第一篇：化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則

化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

臨床試驗(yàn)報(bào)告是對(duì)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程、結(jié)果的總結(jié)，是評(píng)價(jià)擬上市藥物有效性和安全性的重要依據(jù)，是藥品注冊(cè)所需的重要文件。

本指導(dǎo)原則的目的是向藥品注冊(cè)申請(qǐng)人（簡(jiǎn)稱申請(qǐng)人）或/臨床研究者提供合理思路，以便于其能夠整理出內(nèi)容完整、表述明確、結(jié)構(gòu)良好、易于評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及其關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述；對(duì)試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程應(yīng)條理分明地描述；應(yīng)該包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和分析方法，以便于能夠重現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)和結(jié)果的分析。

本指導(dǎo)原則包括了以下的臨床研究：I期臨床試驗(yàn)(耐受性試驗(yàn)和臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn))、II期/III期臨床試驗(yàn)、生物利用度/生物等效性試驗(yàn)。關(guān)于這幾類(lèi)臨床研究的技術(shù)要求，請(qǐng)參閱相關(guān)的指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則主要針對(duì)試驗(yàn)報(bào)告的格式和內(nèi)容進(jìn)行闡述，也適用于其它以注冊(cè)為目的的臨床研究。

本指導(dǎo)原則只對(duì)臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容提出了原則框架，列出了報(bào)告中應(yīng)涵蓋的基本點(diǎn)，不可能做到完全細(xì)化。鑒于臨床研究的復(fù)雜性，對(duì)格式和內(nèi)容可根據(jù)研究的具體情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

二、臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容

（一）首篇

首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分內(nèi)容，所有單個(gè)的臨床試驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。

首篇中各標(biāo)題下的內(nèi)容均應(yīng)分頁(yè)單列。首篇內(nèi)容不必標(biāo)注“首篇”的字樣。

1、封面標(biāo)題

包括受試藥物通用名、研究類(lèi)型、研究編號(hào)、研究開(kāi)始日期、研究完成日期、主要研究者（簽名）、研究單位（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、藥品注冊(cè)申請(qǐng)人（蓋章）、注冊(cè)申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。

2、目錄

列出整個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對(duì)應(yīng)頁(yè)碼。

3、研究摘要（附樣表）

對(duì)所完成的研究的摘要介紹，應(yīng)以重要的數(shù)據(jù)體現(xiàn)結(jié)果，而不能僅以文字和P值來(lái)敘述。如需要，應(yīng)附有完成的各期臨床試驗(yàn)一覽表。

4、倫理學(xué)相關(guān)資料

須申明完成的臨床試驗(yàn)嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言（the Declaration of Helsinki）的人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則，須申明本臨床試驗(yàn)方案及其修訂申請(qǐng)均經(jīng)倫理委員會(huì)（IEC或IRB）審核批準(zhǔn)，須提供倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件，須提供向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書(shū)樣本。

5、試驗(yàn)研究人員

列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡(jiǎn)歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各中心主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě)人。

6、縮略語(yǔ)

臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語(yǔ)的全稱。

（二）正文內(nèi)容和報(bào)告格式

1、基本內(nèi)容

本部分內(nèi)容為各類(lèi)臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式中所包含的主要項(xiàng)目的原則性說(shuō)明。1.1 引言

介紹受試藥物研發(fā)的背景、依據(jù)及合理性，所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前治療方法及治療效果等；說(shuō)明本研究實(shí)施的合法依據(jù)及申請(qǐng)人和臨床研究單位間的合作情況。1.2 試驗(yàn)?zāi)康?/p>

本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。1.3 試驗(yàn)管理

對(duì)試驗(yàn)的管理結(jié)構(gòu)和實(shí)施GCP的情況進(jìn)行描述。

管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、指導(dǎo)委員會(huì)、管理/監(jiān)查/評(píng)價(jià)人員、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、統(tǒng)計(jì)分析人員、中心實(shí)驗(yàn)室設(shè)施、合同研究組織（C.R.O.）及配送管理等。

實(shí)施GCP的情況指試驗(yàn)參加人員的培訓(xùn)、監(jiān)查/稽查情況、發(fā)生嚴(yán)重不良事件的報(bào)告制度、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及研究中發(fā)生的問(wèn)題及其處理措施等。1.4 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.4.1 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述

試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)（如平行設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)等）和方案的描述應(yīng)清晰、簡(jiǎn)潔，必要時(shí)采用圖表等直觀的方式，試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的信息來(lái)源也應(yīng)詳細(xì)敘述。包括下列方面：治療方法（藥物、劑量和具體用法）、受試研究對(duì)象及樣本量、設(shè)盲方法和程度（非盲、單盲、雙盲等）、對(duì)照類(lèi)型、研究設(shè)計(jì)（平行、交叉）、分組方法（隨機(jī)、分層等）、試驗(yàn)各階段的順序和持續(xù)時(shí)間（包括隨機(jī)化前和治療后、撤藥期和單盲、雙盲治療期，應(yīng)指明患者隨機(jī)分組的時(shí)間，盡量采用流程圖的方式以直觀表示時(shí)間安排情況）、數(shù)據(jù)稽查及安全性問(wèn)題或特殊情況的處理預(yù)案、期中分析情況。1.4.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及對(duì)照組選擇的考慮

應(yīng)闡明所設(shè)對(duì)照的確定依據(jù)及合理性。

對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中涉及的藥物的清洗期、給藥間隔時(shí)間的合理性的考慮應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明。如果未采用隨機(jī)化分組，則應(yīng)詳細(xì)解釋和說(shuō)明用以有效克服系統(tǒng)選擇性偏倚的其他技術(shù)措施。

如果研究中不設(shè)對(duì)照組，應(yīng)說(shuō)明原因。1.4.3 研究對(duì)象的選擇

確定合理可行的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)研究目的確定入選標(biāo)準(zhǔn)，說(shuō)明適應(yīng)癥范圍及確定依據(jù)，選擇公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，注意疾病的嚴(yán)重程度和病程、病史特征、體格檢查的評(píng)分值、各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)的結(jié)果、既往治療情況、可能影響預(yù)后的因素、年齡、性別、體重、種族等。必要時(shí)進(jìn)行合理的論證。

從安全性和試驗(yàn)管理便利性考慮的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明，并注意排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)整個(gè)研究的通用性及安全有效評(píng)價(jià)方面的影響。

事先確定的剔除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)從治療或評(píng)價(jià)的角度考慮，并說(shuō)明理由。對(duì)剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時(shí)間也應(yīng)進(jìn)行描述。1.4.4 試驗(yàn)過(guò)程

詳細(xì)描述試驗(yàn)用藥在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用過(guò)程及其相關(guān)事宜。

列出試驗(yàn)用藥的名稱、劑型、規(guī)格、來(lái)源、批號(hào)（如采用多個(gè)批號(hào)，對(duì)各受試者采用的藥物批號(hào)應(yīng)登記）、效期及保存條件，對(duì)特殊情況的對(duì)照藥品應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明和評(píng)價(jià)。對(duì)試驗(yàn)用藥的用法用量（包括劑量及其確定依據(jù)、給藥途徑、方式和給藥時(shí)間安排）應(yīng)詳細(xì)描述。

詳細(xì)描述隨機(jī)化分組的方法和操作，說(shuō)明隨機(jī)號(hào)碼的生成方法，應(yīng)在附件中提供隨機(jī)表（多中心的研究應(yīng)按各中心分別列出）。

描述盲法的具體操作方式（如何標(biāo)注瓶簽、編盲過(guò)程、設(shè)置應(yīng)急信件，雙模擬技術(shù)等）、緊急破盲的條件、數(shù)據(jù)稽查或期中分析時(shí)如何確保盲法的繼續(xù)、無(wú)法設(shè)盲或可以不設(shè)盲的合理理由并說(shuō)明如何控制偏倚。

描述除試驗(yàn)藥品外的其他藥品的使用、禁用、記錄情況及其規(guī)定和步驟，并評(píng)價(jià)其對(duì)受試藥物的結(jié)果觀察的影響，闡明如何區(qū)分和判斷其與受試藥物對(duì)觀察指標(biāo)的不同效應(yīng)。描述保證受試者良好依從性的措施（如藥品計(jì)數(shù)、日記卡、血/尿等體液標(biāo)本藥物濃度測(cè)定、醫(yī)學(xué)事件監(jiān)測(cè)等）。1.4.5 有效性和安全性指標(biāo)

包括具體的有效性和安全性指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、測(cè)定時(shí)間安排、檢測(cè)方法、負(fù)責(zé)人員、流程圖、注意事項(xiàng)、各種指標(biāo)的定義及其檢測(cè)結(jié)果（如心電圖、腦電圖、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等）。說(shuō)明不良事件數(shù)據(jù)的獲得方法，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)的不良事件的判斷標(biāo)準(zhǔn)及其處理等。

如采用的有效性或安全性指標(biāo)是非常規(guī)、非標(biāo)準(zhǔn)的特殊指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)對(duì)其準(zhǔn)確性、可靠性和相關(guān)性進(jìn)行說(shuō)明。

判斷療效的主要終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)清晰闡述，并提供相應(yīng)的確定依據(jù)（如出版物、研究指導(dǎo)原則等）。如使用替代指標(biāo)，應(yīng)提供相應(yīng)依據(jù)。

測(cè)定藥物濃度時(shí)，詳細(xì)說(shuō)明生物樣本的采樣時(shí)間和服藥時(shí)間之間的相隔時(shí)間，服藥及采取標(biāo)本時(shí)，飲食、合并用藥、吸煙、飲酒和喝咖啡等的可能影響。

