)面臨更強(qiáng)大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手；另一是仿制的路越來(lái)越窄，為我國(guó)新藥由仿制向創(chuàng)制的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變帶來(lái)新的發(fā)展機(jī)遇。

重大新藥創(chuàng)制是我國(guó)一項(xiàng)大型科技計(jì)劃，將重點(diǎn)支持新藥研制和構(gòu)建高水平技術(shù)平臺(tái)，如靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)技術(shù)、新藥分子設(shè)計(jì)技術(shù)、基因操作和蛋白質(zhì)工程技術(shù)，中藥現(xiàn)代化技術(shù)平臺(tái)等，研制30～40個(gè)具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的新藥，初步形成支撐我國(guó)藥業(yè)自主發(fā)展的新藥創(chuàng)制能力和技術(shù)體系，提高新藥創(chuàng)制整體水平，推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)由仿制為主，向自主創(chuàng)新為主、創(chuàng)仿結(jié)合的戰(zhàn)略性轉(zhuǎn)變，為人民提供更多安全有效、質(zhì)量可靠的藥品，為人民健康作出歷史性貢獻(xiàn)。

“十二五”期間

國(guó)家對(duì)新藥研發(fā)的重視程度前所未有，加大新藥研發(fā)經(jīng)費(fèi)的投入，正式啟動(dòng)了重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)，完善以創(chuàng)新藥物為核心、能力建設(shè)為基礎(chǔ)的新藥研制平臺(tái)的建設(shè)，增強(qiáng)我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)自主研發(fā)能力和持續(xù)創(chuàng)新能力，研制一批具自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的新藥，實(shí)現(xiàn)我國(guó)新藥研制從仿制為 3 主，向自主創(chuàng)新為主、創(chuàng)仿結(jié)合的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變，縮小與世界先進(jìn)水平的差距。

預(yù)測(cè)，2011年中國(guó)將成為繼美、日之后的全球第三大藥品市場(chǎng)。二．新藥研究的特點(diǎn)

新藥研究

屬于高科技領(lǐng)域，體現(xiàn)一個(gè)國(guó)家基礎(chǔ)研究和前沿學(xué)科發(fā)展水平。它涉及化學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、生物工程學(xué)、計(jì)算機(jī)等方方面面學(xué)科。新藥研究

是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，包括新藥設(shè)計(jì)、藥理篩選、安全評(píng)價(jià)、臨床研究、工藝制備、質(zhì)量控制、生產(chǎn)、銷售等系列步驟，具有難度高、周期長(zhǎng)、成功率低、投資多、利潤(rùn)高的特點(diǎn)。

難度高

具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)的一類新藥創(chuàng)制的難度很大，而且愈來(lái)愈大。這是因?yàn)椋?/p>

首先，現(xiàn)在許多國(guó)家規(guī)定，上市的新藥必須比現(xiàn)時(shí)常用的同類藥物在療效上有明顯的優(yōu)點(diǎn)；

其次，隨著醫(yī)藥科學(xué)和技術(shù)的深入發(fā)展，新藥研究工作已不只是在整體和細(xì)胞水平上，而已進(jìn)入分子生物學(xué)水平，需要闡明與新藥作用有關(guān)的復(fù)雜生化反應(yīng)過(guò)程，要花費(fèi)更多的時(shí)間和精力進(jìn)行深入研究；

第三，現(xiàn)在世界各主要國(guó)家都先后實(shí)行全面的保 護(hù)新化學(xué)實(shí)體（NCE）的藥品專利制度，在專利保護(hù)期內(nèi)無(wú)論采用什么技術(shù)路線或生產(chǎn)工藝進(jìn)行仿制都屬侵權(quán)行為，這也限制了落后國(guó)家的藥品研發(fā)。

第四，新藥研究須按照實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）、臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，以保證藥品的質(zhì)量。

周期長(zhǎng)

按傳統(tǒng)研發(fā)模式所需研發(fā)資金和周期分析，新藥先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，包括藥物靶點(diǎn)的研究、化合物合成、篩選、化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾等，約需花6年時(shí)間；再經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，獲得更高活性的化合物，考察其毒性，成為安全有效的候選藥，約需花費(fèi)2年左右的時(shí)間；經(jīng)臨床試驗(yàn)，確證其安全有效，最后上市藥用，約需6年時(shí)間，這一全過(guò)程需15年左右、甚至更長(zhǎng)的時(shí)間。

投資多

據(jù)統(tǒng)計(jì)1981年全世界對(duì)新藥研究與開(kāi)發(fā)(R&D)投入為52億美元，至1996年已達(dá)到450億美元，1997年僅化學(xué)藥投入就達(dá)到 385億美元。

新藥研究開(kāi)發(fā)的投入逐年增加，但每年上市的一類新藥（NCE）卻逐年減少，因此每個(gè)新藥的成本亦大幅度增加。例如，1981年R&D 費(fèi)用為52億美元，平均每個(gè)上市的NCE為1.0億美元，到1996 年R&D費(fèi)用為450億美元，平均每個(gè)上市NCE為 11.25億 美元。

成功率低

在新藥研制的各個(gè)階段（篩選、藥理考察、毒理評(píng)價(jià)、藥品理化性質(zhì)、來(lái)源、成本等）都有被淘汰的可能，即使已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的試驗(yàn)性新藥（IND），隨著上市及臨床的擴(kuò)大應(yīng)用，不良反應(yīng)進(jìn)一步顯露，也將有1/3～1/2要被淘汰，成功率僅萬(wàn)分之一，風(fēng)險(xiǎn)很大。

據(jù)美國(guó)幾家大制藥公司不完全統(tǒng)計(jì)，以高通量篩選為例，發(fā)現(xiàn)新藥的幾率為百萬(wàn)分之3至0.03： 發(fā)現(xiàn)候選化合物幾率為萬(wàn)分之1到10萬(wàn)分之1，其中進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)的幾率為20%，化合物由Ⅰ期臨床試驗(yàn)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)的幾率為33%，再由Ⅱ期臨床試驗(yàn)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的幾率為50%。

利潤(rùn)高 一個(gè)成功的一類新藥年銷售額可達(dá)10~40億美元，利潤(rùn)可達(dá)銷售額的30%以上。我國(guó)規(guī)定，一類新藥的利潤(rùn)可占銷售額的35%，仿制藥品的利潤(rùn)也可能有銷售額的8%，因此新藥開(kāi)發(fā)的回報(bào)率是相當(dāng)高的。

根據(jù)美國(guó)全國(guó)工業(yè)聯(lián)合委員會(huì)的調(diào)查報(bào)告，導(dǎo)致新藥開(kāi)發(fā)失敗的原因可分為二類：

一是由于新產(chǎn)品本身的缺陷未能滿足用戶需求，如使用的劑量過(guò)高，不良反應(yīng)過(guò)大，對(duì)市場(chǎng)需求分析不夠充分，成本超過(guò)預(yù)計(jì)等；

另一是未能搞好市場(chǎng)營(yíng)銷工作，如未能把握上市時(shí)機(jī)，競(jìng)爭(zhēng)者的反擊，推銷政策運(yùn)用不當(dāng)?shù)取?/p>

總之，世界制藥業(yè)面臨著嚴(yán)重的生存和競(jìng)爭(zhēng)壓力，包括不斷增長(zhǎng)的研發(fā)和市場(chǎng)開(kāi)拓的投入，藥物開(kāi)發(fā)的空間越來(lái)越窄，新藥成功率降低，藥品審批要求更高更嚴(yán)、過(guò)程更長(zhǎng)造成專利保護(hù)期縮短，以及來(lái)自仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)等，在新藥研究中如何規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，提高收益是需要優(yōu)先考慮的問(wèn)題。

三．新藥的發(fā)現(xiàn)

新藥

指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品，即國(guó)內(nèi)或國(guó)外藥品生產(chǎn)企業(yè)第一次在中國(guó)銷售的藥品，包括不同藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的相同品種。發(fā)現(xiàn)新藥是新藥研究的起點(diǎn)和前提。

（一）發(fā)展化合物的活性篩選體系，擴(kuò)大先導(dǎo)化合物的來(lái)源

1.發(fā)展化合物的活性篩選體系

加強(qiáng)篩選、追蹤可供開(kāi)發(fā)的有效化合物是新藥研究與開(kāi)發(fā)工作的重點(diǎn)。

首先需要建立和完善創(chuàng)新性的活性篩選體系和方 法，確定活性評(píng)價(jià)指標(biāo)，開(kāi)展篩選追蹤工作。

在尚無(wú)條件建立完全創(chuàng)新性的篩選體系以前，初期先引進(jìn)部分現(xiàn)成的方法，開(kāi)展新藥的前期基礎(chǔ)性篩選工作，借以發(fā)現(xiàn)可申請(qǐng)專利保護(hù)的新活性化合物，并提供進(jìn)一步研發(fā)成為具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類新藥。

在尋找新藥先導(dǎo)化合物過(guò)程中，新藥篩選必須將體外活性篩選和體內(nèi)功能檢驗(yàn)相結(jié)合。對(duì)體外篩選有效的樣品適時(shí)地配合體內(nèi)實(shí)驗(yàn)予以驗(yàn)證，對(duì)有開(kāi)發(fā)前景的樣品，則作進(jìn)一步的追蹤工作。無(wú)開(kāi)發(fā)價(jià)值的樣品則盡早排除和終止研究，切忌硬上。

2.擴(kuò)大先導(dǎo)化合物的來(lái)源

盡快尋找可供開(kāi)發(fā)成一類新藥的有效化合物是當(dāng)前我國(guó)藥學(xué)研究中面臨的迫切任務(wù)。擴(kuò)大先導(dǎo)化合物的來(lái)源，發(fā)掘可進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造的模型化合物，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行類型衍生化與系列設(shè)計(jì)。

（1）模型化合物的發(fā)掘

①

隨機(jī)篩選和意外發(fā)現(xiàn)獲得模型化合物 隨機(jī)篩選是獲得模型化合物的最大來(lái)源，現(xiàn)仍是一個(gè)可靠來(lái)源。隨機(jī)篩選的方法分為：

普篩

在特定的模型上針對(duì)性的篩選。該法目標(biāo)明確，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一；

綜合篩選

對(duì)一種化合物用多種模型篩選，即一藥多篩，以減少漏篩的損失。三種實(shí)驗(yàn)標(biāo)本（小鼠行為活動(dòng)、大鼠血壓呼吸、豚鼠回腸）初步預(yù)測(cè)72種藥理作用。

某化合物在設(shè)定的模型上無(wú)效，并不表示它不具有活性。有時(shí)某些具有特殊藥理作用的化合物與最初設(shè)計(jì)時(shí)的生物活性并不相同，只是在一藥多篩的研究過(guò)程中才意外發(fā)現(xiàn)的。

隨著篩選自動(dòng)化技術(shù)和組合化學(xué)合成技術(shù)的發(fā)展，已建立了許多與疾病相關(guān)的整體水平的動(dòng)物模型以及以酶、受體、受體后信使蛋白、基因?yàn)榘悬c(diǎn)的適合于高通量篩選的體外篩選模型與方法。其特點(diǎn)是直接作用于靶點(diǎn)，作用機(jī)理明確，可避免因體內(nèi)代謝失效而漏篩的風(fēng)險(xiǎn)，且需藥量小。

意外發(fā)現(xiàn)新藥的例子也非少數(shù)。如青霉素，安定藥氯丙嗪，是從抗組胺藥吩噻嗪類藥物異丙嗪在臨床治療過(guò)敏性疾病時(shí)偶然觀察到具有消除幻覺(jué)的作用，進(jìn)而發(fā)展成為安定藥。

②

從天然產(chǎn)物中獲得模型化合物 從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)模型化合物進(jìn)而研發(fā)創(chuàng)新藥物是行之有效的重要途徑。天然產(chǎn)物特有的化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和生物活性多樣性，奠定了從天然產(chǎn)物中研發(fā)創(chuàng)新藥物的成功幾率。

從天然產(chǎn)物研發(fā)新藥的潛能非常巨大。我國(guó)中藥資源豐富，現(xiàn)有種類已達(dá)12，800多種，其中藥用植物11，100多種，藥用動(dòng)物1580種，藥用礦物80多種，從中得到了很多藥理活性極強(qiáng)的物質(zhì)，如嗎啡、喹寧、阿托品、棉酚、紫杉醇、青蒿素、麻黃素等，都已用于臨床。

我國(guó)50年來(lái)研制的新藥中，90%以上的新藥與天然產(chǎn)物有關(guān)。

1982 ~ 2002年期間，在全球上市1000余種小分子藥物中，55%系來(lái)自天然產(chǎn)物或其衍生物，其中6%直接為天然產(chǎn)物。世界暢銷的25種藥品中，12種為天然產(chǎn)物或其衍生物。

中藥及其方劑是開(kāi)發(fā)新藥的寶庫(kù)，選擇確有療效的驗(yàn)方和名優(yōu)中藥方劑為對(duì)象，以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，遵循中藥方劑的配伍規(guī)律和特點(diǎn)，與現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)結(jié)合，研制中藥新藥，是開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物的捷徑。

A.傳統(tǒng)方劑中藥新藥

按固定的制劑工藝制備，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完善質(zhì)量體系，經(jīng)臨床前和臨床 安全評(píng)價(jià)后用于臨床；

B.組分配伍中藥新藥

經(jīng)分離提取并篩選有效組分，進(jìn)行組分配伍和優(yōu)化、安全性評(píng)價(jià)和機(jī)制研究，研制成中醫(yī)藥特色明顯、配伍合理、成分清楚、機(jī)理明確、安全可控的組分配伍中藥新藥；

C.新的單體的天然藥物或化學(xué)藥

這種開(kāi)發(fā)中藥新藥方式的優(yōu)勢(shì)在于，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)明確，作用機(jī)理相對(duì)清楚，臨床適應(yīng)癥較確切，安全有效質(zhì)量可靠，有望較快進(jìn)入國(guó)際主流醫(yī)藥市場(chǎng)。

微生物和海洋生物資源的合理開(kāi)發(fā)也是獲得模型化合物和新藥的豐富來(lái)源。海洋中約有40萬(wàn)種生物，這些生物由于特殊的生態(tài)環(huán)境，常常具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性，為新藥的研究提供了大量的先導(dǎo)化合物和候選物。研究的海洋生物品種主要為無(wú)脊椎動(dòng)物和微生物，活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)類型多為萜類、甾體、多糖、多肽類、生物堿等，已發(fā)現(xiàn)2000多種具有抗腫瘤、抗病毒、強(qiáng)心、降脂、抗炎、抗高血壓和免疫調(diào)節(jié)功能等生物活性物質(zhì)。

已有700種中成藥組方中含有海洋生物。如從褐藻中分離并經(jīng)化學(xué)修飾的硫酸多糖911可阻斷病毒在宿主細(xì)胞上的吸附，干擾逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，提高免疫 功能，而發(fā)揮抗艾滋病作用。從三亞海綿中分離到3個(gè)新的二倍半萜，其中一個(gè)具有抗白血病細(xì)胞株P(guān)138活性，IC50 5μg/mL。

開(kāi)發(fā)利用海洋生物資源，加強(qiáng)海洋生物活性物質(zhì)的研究，發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物和候選物，是新藥研發(fā)的重要途徑。

③

由內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)模型化合物

生命過(guò)程是通過(guò)內(nèi)源性生物大分子，如酶、核酸、受體、蛋白質(zhì)等，與外源性生物活性物質(zhì)，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、藥物、毒物等的相互作用和調(diào)控的過(guò)程，以內(nèi)源性活性物質(zhì)為作用靶點(diǎn)的新藥研究取得了重要的進(jìn)展。如：

花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物、肽類、興奮性氨基酸等為起點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成相應(yīng)的受體拮抗劑和激動(dòng)劑；

離子通道阻斷劑和激活劑； 酶抑制劑和活化劑；

受體特性、結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能的研究和闡明，為發(fā)現(xiàn)新藥提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和可靠的物質(zhì)基礎(chǔ)。

受體學(xué)說(shuō)表明，受體被配體占據(jù)而形成絡(luò)合物，是信息傳遞、轉(zhuǎn)導(dǎo)和產(chǎn)生生物效應(yīng)的依據(jù)，從受體理論和配體的分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，探索配體與受體相互作用的基團(tuán)間匹配的規(guī)律，尋找特異性受體拮抗劑和激動(dòng) 劑成為當(dāng)前新藥研究的熱點(diǎn)。

迄今已作為藥物治療的靶點(diǎn)約有500個(gè)，其中受體，尤其是G-蛋白偶聯(lián)的受體(GPCR)占絕大多數(shù)，約占目前已知藥物靶點(diǎn)的三分之一。

借助受體與配體專一性結(jié)合的受體機(jī)制，將有效藥物選擇性地引入至特定的靶組織的“導(dǎo)航藥物”。

如，抗癌靶向藥物的設(shè)計(jì)與制備，以受體的配體為藥物載體，制備藥物載體共軛物，借助于受體與配體專一性識(shí)別和結(jié)合的受體機(jī)制，將有效藥物選擇性地引入至特定的靶組織，使藥物或毒素在靶區(qū)濃集，大大增強(qiáng)藥物的作用，又減輕藥物對(duì)非靶區(qū)的損傷，將該靶向給藥系統(tǒng)譽(yù)為“藥物導(dǎo)彈”。如正定霉素與含半乳糖殘基的人血清白蛋白連接成共軛物，選擇性地導(dǎo)向肝細(xì)胞，藥物在肝細(xì)胞內(nèi)釋放，以治療肝癌。

基于配體藥效基團(tuán)模型的有機(jī)小分子三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)搜索技術(shù)和基于受體結(jié)構(gòu)的分子對(duì)接技術(shù)的計(jì)算 機(jī)模擬篩選方法，配合體外受體結(jié)合試驗(yàn)，能大大提高發(fā)現(xiàn)靶向分子和模型化合物的命中率。

以表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）作為腫瘤治療的特異性分子靶點(diǎn)，已研發(fā)成功靶向受體胞外配體結(jié)合區(qū)，從而阻止配體結(jié)合的單克隆抗體（IMC-C225）。

放射受體結(jié)合分析法已被世界上很多制藥公司和 實(shí)驗(yàn)室用于常規(guī)藥物篩選，成功開(kāi)發(fā)了不少有效藥。如，多巴胺受體篩選抗精神分裂癥藥物

白三烯D4受體篩選抗哮喘藥 組胺H2受體篩選抗?jié)兯?γ-氨基丁酸受體篩選抗癲癇藥 阿片受體篩選鎮(zhèn)痛藥 安定受體篩選抗焦慮藥，α腎上腺素能受體篩選抗抑郁藥、β-腎上腺素能受體篩選抗高血壓藥等等。

如利用胃壁細(xì)胞膜上的組胺H2受體，開(kāi)發(fā)出第一個(gè)H2受體拮抗劑丁咪胺，經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到抗?jié)?作用更強(qiáng)的雷尼替丁和法莫替??；

治療偏頭痛藥物5-羥色胺受體激動(dòng)劑舒馬曲坦；抗哮喘藥LTD4受體拮抗劑扎魯斯特等。受體藥物的研究，促進(jìn)了對(duì)受體自身結(jié)構(gòu)和功能的研究，隨之發(fā)展的正電子發(fā)射斷層顯象技術(shù)（PET）是研究受體的有力工具。通過(guò)與受體結(jié)合的示蹤劑可測(cè)定受體數(shù)、親和力以及藥物的作用等，利用PET已證明安定藥螺哌隆可阻斷腦內(nèi)多巴胺D2受體，觀察到腦內(nèi)多種受體，如D2受體、阿片受體的狀態(tài)和分布?？梢灶A(yù)見(jiàn)，PET的應(yīng)用將有助于解釋疾病的發(fā)病機(jī)理和藥物作用。④ 從藥物代謝過(guò)程中發(fā)現(xiàn)模型化合物

機(jī)體內(nèi)新陳代謝的多種化學(xué)反應(yīng)幾乎是在酶的催化下完成的，每一種酶都有其特異性抑制劑和活化劑。機(jī)體的新陳代謝過(guò)程正是在這些正負(fù)調(diào)控因素的作用下達(dá)到穩(wěn)定。因此，酶的特異性抑制劑的研究也是尋找新藥的重要途徑。

藥物進(jìn)入體內(nèi)后，一些藥物是其原形發(fā)揮藥理作用，另一些藥物在體內(nèi)代謝過(guò)程中，因代謝轉(zhuǎn)化而失活，或被激活，其代謝物的藥效高于原形藥物。因此，活性代謝物作為模型化合物是尋找更具安全有效的新藥的快捷途徑。如百浪多息代謝后生成活性化合物磺胺，以其為模型化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾獲得了一系列的抗菌藥。鎮(zhèn)痛藥非那西丁因其腎毒性從市場(chǎng)撤出，但其代謝物乙酰氨基酚具有與非那西丁同等的鎮(zhèn)痛作用而腎毒性較非那西丁低，經(jīng)進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾得到了Tylenol。

加強(qiáng)藥物代謝特性和代謝物的研究，對(duì)創(chuàng)制新藥，如指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)修飾，具有重要的意義。此外，在新藥研發(fā)早期介入候選物的藥物代謝和藥物動(dòng)力學(xué)研究，可避免在進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段后因其不良的藥代特征（如 吸收差、生物利用度低等）而遭淘汰的風(fēng)險(xiǎn)。⑤

通過(guò)現(xiàn)有藥物的藥理作用及其機(jī)理發(fā)現(xiàn)模型化合物

對(duì)現(xiàn)有藥物的不同結(jié)構(gòu)類型與藥理作用進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生藥理活性的結(jié)構(gòu)骨架和基團(tuán)，從而發(fā)現(xiàn)模型化合物，這是發(fā)現(xiàn)新藥有效而重要的途徑。

依據(jù)藥物作用機(jī)理，即依據(jù)藥物的作用靶點(diǎn)和途徑尋找模型化合物，代替單憑偶然機(jī)會(huì)篩選的方法，可減少盲目性，提高命中率，對(duì)新藥開(kāi)發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。如免疫性炎癥時(shí)，花生四烯酸代謝途徑中的環(huán)氧酶和脂氧酶活化產(chǎn)生前列腺素、白三烯等炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生和發(fā)展。以COX和5-LO為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)和研發(fā)的COX、5-LO抑制劑和COX/5-LO雙酶抑制劑已作為新型抗炎藥用于臨床。

（2）模型化合物的衍生化與系列設(shè)計(jì)是研發(fā)新藥重要的方法

① 模型化合物的衍生化

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)用于藥物研發(fā)過(guò)程，包括新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)與確證、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化等取得了重要的進(jìn)展。

以某種或多種可以進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造的模型化合物為對(duì)象，從受體和酶的藥理作用模式、構(gòu)效關(guān)系（SAR）及定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）規(guī)律、分子特征分析與三維立體結(jié)構(gòu)選擇等方面進(jìn)行顯效的基本結(jié)構(gòu)與三維立體結(jié)構(gòu)構(gòu)型和構(gòu)象的設(shè)計(jì)，采用計(jì)算機(jī)模擬，擬定可能具有生物活性的化合物。在考查其合成的可能性后進(jìn)行合成，并考察其相關(guān)的生物活性。再進(jìn)一步運(yùn)用統(tǒng)計(jì)數(shù)學(xué)計(jì)算方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)類型分類，確定顯效結(jié)構(gòu)及新的模型化合物，進(jìn)而獲得具有預(yù)期藥理作用的先導(dǎo)化合物。

衍生化的方法有：

a.利用生物電子等排原理。

b.統(tǒng)計(jì)圖象識(shí)別或統(tǒng)計(jì)模式識(shí)別（Patten recognition）。

c.三維空間設(shè)計(jì)

是以受體或酶的結(jié)構(gòu)為模型而發(fā)展起來(lái)的一種類型衍生化方法。也可推測(cè)未知結(jié)構(gòu)的受體和酶。

對(duì)于已知結(jié)構(gòu)的受體和酶的設(shè)計(jì)過(guò)程：

（a）根據(jù)受體和酶的結(jié)構(gòu)模式，探討其對(duì)藥物分子三維結(jié)構(gòu)要求，獲得藥物分子的最低能量的構(gòu)象。（b）進(jìn)行構(gòu)象分析, 經(jīng)優(yōu)化獲得適宜的構(gòu)象。（c）推測(cè)與受體和酶結(jié)合的藥物分子的活性構(gòu)象。（d）根據(jù)活性構(gòu)象，設(shè)計(jì)和合成新化合物。（e）進(jìn)行生物活性檢測(cè)，以驗(yàn)證所推測(cè)的活性構(gòu) 象的精確性和可行性。

對(duì)于未知結(jié)構(gòu)的受體和酶的設(shè)計(jì)過(guò)程是采用活性類似物的活性結(jié)構(gòu)類比法策略：

(a)選擇具有相似生化或生物效應(yīng)的系列化合物，利用X-射線單晶衍射測(cè)定結(jié)構(gòu)。

(b)初步確定藥效基團(tuán)（顯效骨架）及活性構(gòu)象。(c)由此設(shè)想受體和酶的作用模式及活性構(gòu)象，設(shè)計(jì)新化合物，經(jīng)合成后進(jìn)行生物活性檢測(cè)，驗(yàn)證活性構(gòu)象與受體和酶模式的合理性。

②

系列設(shè)計(jì)

在確定具顯著活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型后，即可進(jìn)行最佳化合物的系列設(shè)計(jì)。

（a）選擇合成對(duì)象

以活性顯著的結(jié)構(gòu)類型為基礎(chǔ)，結(jié)合藥理作用，分子特征分析，SAR及QSAR結(jié)果，取代基聚類分析與三維立體結(jié)構(gòu)研究，擬定可合成的化合物。

（b）考查合成的可能性。

（c）確定生物活性檢測(cè)方法及評(píng)價(jià)指標(biāo)，并進(jìn)行檢測(cè)。

（d）通過(guò)統(tǒng)計(jì)數(shù)學(xué)方法（聚類分析與因子分析）選擇定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）的參數(shù)。

（e）獲得QSAR方程。

（f）活性預(yù)計(jì)及新合成對(duì)象的確定

選擇預(yù)計(jì) 活性較強(qiáng)的化合物進(jìn)行第二或第三輪的合成與試驗(yàn)。

有研究利用21個(gè)DHDMBF類的環(huán)氧酶-2（COX-2）及5-脂氧酶（5-LO）雙重抑制劑，進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系分析，建立了預(yù)測(cè)性較強(qiáng)的QSAR模型，據(jù)此模型設(shè)計(jì)合成了一批COX-2/5-LO雙重抑制劑，藥效結(jié)果確證，這些化合物為開(kāi)發(fā)安全有效的非甾體抗炎藥提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

（3）通過(guò)對(duì)已知藥物的結(jié)構(gòu)改造可以獲得藥理活性更強(qiáng)或具有新的藥理活性的新藥。如，對(duì)嗎啡結(jié)構(gòu)改造得到鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)的芬太尼和雙氫埃托菲；

嗎啡結(jié)構(gòu)修飾物右旋美沙芬和氟哌啶醇已分別作為鎮(zhèn)咳藥和安定藥在臨床使用，增加了嗎啡的藥理功效。

選擇性作用于?-1受體的抗心律失常藥心得寧，即是通過(guò)對(duì)?-1和 ?-2受體拮抗作用缺少選擇性的心得安的優(yōu)化獲得的。

分離光學(xué)異構(gòu)體的活性異構(gòu)體可能將獲得較原藥劑量小而毒性低的新藥，已成為研究熱點(diǎn)。

（二）新藥研發(fā)中的分子靶向策略的思考

尋找與疾病的相關(guān)性的分子靶點(diǎn)是藥物發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)，新藥創(chuàng)制的前提和保障。

一個(gè)新的藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)預(yù)示，可發(fā)現(xiàn)作用機(jī)理和化學(xué)結(jié)構(gòu)全新的藥物，進(jìn)一步揭示疾病的發(fā)病機(jī)理及解決疑難病癥的診治方法。

分子靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)，仍然是十分困難的工作，常常需要數(shù)十年才能完成，也與科技發(fā)展密不可分。

基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、藥物基因組學(xué)、藥物蛋白質(zhì)組學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物信息學(xué)的發(fā)展，打破了以往經(jīng)驗(yàn)式的藥物設(shè)計(jì)和化學(xué)修飾模式，出現(xiàn)了藥物靶向策略，即以某一被認(rèn)為與某種疾病相關(guān)的生物分子為靶點(diǎn)進(jìn)行篩選的方法，從而得到選擇性高、特異性強(qiáng)、不良反應(yīng)小的藥物。

疾病特異性蛋白的發(fā)現(xiàn)，為藥物設(shè)計(jì)提供了豐富的靶點(diǎn)。通過(guò)對(duì)藥物作用前后蛋白質(zhì)譜差異進(jìn)行比較，從中發(fā)現(xiàn)有效的藥物作用靶點(diǎn)或相關(guān)疾病的分子標(biāo)志物。據(jù)粗略估計(jì)，大約有5000~10000個(gè)藥物潛在靶點(diǎn)，但在過(guò)去的100多年中發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)僅有500~1000個(gè)。研究發(fā)現(xiàn)，90%的藥物潛在靶點(diǎn)為蛋白質(zhì)。

首先從基因組中拉網(wǎng)式搜尋，發(fā)現(xiàn)靶基因，確定 靶基因氨基酸序列和靶蛋白的三維結(jié)構(gòu)，通過(guò)組合化學(xué)和高通量篩選，確定靶蛋白功能活性及藥物作用的可能結(jié)構(gòu)，再通過(guò)拉網(wǎng)式搜尋化合物庫(kù)，將會(huì)批量發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)藥物和小分子藥物的靶點(diǎn)和先導(dǎo)化合物，經(jīng)進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化獲得理想的候選藥物。

新的藥物靶點(diǎn)可能來(lái)源：

(1)新基因靶點(diǎn)

利用計(jì)算機(jī)從表達(dá)序列標(biāo)志數(shù)據(jù)庫(kù)（EST）和基因序列數(shù)據(jù)庫(kù)中尋找新的藥物靶點(diǎn)，并用經(jīng)典的克隆方法確認(rèn)。

(2)轉(zhuǎn)錄水平的靶點(diǎn)

采用RNA干擾技術(shù)、基因芯片技術(shù)篩選鑒別，如，核酶、反義寡核苷酸、小干擾RNA（SiRNA）等反映mRNA表達(dá)水平的基因靶點(diǎn)。

微小RNA(miRNA)參與了腫瘤、心衰、感染等重大疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，可能miRNA是潛在的防治心律失常和心源性猝死的新靶點(diǎn)。

(3)蛋白分子靶點(diǎn)

利用發(fā)光輔助激光滅活技術(shù)、雙向凝膠電泳和蛋白質(zhì)微陣列技術(shù)，可發(fā)現(xiàn)包括抗體和胞內(nèi)抗體、寡聚核苷酸適配子、多肽以及蛋白質(zhì)在內(nèi)的分子靶點(diǎn)。