樣本處理和測(cè)量方法應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)確證，特殊情況應(yīng)加以說(shuō)明。

化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

臨床試驗(yàn)報(bào)告是對(duì)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程、結(jié)果的總結(jié)，是評(píng)價(jià)擬上市藥物有效性和安全性的重要依據(jù)，是藥品注冊(cè)所需的重要文件。

本指導(dǎo)原則的目的是向藥品注冊(cè)申請(qǐng)人（簡(jiǎn)稱申請(qǐng)人）或/臨床研究者提供合理思路，以便于其能夠整理出內(nèi)容完整、表述明確、結(jié)構(gòu)良好、易于評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及其關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述；對(duì)試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程應(yīng)條理分明地描述；應(yīng)該包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和分析方法，以便于能夠重現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)和結(jié)果的分析。

本指導(dǎo)原則包括了以下的臨床研究：I期臨床試驗(yàn)(耐受性試驗(yàn)和臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn))、II期/III期臨床試驗(yàn)、生物利用度/生物等效性試驗(yàn)。關(guān)于這幾類(lèi)臨床研究的技術(shù)要求，請(qǐng)參閱相關(guān)的指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則主要針對(duì)試驗(yàn)報(bào)告的格式和內(nèi)容進(jìn)行闡述，也適用于其它以注冊(cè)為目的的臨床研究。

本指導(dǎo)原則只對(duì)臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容提出了原則框架，列出了報(bào)告中應(yīng)涵蓋的基本點(diǎn)，不可能做到完全細(xì)化。鑒于臨床研究的復(fù)雜性，對(duì)格式和內(nèi)容可根據(jù)研究的具體情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

二、臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容

（一）首篇

首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分內(nèi)容，所有單個(gè)的臨床試驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。

首篇中各標(biāo)題下的內(nèi)容均應(yīng)分頁(yè)單列。首篇內(nèi)容不必標(biāo)注“首篇”的字樣。

1、封面標(biāo)題

包括受試藥物通用名、研究類(lèi)型、研究編號(hào)、研究開(kāi)始日期、研究完成日期、主要研究者（簽名）、研究單位（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、藥品注冊(cè)申請(qǐng)人（蓋章）、注冊(cè)申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。

2、目錄

列出整個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對(duì)應(yīng)頁(yè)碼。

3、研究摘要（附樣表）

對(duì)所完成的研究的摘要介紹，應(yīng)以重要的數(shù)據(jù)體現(xiàn)結(jié)果，而不能僅以文字和P值來(lái)敘述。如需要，應(yīng)附有完成的各期臨床試驗(yàn)一覽表。

4、倫理學(xué)相關(guān)資料

須申明完成的臨床試驗(yàn)嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言（the Declaration of Helsinki）的人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則，須申明本臨床試驗(yàn)方案及其修訂申請(qǐng)均經(jīng)倫理委員會(huì)（IEC或IRB）審核批準(zhǔn)，須提供倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件，須提供向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書(shū)樣本。

5、試驗(yàn)研究人員

列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡(jiǎn)歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各中心主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě)人。

6、縮略語(yǔ)

臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語(yǔ)的全稱。

（二）正文內(nèi)容和報(bào)告格式

1、基本內(nèi)容

本部分內(nèi)容為各類(lèi)臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式中所包含的主要項(xiàng)目的原則性說(shuō)明。1.1 引言

介紹受試藥物研發(fā)的背景、依據(jù)及合理性，所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前治療方法及治療效果等；說(shuō)明本研究實(shí)施的合法依據(jù)及申請(qǐng)人和臨床研究單位間的合作情況。1.2 試驗(yàn)?zāi)康?/p>

本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。1.3 試驗(yàn)管理

對(duì)試驗(yàn)的管理結(jié)構(gòu)和實(shí)施GCP的情況進(jìn)行描述。

管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、指導(dǎo)委員會(huì)、管理/監(jiān)查/評(píng)價(jià)人員、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、統(tǒng)計(jì)分析人員、中心實(shí)驗(yàn)室設(shè)施、合同研究組織（C.R.O.）及配送管理等。

實(shí)施GCP的情況指試驗(yàn)參加人員的培訓(xùn)、監(jiān)查/稽查情況、發(fā)生嚴(yán)重不良事件的報(bào)告制度、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及研究中發(fā)生的問(wèn)題及其處理措施等。1.4 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.4.1 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述

試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)（如平行設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)等）和方案的描述應(yīng)清晰、簡(jiǎn)潔，必要時(shí)采用圖表等直觀的方式，試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的信息來(lái)源也應(yīng)詳細(xì)敘述。包括下列方面：治療方法（藥物、劑量和具體用法）、受試研究對(duì)象及樣本量、設(shè)盲方法和程度（非盲、單盲、雙盲等）、對(duì)照類(lèi)型、研究設(shè)計(jì)（平行、交叉）、分組方法（隨機(jī)、分層等）、試驗(yàn)各階段的順序和持續(xù)時(shí)間（包括隨機(jī)化前和治療后、撤藥期和單盲、雙盲治療期，應(yīng)指明患者隨機(jī)分組的時(shí)間，盡量采用流程圖的方式以直觀表示時(shí)間安排情況）、數(shù)據(jù)稽查及安全性問(wèn)題或特殊情況的處理預(yù)案、期中分析情況。1.4.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及對(duì)照組選擇的考慮

應(yīng)闡明所設(shè)對(duì)照的確定依據(jù)及合理性。

對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中涉及的藥物的清洗期、給藥間隔時(shí)間的合理性的考慮應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明。如果未采用隨機(jī)化分組，則應(yīng)詳細(xì)解釋和說(shuō)明用以有效克服系統(tǒng)選擇性偏倚的其他技術(shù)措施。

如果研究中不設(shè)對(duì)照組，應(yīng)說(shuō)明原因。1.4.3 研究對(duì)象的選擇

確定合理可行的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)研究目的確定入選標(biāo)準(zhǔn)，說(shuō)明適應(yīng)癥范圍及確定依據(jù)，選擇公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，注意疾病的嚴(yán)重程度和病程、病史特征、體格檢查的評(píng)分值、各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)的結(jié)果、既往治療情況、可能影響預(yù)后的因素、年齡、性別、體重、種族等。必要時(shí)進(jìn)行合理的論證。

從安全性和試驗(yàn)管理便利性考慮的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明，并注意排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)整個(gè)研究的通用性及安全有效評(píng)價(jià)方面的影響。

事先確定的剔除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)從治療或評(píng)價(jià)的角度考慮，并說(shuō)明理由。對(duì)剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時(shí)間也應(yīng)進(jìn)行描述。1.4.4 試驗(yàn)過(guò)程

詳細(xì)描述試驗(yàn)用藥在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用過(guò)程及其相關(guān)事宜。列出試驗(yàn)用藥的名稱、劑型、規(guī)格、來(lái)源、批號(hào)（如采用多個(gè)批號(hào)，對(duì)各受試者采用的藥物批號(hào)應(yīng)登記）、效期及保存條件，對(duì)特殊情況的對(duì)照藥品應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明和評(píng)價(jià)。對(duì)試驗(yàn)用藥的用法用量（包括劑量及其確定依據(jù)、給藥途徑、方式和給藥時(shí)間安排）應(yīng)詳細(xì)描述。

詳細(xì)描述隨機(jī)化分組的方法和操作，說(shuō)明隨機(jī)號(hào)碼的生成方法，應(yīng)在附件中提供隨機(jī)表（多中心的研究應(yīng)按各中心分別列出）。

描述盲法的具體操作方式（如何標(biāo)注瓶簽、編盲過(guò)程、設(shè)置應(yīng)急信件，雙模擬技術(shù)等）、緊急破盲的條件、數(shù)據(jù)稽查或期中分析時(shí)如何確保盲法的繼續(xù)、無(wú)法設(shè)盲或可以不設(shè)盲的合理理由并說(shuō)明如何控制偏倚。

描述除試驗(yàn)藥品外的其他藥品的使用、禁用、記錄情況及其規(guī)定和步驟，并評(píng)價(jià)其對(duì)受試藥物的結(jié)果觀察的影響，闡明如何區(qū)分和判斷其與受試藥物對(duì)觀察指標(biāo)的不同效應(yīng)。描述保證受試者良好依從性的措施（如藥品計(jì)數(shù)、日記卡、血/尿等體液標(biāo)本藥物濃度測(cè)定、醫(yī)學(xué)事件監(jiān)測(cè)等）。1.4.5 有效性和安全性指標(biāo)

包括具體的有效性和安全性指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、測(cè)定時(shí)間安排、檢測(cè)方法、負(fù)責(zé)人員、流程圖、注意事項(xiàng)、各種指標(biāo)的定義及其檢測(cè)結(jié)果（如心電圖、腦電圖、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等）。說(shuō)明不良事件數(shù)據(jù)的獲得方法，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)的不良事件的判斷標(biāo)準(zhǔn)及其處理等。

如采用的有效性或安全性指標(biāo)是非常規(guī)、非標(biāo)準(zhǔn)的特殊指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)對(duì)其準(zhǔn)確性、可靠性和相關(guān)性進(jìn)行說(shuō)明。

判斷療效的主要終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)清晰闡述，并提供相應(yīng)的確定依據(jù)（如出版物、研究指導(dǎo)原則等）。如使用替代指標(biāo)，應(yīng)提供相應(yīng)依據(jù)。

測(cè)定藥物濃度時(shí)，詳細(xì)說(shuō)明生物樣本的采樣時(shí)間和服藥時(shí)間之間的相隔時(shí)間，服藥及采取標(biāo)本時(shí)，飲食、合并用藥、吸煙、飲酒和喝咖啡等的可能影響。