分子靶向策略采用的技術(shù)

常用親和層析，并與蛋白質(zhì)譜相偶聯(lián)的方法，分離純化細(xì)胞中與藥物分子 結(jié)合的單一或多個(gè)蛋白質(zhì)靶點(diǎn)；

或 運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助的定向藥物設(shè)計(jì)，以組合化學(xué)合成為基礎(chǔ)的高通量篩選、高內(nèi)涵篩選。如，將生物靶分子的三維結(jié)構(gòu)輸入計(jì)算機(jī)，運(yùn)用計(jì)算機(jī)程序，如PASS程序（Prediction of Activity Spectra for Substances）,與現(xiàn)有化合物分子進(jìn)行配對(duì)，尋找先導(dǎo)化合物，再經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化獲得理想藥物。

有學(xué)者運(yùn)用PASS程序，將小分子藥物與計(jì)算機(jī)庫(kù)中生物大分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行擬合，預(yù)測(cè)了780種已知生物活性的藥物的藥理學(xué)、作用機(jī)理、毒理學(xué)，發(fā)現(xiàn)其預(yù)測(cè)精確率達(dá)85%。

利用分子靶向策略已得到不少上市新藥，如以TNFα為靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)出第一個(gè)獲準(zhǔn)的全人源化單克隆抗體阿達(dá)木單抗（Adalimumab），與TNFα特異性結(jié)合，阻斷與TNFα受體p55和p75結(jié)合，用于治療自身免疫性疾病，如 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊性銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩病、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等六種疾病。

另有，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的COX-2選擇性抑制劑塞來(lái)昔布，治療結(jié)腸癌的抗VEGF抗體Avastin，治療慢性粒細(xì)胞白血病的酪氨酸蛋白激酶抑制劑Gleevec等。經(jīng)過(guò)近二十年對(duì)高選擇性靶點(diǎn)配體的集中研發(fā)發(fā)現(xiàn)，候選新藥經(jīng)臨床試驗(yàn)后成功上市的比例并不高。

分析原因

單分子靶向策略，只針對(duì)某一生物分子在病理過(guò)程中的作用，忽略了機(jī)體在病理狀態(tài)下涉及多個(gè)分子表達(dá)和功能的異常，此由單一靶點(diǎn)獲得的新藥療效往往不很高，甚或引起新的失衡，如Gleevec在治療慢性粒細(xì)胞白血病時(shí)產(chǎn)生的耐藥性。分子靶向策略還忽略了靶點(diǎn)自身的生理功能對(duì)機(jī)體的影響，而導(dǎo)致不良反應(yīng)，如，高選擇性COX-2抑制劑羅非昔布，因?qū)OX-2活性過(guò)度的抑制作用誘發(fā)致死性心臟毒性而從市場(chǎng)撤回。

針對(duì)單分子靶點(diǎn)的藥物在治療疾病時(shí)通常很難達(dá)到預(yù)期效果，或者毒性很大，難以治愈多基因疾病，如腫瘤，以及影響多個(gè)組織或細(xì)胞的疾病，如糖尿病等。這一現(xiàn)象對(duì)現(xiàn)有的藥物研發(fā)思路形成了極大的挑戰(zhàn)。

近年來(lái)系統(tǒng)生物學(xué)的出現(xiàn)和不斷發(fā)展，為藥物發(fā)現(xiàn)提供了一種全新的思路——多靶點(diǎn)藥物治療。多角度攻擊疾病系統(tǒng)，多靶點(diǎn)藥物治療可以同時(shí)調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的多個(gè)環(huán)節(jié)，克服許多單靶點(diǎn)藥物的局限性。因此，在新藥研發(fā)中考慮多分子靶向策略似較單分子靶向策略更加合理，也符合中醫(yī)藥學(xué)理論的觀點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)疾病的整體性和多藥協(xié)同作用。

多分子靶向策略不僅考慮某一分子功能，而且考慮和鄰近分子間的相互作用，發(fā)現(xiàn)同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的藥物，對(duì)各靶點(diǎn)的作用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使總效應(yīng)大于各單一效應(yīng)之和，從而達(dá)到最佳的治療效果，使藥物在較低劑量下獲得安全有效的治療，在很多重大疾病的治療中已開(kāi)始應(yīng)用。

如用于腫瘤治療的多靶點(diǎn)藥物的研究。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是由多基因參與的多步驟、多階段、體內(nèi)外因素相互作用的復(fù)雜過(guò)程，且多數(shù)腫瘤有4至7個(gè)獨(dú)立的突變位點(diǎn)，因此需要多靶點(diǎn)治療來(lái)確保藥物抗腫瘤作用的有效性和持久性。人乳腺癌基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析顯示COX-

2、基質(zhì)金屬蛋白酶MMP1、MMP2和外調(diào)蛋白（epiregulin）是腫瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移所必需的，對(duì)這四個(gè)基因的聯(lián)合抑制可以終止小鼠模型中的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移進(jìn)程，基于以上四個(gè)基因的藥物篩選將有助于抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，更好的控制病情。

中藥在多靶點(diǎn)藥物治療應(yīng)用中將具有更大的潛力。如姜黃素，是典型的多靶點(diǎn)治療藥物，具神經(jīng)、心血管系統(tǒng)保護(hù)作用、降血糖作用和抗腫瘤作用等，將通過(guò)深入的研究，以期找到該藥多靶點(diǎn)治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)以及可能涉及的基因產(chǎn)物。

（三）影響新藥發(fā)現(xiàn)的因素

藥物從有效（有藥理活性）到有用（有臨床應(yīng)用價(jià)值，能批準(zhǔn)投產(chǎn)上市），療效、毒性、藥物理化性質(zhì)、來(lái)源、成本等任何一方面的問(wèn)題，都將成為新藥開(kāi)發(fā)中的障礙。

1.篩選模型

追蹤新藥的“眼睛”

建立篩選模型和技術(shù)是創(chuàng)新藥物研發(fā)階段的重要環(huán)節(jié)，無(wú)論新藥是來(lái)源于天然產(chǎn)物或是合成化合物，第一步是發(fā)現(xiàn)它們的藥理活性。首要的工作是依據(jù)人體疾病發(fā)病病因、發(fā)病機(jī)理，藥物作用機(jī)理、酶和受體的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)并建立模擬人的生理病理過(guò)程的有效的靈敏的篩選模型和方法。

目前，已發(fā)展了從整體、離體、細(xì)胞、分子及至基因水平的10多個(gè)系統(tǒng)的功能或疾患靶標(biāo)400多種，如神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌、炎癥、血液和造血系統(tǒng)、腫瘤、心腎系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、免疫調(diào)節(jié)、泌尿系統(tǒng)等，進(jìn)行針對(duì)性地篩選和綜合篩選，充分發(fā)現(xiàn)藥物的生物活性，以減少丟失或漏篩有效藥物的損失。

由離體器官組成的多種藥效學(xué)模型，因其藥物直接作用于靶部位，反映藥物的作用機(jī)理，避免因體內(nèi)代謝而失效的風(fēng)險(xiǎn)，且用藥量少，靈敏快速，而被廣 泛用于藥物篩選，特別適用于大量樣品的初篩及構(gòu)效關(guān)系的研究。

在用離體器官和培養(yǎng)細(xì)胞篩選以酶和受體為靶點(diǎn)的藥物時(shí)，常以引起最大效應(yīng)的1/2所需濃度，即半數(shù)有效濃度（EC50）來(lái)評(píng)價(jià)藥物活性，EC50值越小，則示作用越強(qiáng)。但離體模型不全都能反映體內(nèi)的藥理作用，兩者之間常有較大的差別，有時(shí)體外篩選雖然有效，但整體內(nèi)卻無(wú)效。

在試驗(yàn)新藥藥效時(shí)，不可單憑體外試驗(yàn)結(jié)果下肯定或否定的結(jié)論，而必須通過(guò)兩種以上模型、其中一種必為整體的正常動(dòng)物或病理動(dòng)物模型來(lái)驗(yàn)證和評(píng)價(jià)。

目前，人類許多疾病，如抑郁癥等，還無(wú)相應(yīng)的動(dòng)物模型，有些動(dòng)物模型與人的病理實(shí)質(zhì)仍有較大的差別。在人體有效的藥物，在動(dòng)物模型上卻得到陰性的結(jié)果，由此造成好藥漏篩的損失是難以估算的。

建立一種好的動(dòng)物模型對(duì)尋找新藥是十分重要而有價(jià)值的。盡量選擇與人體反應(yīng)比較接近的動(dòng)物模型，盡量根據(jù)人體發(fā)病機(jī)制建立動(dòng)物模型。

所謂有效的動(dòng)物模型，不僅在比較生理學(xué)方面與人體接近，而且在比較藥理學(xué)方面也應(yīng)與人體近似。不僅考慮藥物代謝與人近似程度，而且應(yīng)考慮動(dòng)物與 人對(duì)藥物敏感性的吻合程度，力求使動(dòng)物模型接近人體的實(shí)際狀態(tài)。

2.動(dòng)物

臨床前藥物藥效是用動(dòng)物，如大鼠、小鼠、豚鼠、兔、貓、犬等進(jìn)行評(píng)價(jià)的，這就要求所用的動(dòng)物必須是健康的，以避免因不健康動(dòng)物產(chǎn)生的異常反應(yīng)，影響對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析與判斷。

不同種屬動(dòng)物有不同的生理特點(diǎn)，對(duì)藥物反應(yīng)有較大的差異，如嗎啡對(duì)狗和猴引起抑制，對(duì)貓引起興奮。同種動(dòng)物不同品系之間，甚至同一品種不同飼養(yǎng)條件下亦存在差異，從而造成藥物作用強(qiáng)度，甚或是有效與無(wú)效的質(zhì)反應(yīng)的差異。在分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)，應(yīng)考慮這些因素對(duì)藥物反應(yīng)的影響。

還應(yīng)選擇最適于觀察某種藥理活性的動(dòng)物作藥效學(xué)試驗(yàn)，如鴿子用于研究藥物的嘔吐反應(yīng)，豚鼠用于抗過(guò)敏藥物的研究。

也有利用自發(fā)性疾病模型動(dòng)物，如高血壓鼠、糖尿鼠等來(lái)評(píng)價(jià)藥效。

動(dòng)物的性別、年齡等也是選擇動(dòng)物時(shí)需考慮的因素。

新藥臨床前藥理學(xué)和毒理學(xué)結(jié)果大多數(shù)是在動(dòng)物體上獲得的，它為人體試驗(yàn)提供了基本的藥效和毒性 反應(yīng)，這基于人和動(dòng)物對(duì)藥物的反應(yīng)有較多的種屬相似性，新藥在動(dòng)物體上反映的藥效，一般也能在人體有所表現(xiàn)。同樣，臨床上發(fā)現(xiàn)的藥效，在動(dòng)物模型上也可能得到反應(yīng)。

但人與動(dòng)物之間對(duì)藥物反應(yīng)存在明顯的種屬差異。如，分析不同藥理作用的六種藥（抗菌素、合成抗菌素、鎮(zhèn)靜藥、中樞抑制藥、抗氧化劑及皮質(zhì)激素）在狗和大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其真陽(yáng)性率并不高。500例病人觀測(cè)到的53種藥物反應(yīng)癥狀，其中大鼠預(yù)測(cè)18種，占34%，狗預(yù)測(cè)55%，狗和大鼠同時(shí)預(yù)測(cè)的反應(yīng)癥狀也僅占57%，出現(xiàn)更多的是假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果。

從上述實(shí)驗(yàn)資料表明，人和動(dòng)物對(duì)藥物的反應(yīng)存在明顯的種屬差異。在評(píng)價(jià)臨床前藥效時(shí)須在多種動(dòng)物體上進(jìn)行，出現(xiàn)的陽(yáng)性結(jié)果幾率越高，對(duì)人體有效的可能性也越大。

在臨床試驗(yàn)前，需對(duì)臨床前毒性資料作充分分析，預(yù)測(cè)在人體可能發(fā)生的效果和風(fēng)險(xiǎn)，制定合理的人體試驗(yàn)方案，保證在安全有效的前提下進(jìn)入臨床試驗(yàn)。但是，人們即使對(duì)藥物進(jìn)行了詳盡的研究，也不可能由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)全面準(zhǔn)確預(yù)測(cè)人體對(duì)藥物的反應(yīng)性。當(dāng)用于人體試驗(yàn)時(shí)總不可避免地要冒一定的風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng) 險(xiǎn)不僅來(lái)自潛在的毒性，而且也來(lái)自潛在的藥效的缺失。

在臨床試用時(shí)，不可只局限于觀察動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)過(guò)的毒性反應(yīng)，因?yàn)橛械亩拘苑磻?yīng)，如頭痛、乏力，精神神經(jīng)癥狀等難以在動(dòng)物身上反映。必須全面嚴(yán)密觀測(cè)、發(fā)現(xiàn)尚未預(yù)料到的毒性反應(yīng)，選擇多種動(dòng)物同時(shí)作毒性試驗(yàn)，或者可能條件下選擇與人體最近似的敏感動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，以獲取更多更可靠的信息供臨床參考。

在新藥臨床研究中，由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推至人體，是一項(xiàng)既復(fù)雜而又困難的工作，必須慎之又慎。

3.劑量

在動(dòng)物試驗(yàn)中，劑量的選擇是很重要的。劑量太小，不能準(zhǔn)確反映藥物功效，劑量太大，即使有效，但因臨床達(dá)不到劑量的限度，缺少實(shí)用價(jià)值，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性和不良反應(yīng)。

在進(jìn)行量效關(guān)系研究時(shí)，常以引起最大反應(yīng)的一半所需藥物劑量（體內(nèi)）或濃度（體外）稱為半數(shù)有效劑量ED50或半數(shù)有效濃度EC50表示，ED50或EC50越小，則作用越強(qiáng)。在評(píng)價(jià)新藥時(shí)除藥效外，還有另一種重要指標(biāo)，即毒性，以導(dǎo)致動(dòng)物死亡一半所需藥物的劑量，LD50，此值越小，毒性越大。新藥的安全 有效性常用“治療指數(shù)”加以評(píng)價(jià)，即LD50/ED50之比值，比值越大，則安全性越高。

由于動(dòng)物和人對(duì)藥物敏感性不同，產(chǎn)生相同藥物作用所需劑量有較大差別。動(dòng)物與人之間劑量換算的方法主要有三種：體重法，以體重作為校正因子比較種屬間的劑量差別，該法準(zhǔn)確性較差；體表面積法，因藥物在體內(nèi)的濃度與代謝速率與體表面積相關(guān)，由體表面積法推算出的人的劑量較體重法合理且精確可靠。藥代動(dòng)力學(xué)法，血藥濃度與藥效、毒性之間存在顯著的相關(guān)性，比較不同種屬動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，研究藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)相互關(guān)系，對(duì)設(shè)計(jì)早期臨床試驗(yàn)及評(píng)價(jià)從動(dòng)物到人、從人到動(dòng)物的種屬差異性具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。

用不同種屬動(dòng)物藥物吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程，預(yù)測(cè)人體的毒性反應(yīng)的方法，可根據(jù)兩種藥動(dòng)學(xué)模型，一為在給予一定藥物劑量下，以血藥濃度或曲線下面積（AUC）為基礎(chǔ)的房室模型，另一為以對(duì)動(dòng)物和人體中藥物吸收、分布、代謝、排泄全過(guò)程進(jìn)行綜合分析的生理基礎(chǔ)的藥動(dòng)學(xué)模型。前者用動(dòng)物AUC與人體AUC比值預(yù)測(cè)人體毒性比房室模型精確，但較復(fù)雜。

外推法預(yù)測(cè)的劑量原則上應(yīng)盡量小些，必須充分 估計(jì)到人與動(dòng)物對(duì)藥物反應(yīng)的差異，以安全為原則。

4．統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后應(yīng)對(duì)所得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，使對(duì)新藥的評(píng)價(jià)有客觀的可信的結(jié)論。

設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)時(shí)，必須符合隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)三大原則，預(yù)先選定統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和計(jì)算機(jī)處理程序。

（1）對(duì)照

良好的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)必須有嚴(yán)格的對(duì)照，這在新藥評(píng)價(jià)中尤為重要。對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組或治療組的區(qū)別乃在于，除不給試藥外，其余條件均相同。對(duì)照組應(yīng)包括模型或手術(shù)對(duì)照組、溶劑或賦形劑對(duì)照組和陽(yáng)性藥對(duì)照組，避免制備藥物時(shí)所用溶劑可能產(chǎn)生的某種作用影響對(duì)藥物療效的判斷。

在評(píng)價(jià)新藥有效性時(shí)，以藥典上記載的或臨床上公認(rèn)有效的藥物作為陽(yáng)性藥進(jìn)行對(duì)照比較，其目的，一是與已知藥物比較作用強(qiáng)度，另一是考查所用試驗(yàn)方法的靈敏度及可靠性，可以根據(jù)已知藥物的反應(yīng)排除假陰性和假陽(yáng)性的錯(cuò)誤結(jié)論。

在臨床試驗(yàn)中還需設(shè)置由無(wú)藥理活性的物質(zhì)，如乳糖、淀粉等組成的安慰劑對(duì)照組，旨在區(qū)分藥物本身的藥理作用和人的精神因素的作用，排除非藥物引起的治療效應(yīng)和不良反應(yīng)（稱為安慰劑效應(yīng)）。

臨床試驗(yàn)與動(dòng)物試驗(yàn)不同，后者采用同一動(dòng)物，31 造型單一，無(wú)其它疾病干擾，更無(wú)主觀心理障礙影響，而人則因社會(huì)、環(huán)境、情緒等諸多因素，影響藥物的療效。臨床用藥發(fā)現(xiàn)，安慰劑對(duì)某些病人有較強(qiáng)的心理和精神上的作用和治療效應(yīng)，造成藥物臨床試驗(yàn)中的假陽(yáng)性，一般可有30% ~ 40%的療效，平均療效為35.2%±2.2%，鎮(zhèn)痛藥的安慰劑效應(yīng)高達(dá)60%。

因此在對(duì)新藥的臨床試驗(yàn)中要求設(shè)安慰劑對(duì)照組，以利于對(duì)新藥的科學(xué)評(píng)價(jià)，但前提是不損害病人，通常只用于輕癥病人，對(duì)重癥病人應(yīng)以已知有效藥物為對(duì)照。

（2）隨機(jī)

動(dòng)物或臨床試驗(yàn)對(duì)象，在對(duì)照組或治療組的分配必須符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，嚴(yán)格遵守隨機(jī)分配原則，力求組間可控條件均衡一致，減小分配誤差，使產(chǎn)生的可變因素具有可比性。

（3）盲法

為保證新藥試驗(yàn)結(jié)果的可靠性、真實(shí)性和科學(xué)性，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中采用單盲和雙盲技術(shù)。單盲試驗(yàn)中僅試驗(yàn)者盲，不知接受的是實(shí)驗(yàn)藥還是對(duì)照藥，而雙盲法中對(duì)研究者和試驗(yàn)者雙方均盲，直至試驗(yàn)結(jié)束時(shí)才作統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，不致因病人或/和醫(yī)生主觀偏因造成的假陽(yáng)性或假陰性的錯(cuò)誤分析。

隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)是目前臨床試驗(yàn)中廣泛應(yīng)用的方法，可以避免包括主觀偏因在內(nèi)的非藥物因素

對(duì)藥物療效的影響，但偏因是多方面的，除主觀偏因外，還有如條件誤差等客觀偏因，必須對(duì)臨床結(jié)果加以綜合分析，方能得出公正的結(jié)論。

（4）重復(fù)性 實(shí)驗(yàn)條件，如動(dòng)物品系、實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃头椒?、觀察指標(biāo)、藥物劑量、劑型、使用的試劑、儀器甚至是實(shí)驗(yàn)人員操作技術(shù)熟練程度等以及判斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)確保穩(wěn)定、規(guī)范，控制一致，多次實(shí)驗(yàn)?zāi)塬@得近似的結(jié)果。如數(shù)據(jù)不能重復(fù)，則其實(shí)驗(yàn)結(jié)果將無(wú)應(yīng)用價(jià)值。若因人為的因素造成新藥的漏篩，將是極大的損失。

（四）新藥研究與臨床試驗(yàn)中的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問(wèn)題 對(duì)于從事新藥研究，特別是臨床研究的科學(xué)工作者，因試驗(yàn)對(duì)象是人，正常人或病人，在任何情況下，從維護(hù)他們的權(quán)益出發(fā)，要使受試者在只冒最小風(fēng)險(xiǎn)下獲得最大的預(yù)期效益，保證受試者的絕對(duì)安全。

擬上臨床試驗(yàn)的新藥必須備有充分的藥效學(xué)及毒理學(xué)資料，證明其安全性和有效性，經(jīng)國(guó)家藥政管理部門審批后方能進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)前應(yīng)有周密的人體實(shí)驗(yàn)計(jì)劃，對(duì)試驗(yàn)?zāi)康?、解決的問(wèn)題、病例選擇、給藥劑量、評(píng)價(jià)指標(biāo)、中止試驗(yàn)的處理、對(duì)照組的設(shè)置、受試者的權(quán)利有明確的規(guī)定，對(duì)方案的可行性論證后始作人體試驗(yàn)。受試者必須在接受醫(yī)生有關(guān)

說(shuō)明而欣然同意后方能在其體內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)，醫(yī)生的說(shuō)明應(yīng)包括試驗(yàn)?zāi)康?、方法、價(jià)值、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)、不適，甚至意外事故發(fā)生的可能性。受試者有隨時(shí)退出試驗(yàn)的自由。醫(yī)生在對(duì)待受試者問(wèn)題上，應(yīng)一切以安全有效為原則。

對(duì)于臨床前藥效學(xué)及毒理學(xué)中的動(dòng)物試驗(yàn)也須有科學(xué)合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，盡量做到以最少的動(dòng)物獲取最多的信息，避免動(dòng)物不必要的犧牲。

四.我國(guó)應(yīng)采取的新藥研發(fā)策略

通常一個(gè)新藥上市要經(jīng)過(guò)先導(dǎo)物篩選，臨床前藥理學(xué)研究和安全性評(píng)價(jià)，Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究，以及上市后的監(jiān)測(cè)等多個(gè)階段。新藥研發(fā)是高投入、高風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)業(yè)。單獨(dú)依靠某個(gè)醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)或制藥企業(yè)很難高效率完成新藥研發(fā)工作。

新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)，藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品流通企業(yè)應(yīng)該發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，逐步建立以企業(yè)為主體、科研院所為支撐、市場(chǎng)為導(dǎo)向、產(chǎn)品為核心、產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合的醫(yī)藥創(chuàng)新體系。

（一）加強(qiáng)社會(huì)資源合理配置，提高新藥研發(fā)效率，參與新藥研發(fā)的各部門應(yīng)各司其職，各盡所能。

以政府為主導(dǎo)的管理監(jiān)控體系，做好宏觀調(diào)控，34 發(fā)揮第一推動(dòng)力和市場(chǎng)調(diào)節(jié)作用。加大對(duì)科研院所基礎(chǔ)研究的創(chuàng)新投入，支持企業(yè)的創(chuàng)新項(xiàng)目和活動(dòng)，制定產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新思路，采取金融手段推動(dòng)技術(shù)創(chuàng)新，承擔(dān)必要的風(fēng)險(xiǎn)投資, 解決新藥研發(fā)資金的不足。

藥品生產(chǎn)企業(yè)是自主創(chuàng)新的主體，企業(yè)的自主創(chuàng)新能力是企業(yè)生存和發(fā)展的關(guān)鍵，也是企業(yè)應(yīng)盡的責(zé)任。必須加大對(duì)研發(fā)的投入，加大創(chuàng)新力度。在其規(guī)模和能力還難以承擔(dān)新藥研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)、還不能成為醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新主體的情況下，應(yīng)走聯(lián)合協(xié)作、合同研究、共同發(fā)展的道路。采取“快速跟蹤”的新藥開(kāi)發(fā)模式，如利用靶點(diǎn)明確、已進(jìn)入臨床或上市的新藥，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，再通過(guò)藥理學(xué)評(píng)價(jià)，獲得更為安全有效的新藥。充分利用科研機(jī)構(gòu)人才和設(shè)施以及相關(guān)的學(xué)術(shù)信息網(wǎng)絡(luò)，積極調(diào)整新藥研發(fā)管理模式，逐步從以生產(chǎn)成本質(zhì)量等為中心轉(zhuǎn)為以技術(shù)創(chuàng)新為中心，采取多種形式的技術(shù)合作、項(xiàng)目合作和技術(shù)引進(jìn)，擴(kuò)展企業(yè)的規(guī)模和能力。

新藥研究機(jī)構(gòu)，如國(guó)家科研機(jī)構(gòu)和研究型大學(xué)為主的藥物研發(fā)創(chuàng)新體系，以與企業(yè)合作的研究方式將研究成果付諸實(shí)施，負(fù)責(zé)并完成臨床前和臨床研究的專業(yè)化運(yùn)作，實(shí)現(xiàn)具有良好成本效益的快速產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。

各個(gè)創(chuàng)新體系主體間形成功能互補(bǔ)、人才交流、信息與基礎(chǔ)設(shè)施共享、合作研究的良好關(guān)系。

新藥研發(fā)過(guò)程中，引入具中介性質(zhì)的合同研究機(jī)制是十分必要的。建立合同單位（CRO），規(guī)范化配置新藥研發(fā)的社會(huì)資源，服務(wù)于并支持創(chuàng)新系統(tǒng)。

CRO的形式是與科技專業(yè)化、多樣性的發(fā)展方向相適應(yīng)而產(chǎn)生的，在80年代早期即已出現(xiàn)，它由某一方面的專家、醫(yī)生、技術(shù)人員、管理專家發(fā)起建立的一種組織。

CRO的職責(zé)是進(jìn)行新藥研發(fā)全過(guò)程的組織實(shí)施，負(fù)責(zé)新藥研發(fā)項(xiàng)目的立項(xiàng)調(diào)研工作，并以合同研究方式將新藥研發(fā)的技術(shù)性工作給予有優(yōu)勢(shì)的與CRO訂立合同的研究機(jī)構(gòu)，形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，分工協(xié)作的運(yùn)作模式。這種以中介機(jī)構(gòu)運(yùn)作的方式能適應(yīng)和滿足新藥研發(fā)GLP / GMP / GCP 的要求，使新藥研發(fā)時(shí)間縮短30%，而研發(fā)經(jīng)費(fèi)減少32% 左右，提高新藥研發(fā)效率，發(fā)揮社會(huì)資源合理調(diào)配的作用。這種合同單位組織在國(guó)外已進(jìn)入研究與開(kāi)發(fā)的所有領(lǐng)域，在國(guó)內(nèi)隨著需求的日益增加，也勢(shì)必成為醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展中一支不可低估的力量。

（二）加強(qiáng)立項(xiàng)選題的調(diào)研工作

任一新藥的研發(fā)須從立項(xiàng)選題開(kāi)始進(jìn)行綜合分析，降低開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。遵循以市場(chǎng)需求為導(dǎo)向，確定新藥品種研發(fā)的策略。對(duì)市場(chǎng)消費(fèi)量大的藥品種類，要分析其影響消費(fèi)量的原因，考慮發(fā)病率與治療周期、復(fù)發(fā)率與治療效果，疾病危害程度與藥物預(yù)后。對(duì)發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、但對(duì)健康危害程度相對(duì)較小的疾病，而現(xiàn)有藥物療效又較好，即使治療這些疾病的藥物市場(chǎng)需求量大，但也不一定作為優(yōu)先開(kāi)發(fā)的依據(jù)。反之，對(duì)那些發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、對(duì)健康危害較大的疾病所需的有效治療藥物應(yīng)優(yōu)先發(fā)展。

（三）以藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)理論為指導(dǎo)，對(duì)新藥研發(fā)進(jìn)行成本-效果分析

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)（pharmacoeconomics）是藥物學(xué)與經(jīng)濟(jì)學(xué)相結(jié)合的一門邊緣學(xué)科。它從經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度出發(fā)，研究藥物的開(kāi)發(fā)和使用，以便使有限的新藥研發(fā)資源發(fā)揮最大的效益。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的核心內(nèi)容是成本-效果分析。成本-效果分析（Cost-effectiveness analysis, CEA）特點(diǎn)是，“成本”用貨幣單位，而“效果”用臨床醫(yī)學(xué)或生物學(xué)單位。計(jì)算方法是以成本與效果的比值來(lái)表示每獲得一份效果所需的凈成本，此比值越小越好。在治療某一類疾病的多種新藥研究方案中，當(dāng)其最終效果可能相

同或相近時(shí)，在新藥研發(fā)的早期階段，應(yīng)選擇一種成本效果比值最小的新藥研究方案，從而以最經(jīng)濟(jì)的方式研發(fā)出成本最低的新藥。

（四）新藥研發(fā)中的知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)策略 由于新藥研發(fā)具有投資多、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高的特點(diǎn)，知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)更應(yīng)給予高度重視。醫(yī)藥專利是最重要的醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)。在新藥研發(fā)全過(guò)程中，要充分利用醫(yī)藥專利，避免侵犯他人權(quán)利和自身的商業(yè)秘密受到損害。

選題立項(xiàng)時(shí)先進(jìn)行專利文獻(xiàn)的查新檢索，掌握專利信息動(dòng)態(tài)，保證創(chuàng)新特色，避免盲目性。對(duì)取得的階段性或最終性研究成果，要及時(shí)采取保護(hù)措施。對(duì)在專利保護(hù)范圍內(nèi)的有明顯市場(chǎng)前景的發(fā)明應(yīng)及時(shí)申請(qǐng)專利。當(dāng)未取得專利保護(hù)時(shí)，不要急于發(fā)表文章或進(jìn)行科技成果鑒定。有些企業(yè)擔(dān)心申請(qǐng)的專利公開(kāi)后反而易泄露其技術(shù)秘密，而選擇保密方式維護(hù)其知識(shí)產(chǎn)權(quán)，也是一種良好的策略。

加強(qiáng)新藥研發(fā)中商業(yè)秘密的管理和保護(hù)，如產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、組方、工藝技術(shù)、臨床前研究和臨床研究資料等秘密，應(yīng)采取有效措施，制定嚴(yán)格的保密管理制度和相關(guān)人員應(yīng)遵守的道德規(guī)范，強(qiáng)化知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)意識(shí)。

五．大力推進(jìn)中藥現(xiàn)代化研究

中藥現(xiàn)代化是以中醫(yī)藥理論和實(shí)踐為基礎(chǔ)，將傳統(tǒng)中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，借鑒國(guó)際通行的醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，如、GLP、GCP、GMP、中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）、藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范（GSP）和藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)（ADR監(jiān)測(cè)）等，大力推進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。