樣本處理和測(cè)量方法應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)確證，特殊情況應(yīng)加以說(shuō)明。1.5.3.3 與安全性有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征及體格檢查

對(duì)每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查值及生命體征、體格檢查指標(biāo)進(jìn)行描述，對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中每一時(shí)間點(diǎn)（如每次訪視時(shí)）的每個(gè)指標(biāo)也應(yīng)描述。提供相應(yīng)的分析統(tǒng)計(jì)表，包括實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)異常或異常值達(dá)到一定程度的受試者人數(shù)。

根據(jù)專業(yè)判斷，在排除無(wú)臨床意義的與安全性無(wú)關(guān)的異常外，對(duì)有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常應(yīng)逐例加以分析說(shuō)明，對(duì)其改變的臨床意義及與受試藥物的關(guān)系（如與藥物劑量、濃度的關(guān)系、與合并用藥的關(guān)系等）進(jìn)行討論。1.5.3.4 安全性小結(jié)

對(duì)受試藥的總體安全性進(jìn)行小結(jié)，重點(diǎn)關(guān)注導(dǎo)致給藥劑量調(diào)整的或需給予其他治療的或?qū)е峦Ｋ幍幕驅(qū)е滤劳龅牟涣际录?。闡述所發(fā)生的不良事件對(duì)受試藥臨床廣泛應(yīng)用時(shí)的可能意義。1.5.4 討論和結(jié)論

對(duì)臨床研究的有效性和安全性結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，討論并權(quán)衡受試藥的利益和風(fēng)險(xiǎn)。不要簡(jiǎn)單地重復(fù)結(jié)果，也不要引出新的結(jié)果。結(jié)論應(yīng)清晰明確，對(duì)其意義和可能的問(wèn)題應(yīng)結(jié)合文獻(xiàn)加以評(píng)述，闡明對(duì)個(gè)體患者或針對(duì)人群治療時(shí)所獲的利益和需注意的問(wèn)題以及今后進(jìn)一步研究的意義。1.5.5 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告列于附件中，統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的內(nèi)容包括以下幾部分：

1）對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)中資料的收集和整理過(guò)程的簡(jiǎn)單描述。包括：臨床試驗(yàn)的目的和研究設(shè)計(jì)、隨機(jī)化、盲法及盲態(tài)審核過(guò)程、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義、統(tǒng)計(jì)分析集的規(guī)定、以及在資料整理過(guò)程中對(duì)缺失值和離群值的處理等內(nèi)容。

2）對(duì)統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行準(zhǔn)確而完整地描述。包括選用的統(tǒng)計(jì)分析軟件（注明統(tǒng)計(jì)軟件全名及版本）、統(tǒng)計(jì)描述的內(nèi)容、對(duì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)的規(guī)定，以及進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)和建立可信區(qū)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的選擇及其理由。如果統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程中進(jìn)行了數(shù)據(jù)變換，應(yīng)同時(shí)提供數(shù)據(jù)變換的理由和依據(jù)。3）各組病例入選時(shí)的基線特征描述及統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果。

4）療效/效應(yīng)的分析包括各組病例的各類(lèi)觀察指標(biāo)（主要指標(biāo)、次要指標(biāo)等）的統(tǒng)計(jì)描述和假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果。應(yīng)給出每個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)描述結(jié)果。列出假設(shè)檢驗(yàn)中的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、P值。例如，兩個(gè)樣本的t檢驗(yàn)的結(jié)果中應(yīng)包括每個(gè)樣本的例數(shù)、均值和標(biāo)準(zhǔn)差、最小和最大值、兩樣本比較的t值和P值；用方差分析進(jìn)行主要指標(biāo)有效性分析時(shí)，應(yīng)考慮治療、中心和分析指標(biāo)基線值的影響，進(jìn)行協(xié)方差分析；對(duì)于交叉設(shè)計(jì)資料的分析，應(yīng)包括治療順序資料、治療順序中的患者數(shù)、每個(gè)階段開(kāi)始時(shí)的基線值、洗脫期及洗脫期長(zhǎng)度、每個(gè)階段中的脫落情況，以及用于分析治療、階段、治療與階段的交互作用方差分析表。

5）各組病例安全性評(píng)價(jià)，主要以統(tǒng)計(jì)描述為主，包括用藥/暴露情況（用藥持續(xù)時(shí)間、劑量、藥物濃度）、不良事件發(fā)生率及不良事件的具體描述；實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果在試驗(yàn)前后的變化情況；發(fā)生異常改變及其與試驗(yàn)用藥品的關(guān)系。

6）多中心研究時(shí)，內(nèi)容應(yīng)包括各中心受試者的入選情況，試驗(yàn)方案的偏離、人口學(xué)等基線數(shù)據(jù)的描述性分析，主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述，發(fā)生的不良事件的情況及處理和描述性分析。

以上結(jié)果應(yīng)盡可能采用統(tǒng)計(jì)表、統(tǒng)計(jì)圖表示。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論應(yīng)用精確的統(tǒng)計(jì)學(xué)術(shù)語(yǔ)予以闡述。所有統(tǒng)計(jì)計(jì)算程序應(yīng)以文件形式保存以便核查。1.5.6 多中心臨床試驗(yàn)中各中心的小結(jié)

多中心研究的各中心應(yīng)提供小結(jié)表（見(jiàn)附件的樣表）。各中心小結(jié)表一般由該中心的主要研究者填寫(xiě)，須有該單位的蓋章及填寫(xiě)人的簽名。內(nèi)容應(yīng)包括該中心受試者的入選情況、試驗(yàn)過(guò)程管理情況、發(fā)生的嚴(yán)重和重要不良事件的情況及處理等，各中心主要研究者對(duì)所參加的臨床試驗(yàn)的真實(shí)性的承諾等。1.6 參考文獻(xiàn)

以溫哥華格式(Vancouver style)列出研究報(bào)告的有關(guān)參考文獻(xiàn)，其主要文獻(xiàn)的復(fù)印件列于附件中。

2、I期臨床試驗(yàn)

2.1 耐受性試驗(yàn)的報(bào)告格式 1)首篇 2)引言 3)試驗(yàn)?zāi)康?4)試驗(yàn)管理

5)試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述 6)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮

7)受試者選擇（入選標(biāo)準(zhǔn)、年齡、性別、民族、體重、體格檢查、排除標(biāo)準(zhǔn)、例數(shù)）8)受試藥物（名稱、劑型、來(lái)源、批號(hào)、規(guī)格、有效期、保存條件）9)給藥途徑（包括給藥途徑的確定依據(jù)）

10)劑量設(shè)置（初試劑量、最大試驗(yàn)劑量、劑量分組）及確定依據(jù) 11)試驗(yàn)過(guò)程/試驗(yàn)步驟

12)觀察指標(biāo)（癥狀與體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、特殊檢查）觀察表 13)數(shù)據(jù)質(zhì)量保證 14)統(tǒng)計(jì)處理方案 15)試驗(yàn)進(jìn)行中的修改

16)試驗(yàn)結(jié)果及分析（受試者一般狀況及分析，各劑量組間可比性分析、各項(xiàng)觀察指標(biāo)的結(jié)果、數(shù)據(jù)處理與分析、發(fā)生的不良事件的觀察及分析）17)結(jié)論

18)有關(guān)試驗(yàn)中特別情況的說(shuō)明 19)主要參考文獻(xiàn)目錄

20)附件（1、2、3、4、5、7、9、11、12、14）

2.2 臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的報(bào)告格式 1)首篇 2)引言 3)試驗(yàn)?zāi)康?4)試驗(yàn)管理

5)試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述 6)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮

7)受試者選擇（入選標(biāo)準(zhǔn)、年齡、性別、民族、體重、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、排除標(biāo)準(zhǔn)、例數(shù)）8）受試藥物（名稱、劑型、來(lái)源、批號(hào)、規(guī)格、有效期、保存條件）9）給藥途徑及確定依據(jù) 10）劑量設(shè)置及確定依據(jù)

11）生物樣本采集（樣本名稱、采集時(shí)間、處置方法）及試驗(yàn)過(guò)程 12）生物樣本的藥物測(cè)定

分析方法的詳細(xì)描述及選擇依據(jù)（儀器設(shè)備、分析條件、所用對(duì)照品如被測(cè)藥物、代謝物、內(nèi)標(biāo)物的純度）及確證（最低定量限、特異性、精密度、準(zhǔn)確度、提取回收率、標(biāo)準(zhǔn)曲線等）

樣本穩(wěn)定性考察及測(cè)定方法的質(zhì)量控制

數(shù)據(jù)質(zhì)量保證 13）統(tǒng)計(jì)處理方案 14）試驗(yàn)進(jìn)行中的修改

15）研究結(jié)果數(shù)據(jù)（20％受試者的樣品色譜圖及隨行質(zhì)控樣品色譜圖、各種生物樣本實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)方法及結(jié)果、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥—時(shí)曲線）

16）發(fā)生的不良事件的觀察及分析（包括實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果）17）結(jié)果分析與評(píng)價(jià)（應(yīng)包括不良反應(yīng)觀察）18）結(jié)論

19）有關(guān)試驗(yàn)中特別情況的說(shuō)明 20）主要參考文獻(xiàn)

21）附件（1、2、3、4、5、7、9、10、11、12、14）

3、II/III期臨床試驗(yàn)的報(bào)告格式 1）首篇 2）引言 3）試驗(yàn)?zāi)康?4）試驗(yàn)管理

5）試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)過(guò)程

試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述

對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)及對(duì)照組選擇的考慮

適應(yīng)癥范圍及確定依據(jù)