（一）植物藥發(fā)展的最新趨勢(shì)及我國(guó)中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀近年來(lái)，國(guó)際天然藥品市場(chǎng)不斷擴(kuò)大，由天然產(chǎn)物制成的藥品占約世界藥品市場(chǎng)的30%，世界草藥市場(chǎng)年銷售額已達(dá)270億美元，并以每年10%到20%的速度遞增。各國(guó)，尤其是東南亞、韓國(guó)、日本等國(guó)采用現(xiàn)代化技術(shù)研究中藥，搶占國(guó)際中草藥市場(chǎng)。目前韓國(guó)市場(chǎng)常用的100多種藥材，絕大部分已可國(guó)內(nèi)自給，且有不少供出口。日本也在擴(kuò)建中草藥基地，制訂了龐大的中藥材發(fā)展計(jì)劃。日韓兩國(guó)已搶占國(guó)際中成藥80～90%以上的市場(chǎng)份額，其原料70～80%來(lái)自中國(guó)。美國(guó)的植物藥市場(chǎng)，預(yù)計(jì)今后將以10%至100%的年增長(zhǎng)速度發(fā)展。

我國(guó)擁有約4000種中藥制劑，但國(guó)際市場(chǎng)占有率

僅為3～5%，反映我國(guó)中藥新藥的創(chuàng)新能力、基礎(chǔ)研究、規(guī)范建設(shè)、產(chǎn)業(yè)規(guī)模以及藥品市場(chǎng)等，不能滿足日益發(fā)展的社會(huì)需求。傳統(tǒng)的中醫(yī)藥學(xué)理論已遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)、生物化學(xué)、基因工程等現(xiàn)代生物與醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，基礎(chǔ)研究亟待加強(qiáng)，產(chǎn)品質(zhì)量亟待提高，若仍舊沿用限于當(dāng)時(shí)歷史條件下創(chuàng)立的樸素理論和傳統(tǒng)的以粗品入藥的丸、散、膏、丹制劑，成分不明，機(jī)理不清，將會(huì)極大地阻礙中醫(yī)藥學(xué)的進(jìn)步。

（二）大力發(fā)展中醫(yī)藥學(xué)理論和中藥新藥 中醫(yī)藥學(xué)是中華民族幾千年來(lái)防病治病的理論與實(shí)踐總結(jié)的結(jié)晶，為中華民族的繁衍和發(fā)展做出了巨大的貢獻(xiàn)。

實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化，讓中藥走向世界，這是繼承和發(fā)展中醫(yī)藥理論的需要，也是中國(guó)制藥企業(yè)趕超世界制藥巨頭的捷徑。

中藥現(xiàn)代化，必須擺脫傳統(tǒng)理論束縛，融入現(xiàn)代化科學(xué)技術(shù)和先進(jìn)的科學(xué)理論體系，以世界的先進(jìn)理論、先進(jìn)科技和優(yōu)秀成果作為支撐，不管是西醫(yī)藥學(xué)理論還是中醫(yī)藥學(xué)理論，只要是有利于中藥發(fā)展、有

利于中藥現(xiàn)代化，都應(yīng)加以利用，中醫(yī)藥學(xué)才將取得突破性進(jìn)展，而躋身于國(guó)際科學(xué)前沿。

在現(xiàn)階段，中藥新藥的研究方向，一是從確有療效的經(jīng)驗(yàn)方開(kāi)發(fā)新藥；再一是名優(yōu)中成藥的二次開(kāi)發(fā)。

在保持中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)特色基礎(chǔ)上，借鑒現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)發(fā)展成果，建立適應(yīng)現(xiàn)代科技發(fā)展水平的中藥標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范體系和符合中醫(yī)藥特色的藥效評(píng)價(jià)方法，揭示藥效物質(zhì)的配伍關(guān)系和作用機(jī)理，用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論闡明中藥的適應(yīng)癥、功效與用途等藥性理論。

采用現(xiàn)代科技方法研究中藥復(fù)方組成原則和配伍法則，組分間協(xié)調(diào)作用，以國(guó)際公認(rèn)的指標(biāo)分析和比較中藥藥理學(xué)的功能主治和現(xiàn)代藥理學(xué)的內(nèi)在聯(lián)系，規(guī)范統(tǒng)一技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)，這樣的中藥新藥不僅被中醫(yī)接受和應(yīng)用，也會(huì)被西醫(yī)接受和應(yīng)用。

采用現(xiàn)代藥物臨床研究常用的“隨機(jī)分組”、“對(duì)照”、“雙盲”、“多點(diǎn)觀察”等實(shí)驗(yàn)方法，開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、保留中醫(yī)藥特色、可能進(jìn)入國(guó)際主流醫(yī)藥市場(chǎng)、有較強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力的安全有效質(zhì)量可控的現(xiàn)代中藥新藥。

（三）建立中藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)體系

中藥企業(yè)由行政保護(hù)的方式轉(zhuǎn)為以專利的方式對(duì)中藥及天然藥物進(jìn)行保護(hù)，從中獲取高新技術(shù)的附加利潤(rùn)，至今沒(méi)有非常成功的例子?，F(xiàn)行的專利政策未能考慮中藥的特點(diǎn)，對(duì)中藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)并不能形成真正有效的保護(hù)，以致造成發(fā)明的成果外流，市場(chǎng)丟失。

中藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)，最重要的是處方配方專利的保護(hù)，因?yàn)樘幏脚浞绞侵委熂膊〉奈镔|(zhì)基礎(chǔ)。由中藥組成的中藥復(fù)方，作為一個(gè)整體申報(bào)專利時(shí)，如果侵權(quán)者在原方中加入對(duì)該方目標(biāo)疾病無(wú)關(guān)的藥味，并且超出20％，很難判定其侵權(quán)的界限。可見(jiàn)現(xiàn)行的專利制度尚不能真正保護(hù)中藥專利人的權(quán)益，中藥企業(yè)申報(bào)中藥處方專利數(shù)量較少。

由于現(xiàn)行的專利制度需以公開(kāi)處方為代價(jià)，采取行政保護(hù)、秘密技術(shù)保護(hù)和商標(biāo)保護(hù)比采取專利保護(hù)的實(shí)際效果可能更好，企業(yè)更傾向于用傳統(tǒng)的方式，即以自我保密的方式保護(hù)真正有價(jià)值的中藥處方，通常所謂的“祖?zhèn)髅胤健保缯闹莸钠旭?、云南白藥、華佗再造丸就是成功的例子。因此，通過(guò)保密處方的方式保護(hù)中藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)要比專利保護(hù)更有優(yōu)勢(shì)，且不受專利保護(hù)期的限制，必要時(shí)可通過(guò)反不正當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)法尋找法律保護(hù)。

把處方保密的工作交給企業(yè)本身，可實(shí)現(xiàn)真正意

義上的保護(hù)研發(fā)型中藥企業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，有利于企業(yè)創(chuàng)自己的名牌產(chǎn)品。企業(yè)可以投入下一輪中藥新處方的研究，或購(gòu)買真正有價(jià)值的民間處方，形成“生產(chǎn)一代，開(kāi)發(fā)一代，研究一代，構(gòu)思一代”新產(chǎn)品的良性循環(huán)。有效保護(hù)企業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，從而獲得最大限度的獨(dú)占市場(chǎng)和最高的利潤(rùn)。

對(duì)于中藥企業(yè)在申報(bào)具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的三類中藥處方時(shí)，但需廠家提供嚴(yán)格的中藥質(zhì)量控制體系，如產(chǎn)品指紋圖譜鑒定系統(tǒng)，承諾產(chǎn)品中為純中藥藥味，不含任何化學(xué)藥物和高毒性的中藥藥味，并有衛(wèi)生部門指定的安全評(píng)價(jià)中心的安全評(píng)價(jià)報(bào)告及優(yōu)于同類產(chǎn)品的臨床療效，符合“安全有效，質(zhì)量可控”的要求，防止造假者的不良行為。但這些中藥企業(yè)若因保密處方對(duì)患者造成危害時(shí)，也將追究其責(zé)任和對(duì)患者的賠償。

（四）支持創(chuàng)新，規(guī)范中藥現(xiàn)代化研究

中藥新藥報(bào)批失敗的原因：

藥學(xué)

處方不合理、有效部位欠明確；劑型選擇缺少依據(jù)；給藥途徑選擇不合理；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺少特異性；

藥理學(xué)

藥效依據(jù)不足；安全性試驗(yàn)欠規(guī)范、存在風(fēng)險(xiǎn)；藥動(dòng)學(xué)研究欠深入；

臨床

定位不明確；臨床安全性、有效性難以評(píng)價(jià)。

針對(duì)新藥研發(fā)的原則“安全、有效、質(zhì)量可控”，采取的對(duì)策：

立題需充分論證合理性，經(jīng)典方、驗(yàn)方基礎(chǔ)較好，科研方立題需提供實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)支持；

良好的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，保證藥品安全有效； 充分的藥效學(xué)驗(yàn)證和評(píng)價(jià)；

規(guī)范的安全性研究，評(píng)價(jià)可能存在的風(fēng)險(xiǎn)； 總之，慎重決策，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

中藥現(xiàn)代化是一項(xiàng)規(guī)模宏大的系統(tǒng)工程，不是某個(gè)行業(yè)、某些企業(yè)和某些人單獨(dú)的行為，而是國(guó)家行為。

中國(guó)醫(yī)藥學(xué)事業(yè)要想在世界激烈的競(jìng)爭(zhēng)中立于不敗之地，就必須走自主創(chuàng)新之路，推動(dòng)藥物的創(chuàng)新研究，發(fā)揚(yáng)中醫(yī)中藥優(yōu)勢(shì)，充分借鑒吸收現(xiàn)代科技理論和方法，加速其自身發(fā)展，為人類健康再做出新的貢獻(xiàn)。

第三篇：新藥研究與開(kāi)發(fā)感想

淺談現(xiàn)代中藥

中醫(yī)中藥是中華民族燦爛文化的重要組成部分，中藥以其特有療效與作用，為人類的健康與發(fā)展作出了積極的貢獻(xiàn)，在防病治病、康復(fù)保健方面顯示出的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和魅力。中藥現(xiàn)代化發(fā)展模式大致有：對(duì)傳統(tǒng)中藥的現(xiàn)代化、現(xiàn)代中藥、化學(xué)中藥、生物中藥四種模式。在此主要介紹現(xiàn)代中藥相關(guān)問(wèn)題?，F(xiàn)代中藥是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，應(yīng)用先進(jìn)的種植、提取、分離、酶解和制劑技術(shù)，去除毒性成分，以多元活性組分或多元單體組成的有效物質(zhì)群組方制劑，運(yùn)用多元指紋圖譜和色譜技術(shù)定性、定量控制，實(shí)現(xiàn)在線數(shù)據(jù)收集功能，量化的標(biāo)準(zhǔn)基本達(dá)到國(guó)際化。中藥研發(fā)過(guò)程中的新方法及新技術(shù)

1.1 資源

資源是整個(gè)中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的源頭環(huán)節(jié)和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，解決資源的問(wèn)題需要多從方面下手。首先尋找新的來(lái)源，如高大喬木，海洋生物，低等生物鮮活動(dòng)物的內(nèi)源性物質(zhì)，中藥復(fù)方等。其次應(yīng)該要重視瀕危藥材的人工繁育技術(shù)，重視規(guī)范化種植，對(duì)道地藥材的生產(chǎn)區(qū)域要進(jìn)行合理化分布等。如利用基因技術(shù)進(jìn)行中藥材優(yōu)良品種選育、道地性藥材遺傳特征分析、抗性基因的轉(zhuǎn)基因藥用植物等。還有就是同時(shí)，道地品種的保護(hù)和發(fā)展、品種的優(yōu)化和純化方面也是非常值得關(guān)注的問(wèn)題。如遷移珍稀瀕危動(dòng)、植物至飼養(yǎng)地和植物園是保存物種的重要方法，建立相應(yīng)的基因庫(kù)用于保存動(dòng)植物的基因，考察物種的變異等。1.2中藥活性成分篩選

就療效確切的單一天然活性成分而言，能夠通過(guò)工業(yè)化生產(chǎn)獲得天然結(jié)構(gòu)復(fù)雜的單一產(chǎn)物是人們追求的目標(biāo)，但天然化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，常有多個(gè)不對(duì)稱碳原子，合成難度較大或合成條件苛刻；而生物技術(shù)、高通量篩選、天然藥物組合化學(xué)庫(kù)、功能蛋白晶體，親和色譜等新技術(shù)為這類成分的獲得提供了新的途徑。1.3提取的先進(jìn)技術(shù)

在生產(chǎn)上鼓勵(lì)使用先進(jìn)技術(shù)以提高提高藥材的利用率。目前比較先進(jìn)的提取技術(shù)有超微粉碎技術(shù)、超聲提取技術(shù)、超臨界流體萃取技術(shù)、分子蒸餾技術(shù)、大孔樹(shù)脂吸附技術(shù)、膜分離技術(shù)及冷凍干燥技術(shù)等。此外，還需要提高規(guī)?；s化水平，降低對(duì)野生資源的需求，提高綜合開(kāi)發(fā)能力，提高生產(chǎn)組織管理水平。1.4制劑新技術(shù)

中藥制劑的現(xiàn)代化是中藥現(xiàn)代化的重要組成部分。傳統(tǒng)中藥劑型也是以療效為監(jiān)測(cè)指標(biāo)，選擇劑型主要服從于療效。中藥劑型也在不斷發(fā)展變化中，但與西藥有很大區(qū)別，不能完全模仿西藥。中藥劑型的發(fā)展既要符合中藥制劑的特點(diǎn)，又能符合現(xiàn)代生活方式。

以固體分散技術(shù)、包合技術(shù)、微型包囊技術(shù)、乳化技術(shù)、緩釋及控釋技術(shù)、脂質(zhì)體制備技術(shù)等為代表的現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)的發(fā)展為解決這一問(wèn)題提供了現(xiàn)實(shí)可能性。這些技術(shù)的應(yīng)用對(duì)于提升中藥產(chǎn)品的科技含量、提高中藥的制劑水平、增強(qiáng)中藥產(chǎn)業(yè)內(nèi)在的競(jìng)爭(zhēng)力乃至使中藥走向世界等諸多方面均具有重要意義。2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

中藥材是中藥研究開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)，基礎(chǔ)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法控制，以后的研究和開(kāi)發(fā)均屬無(wú)本之木，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定也就失去了意義。中藥材的質(zhì)量控制主要應(yīng)包括兩個(gè)方面的內(nèi)容，一是品種的控制，主要是解決真?zhèn)蔚膯?wèn)題。其二中藥材的有效物質(zhì)是次生代謝產(chǎn)物，其積累主要與其合成關(guān)鍵酶的表達(dá)及表達(dá)量等有關(guān)。因此建立合理中藥材的生產(chǎn)和質(zhì)量評(píng)價(jià)體系將對(duì)中藥現(xiàn)代化尤為重要?，F(xiàn)在比較先進(jìn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的方法主要是利用生物技術(shù)和中藥指紋圖譜。

基因分子標(biāo)記技術(shù)在中藥品質(zhì)評(píng)價(jià)中的應(yīng)用，使中藥材鑒定的方法從傳統(tǒng)的形態(tài)表征分析推進(jìn)到對(duì)生物遺傳物質(zhì)的分析。在中藥的分子鑒別研究中目前主要有以下一些方面：（1）基于PCR方法的DNA分子標(biāo)記技術(shù)，如RAPD、AFLP等；（2）基于分子雜交的DNA分子標(biāo)記技術(shù)，如RFLP；（3）基于DNA序列分析的分子標(biāo)記技術(shù)，如DNA直接測(cè)序法、PCRRFLP法。利用這些基因鑒別方法對(duì)了解和分析藥用動(dòng)（植）物的遺傳特性、基因與藥材產(chǎn)地、化合物積累的相關(guān)性等均具有重要意義。