受試者選擇（診斷標(biāo)準(zhǔn)及確定依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量及確定依據(jù)）

分組方法

試驗(yàn)藥物（包括受試藥、對(duì)照藥的名稱、劑型、來(lái)源、批號(hào)、規(guī)格、有效期、保存條件）

給藥方案及確定依據(jù)（包括劑量及其確定依據(jù)、給藥途徑、方式和給藥時(shí)間安排等）

試驗(yàn)步驟（包括訪視計(jì)劃）

觀察指標(biāo)與觀察時(shí)間（包括主要和次要療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)）

療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

數(shù)據(jù)質(zhì)量保證

統(tǒng)計(jì)處理方案

試驗(yàn)進(jìn)行中的修改和期中分析 6）試驗(yàn)結(jié)果

受試者分配、脫落及剔除情況描述

試驗(yàn)方案的偏離

受試者人口學(xué)、基線情況及可比性分析

依從性分析

合并用藥結(jié)果及分析

療效分析（主要療效和次要結(jié)果及分析、療效評(píng)定）和療效小結(jié)

安全性分析（用藥程度分析、全部不良事件的描述和分析、嚴(yán)重和重要不良事件的描述和分析、與安全性有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征和體格檢查結(jié)果分析）和安全性小結(jié) 7）試驗(yàn)的討論和結(jié)論 8）有關(guān)試驗(yàn)中特別情況的說(shuō)明 9）臨床參加單位的各中心的小結(jié) 10）主要參考文獻(xiàn)目錄

11）附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14）

4、生物利用度/生物等效性試驗(yàn)的報(bào)告格式 1)首篇 2)引言 3)試驗(yàn)?zāi)康?4)試驗(yàn)管理

5)試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述 6)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)及參比藥選擇的考慮

7)受試者選擇（入選標(biāo)準(zhǔn)、年齡、性別、體重、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、排除標(biāo)準(zhǔn)、例數(shù)）8)試驗(yàn)藥物（包括受試藥和參比藥的名稱、劑型、來(lái)源、批號(hào)、規(guī)格、有效期、保存條件）9)給藥途徑及確定依據(jù) 10)劑量及確定依據(jù)

11)生物樣本采集（樣本名稱、采集時(shí)間、處置方法）及試驗(yàn)過(guò)程 12)生物樣本的藥物測(cè)定

測(cè)定方法（儀器、試劑）及確證（最低定量限、特異性、精密度、準(zhǔn)確度、回收率、標(biāo)準(zhǔn)曲線等）樣本穩(wěn)定性考察

測(cè)定方法的質(zhì)量控制 13)數(shù)據(jù)質(zhì)量保證

14)試驗(yàn)進(jìn)行中的修改和分析 15)研究結(jié)果數(shù)據(jù)

20％受試者的樣品色譜圖及隨行質(zhì)控樣品色譜圖

血藥濃度— 時(shí)間曲線（個(gè)體與平均）

實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)方法和結(jié)果

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 16)生物等效性評(píng)價(jià)

17)發(fā)生的不良事件的觀察及分析（包括實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果）18)有關(guān)試驗(yàn)中特別情況的說(shuō)明 19)主要參考文獻(xiàn)

21）附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14）

（三）附件

1、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件

2、向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書(shū)樣本

3、臨床研究單位情況及資格，主要研究人員的姓名、單位、資格、在研究中的職責(zé)及其簡(jiǎn)歷

4、臨床試驗(yàn)研究方案、方案的修改內(nèi)容及倫理委員會(huì)對(duì)修改內(nèi)容的批準(zhǔn)件

5、病例報(bào)告表（CRF）樣本

6、總隨機(jī)表

7、試驗(yàn)用藥物檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)及試制記錄（包括安慰劑）

8、陽(yáng)性對(duì)照藥的說(shuō)明書(shū)，受試藥（如為已上市藥品）的說(shuō)明書(shū)

9、試驗(yàn)藥物包括多個(gè)批號(hào)時(shí)，每個(gè)受試者使用的藥物批號(hào)登記表 10、20%受試者樣品測(cè)試的色譜圖復(fù)印件，包括相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線和QC樣品的色譜圖復(fù)印件、受試者個(gè)體的藥—時(shí)曲線

11、嚴(yán)重不良事件及主要研究者認(rèn)為需要報(bào)告的重要不良事件的病例報(bào)告

12、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告

13、多中心臨床試驗(yàn)的各中心小結(jié)表

14、臨床研究主要參考文獻(xiàn)的復(fù)印件

（四）樣表

1、研究報(bào)告封面標(biāo)題樣本 研究名稱： 研究編號(hào)： 受試藥物通用名：

藥品注冊(cè)申請(qǐng)人：（蓋章）研究開(kāi)始日期 : 研究完成日期: 主要研究者：（簽名）研究負(fù)責(zé)單位：（蓋章）

申請(qǐng)人的聯(lián)系人: 聯(lián)系方式(電話、e－mail、通信地址)： 報(bào)告日期： 原始資料保存地點(diǎn)：

2、研究報(bào)告摘要樣表 藥品注冊(cè)申請(qǐng)人 研究藥物名稱 研究名稱： 研究人員：

該研究的發(fā)表論文（參考文獻(xiàn)）目錄： 研究時(shí)間：開(kāi)始時(shí)間 結(jié)束時(shí)間 研究目的： 研究方法：

受試者數(shù)（計(jì)劃的和分析的）： 入選及剔除標(biāo)準(zhǔn)：

受試藥物的規(guī)格、批號(hào)、用法用量： 對(duì)照藥物的規(guī)格、批號(hào)、用法用量： 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效指標(biāo)（主要和次要的）: 安全性指標(biāo)： 判斷標(biāo)準(zhǔn)： 統(tǒng)計(jì)方法： 結(jié)果和結(jié)論 有效性結(jié)果： 安全性結(jié)果： 結(jié)論: 報(bào)告日期：

3、多中心臨床試驗(yàn)的各中心小結(jié)樣表 多中心臨床試驗(yàn)的各中心小結(jié)表 臨床試驗(yàn)題目 臨床試驗(yàn)批件號(hào) 批準(zhǔn)日期 藥品注冊(cè)申請(qǐng)人

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及專業(yè)名稱 本中心試驗(yàn)負(fù)責(zé)人姓名 職務(wù)/職稱 參加試驗(yàn)人員（可提供附表）

提供姓名、職稱、所在科室、研究中分工等信息 倫理委員會(huì)名稱 倫理委員會(huì)批準(zhǔn)日期 第一個(gè)受試者 入組日期 最后一個(gè)受試者 結(jié)束隨訪日期

試驗(yàn)計(jì)劃入組受試者數(shù) 篩選人數(shù)

入組（隨機(jī)化）人數(shù) 完成試驗(yàn)人數(shù) 未完成試驗(yàn)人數(shù) 受試者入選情況一覽表（可提供附表）

需提供所有簽署知情同意書(shū)的受試者編號(hào)（或姓名縮寫(xiě)）、知情同意日期、篩選失敗原因、入組日期、藥物編號(hào)、未完成試驗(yàn)者的中止原因與日期。主要數(shù)據(jù)的來(lái)源情況

說(shuō)明與臨床療效、安全性相關(guān)的主要指標(biāo)的設(shè)定依據(jù)。說(shuō)明采集數(shù)據(jù)的儀器、檢測(cè)方法、實(shí)驗(yàn)室和正常值范圍。試驗(yàn)期間盲態(tài)保持情況 試驗(yàn)盲態(tài)：□雙盲 □單盲 □非盲

如果是雙盲試驗(yàn)，有無(wú)緊急揭盲？□無(wú) □有 如有，提供緊急揭盲受試者詳細(xì)情況 嚴(yán)重和重要不良事件發(fā)生情況 嚴(yán)重不良事件：□無(wú) □有 重要不良事件：□無(wú) □有

如有，提供發(fā)生嚴(yán)重和重要不良事件受試者情況及與試驗(yàn)藥物的關(guān)系判斷。臨床試驗(yàn)監(jiān)查情況

委派臨床試驗(yàn)監(jiān)查員單位：□申請(qǐng)人 □CRO 監(jiān)查次數(shù)： 監(jiān)查質(zhì)量評(píng)價(jià)： 主要研究者的評(píng)論

本中心主要研究者對(duì)本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和試驗(yàn)情況作出評(píng)論，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性作出聲明。本中心主要研究者簽名： 日期： 本中心臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu) 管理部門(mén)審核意見(jiàn) 蓋章： 日期：

備注：臨床試驗(yàn)題目應(yīng)明確臨床試驗(yàn)的分期和項(xiàng)目。

三、名詞解釋

意向性治療原則（Intention To Treat Principle）：以想要治療病人（即計(jì)劃好的治療進(jìn)程）為基礎(chǔ)進(jìn)行評(píng)價(jià)的處理策略，而不是基于實(shí)際給予的治療。這一原則認(rèn)為，治療方案的效果最好是基于治療病人的意向而不是實(shí)際給予病人的處理來(lái)判斷。其結(jié)果是隨機(jī)到每一個(gè)處理組的病人即應(yīng)作為該組的成員被隨訪、評(píng)價(jià)和分析，無(wú)論他們是否依從計(jì)劃的處理過(guò)程。

全分析集（Full Analysis Set）:盡可能按意向性治療原則的理想的病例集，由所有隨機(jī)化的受試者中排除了最少和不合理的病例而得到。

符合方案集（Per Protocol Set）：又稱有效病例、有效樣本、可評(píng)價(jià)病例樣本。由充分依從于試驗(yàn)方案以保證這些數(shù)據(jù)會(huì)按所基于的科學(xué)模型而表現(xiàn)治療效果的病例子集所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集。依從性包括以下一些考慮，如接受治療，主要指標(biāo)可以測(cè)定以及沒(méi)有對(duì)試驗(yàn)方案大的違反等。