中藥指紋圖譜的建立為中藥質(zhì)量控制提供了標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也為我國(guó)的中藥現(xiàn)代化建設(shè)奠定了基礎(chǔ)。中藥指紋圖譜是一種綜合的、可量化的化學(xué)(不包括生物學(xué))鑒定手段，借以鑒別真?zhèn)巍⒃u(píng)價(jià)中藥原料藥材、半成品和成品質(zhì)量均一性和穩(wěn)定性。采用中藥指紋圖譜的方式，并借助計(jì)算機(jī)和現(xiàn)代分析技術(shù)，可以將中藥的特性和有效成分采用圖譜的形式描繪出來(lái)，使每味中藥都擁有如人的指紋一樣的標(biāo)準(zhǔn)圖譜，則能將有效表明中藥的質(zhì)量，相當(dāng)于為中藥制品貼上了“化學(xué)條形碼”，從而使中藥有了自己獨(dú)有的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。但由于中藥指紋圖譜的研究勢(shì)必要明晰其主要成分，因此相應(yīng)的需要做大量的基礎(chǔ)研究工作，這是目前很多國(guó)內(nèi)企業(yè)不敢輕易涉足中藥注射劑的主要原因，這也決定了只有具有相當(dāng)研發(fā)實(shí)力的企業(yè)才可能構(gòu)筑較高的競(jìng)爭(zhēng)壁壘。

由上可見(jiàn)，現(xiàn)代中藥的發(fā)展，無(wú)論是資源開(kāi)發(fā)還是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，都涉及到了很多先進(jìn)的技術(shù)。因此堅(jiān)持中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，合理利用這些先進(jìn)的技術(shù)，再加具有創(chuàng)新思維的高素質(zhì)人才，我相信中醫(yī)藥的明天會(huì)更加的輝煌！

第四篇：產(chǎn)品開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)講稿

產(chǎn)品開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)講稿

第一章、導(dǎo)論

1、新產(chǎn)品和新產(chǎn)品的開(kāi)發(fā) 1.1.1成功的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的特點(diǎn)

? 產(chǎn)品質(zhì)量

開(kāi)發(fā)出的產(chǎn)品有什么優(yōu)越性？它能滿足顧客的需要嗎？它是否強(qiáng)健和可靠？當(dāng)然，產(chǎn)品質(zhì)量最終反映在市場(chǎng)份額和顧客愿意支付的價(jià)格上。? 產(chǎn)品成本

什么是產(chǎn)品的制造成本？這個(gè)成本包括在資本設(shè)備和工具上的花費(fèi)，以及生產(chǎn)每一單位產(chǎn)品所增加的成本。產(chǎn)品成本決定了企業(yè)從特地昂銷售量和特定銷售價(jià)格中獲得的利潤(rùn)。

? 開(kāi)發(fā)時(shí)間

團(tuán)隊(duì)能夠以多快的速度完成產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)？開(kāi)發(fā)時(shí)間決定了企業(yè)對(duì)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手和技術(shù)進(jìn)步做出的反應(yīng)程度，以及企業(yè)怎樣迅速地從團(tuán)隊(duì)工作中得到經(jīng)濟(jì)回報(bào)。? 開(kāi)發(fā)成本

企業(yè)在開(kāi)發(fā)產(chǎn)品活動(dòng)中需要多少花銷？產(chǎn)品開(kāi)發(fā)成本通常在為獲得利潤(rùn)而進(jìn)行的投資中占有可觀的比重。? 開(kāi)發(fā)能力

團(tuán)隊(duì)和企業(yè)能夠在以往產(chǎn)品開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上更好地開(kāi)發(fā)未來(lái)的產(chǎn)品嗎？開(kāi)發(fā)能力是企業(yè)的一項(xiàng)重要資產(chǎn)，它使企業(yè)可以在未來(lái)更有效、更經(jīng)濟(jì)的開(kāi)發(fā)產(chǎn)品。1.1.2誰(shuí)來(lái)設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)產(chǎn)品

? 市場(chǎng)營(yíng)銷

市場(chǎng)營(yíng)銷職能調(diào)節(jié)著企業(yè)與顧客之間的相互作用。它常常幫助企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品機(jī)會(huì)的識(shí)別、細(xì)分市場(chǎng)的界定和顧客需求的判斷。營(yíng)銷還可以加強(qiáng)企業(yè)和顧客之間的交流、設(shè)定價(jià)格、關(guān)注產(chǎn)品的試銷與促銷等。? 設(shè)計(jì)

設(shè)計(jì)的職能在于它會(huì)產(chǎn)生最能迎合顧客需求的產(chǎn)品實(shí)物形態(tài)的定義。在這里，設(shè)計(jì)的職能包括工程設(shè)計(jì)（機(jī)械、電子、軟件等）和工藝設(shè)計(jì)（美學(xué)、人機(jī)工程、用戶界面）等。? 制造

為了制造產(chǎn)品，制造職能要首先對(duì)設(shè)計(jì)和運(yùn)作產(chǎn)品系統(tǒng)負(fù)責(zé)。廣義的制造職能還包括采購(gòu)、分配和安裝等。這一系列活動(dòng)通常稱為“供應(yīng)鏈”。1.1.3產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的時(shí)間和成本

很少有產(chǎn)品能在一年內(nèi)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，許多產(chǎn)品開(kāi)發(fā)需要3—5年的時(shí)間，有些甚至?xí)L(zhǎng)達(dá)10年之久。

產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的成本大致與項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)中的人員數(shù)量和項(xiàng)目持續(xù)時(shí)間成正比例。除了開(kāi)發(fā)活動(dòng)的開(kāi)支外，大部分企業(yè)還要對(duì)產(chǎn)品所需的工具和設(shè)備進(jìn)行投資，這種花費(fèi)通常占產(chǎn)品開(kāi)發(fā)預(yù)算的50%。

1.2 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的流程和組織

階段0（規(guī)劃）—階段1（概念開(kāi)發(fā)）—階段2（系統(tǒng)整體開(kāi)發(fā)）—階段3（細(xì)節(jié)設(shè)計(jì)）—階段4（測(cè)試和改進(jìn)）—階段5（產(chǎn)品試用）

產(chǎn)品開(kāi)發(fā)流程的一種思路是：首先創(chuàng)造一套廣泛的可替代的產(chǎn)品概念，然后縮小產(chǎn)品的可替代范圍以提高產(chǎn)品的特殊性，直到該產(chǎn)品可以被生產(chǎn)系統(tǒng)可靠地、重復(fù)地生產(chǎn)出來(lái)為止。盡管對(duì)于某些有形產(chǎn)品，生產(chǎn)流程和營(yíng)銷計(jì)劃也包括在開(kāi)發(fā)流程中，但應(yīng)當(dāng)注意，大多數(shù)開(kāi)發(fā)階段都是以產(chǎn)品狀態(tài)定義的。

產(chǎn)品開(kāi)發(fā)流程的另一種思路是將其視為一個(gè)信息處理系統(tǒng)。其過(guò)程開(kāi)始于各種輸入，如公司目標(biāo)、可用技術(shù)能力、產(chǎn)品平臺(tái)及生產(chǎn)系統(tǒng)。多種行為對(duì)信息進(jìn)行處理，形成產(chǎn)品特征、概念和設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)。階段0，計(jì)劃

規(guī)劃經(jīng)常被作為“零階段”是因?yàn)樗扔陧?xiàng)目的達(dá)成和實(shí)際產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程的啟動(dòng)。階段1，概念開(kāi)發(fā)

概念開(kāi)發(fā)階段的主要任務(wù)是識(shí)別目標(biāo)市場(chǎng)的需要，產(chǎn)生并評(píng)估可替代的產(chǎn)品概念，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)選擇一個(gè)概念。

—確認(rèn)顧客需求—建立目標(biāo)說(shuō)明—生產(chǎn)產(chǎn)品概念—測(cè)試產(chǎn)品概念—確定最終特征—規(guī)劃后續(xù)開(kāi)發(fā)—

這些過(guò)程很少完全按照順序進(jìn)行，經(jīng)常在時(shí)間上重疊并需要重復(fù)。階段2，系統(tǒng)水平設(shè)計(jì)

系統(tǒng)水平設(shè)計(jì)階段包括產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的定義以及產(chǎn)品子系統(tǒng)和部件劃分。生產(chǎn)系統(tǒng)的最終裝配計(jì)劃也通常在此階段定義。

階段3，細(xì)節(jié)設(shè)計(jì)

細(xì)節(jié)設(shè)計(jì)階段包括產(chǎn)品的所有非標(biāo)準(zhǔn)部件與從供應(yīng)商處購(gòu)買的標(biāo)準(zhǔn)部件的尺寸、材料和公差的完整細(xì)目，建立流程計(jì)劃并為每一個(gè)即將在生產(chǎn)系統(tǒng)中制造的部件設(shè)計(jì)工具。階段4，測(cè)試和改進(jìn)

測(cè)試和改進(jìn)階段包括產(chǎn)品的多個(gè)生產(chǎn)前版本的構(gòu)建和評(píng)估。階段5，產(chǎn)品推出

在產(chǎn)品推出階段，使用規(guī)劃生產(chǎn)系統(tǒng)制造產(chǎn)品。

2、新產(chǎn)品的分類

3、新產(chǎn)品和成功新產(chǎn)品的特點(diǎn)

4、新產(chǎn)品的產(chǎn)品周期

5、產(chǎn)品的商品化

6、產(chǎn)品設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)中工業(yè)設(shè)計(jì)的原則

7、產(chǎn)品設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)中兩種主要設(shè)計(jì)過(guò)程系統(tǒng)

8、商品誕生系列鏈中的設(shè)計(jì)與管理

第二章：產(chǎn)品規(guī)劃 2.1確認(rèn)市場(chǎng)機(jī)會(huì)

規(guī)劃過(guò)程開(kāi)始于對(duì)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)機(jī)會(huì)的識(shí)別。

對(duì)于新產(chǎn)品或其特點(diǎn)的想法可能來(lái)自以下幾種資源： 市場(chǎng)營(yíng)銷和銷售人員;研究和技術(shù)開(kāi)發(fā)部門； 已有產(chǎn)品開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)； 制造和運(yùn)作部門； 已有或潛在客戶；

第三方，如供應(yīng)商、發(fā)明者和商業(yè)伙伴。

2.2項(xiàng)目評(píng)價(jià)和優(yōu)先級(jí)排序

產(chǎn)品規(guī)劃過(guò)程的第二步就是要選出最有希望的項(xiàng)目。有四個(gè)方面對(duì)已有產(chǎn)品領(lǐng)域中新產(chǎn)品機(jī)會(huì)的評(píng)價(jià)和優(yōu)先級(jí)排序十分有效：

競(jìng)爭(zhēng)策略;（競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)、成本優(yōu)勢(shì)、以客戶為中心、模仿策略）市場(chǎng)細(xì)分； 技術(shù)曲線； 產(chǎn)品平臺(tái)規(guī)劃； 評(píng)價(jià)全新產(chǎn)品機(jī)會(huì)； 權(quán)衡組合

2.3資源分配和時(shí)間安排

由于時(shí)間安排和資源分配是按照最有希望的項(xiàng)目來(lái)制定的，許多項(xiàng)目不可避免地要爭(zhēng)奪很少的資源。其結(jié)果是，資源分配和時(shí)間安排不得不退回到前面的評(píng)估和有限排序這一步驟，以削減所要開(kāi)發(fā)的項(xiàng)目： 資源分配； 項(xiàng)目時(shí)間安排；（產(chǎn)品上市時(shí)間、技術(shù)儲(chǔ)備、市場(chǎng)準(zhǔn)備、競(jìng)爭(zhēng)）產(chǎn)品規(guī)劃

2.4完成項(xiàng)目前期計(jì)劃

當(dāng)項(xiàng)目確定下來(lái)，但是還未進(jìn)行物質(zhì)資源的分配時(shí)，就需要進(jìn)行項(xiàng)目前期規(guī)劃，這一過(guò)程涉及一個(gè)小的交叉功能團(tuán)隊(duì)，通常被稱為“核心團(tuán)隊(duì)”。任務(wù)書；

假定條件和限制；

人員配備和其他項(xiàng)目前期規(guī)劃活動(dòng)。

2.5對(duì)結(jié)果和流程進(jìn)行反思

當(dāng)項(xiàng)目確定下來(lái)，但是還未進(jìn)行物質(zhì)資源的分配時(shí)，就需要進(jìn)行項(xiàng)目前期規(guī)劃，這一過(guò)程涉及一個(gè)小的交叉功能團(tuán)隊(duì)，通常被稱為“核心團(tuán)隊(duì)”。任務(wù)書；

假定條件和限制；

人員配備和其他項(xiàng)目前期規(guī)劃活動(dòng)。

3、概念開(kāi)發(fā) 3.1概念生成

概念生成從確定顧客需求、建立目標(biāo)規(guī)格開(kāi)始，最后形成一系列的產(chǎn)品概念以供開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)做出最后的選擇。弄清問(wèn)題；（了解問(wèn)題、分解問(wèn)題、關(guān)注關(guān)鍵子問(wèn)題）外部搜索；（主導(dǎo)用戶、專家、專利、文獻(xiàn)、基準(zhǔn)）內(nèi)部搜索；（個(gè)人、集團(tuán)）系統(tǒng)搜索；（分類樹(shù)、組合表）對(duì)結(jié)果和過(guò)程進(jìn)行反思。3.1.1弄清問(wèn)題

1，把一個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題分解成若干個(gè)更簡(jiǎn)單的子問(wèn)題

把一個(gè)問(wèn)題分解成更簡(jiǎn)單的若干子問(wèn)題的過(guò)程叫“問(wèn)題分解”。

外部搜索的目的是找到針對(duì)整個(gè)問(wèn)題以及分解出的子問(wèn)題的現(xiàn)有解決方案，它貫穿于整個(gè)概念開(kāi)發(fā)的過(guò)程。3.1.2外部搜索 1，領(lǐng)先用戶調(diào)查

領(lǐng)先用戶是那些比主流用戶提前數(shù)月或數(shù)年就使用新產(chǎn)品的用戶，他們往往通過(guò)對(duì)新產(chǎn)品進(jìn)行創(chuàng)新來(lái)滿足實(shí)際需求。2，專家咨詢

具有子問(wèn)題所需知識(shí)的專家不僅可以直接提供解決方案，也可以幫助開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向更有效的思路，重新尋找解決方案 3，專利檢索

專利是一種獲得技術(shù)資料的詳細(xì)圖紙及產(chǎn)品說(shuō)明的現(xiàn)成豐富來(lái)源。4，文獻(xiàn)檢索

文獻(xiàn)檢索是現(xiàn)有的解決方案的最好途徑之一。公開(kāi)文獻(xiàn)包括：期刊、會(huì)議資料、雜志、政府報(bào)告，市場(chǎng)、消費(fèi)者與產(chǎn)品信息，以及新產(chǎn)品的公告。5，設(shè)定以相關(guān)產(chǎn)品為基準(zhǔn)

基準(zhǔn)設(shè)定是指研究與開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的功能相似的現(xiàn)有產(chǎn)品，或者與產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵子問(wèn)題相似的現(xiàn)有產(chǎn)品。基準(zhǔn)可以揭示能用于解決特定問(wèn)題的現(xiàn)有概念，以及競(jìng)爭(zhēng)的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)等情報(bào) 3.1.3內(nèi)部搜索