安全性分析集：安全性與耐受性評(píng)價(jià)時(shí)，用于匯總的受試者集稱為安全性數(shù)據(jù)集。安全性數(shù)據(jù)集應(yīng)包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者。

替代指標(biāo)（Surrogate variable）: 是指在直接測(cè)定臨床效果不可能或不實(shí)際時(shí)，用于間接反映臨床效果的觀察指標(biāo)。

重要不良事件（Significant Adverse Event）:指的是除嚴(yán)重不良事件外，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對(duì)性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和對(duì)癥治療）的不良事件和血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常。

嚴(yán)重不良事件（Severe Adverse Event）:指在任何劑量時(shí)發(fā)生的不可預(yù)見(jiàn)的以下臨床事件：死亡；危及生命；需要住院治療或延長(zhǎng)目前的住院治療時(shí)間；導(dǎo)致持續(xù)的或顯著的功能喪失，或?qū)е孪忍煨曰位虺錾毕荨?/p>

四、參考文獻(xiàn)

1.FDA：Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application（1988年7月）

2.ICH-E3：“Structure and Content of Clinical Study Reports”（1995年）3.歐盟EMEA：“Day 70 Critical Assessment Report”（2002年3月）4.SFDA：形式審查要點(diǎn)（2003年）

五、著者

《化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組

第二篇：臨床研究總結(jié)報(bào)告結(jié)構(gòu)與內(nèi)容

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版本號(hào)：V4.0 SOP-MW-006 Relevant File NO.1 Structure and Content of Clinical Study Summary Report

Structure and Content of Clinical Study Summary Report:

? Page 1（the contents of each title in page 1 should be listed in separate page）1.Title Page Title page should includes：Generic name of investigation product, drug registration applicant(with seal), research type, research number, study initiation date, study termination date, principal investigator(with signature), study site(with seal), signature of responsible leader of statistics and seal of statistical company, contact information of application, report date, source information retaining site.2.Table of Contents Present the table of contents and corresponding page number of clinical trial summary report.3.Synopsis of Study Report Briefly introduce the accomplished study, and describe the results with meaningful data rather than written description and P-value.4.Ethics-related Information Declare that this completed clinical trial is conducted in compliance with the ethical principles of medical research of human that have their origin in the Declaration of Helsinki, and that has received independent ethics committee/institutional review board approval, as well as the revision application.The approval document of ethics committee, the clinical trial information which is provided to subjects and the sample of subjects’ informed consent form should be provided.5.Clinical Investigators The clinical trial principal investigator’s name, site, duty in this study and CV(is given in appendix)should be provided, as well as the principal investigators, participants, director of statistical analysis and the writer of clinical study final report.6.Abbreviations The full names of abbreviations in study final report.? Main text 1.Introduction

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版本號(hào)：V4.0 Introduce the background, foundation, appropriateness, target population of the investigational product, along with the current therapies and therapeutic efficacy.To document the basic of the conduct of this study, and the cooperation between declarer and clinical study site.2.Trial Objectives The objectives to achieve of this clinical study.3.Trial Management Description of the management structure, management process and the status of conducting in accordance with GCP, should include the information of the training for the participants as well as monitoring/audit, regulations of reporting adverse events, quality control of laboratories, statistics/data management, appropriate action for the problems occur during this study.4.Trial Design

4.1 Description of the Trial Design and Protocol

The description should be concise and clear, if required, relevant graphs can be used to describe directly.A description of the trial design should include: treatment(drug, dose and use), subjects and the sample size, blinding（un-blinded, single-blinded, double-blinded）, control types, trial design(parallel and crossover)，methods of assigning(random, stratified), duration of the trial and the sequence(the time period between pre-randomization to termination of treatment;the time of treatment interrupting., single-blinding or double-blinding, randomization;to illustrate time arrangement directly by schematic diagram as possible), processing plan and interim analysis for data auditing, problems of safety or special cases.4.2 Consideration of Trial Design and Choosing Control Group d To describe the deterministic accordance and rationality of setting the control group.If control group has not been set, an explanation should be provided;detailed explanations for overcoming selection bias should be provided if without using randomization.To declare the rational consideration of trial-related drug washout period and dose interval.4.3 Selection of Subjects

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版本號(hào)：V4.0 Illustrate the indications, inclusion criteria, exclusion criteria and deletion criteria.4.4 Trial Process Describe the applicable process and related information of the investigational product in detail.The name, specification, dosage form, source(s), batch number(should record each batch number of the investigational product(s)if more than one batch number is used), date of expiration and preservation condition of the investigational product should be provided, as well as the detailed description for the investigational product administration(includes reference(s)for dose determination, route of administration, dosage and administration time).Provide detailed description of the method and procedure of random assignment.To describe the procedure of blinding(label, blind table, emergency document, double-dummy technique), situation of emergent unblinding.Appropriate measures should be taken to prevent distinguishing the investigational product and comparator, and to insure blinding could be administrated during data auditing or interim analysis.A specific statement of control bias should be provided, if blinding is inappropriate or permitted.In addition to the investigational product, information of the other drug should be provided, including administration, prohibition, record and guidelines, as well as the evaluation for the regarding results of any effects on investigational product.Provide the details of actions to secure compliance of the subjects, such as investigational products accountability, subjects’ diaries.4.5 Parameters of Efficacy and Safety Detailed information should be provided about the parameters of efficacy and safety, laboratory examination, examination scheduling, examination methods, responsible staffs, flow chart, notes, definition of parameters and the tests results(including ECG, EEG, imaging tests and laboratory tests).The way of receiving adverse events data, criteria and handling of adverse events, should be provided.The primary criteria of endpoint for evaluating therapeutic effect should be illustrated clearly, the

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版本號(hào)：V4.0 relevant evidence for determination(such as literatures, guidelines)should be provided, also, relevant evidence should be provided if substituted criteria is use，When measuring drug concentration, should specifies the sampling time of biological samples and the interval administration time, and the possible influence of diet, drug combination, cigarette, alcohol, coffee during the time the subjects receiving investigational product and sampling.Sample processing and measurement should be gone through by method validation, and explanation for special cases should be provided.4.6 Quality Assurance for Data Brief description of quality assurance procedure for guaranteeing the data is accurate and reliable should be provided, including the condition of monitoring/auditing, consistency of entered data, range of the values, logical checking, and the procedure of blind reviewing.When necessary, quality-control-related document should be provided, such as the source documents of consistency checking, range of values, rationality checking, blind reviewing, and the record of the communication of investigator(s)and monitor(s).4.7 Proposal of Statistics Handling and Sample Size Determination

Should clearly describe the definition of analysis set(including Fully Analysis Set, Per Protocol Set(PPS), Safety Database Set, which are all determined by Intention To Treat Principle), types of trial(superiority, equivalence or non-inferiority), definition of primary indicator and secondary indicator, statistical analysis method for all kinds of parameters(the method and software should be recognized worldwide), the methods of evaluating therapeutic effects and safety.Should provide description which is focused on the way of analysis, comparison and statistical tests, and the handling of outliers and missing data, including descriptive analysis, parameter estimation, hypothesis testing, analysis of covariate(including the handling of central effect during multicentre trials).Should describe for the hypothesis of testing and treatment effect to be estimated, methods of statistical analysis and relevant statistical model.Treatment effect estimating should be provided with confidence interval along with calculation method.About the hypothesis testing, should specify to use whether one-side test or two-side test, the reasons for using one-side test should be provide.4 / 10

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版本號(hào)：V4.0 The definition of all kinds of primary and secondary indicators should be described clearly as well as the exclusion of some cases, along with reasons and detailed description.Calculation method of sample size, calculation procedure, the estimated value of statistics during calculating and its source.4.8 Amendment during Study Trial It is inadvisable to amend study protocol, if amendment is required, any amendments(such as changes of treatment groups, inclusion criteria, dosage, sample size), should be explained and has the approval of ethics committee.The amending time, reasons, procedure and whether it has filed should be described in detailed, as well as to demonstrate the effects for the evaluation for the results of the study.4.9

Interim Analysis To illustrate whether it has interim analysis, if has, should conduct in accordance with the definite study protocol and explain the calculation method of alpha spending function.5.Results 5.1 Subjects 5.1.1 Inclusion of Subjects The number of the subjects involved could be described by chart, including the number of screening, randomization, subject completion and subject incompletion(including those withdraw, be removed, interrupt, and drop out).For the reasons of exclusion, incompletion(including visit missing, adverse effect, poor compliance), whether continue to visit after withdrawing, whether to conduct unblinding when withdrawing, should be analyzed and described.Meanwhile, subjects’ demographic information and the other situation of drug combination should be described.5.1.2 Deviations From the Study Protocol Should describe all the deviations from inclusion criteria, exclusion criteria, subject management, subject evaluation and study procedure.Below should be listed in the report, summarized and analyzed: ? ?