內(nèi)部搜索是指利用個(gè)人、團(tuán)隊(duì)的知識(shí)和創(chuàng)造力來(lái)產(chǎn)生解決方案。內(nèi)部搜索是內(nèi)在的，因?yàn)樗械南敕▉?lái)自團(tuán)隊(duì)已有的知識(shí) 1，舉行個(gè)人會(huì)議和團(tuán)隊(duì)會(huì)議

相對(duì)于在同一時(shí)間一起工作的情況來(lái)說(shuō)，團(tuán)隊(duì)成員單獨(dú)工作一段時(shí)間后會(huì)產(chǎn)生更多和更好的概念。

2，概念生成的提示

進(jìn)行類比； 設(shè)想； 量化目標(biāo)； 使用畫廊法。使用相關(guān)刺激； 使用無(wú)關(guān)刺激； 3.1.4系統(tǒng)搜索

通過(guò)外部搜索和內(nèi)部搜索，團(tuán)隊(duì)將收集到解決子問(wèn)題的數(shù)十或數(shù)百個(gè)概念。系統(tǒng)探索旨在通過(guò)組織與綜合這些解決方案來(lái)尋找最終解決方案。3.1.5對(duì)結(jié)果和過(guò)程進(jìn)行反思

事實(shí)上對(duì)過(guò)程與結(jié)果的審視應(yīng)該貫穿整個(gè)概念生成的過(guò)程中： 團(tuán)隊(duì)是否確信已經(jīng)充分探討了所有的解決方案？ 是否有其他功能表？

是否有其他方法可以解決問(wèn)題？ 外部搜索是否進(jìn)行徹底？

在概念開(kāi)發(fā)過(guò)程中是否采納并整合了每個(gè)人的想法？

1，概念分類樹(shù)

刪除不可行的分支；

確定解決問(wèn)題的獨(dú)立方法； 曝光不應(yīng)關(guān)注的分支； 細(xì)化某一分支的問(wèn)題分解 2，概念組合表

概念組合表有助于系統(tǒng)考慮解決辦法的組合。3，管理探索過(guò)程

團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該靈活使用分類樹(shù)和組合表這兩個(gè)工具，從而對(duì)團(tuán)隊(duì)思維進(jìn)行組織，激發(fā)團(tuán)隊(duì)的創(chuàng)造力。

3.2概念選擇 選擇的方法； 外部決策； 生產(chǎn)冠軍； 直覺(jué)； 多數(shù)表決； 優(yōu)劣性； 模型和測(cè)試； 決策矩陣

概念篩選； 編制選擇矩陣； 對(duì)概念進(jìn)行評(píng)價(jià)； 排列概念；

對(duì)概念進(jìn)行整合和改進(jìn)； 選擇一個(gè)或多個(gè)概念； 對(duì)結(jié)果和過(guò)程進(jìn)行反思。

概念評(píng)分； 編制選擇矩陣； 對(duì)概念進(jìn)行評(píng)價(jià)； 排列概念；

對(duì)概念進(jìn)行整合和改進(jìn)； 選擇一個(gè)或多個(gè)概念； 對(duì)結(jié)果和過(guò)程進(jìn)行反思。

3.3概念測(cè)試

（1）確定測(cè)試的目的； 對(duì)結(jié)果和過(guò)程進(jìn)行反思。

概念測(cè)試本質(zhì)上來(lái)說(shuō)是一個(gè)實(shí)驗(yàn)，而對(duì)于所有實(shí)驗(yàn)，弄明白實(shí)驗(yàn)的目的對(duì)于設(shè)計(jì)有效的實(shí)驗(yàn)方法來(lái)說(shuō)是極為必要的。

這些可供選擇的概念中哪些是可以繼續(xù)進(jìn)行的？

怎樣改進(jìn)概念以更好地滿足顧客的需求？ 大概能賣掉多少套產(chǎn)品？ 研發(fā)是否需要繼續(xù)下去？（2）選擇調(diào)查的人群；（3）選擇調(diào)查的模式；

面對(duì)面交流；

電話；

發(fā)信件；

電子郵件；

因特網(wǎng)

（4）概念傳達(dá)；

文字描述；

繪略圖；

照片和實(shí)物圖；

情節(jié)圖板；

視頻；

模擬；

交互式多媒體；

實(shí)物模型；

工作模型；（5）測(cè)度顧客反應(yīng)

肯定要買；

應(yīng)該會(huì)買；

買或不買都有可能；

應(yīng)該不會(huì)買；

肯定不會(huì)買；（6）結(jié)果解釋；

如果開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)只是要比較兩個(gè)或幾個(gè)概念，那么最直接的方法就是對(duì)結(jié)果進(jìn)行反思。在小組確定被調(diào)查者理解待選概念間的區(qū)別的前提下，如果測(cè)試結(jié)果顯示某個(gè)概念比起其他概念好許多，那么小組就可以直接選擇這個(gè)顧客更中意的概念。（7）對(duì)結(jié)果和過(guò)程進(jìn)行反思

概念測(cè)試的最大好處就是能夠從實(shí)際的潛在顧客那里獲得反饋。通過(guò)與被調(diào)查者關(guān)于概念所做的回答式的討論登出的定性認(rèn)識(shí)是概念測(cè)試尤其是在早期的研發(fā)階段最重要的成果。

4、工藝設(shè)計(jì)

4.1估計(jì)制造成本

4.1.1固定成本和變動(dòng)成本；

固定成本是那些與產(chǎn)量無(wú)關(guān)的金額固定的成本； 變動(dòng)成本是指與產(chǎn)量呈正比變化的成本。

4.1.2物料清單；

制造成本的估算是工藝設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)，所以有關(guān)的信息就必須有條理的記錄下來(lái)

4.1.3估算標(biāo)準(zhǔn)件成本；

標(biāo)準(zhǔn)件的成本可以通過(guò)以下兩種途徑估算：

1、參照以前所生產(chǎn)或購(gòu)買的相近批量的相似零部件成本；

2、向銷售商或供應(yīng)商詢價(jià)。

4.1.4估算訂做件成本

訂做件是特別為產(chǎn)品設(shè)計(jì)的零部件，它們由制造商自己或供應(yīng)商來(lái)生產(chǎn)。

當(dāng)訂做件是單一零件時(shí)，我們可以加總起原料成本、加工成本和工具成本來(lái)估算它的成本。當(dāng)訂做件是由多個(gè)零件組成的機(jī)組時(shí)，那么我們可以把它當(dāng)成一個(gè)產(chǎn)品，要得到這個(gè)產(chǎn)品的成本，就必須分別估算各部分的成本，再加上裝配成本和一般管理費(fèi)用

4.1.5估算裝配成本

產(chǎn)品如果由超過(guò)一個(gè)零件構(gòu)成，就需要裝配。一年產(chǎn)量不超過(guò)幾十萬(wàn)件的產(chǎn)品的裝配幾乎都是手工進(jìn)行的。其中一個(gè)例外就是電路板的裝配，即使是在較低的產(chǎn)量下，它的裝配也采用自動(dòng)化。

4.1.6估算管理費(fèi)用

要準(zhǔn)確地估算一個(gè)新產(chǎn)品的一般管理費(fèi)用是比較困難的。

大多數(shù)企業(yè)根據(jù)“分?jǐn)偮省眮?lái)分配一般管理費(fèi)用。

4.2降低零部件成本

明確加工制約和成本動(dòng)因； 重新設(shè)計(jì)零件以減少工序； 選擇適當(dāng)?shù)牧慵庸そ?jīng)濟(jì)規(guī)模； 零件和加工的標(biāo)準(zhǔn)化；

關(guān)于零件生產(chǎn)的“黑箱”理論。

4.2.1明確加工制約和成本動(dòng)因

一些零部件之所以昂貴，可能僅僅是因?yàn)樵O(shè)計(jì)人員不了解企業(yè)生產(chǎn)能力、成本動(dòng)因和加工制約。

4.2.2重新設(shè)計(jì)零件以減少工序

對(duì)已有的零件反復(fù)斟酌，也許會(huì)產(chǎn)生出改進(jìn)設(shè)計(jì)以簡(jiǎn)化加工的想法。減少另加加工的工序一般也會(huì)降低成本。

4.2.3選擇適當(dāng)?shù)牧砑蛹庸そ?jīng)濟(jì)規(guī)模

產(chǎn)品的制造成本通常隨著產(chǎn)量的增長(zhǎng)而降低。這種現(xiàn)象被稱為規(guī)模經(jīng)濟(jì)。規(guī)模經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生的原因：

1、固定成本由更多的產(chǎn)品來(lái)分擔(dān)；

2、變動(dòng)成本也會(huì)因?yàn)槠髽I(yè)運(yùn)用大型高效的加工手段和設(shè)計(jì)而有所降低。4.2.4零件和加工的標(biāo)準(zhǔn)化

規(guī)模經(jīng)濟(jì)的原則也適用于零部件和加工手段的選擇。

隨著零件產(chǎn)量的增加，單件的成本逐漸下降，而由于工人技能的熟練、零件設(shè)計(jì)和加工過(guò)程的改進(jìn)，質(zhì)量和性能卻在提高。

對(duì)于一個(gè)既定的產(chǎn)量，規(guī)模經(jīng)濟(jì)的好處可以通過(guò)零件的標(biāo)準(zhǔn)化來(lái)獲取。4.2.5關(guān)于零件生產(chǎn)的黑箱理論

日本汽車制造工業(yè)有效地運(yùn)用了一種降低零件成本的方法，即所謂的“黑箱”式供應(yīng)商計(jì)劃。

在這個(gè)方法中，開(kāi)發(fā)人員只想供應(yīng)商提供零件的“黑箱”式描述，即描述這個(gè)零件是用來(lái)做什么的，而不是描述它應(yīng)該怎么生產(chǎn)。這樣就給供應(yīng)商提供了一個(gè)以最低成本設(shè)計(jì)或選擇零件的廣闊空間。

4.3降低裝配成本 打分； 集成零件；

最大限度地簡(jiǎn)化裝配； 考慮用戶的自行裝配。4.3.1 打分

“裝配效率”是由理論上最少的裝配時(shí)間與實(shí)際裝配時(shí)間的預(yù)計(jì)值的比率來(lái)衡量的。該指標(biāo)有助于直觀地發(fā)現(xiàn)到底哪些因素決定著裝配成本。4.3.2 集成零件

集成的零件不必裝配；

集成零件一般造價(jià)比它替代的獨(dú)立零件低廉；

集成零件是的關(guān)鍵的集合特征之間的關(guān)系由零件的制造過(guò)哼來(lái)保證，而不是由裝配過(guò)程來(lái)保證。

4.3.3 最大限度的簡(jiǎn)化裝配

零件由頂部安裝；

零件是自定位的；

零件不需要定位；

零件安裝只需單手操作；

不需要工具；

零件安裝是一個(gè)單向的直線運(yùn)動(dòng)；

零件安裝后自行緊固； 4.3.4 考慮用戶的自行裝配

用戶可能會(huì)愿意自行完成一些產(chǎn)品的裝配工作，尤其是當(dāng)這樣做會(huì)給他們帶來(lái)好處時(shí)，比如可以使運(yùn)輸和安裝更見(jiàn)簡(jiǎn)便。然而，用戶往往是裝配的外行，也不會(huì)注意閱讀裝配指導(dǎo)，所以，要想把產(chǎn)品設(shè)計(jì)得使大多數(shù)用戶都能方便、正確地裝配是一個(gè)很大的難題。

第五章

產(chǎn)品指標(biāo)與產(chǎn)品體系

5.1、產(chǎn)品指標(biāo)的概念、建立目標(biāo)指標(biāo)、設(shè)定最終指標(biāo)；

5.2、產(chǎn)品體系的概念和內(nèi)涵、建立體系、延遲分化、平臺(tái)規(guī)劃。

第五篇：多媒體課件設(shè)計(jì)、使用與開(kāi)發(fā) 講稿

大方縣小屯鄉(xiāng)小屯小學(xué)2013暑期

校本培訓(xùn)之《多媒體課件設(shè)計(jì)、使用與開(kāi)發(fā)》

培 訓(xùn) 講 稿 多媒體課件設(shè)計(jì)、使用與開(kāi)發(fā)

多媒體課件制作與教育資源應(yīng)用

（第二版）

* 第1章

第2章 * 第3章

第4章

第5章

第6章 * 第7章

第8章

第9章 計(jì)算機(jī)輔助教學(xué)與課件 計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)教學(xué)應(yīng)用 多媒體教學(xué)軟件的設(shè)計(jì) 圖像素材的獲取 制作與編輯圖像素材 音頻與視頻素材的獲取 Flash教學(xué)動(dòng)畫設(shè)計(jì)與制作 交互型多媒體教學(xué)軟件 信息技術(shù)在教學(xué)中的應(yīng)用

二級(jí)培訓(xùn)教師 ：小屯小學(xué)

劉詩(shī)麗

模塊一 多媒體課件設(shè)計(jì)

一、多媒體課件制作概述 1.多媒體課件系統(tǒng)構(gòu)成

多媒體課件系統(tǒng)是一套復(fù)雜的計(jì)算機(jī)應(yīng)用系統(tǒng)，主要由硬件平臺(tái)、軟件平臺(tái)和課件三大部分構(gòu)成。

多媒體課件的教學(xué)功能由課件所決定；課件運(yùn)行的環(huán)境是硬件、軟件共同決 定。

2．多媒體計(jì)算機(jī)的基本配置 3．多媒體計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的組成

4．多媒體課件的教學(xué)優(yōu)勢(shì)(1)能優(yōu)化課堂教學(xué)結(jié)構(gòu)

(2)有利于突出教學(xué)重點(diǎn)、突破難點(diǎn)(3)能培養(yǎng)學(xué)生多維化的思維方式(4)可有效地提高教學(xué)效率

(5)能給學(xué)生創(chuàng)造多層次的學(xué)習(xí)目標(biāo)

5．多媒體課件的基本要求 正確表達(dá)教學(xué)內(nèi)容。

能與教學(xué)過(guò)程和教學(xué)策略相融合。

具有友好的人機(jī)交互界面。

具有診斷評(píng)價(jià)、反饋強(qiáng)化功能。

二、多媒體課件的信息表達(dá)元素

多媒體課件中的信息表達(dá)元素種類很多，必須將多媒體所包含的各種元素 進(jìn)行組織與安排，才能發(fā)揮各種元素之所長(zhǎng)，形成一個(gè)完美的多媒體課件。多媒體課件的信息表達(dá)元素主要有如下5類：

二、多媒體課件的信息表達(dá)元素 1.文本

文本主要指在計(jì)算機(jī)屏幕上呈現(xiàn)的文字內(nèi)容，用于傳遞教學(xué)信息內(nèi)容。從戴爾的經(jīng)驗(yàn)之塔中可以看出，文本的抽象程度比較高，需要有較強(qiáng)的閱讀能力，而且學(xué)生要適應(yīng)計(jì)算機(jī)的環(huán)境條件，否則效果就不如印刷文本。

二、多媒體課件的信息表達(dá)元素

2.靜圖

靜圖即靜態(tài)的圖像，與文字相比，它更加生動(dòng)形象。靜圖包括繪畫、圖表、圖解、廣告圖和漫畫等5類。根據(jù)它在計(jì)算機(jī)內(nèi)表達(dá)與生成的方法不同，多媒體課件中的靜圖元素可分成兩類：圖形和圖像。