The subject(s)who is/are involved but not be eligible for inclusion in this study.The subject(s)who is/are eligible for the exclusion criteria but not yet to be excluded.5 / 10 兆科藥業(yè)（合肥）有限公司

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版本號(hào)：V4.0

? ? The subject(s)who has/have received incorrect treatment or dosage.The subject(s)who take(s)prohibited medication(s)contemporarily.5.2 Evaluation of Efficacy 5.2.1 Effects Analysis Data Set

Should provide specific definition for the subjects who are involved in effects analysis, including the subjects who have received investigational product, completed the study in accordance with study protocol，or all the subjects who have specific compliance.Should analyze the fully analysis set in general.Should provide detailed description for those subjects who have received investigational product but not yet to be involved to effects analysis data set.5.2.2 Demography and the other Baseline Data To conduct comparable analysis between the trial group by demographic parameter and baseline characteristic data, in general, including the analysis of the fully analysis set which is confirmed by Intention to Treat Principle, and the analysis which is in accordance with protocol set.In multicentre trial, the comparability of each center should be compared.The analysis should includes, age, gender, human race, target disease inclusion criteria, disease progress, severity, clinical specific symptoms, laboratory examination, important prognostic indicator, diseases combined, past history, the other trial-influent factors(such as weight, antibody level)and the other relevant index(such as smoking, alcohol, special diet and menstruation).5.2.3 Compliance To summarize and analyze the measured compliance of each subject(對(duì)每個(gè)受試者依從性測(cè)量的總結(jié)及分析。)Should describe the methods/parameters of assurance and recording compliance, such as calculation of medication administration, daily diary card.5.2.4 Analysis of Effects To compare the difference by comparing primary effect index, secondary effect index, pharmacokinetic parameter.Should conduct benefit/risk assessment on each subject when necessary.6 / 10

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版本號(hào)：V4.0 To perform FAS analysis and PP analysis according to the protocol as stipulated in trial design.Should analyze the classification indicator and numerical index of protocol, provide description of definition basic for newly-setting classification indicator, and if possible, time process which is produced by effect also should be provided.Each branch center of multicentre trial should provide descriptive analysis results(brief summary of branch center), and hypothesis testing may not need to conduct if the sample size is limited.Branch center brief summary should be written by its principal investigator, along with the seal of that branch center and writer’s signature in the title page.The contents should include the relevant information of that center, situation of subject inclusion, deviations from trial protocol, baseline of e.g., demography, descriptive analysis of data, statistical description of primary therapeutic effect index and secondary therapeutic effect index, handling and descriptive statistics of generated adverse effects, comments for the clinical trial of the principal investigator from corresponding branch center.5.2.5 Brief Summary of Efficacy Briefly summarize the efficacy and clinical significance of investigation product by analyzing the primary and secondary therapeutic effect index.5.3 Evaluation of Safety

The subject, who has received investigational products at least once, should be included into safety analytic set.Evaluation of safety has three parts, Part 1: subjects’ level of administering investigational product/exposure, which refers to the dosage, treatment period(s), and number of receiving investigational product;Part 2: to classify the common adverse event and laboratory index in a rational way, compare the difference between each group by using appropriate statistical analysis method, and analyze the possible factors(such as time dependence, dosage, concentration, demographic characteristics)of affecting the frequency of adverse effects/events;Part 3, serious adverse events and the other important adverse event(refer to those adverse events which need clinical procedure, such as stop to receive investigation product, reduce dosage and the other medical treatment)are determined by analyzing the subject(s)who withdraw the trial because of adverse event(s).The causal relationship between all the adverse events and investigational

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版本號(hào)：V4.0 product should be specified.The present adverse event can be summarized by chart, for the adverse events that need to focus on, should provide detailed description.The adverse events of investigational product and control drug should be reported.5.3.1 Level of Administering Investigational Product/Exposure Administering investigational product/exposure time may be described by mean and median, and the number of subjects in some specific period, meanwhile the number of subjects of each sub-group may be listed by the items, such as age, gender, disease, etc.Dose of administering investigational product/exposure may be described by mean and median, also can be expressed as the number of subjects of daily average dose.Administering investigational product/exposure time and dose may be described conjunctively(e.g., the number of subjects in a dose group if the administering investigational product time is at least one month), in the mean time the number of subjects of each sub-group should be listed by the items, such as age, gender, disease.The drug concentration which is related to adverse events or laboratory testing abnormalities should be provided.5.3.2 Analysis of Adverse Event Should analyze all the adverse events of investigational product and control drug, and be illustrated directly by using graphs and charts, which should reveal the frequency, severity of adverse events, also the causal relationship of adverse events and drug administration, adverse events of each system.To compare the frequency of adverse events of treatment group and control group, preferably to compare separately in combination with the severity and causal judgment, if necessary, should analyze the relevance between adverse events and dose of administration, time of administration, feature of baseline and demographic characteristic, respectively.Serious adverse event and the important adverse event that principal investigator consider need to be reported, should be reported and analyzed additionally and attached with case report..The attachment would provide the case report of each subject who has serious adverse event and important adverse event, including case number, demographic characteristic, details of the occurrence of adverse event(initiation time, duration, severity, treatment and the result)and judgment for causal relationship, etc.8 / 10

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版本號(hào)：V4.0 5.3.3 Safety-related Laboratory Examination According to professional judgment, it would eliminate the non-significant abnormalities that have not relationship with safety, besides, description for significant abnormalities of laboratory examination will be provided.Also, it would supply abnormal items list and the form for the analysis and statistics of treatment group and control group, and the discussion of the changing clinical significance as well as the relationship with investigational product.5.3.4 Brief Summary of Safety Provide overall summary to safety of investigational product, and focus on the adverse event that results in dose adjustment, requiring other treatments, investigational product discontinuation or death.Would present the possible significance of safety for the widely use in clinic of investigational product.5.4 Discussion and Conclusion

Summarize the result of safety and efficacy of clinical study, also, discuss and measure the risk and benefit of investigation product.Briefly and repeatedly report the results are not permitted, as well as raise new result(s).The conclusion should provide evaluation of its significance and possible problems, description for the individual or population obtained benefits during treatment of and problems need to be noticed, and the significance for further study.5.5 Statistical Analysis Report Statistical analyses report, which is provided in appendices, includes, 1.Brief description for the information collection and arrangement of the procedure of the whole clinical trial, which includes objectives, study design, randomization, blinding, blinding review, definition of primary object and secondary objective, regulations of statistical analyses set, handling for missing values and outliers.2．Accurate and complete description of statistical model, which includes, choosing statistical analysis software(should provide the full name and version of the statistical analysis software), the contents of statistical description, regulation for significant level, the choice its reasons for conducting hypothesis testing and establishing confidential interval.If data transformation has been conducted during the process of statistical analyses, rationale of data transformation, and explanation for the assessment of treatment response(base on the transformational data), would be provided.3.Description of the characteristics of baseline for subject inclusion of each group, also the results of statistical tests.4.Statistical description for

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版本號(hào)：V4.0 each observation index(primary index, secondary index and composite index, index of comprehensive evaluation and substituted index)for each group and the results of hypothesis testing.Statistical description results of each observation time;also the test statistics and p-value of hypothesis testing would be provided;for instance, the results of t-test(which can be used to determine if two sets of data are significantly different form each other)should include the case number of each sample, mean value, minimum value, maximum value, t-value and p-value.When conducing analysis of variance for efficiently analyzing the primary index, at least should includes mean value and standard deviation of each site and analysis of covariance form(which would take each treatment, the factor of each site and baseline into analyzing).For the information of crossover design, including the information of treatment sequence and its number of subjects, each baseline at the beginning of each phase, washout period and its duration, the situation of drop-out in each phase and ANOVA table(for analyzing treatment, phase and the interaction of treatment and phase).5.The safety evaluation of each group is mainly described by statistical description, including situation of administrating medication(duration, dosage and medication concentration), adverse event rate, detailed description of adverse event, the changes of laboratory tests results before and after the trial, abnormal changes and its relationship with investigational product.The results above should be indicated by statistical table and chart as much as possible, and the conclusion of statistical analyses should be illustrated by accurate statistics glossary.All the statistical calculation procedure should be save as a file so as to audit.6.References Relevant references should be listed in accordance with Vancouver Style, and the copy of principal references should provide in appendix.10 / 10

第三篇：化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則--臨床試驗(yàn)資料綜

【發(fā)布單位】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 【發(fā)布文號(hào)】國(guó)食藥監(jiān)注[2006]444號(hào) 【發(fā)布日期】2006-08-29 【生效日期】2006-08-29 【失效日期】 【所屬類(lèi)別】政策參考

【文件來(lái)源】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則--臨床試驗(yàn)資料綜述

(國(guó)食藥監(jiān)注[2006]444號(hào))

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)藥物研發(fā)工作，保證藥物研發(fā)質(zhì)量，國(guó)家局組織制定了《化學(xué)藥物綜述資料撰寫(xiě)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)、立題目的與依據(jù)、藥學(xué)研究資料綜述》、《化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述、臨床試驗(yàn)資料綜述》和《已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等6個(gè)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)印發(fā)你們，請(qǐng)參照?qǐng)?zhí)行。

附件：1．化學(xué)藥物綜述資料撰寫(xiě)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)

2．化學(xué)藥物綜述資料撰寫(xiě)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――立題目的與依據(jù)

3．化學(xué)藥物綜述資料撰寫(xiě)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥學(xué)研究資料綜述

4．化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述

5．化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――臨床試驗(yàn)資料綜述

6．已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○六年八月二十九日

化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――臨床試驗(yàn)資料綜述

一、概述

按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件二的要求，化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)提供的第28項(xiàng)申報(bào)資料為“國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述”。

目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)該綜述撰寫(xiě)的指導(dǎo)性文件。現(xiàn)參考人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（簡(jiǎn)稱ICH）申報(bào)資料中通用技術(shù)文件（The Common Technical Document）臨床部分的相關(guān)技術(shù)要求，在充分考慮國(guó)內(nèi)藥品注冊(cè)現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，制定“臨床試驗(yàn)資料綜述”撰寫(xiě)的技術(shù)指導(dǎo)原則（以下簡(jiǎn)稱本指導(dǎo)原則），其格式和內(nèi)容與“化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則”系列指導(dǎo)原則中“主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)”和“臨床試驗(yàn)報(bào)告撰寫(xiě)的格式與內(nèi)容”技術(shù)指導(dǎo)原則相銜接。