3.音頻

音頻在多媒體課件中主要包含三種形式：解說(shuō)、音樂(lè)和音效。音樂(lè)可以烘托解說(shuō)或者畫面，也可以營(yíng)造氣氛。音響是物體運(yùn)動(dòng)或者變化時(shí)發(fā)出的聲音，可以增加真實(shí)感聲。音元素是多媒體課件中最容易被人感知到的成分。1)波形聲音（Waveform Audio)2)MIDI音頻（MIDI Audio）3)數(shù)字化音頻（CD Audio）

4.動(dòng)畫

動(dòng)畫是通過(guò)組合圖片、圖像、文字及聲音等元素，將事物間的聯(lián)系、事物的變化過(guò)程動(dòng)態(tài)而形象地表現(xiàn)出來(lái)，并根據(jù)學(xué)生的反饋決定下一步呈現(xiàn)內(nèi)容的情況，具有較強(qiáng)的表現(xiàn)能力。

動(dòng)畫有利于描述事物運(yùn)動(dòng)、變化過(guò)程，動(dòng)畫生動(dòng)、有趣，有利于激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣和積極性。

5.活動(dòng)視頻

活動(dòng)的視頻圖像具有真實(shí)感強(qiáng)，信息量大特點(diǎn)。它能把文字、聲音、圖形、動(dòng)畫和視頻圖像等多種信息集成為一體，同時(shí)刺激人的多種感官，再現(xiàn)事物發(fā)展的過(guò)程，給人以身臨其境的感覺(jué)。在各種信息表達(dá)元素中，活動(dòng)視頻是最具魅力的一種。

視頻具有表現(xiàn)事物細(xì)節(jié)的能力，適宜呈現(xiàn)一些對(duì)學(xué)生感覺(jué)比較陌生的事物。它的信息量比較大，具有更強(qiáng)的感染力，當(dāng)然，視頻在呈現(xiàn)豐富內(nèi)容的同時(shí)，也可能傳遞大量的無(wú)關(guān)信息，如果不加以鑒別，就會(huì)成為學(xué)生學(xué)習(xí)的干擾因素。

三、多媒體課件的基本結(jié)構(gòu)

從總體上看，多媒體課件很像一本書或一部帶有交互性的電影，它是由一頁(yè)一頁(yè)或一幅一幅的畫面組成，在多媒體課件中我們稱為一幀一幀的框面。根據(jù)表現(xiàn)的教學(xué)內(nèi)容，這些框面又分為封面、扉頁(yè)、菜單、內(nèi)容、說(shuō)明（幫助）、封底6個(gè)部分。封面：運(yùn)行多媒體課件時(shí)出現(xiàn)的第一幅框面，一般呈現(xiàn)了制作單位的名稱或課件的總名稱（如普通物理等），常以幾秒鐘的視頻、動(dòng)畫形式表現(xiàn)。

扉頁(yè)：封面后的下一個(gè)框面，常呈現(xiàn)課件的名稱（如力的三要素），一般由一個(gè)框面組成。

菜單：就像一本書的目錄，供學(xué)生選擇學(xué)習(xí)內(nèi)容之用。可以有多處菜單存在。

內(nèi)容：這是課件的主要框面部分，呈現(xiàn)教學(xué)內(nèi)容。說(shuō)明（幫助）：為了幫助使用者使用課件，課件中應(yīng)該設(shè)計(jì)一些提供如何使用課件幫助信息的框面。

封底：最后是制作課件的人員名單框面。屏幕的設(shè)計(jì)

導(dǎo)航策略的設(shè)計(jì)

①線性導(dǎo)航

線性導(dǎo)航將信息按照一定的次序呈現(xiàn)，使用這種導(dǎo)航，學(xué)生只能按照設(shè)定好的次序使用教學(xué)軟件。使用PowerPoint制作的演示文稿在默認(rèn)情況下就是采用線性導(dǎo)航方式。

②導(dǎo)航頁(yè)導(dǎo)航

導(dǎo)航頁(yè)中，導(dǎo)航條目占據(jù)頁(yè)面的大部分，通常 情況下，課件由若干個(gè)模塊組成時(shí)，通過(guò)導(dǎo)航 頁(yè)提供的鏈接可進(jìn)入各個(gè)模塊，導(dǎo)航頁(yè)也可以 作為課件的首頁(yè)。

四、多媒體課件的類型 1．多媒體課件的類型(1)助教型

這類多媒體課件主要用于教師的課堂教學(xué)。通過(guò)投影機(jī)，由教師向全體學(xué)生播放課件、演示教學(xué)過(guò)程、創(chuàng)設(shè)教學(xué)情境或進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)示范等。

(2)助學(xué)型

這類多媒體課件主要用于學(xué)生的自主學(xué)習(xí)。其運(yùn)行環(huán)境為計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)，教師向?qū)W生提出要求，學(xué)生利用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行個(gè)別化學(xué)習(xí)。學(xué)生還可以利用網(wǎng)絡(luò)的通信功能進(jìn)行協(xié)作學(xué)習(xí)。在學(xué)生進(jìn)行自主學(xué)習(xí)的時(shí)候，教師可利用網(wǎng)絡(luò)對(duì)學(xué)生進(jìn)行監(jiān)控和個(gè)別指導(dǎo)。

(3)綜合型

這類多媒體課件具有上述助教和助學(xué)兩種功能，其應(yīng)用環(huán)境為計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)，既有示教的部分，也有自主學(xué)習(xí)的部分。目前，在學(xué)校的多媒體教學(xué)中，這類課件應(yīng)用得較多。

(4)資源型

這類多媒體課件是為教師或?qū)W生提供一個(gè)豐富的教材素材庫(kù)或教學(xué)平臺(tái)。教師或?qū)W生可以根據(jù)學(xué)習(xí)的內(nèi)容和學(xué)習(xí)目標(biāo)，利用素材庫(kù)和從互聯(lián)網(wǎng)上下載的素材，通過(guò)教學(xué)平臺(tái)，重新組合多媒體教學(xué)資源進(jìn)行教學(xué)或?qū)W習(xí)。

五、多媒體課件開(kāi)發(fā)基本流程

1．確定選題(1)教學(xué)要求(2)教學(xué)對(duì)象(3)課件運(yùn)行環(huán)境(4)課件的組成部分

2．教學(xué)設(shè)計(jì)

課件的教學(xué)設(shè)計(jì)主要有學(xué)生特征的分析、教學(xué)目標(biāo)的確定、教學(xué)單元的劃分（將教學(xué)內(nèi)容表達(dá)為知識(shí)單元或細(xì)分為組成知識(shí)單元的知識(shí)點(diǎn)）、選擇適當(dāng)?shù)慕虒W(xué)模式（指導(dǎo)、練習(xí)、模擬等）、多媒體信息的選擇（文本、動(dòng)畫、聲音等）、知識(shí)結(jié)構(gòu)的建立（各個(gè)知識(shí)單元或知識(shí)間的轉(zhuǎn)移方式）和形成性練習(xí)的設(shè)計(jì)（鞏固已學(xué)過(guò)的知識(shí)）等。

3．素材準(zhǔn)備

多媒體課件需要用到的大量的素材，在課件開(kāi)發(fā)之前應(yīng)將素材數(shù)據(jù)準(zhǔn)備好，方便使用。素材包括文本（文字、數(shù)字）、圖像（圖畫、照片）、動(dòng)畫（二維、三維）、聲音（解說(shuō)、配樂(lè)）、視頻（動(dòng)畫、視頻）等。素材要根據(jù)教學(xué)需要和教學(xué)內(nèi)容來(lái)準(zhǔn)備，滿足學(xué)生聽(tīng)得懂、看得清、記得牢的要求。所選擇素材要合教學(xué)規(guī)律，與教學(xué)內(nèi)容相一致。

模塊二 多媒體課件的使用

一、本模塊課程內(nèi)容總由以下6個(gè)部分組成。

·課件應(yīng)用的物理環(huán)境

·多媒體課件的類型

·選擇課件的主要因素

·課件的教學(xué)應(yīng)用

·多媒體課件的使用過(guò)程

·多媒體課件的發(fā)展趨勢(shì)

多媒體教室，是課件應(yīng)用的最普遍的一種物理環(huán)境

二、多媒體課件的類型

在信息化教學(xué)中，利用多媒體課件等信息資源，構(gòu)建良好的學(xué)習(xí)環(huán)境，在教師的組織和指導(dǎo)下，充分發(fā)揮學(xué)生的主動(dòng)性、積極性、創(chuàng)造性，以達(dá)到良好的教學(xué)效果。應(yīng)用課件的教學(xué)模式主要有：

（1）講解演示（2）練習(xí)檢測(cè)

（3）個(gè)別化自主（4）模擬仿真

（5）問(wèn)題求解（6）探索發(fā)現(xiàn)

（7）游戲（8）小組協(xié)作

三、選擇課件的主要因素

在選擇多媒體教學(xué)軟件進(jìn)行教學(xué)時(shí)，除了要有硬件設(shè)備，還要考慮以下一 些相應(yīng)的軟件因素。

(1)課件的教學(xué)目標(biāo)是否與教師的教學(xué)目標(biāo)相一致，是培養(yǎng)邏輯思維、增加知識(shí)量，還是培養(yǎng)能力。

(2)學(xué)生是否具備使用課件所需要的課前能力。如認(rèn)知能力、閱讀能力、計(jì)算機(jī)操作能力和藝術(shù)欣賞水平。

(3)課件中信息表達(dá)是否準(zhǔn)確，是否新穎，是否與教師要講授的內(nèi)容相矛盾。

(4)課件所確立的重點(diǎn)、難點(diǎn)是否與課堂教學(xué)的重點(diǎn)、難點(diǎn)一致，與學(xué)生的實(shí)際情況相符合。

(5)課件能否引起學(xué)生的注意，保持學(xué)生的興趣，學(xué)生的興奮點(diǎn)是否與教學(xué)目標(biāo)的要求一致。

(6)課件能否促使學(xué)生積極參與，全身心地投入到學(xué)習(xí)中來(lái)。

(7)課件的質(zhì)量能不能被接受，會(huì)不會(huì)干擾教學(xué)信息的傳播，影響學(xué)生的學(xué)習(xí)，對(duì)教學(xué)效果產(chǎn)生負(fù)面影響。

(8)課件是否容易操作，是否允許對(duì)課件參數(shù)進(jìn)行設(shè)置，調(diào)整信息呈現(xiàn)的順序及步調(diào)。

在計(jì)算機(jī)輔助教學(xué)中，應(yīng)對(duì)這些因素綜合考慮加以權(quán)衡，對(duì)不同的情況采用不同取舍標(biāo)準(zhǔn)。

四、課件的教學(xué)應(yīng)用

教師在使用計(jì)算機(jī)進(jìn)行輔助教學(xué)時(shí)，應(yīng)該將課件的編制和使用區(qū)別開(kāi)來(lái)，不要受課件模式的制約。一個(gè)模擬類課件既可以用于演示，也可以用于討論和問(wèn)題的求解。一個(gè)操作練習(xí)型課件，既可以用來(lái)鞏固剛剛學(xué)過(guò)的知識(shí)、技能，也可以用于上新課之前的預(yù)習(xí)。因此，教師在使用計(jì)算機(jī)進(jìn)行輔助教學(xué)時(shí)，不能受課件形式的約束。

五、多媒體課件的使用過(guò)程

利用課件進(jìn)行輔助教學(xué)時(shí)，首先要熟悉所使用的課件，對(duì)于非自己編寫的課件更要加以熟悉，要認(rèn)真考慮該課件在整個(gè)教學(xué)中的作用與使用時(shí)機(jī)，以及怎樣與課堂教學(xué)相吻合。課件從準(zhǔn)備到使用一般要經(jīng)過(guò)課件試演、試講實(shí)習(xí)、環(huán)境準(zhǔn)備和正式使用等幾個(gè)環(huán)節(jié)。

六、多媒體課件的發(fā)展趨勢(shì)(1)發(fā)展趨勢(shì)--網(wǎng)絡(luò)化

多媒體課件網(wǎng)絡(luò)化是利用通信技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)，把分布在不同地點(diǎn)的計(jì)算機(jī)互聯(lián)起來(lái)，以達(dá)到共享軟件、硬件和數(shù)據(jù)資源的目的。學(xué)生和教師利用網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程學(xué)習(xí)與在線討論。虛擬教室、虛擬圖書館、虛擬實(shí)驗(yàn)室、虛擬校園就是教育網(wǎng)絡(luò)化的產(chǎn)物。(2)發(fā)展趨勢(shì)--智能化

智能課件系統(tǒng)與多媒體課件相比，它具有更全面的功能和更完善的教學(xué)環(huán)境：比如，它能及時(shí)回答學(xué)生提出的問(wèn)題；能夠診斷學(xué)生出現(xiàn)錯(cuò)誤的原因；能根據(jù)學(xué)生的反應(yīng)指定不同的教學(xué)內(nèi)容；在人機(jī)會(huì)話方面具有一定的自然語(yǔ)言處理能力等。(3)發(fā)展趨勢(shì)--虛擬現(xiàn)實(shí)化

虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)是一種能超越物理和時(shí)空局限性的高級(jí)模擬手段。使用虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)，使學(xué)生在學(xué)習(xí)和實(shí)習(xí)中獲得臨場(chǎng)的感覺(jué)。虛擬現(xiàn)實(shí)是由多媒體技術(shù)與仿真技術(shù)相結(jié)合而形成的一種人造交互世界，可以創(chuàng)造一種身臨其境的完全真實(shí)的感覺(jué)。

模塊三 多媒體課件開(kāi)發(fā)

基于Flash課件制作流程 Flash基礎(chǔ) 基本操作

影響Flash文件大小的因素 flash文件的壓縮 flash的發(fā)展方向

一、多媒體課件的開(kāi)發(fā)

多媒體課件的制作主要包括3方面的工作： 課件界面元素的制作（按鈕、圖標(biāo)、菜單）；

課件素材制作（文字、圖像、聲音、視頻、動(dòng)畫）

多媒體課件的集成，即將各種媒體元素和許多孤立屏幕連接成一個(gè)完整的交互式教學(xué)課件。

二、多媒體素材的獲取與制作

三、多媒體課件的集成工具

各種多媒體素材制作完畢后，需要根據(jù)教學(xué)設(shè)計(jì)的要求對(duì)素材進(jìn)行集成。一般有兩種方法完成對(duì)多媒體課件的集成工作。

一是用高級(jí)程序設(shè)計(jì)語(yǔ)言，如；Visual C++，Visual Basic等，這些高級(jí)程序語(yǔ)言功能強(qiáng)大，使用靈活，能較好地組織各種媒體資源，制作多媒體課件；

另一種是采用多媒體創(chuàng)作工具，這些工具能夠?qū)⒄n件制作過(guò)程極大地簡(jiǎn)單化，只需經(jīng)過(guò)短時(shí)期學(xué)習(xí)，就可以根據(jù)課件腳本要求、組合各種媒體信息，從而形成多媒課件。

四、課件集成工具Flash概述

直觀、簡(jiǎn)單、易用，是我們學(xué)習(xí)多媒體課件開(kāi)發(fā)工具Flash的目的。Flash是國(guó)際上十分流行的可視化多媒體開(kāi)發(fā)工具軟件之一，它是面向?qū)ο?、基于時(shí)間軸的開(kāi)發(fā)環(huán)境，使用Flash開(kāi)發(fā)多媒體課件，不需要用戶掌握額外編程語(yǔ)言，只要學(xué)習(xí)過(guò)C等編程語(yǔ)言就能方便開(kāi)發(fā)課件。

五、基于Flash課件制作流程