臨床試驗(yàn)資料綜述，是藥品注冊(cè)所必需的臨床信息的總結(jié)與評(píng)價(jià)，包括臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)兩部分。在不同注冊(cè)類(lèi)別和不同注冊(cè)階段，臨床試驗(yàn)資料綜述內(nèi)容的側(cè)重不同。

（一）臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)

是指與研究藥物有關(guān)的臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)信息的詳盡的事實(shí)性總結(jié)。根據(jù)國(guó)內(nèi)注冊(cè)實(shí)際，將臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)分為兩部分：

（1）研究藥物的臨床試驗(yàn)總結(jié)；

（2）臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)。

不同注冊(cè)分類(lèi)藥物，其臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)可有所不同：

（1）國(guó)內(nèi)外均未上市的藥物，如果有相關(guān)的臨床文獻(xiàn)資料，應(yīng)提供盡可能完善的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)；如果確系沒(méi)有相關(guān)的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)資料，應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明，但應(yīng)提供與臨床試驗(yàn)密切相關(guān)的生物藥劑學(xué)研究或文獻(xiàn)總結(jié)。

（2）國(guó)外上市、國(guó)內(nèi)尚未上市藥物，應(yīng)提供盡可能詳細(xì)的國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)，同時(shí)該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息。

（3）已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種，應(yīng)提供簡(jiǎn)要的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)，同時(shí)，該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息。

（二）臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)

系根據(jù)臨床試驗(yàn)總結(jié)、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)、臨床試驗(yàn)報(bào)告的信息，結(jié)合非臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，在分析與評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上權(quán)衡利弊，得出相應(yīng)結(jié)論。

（三）在不同注冊(cè)階段，所提供的臨床試驗(yàn)資料綜述的內(nèi)容有所不同

申報(bào)臨床時(shí)，應(yīng)提供臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)；

申報(bào)生產(chǎn)上市時(shí)，除提供臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)外，還應(yīng)提供研究藥物的臨床試驗(yàn)總結(jié)。

圍繞立題，申請(qǐng)人應(yīng)提供完善的臨床信息總結(jié)和評(píng)價(jià)，充分體現(xiàn)出藥物研發(fā)系統(tǒng)性的特征，內(nèi)容銜接應(yīng)有邏輯性，思路應(yīng)清晰。

二、臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫(xiě)的格式與內(nèi)容

（一）臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)

臨床試驗(yàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)，均采用下述框架和邏輯順序撰寫(xiě)：

? 生物藥劑學(xué)研究總結(jié)

? 臨床藥理學(xué)研究總結(jié)

? 臨床有效性總結(jié)

? 臨床安全性總結(jié)

? 研究報(bào)告列表與文獻(xiàn)

另外，本資料的撰寫(xiě)應(yīng)為臨床試驗(yàn)方案及說(shuō)明書(shū)內(nèi)容提供相應(yīng)的依據(jù)。

1、臨床試驗(yàn)總結(jié)

1.1生物藥劑學(xué)研究總結(jié)

目的是為劑型設(shè)計(jì)提供依據(jù)。

首先列出試驗(yàn)結(jié)果或文獻(xiàn)，包括：（1）體外溶出度研究；（2）生物利用度（BA）或生物等效性（BE）研究或文獻(xiàn)。

然后依據(jù)上述試驗(yàn)及文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，重點(diǎn)為：

? 處方和工藝改變對(duì)體外溶出度、BA和BE影響的證據(jù)；

? 食物對(duì)BA與BE影響的證據(jù)；

? 體外溶出與BA相關(guān)的證據(jù)；

? 不同劑型BA、BE比較。

最后，根據(jù)對(duì)藥物體外溶出度研究與文獻(xiàn)、BA或BE研究或文獻(xiàn)的分析，提供劑型確定的思路和依據(jù)。

1.2臨床藥理學(xué)研究總結(jié)

臨床藥理學(xué)研究（或文獻(xiàn)）的目的是為臨床試驗(yàn)提供指導(dǎo)。根據(jù)以下撰寫(xiě)內(nèi)容，首先列出試驗(yàn)結(jié)果及文獻(xiàn)結(jié)果，然后進(jìn)行總結(jié)。

（1）人體生物材料研究（或文獻(xiàn)），重點(diǎn)為通透性研究（如腸道吸收、血腦屏障通過(guò)情況）、蛋白結(jié)合情況、肝臟代謝情況、與代謝有關(guān)的藥物相互作用情況等。

（2）人體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）研究、藥效學(xué)（PD）研究?？偨Y(jié)不同受試人群、內(nèi)在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors）對(duì)PK和PD的影響，為不同目標(biāo)適應(yīng)癥人群（如兒童、老年患者、肝腎功能不全患者）用藥劑量及劑量調(diào)整提供依據(jù)。

（3）橋接研究?？偨Y(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息，提供國(guó)外橋接研究的證據(jù)。

1.3臨床有效性總結(jié)

分別敘述研究藥物對(duì)每個(gè)申報(bào)適應(yīng)癥的有效性。列出與有效性評(píng)價(jià)有關(guān)的臨床試驗(yàn)，包括量效關(guān)系研究、有效性比較研究、遠(yuǎn)期有效性研究、不同人群的有效性研究等結(jié)果。

對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重點(diǎn)與特殊點(diǎn)進(jìn)行分析，如隨機(jī)化、雙盲、對(duì)照藥選擇及依據(jù)、受試者選擇、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的特殊點(diǎn)、主要及次要研究終點(diǎn)、用藥及觀察周期以及既定研究結(jié)果的分析方法等。

必要時(shí)可引用非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)，如支持用法用量的依據(jù)等。

具體撰寫(xiě)過(guò)程中，宜采用文字、圖、表等適宜的方式。有多個(gè)臨床試驗(yàn)的藥物，應(yīng)總結(jié)所有有效性的數(shù)據(jù)，包括支持結(jié)論和不支持結(jié)論的數(shù)據(jù)。通常采用兩種分析方法：一為臨床試驗(yàn)結(jié)果匯總分析，一為臨床試驗(yàn)結(jié)果間的比較。只有單個(gè)臨床試驗(yàn)的藥物，僅就單個(gè)臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)。

總結(jié)的具體內(nèi)容包括：

1.3.1受試人群

簡(jiǎn)要描述基線水平人口學(xué)和其他特征，包括疾病特征（嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間）、治療情況、入選與排除標(biāo)準(zhǔn)；不同受試人群基線水平的差異；受試人群與上市后擬用人群的不同；對(duì)脫落病人數(shù)、時(shí)間、原因進(jìn)行評(píng)估。

1.3.2有效性研究結(jié)果及比較

撰寫(xiě)重點(diǎn)如下：

（1）對(duì)所有的用于有效性評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)結(jié)果（包括不支持該研究結(jié)論的結(jié)果和陰性結(jié)果）進(jìn)行分析和比較。分析的重點(diǎn)為：研究終點(diǎn)、對(duì)照組、用藥及觀察周期、統(tǒng)計(jì)方法、受試人群、劑量等。

（2）臨床試驗(yàn)之間比較的重點(diǎn)為主要研究終點(diǎn)。如主要研究終點(diǎn)涉及不同的變量或時(shí)間點(diǎn)時(shí)，應(yīng)對(duì)從所有臨床試驗(yàn)中獲取的重要信息進(jìn)行綜合比較。

（3）提供療效的置信區(qū)間。

（4）設(shè)計(jì)相同的臨床試驗(yàn)結(jié)果間有重要的不同時(shí)，應(yīng)該描述和討論。

（5）如果進(jìn)行臨床試驗(yàn)薈萃分析，應(yīng)該說(shuō)明其設(shè)計(jì)和分析方案。

（6）橋接研究。總結(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息，提供橋接研究的證據(jù)。

1.3.3不同受試人群間結(jié)果比較

目的是了解不同人群間治療結(jié)果是否一致。

進(jìn)行多個(gè)臨床試驗(yàn)間的橫向比較分析，評(píng)價(jià)人口學(xué)因素（年齡、性別和種族）和其他既定的或相關(guān)的內(nèi)在因素或外在因素對(duì)療效的影響。受試者為兒童的臨床試驗(yàn)，應(yīng)常規(guī)分析兒童人群的有效性。

1.3.4與推薦劑量和給藥方法相關(guān)的臨床信息

參考非臨床試驗(yàn)結(jié)果，總結(jié)藥代動(dòng)力學(xué)、藥理毒理學(xué)研究、對(duì)照臨床試驗(yàn)與非對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，提供支持推薦劑量（首劑劑量、最大劑量、個(gè)體化用藥指導(dǎo)等）和給藥方法的依據(jù)。

1.3.5長(zhǎng)期療效與耐受性問(wèn)題

目的是為了解研究藥物長(zhǎng)期療效情況，是否存在耐受性問(wèn)題。

提供有長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)的病人數(shù)量以及藥物暴露時(shí)間的臨床資料，分析隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)其療效持續(xù)或減弱的數(shù)據(jù)。此類(lèi)分析應(yīng)主要針對(duì)有對(duì)照的臨床試驗(yàn)，尤其是那些收集長(zhǎng)期療效的數(shù)據(jù)的研究。在長(zhǎng)期療效觀察的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)考慮早期治療中斷或改用其他治療方法對(duì)有效性結(jié)果的影響。

1.4臨床安全性總結(jié)

總結(jié)所有與安全性相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。只要使用過(guò)至少一次受試藥物的受試者均應(yīng)列入安全性分析。

從以下四個(gè)方面，整理與安全性有關(guān)的數(shù)據(jù)：

? 用藥/暴露情況（用藥劑量、用藥時(shí)間、用藥病例數(shù)）。

? 一般不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。

? 嚴(yán)重不良事件和重要不良事件。

? 不良反應(yīng)。

1.4.1用藥/暴露情況

首先列出分析數(shù)據(jù)，包括非臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)、與臨床安全性相關(guān)的臨床結(jié)果、特殊安全性問(wèn)題。

1.4.1.1用藥/暴露程度

對(duì)各期臨床試驗(yàn)中的藥物暴露程度進(jìn)行總結(jié)。在撰寫(xiě)過(guò)程中應(yīng)對(duì)下述幾點(diǎn)進(jìn)行考慮：

（1）如果存在多種用藥劑量或用藥周期，應(yīng)按特定的劑量和周期對(duì)受試者數(shù)量進(jìn)行歸納。

（2）不良事件與藥物劑量相關(guān)時(shí)，列出所有受試者中單次最大用藥劑量、最長(zhǎng)持續(xù)用藥時(shí)間的劑量、累計(jì)最大用藥劑量。必要時(shí)列出受試者平均每日用藥量。

（3）按公斤體重或體表面積計(jì)算劑量的藥物，應(yīng)列出單位公斤體重或單位體表面積的劑量，因?yàn)榭梢愿锰崾舅幬锱c不良事件和實(shí)驗(yàn)室異常的相關(guān)性。

1.4.1.2 受試人群例數(shù)及特征

簡(jiǎn)單描述總用藥例數(shù)及受試人群的有關(guān)特征，包括疾病的嚴(yán)重程度，是否住院治療，是否有肝、腎功能損害，是否有合并癥，合并用藥情況，受試者所在地區(qū)。提供不同適應(yīng)癥的人口學(xué)特征。

1.4.2不良事件

1.4.2.1 一般不良事件

總結(jié)與比較試驗(yàn)藥與對(duì)照藥不良事件情況：（1）不良事件種類(lèi)；（2）嚴(yán)重程度；（3）持續(xù)的時(shí)間；（4）處理情況；（5）轉(zhuǎn)歸。不良事件應(yīng)包括與治療相關(guān)和不相關(guān)者。

常見(jiàn)的與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素包括劑量，按公斤體重或體表面積劑量，用藥方法，治療周期，總劑量，年齡、性別、種族等人口學(xué)特征，合并用藥，肝腎功能等基線特征，有效性結(jié)果，藥物濃度。

1.4.2.2 死亡

所有死亡病例均應(yīng)列出，包括治療結(jié)束后短期內(nèi)死亡病例，或之后發(fā)生的與臨床試驗(yàn)可能相關(guān)的死亡。根據(jù)各個(gè)臨床試驗(yàn)和匯總臨床試驗(yàn)中的死亡率情況，對(duì)死亡病例應(yīng)該逐個(gè)審查和分析，考慮總體死亡率和特殊原因致死情況，分析死亡與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。如將死亡原因歸于合并癥應(yīng)非常慎重。

1.4.2.3 嚴(yán)重不良事件

列出所有嚴(yán)重不良事件及發(fā)生率并分析與相關(guān)因素的關(guān)系，尤其是長(zhǎng)期用藥情況。

1.4.2.4重要不良事件

導(dǎo)致停藥的不良事件首先假定與藥物治療有關(guān)，然后對(duì)停藥原因進(jìn)行分析，應(yīng)該進(jìn)行不同研究組間停藥率的比較。分析重要不良事件與相關(guān)因素的關(guān)系。

1.4.2.5 不良事件分析按器官系統(tǒng)分類(lèi)

嚴(yán)重不良事件、重要不良事件的因果關(guān)系和危險(xiǎn)因素評(píng)價(jià)，通常非常復(fù)雜。按有關(guān)的事件進(jìn)行分組，對(duì)于理解安全性全貌有較為重要的價(jià)值；按器官系統(tǒng)總結(jié)和分析不良事件便于理解藥物與事件的相關(guān)性，不良事件按器官系統(tǒng)總結(jié)并冠以器官系統(tǒng)名稱，按不良事件發(fā)生率的降序排列。

如果不良事件以綜合征的形式出現(xiàn)，應(yīng)另欄總結(jié)。

1.4.2.6 不良事件分析

分析不良事件與藥物的相關(guān)性。受試藥和對(duì)照藥的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，比較受試組和對(duì)照組不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴(yán)重程度及因果判斷分類(lèi)進(jìn)行。必要時(shí)，還應(yīng)分析其與給藥劑量、給藥時(shí)間、基線特征及人口學(xué)特征的相關(guān)性。

描述不良事件應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語(yǔ)。

合并安全性分析（Pooled Safety Analyses）是常用的一種分析方法，在人群、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、劑量、用藥周期、不良事件檢查方法相同情況下采用。

可以采用合并安全性分析的臨床試驗(yàn)包括：

? 對(duì)照研究。合并是大多數(shù)常見(jiàn)不良事件信息的最佳來(lái)源，并且能區(qū)別藥物相關(guān)的不良事件與自發(fā)事件。

? 所有研究。合并有利于罕見(jiàn)不良事件的評(píng)價(jià)。

? 特定的用藥途徑、或用藥方案、或特定的伴隨用藥的所有研究。

? 通過(guò)自愿問(wèn)卷調(diào)查或直接提問(wèn)得出不良事件的臨床試驗(yàn)。

? 地區(qū)相同的臨床試驗(yàn)。

上述情況中前兩種情況最為常用。

在一些情況下，使用合并安全性分析并不能提供有價(jià)值的信息，如不良事件發(fā)生率在不同臨床試驗(yàn)間差別很大，或一些情況非常難以解釋，合并有可能掩蓋真實(shí)的差異。不適宜采用合并安全性分析者，可以采用個(gè)別研究分析方法(individual study report)。

1.4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)評(píng)價(jià)

簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)的主要變化，包括血細(xì)胞檢查、血液生化、尿液分析和其他適宜的數(shù)據(jù)，重點(diǎn)從下述三個(gè)層面進(jìn)行描述：

? 出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常數(shù)值的受試者人數(shù)；

? 重要的（包括導(dǎo)致停藥）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常；

? 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)數(shù)值的集中趨勢(shì)（如組均值或中位值）。

上述情況中對(duì)前兩者的評(píng)價(jià)可能更有臨床意義。

評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)時(shí)，應(yīng)注意各實(shí)驗(yàn)室檢查值的一致性，并對(duì)合并情況進(jìn)行說(shuō)明。

分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化的意義和可能與研究藥物的關(guān)系，如分析與用藥劑量、藥物濃度的關(guān)系，繼續(xù)用藥是否轉(zhuǎn)為正常以及是否需要合并用藥；分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常與上述不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。

1.4.4與安全性相關(guān)的癥狀體征和其他發(fā)現(xiàn)

提供與安全性相關(guān)的癥狀、體征、心電圖、影像檢查結(jié)果等的總結(jié)，其分析方法同實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析方法。

1.4.5特殊人群的安全性

1.4.5.1 內(nèi)在因素

總結(jié)內(nèi)在因素與個(gè)體化治療或病人管理有關(guān)的安全性數(shù)據(jù)。用兒童作為受試人群時(shí)，應(yīng)分析兒童用藥的安全性。

1.4.5.2 外在因素

總結(jié)外在因素與個(gè)體化治療或病人管理有關(guān)的安全性數(shù)據(jù)。

1.4.5.3 藥物相互作用

藥物與藥物，或藥物與食物的相互作用在臨床藥理學(xué)部分總結(jié)。但是與安全性相關(guān)部分應(yīng)在此總結(jié)。

1.4.5.4 孕婦及哺乳期婦女

總結(jié)所有的孕婦和哺乳期婦女用藥的安全性信息。

1.4.5.5 藥物過(guò)量

總結(jié)并討論與藥物過(guò)量相關(guān)的信息，包括癥狀/體征、實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)、治療措施、解毒劑等。如有可能，應(yīng)提供解毒劑和透析的療效信息。

1.4.5.6 藥物濫用

總結(jié)動(dòng)物和人體發(fā)生依賴可能性的信息。提供易感人群相關(guān)信息。

1.4.5.7 停藥與反跳

總結(jié)與停藥和反跳作用相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，如病情加重等，應(yīng)分析是否與停藥有關(guān)。提供用于評(píng)價(jià)療效減退或反跳作用的試驗(yàn)數(shù)據(jù)與分析結(jié)果。

1.4.5.8 對(duì)操作控制能力的影響或?qū)φJ(rèn)知能力的損害

1.4.6 上市后數(shù)據(jù)

如果藥物已經(jīng)上市，申請(qǐng)人應(yīng)提供上市后臨床數(shù)據(jù)的總結(jié)。

2、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)

本部分為依據(jù)文獻(xiàn)資料（國(guó)外、國(guó)內(nèi)）撰寫(xiě)，其格式與內(nèi)容要求同“臨床試驗(yàn)總結(jié)”部分。

(二)臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)

撰寫(xiě)時(shí)應(yīng)注重以下幾方面的內(nèi)容：

? 描述和解釋研究藥物的全部臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況；

? 評(píng)價(jià)臨床設(shè)計(jì)與實(shí)施的質(zhì)量，包括臨床試驗(yàn)管理規(guī)范的執(zhí)行情況；

? 簡(jiǎn)述臨床陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)；

? 依據(jù)相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)論，提供獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；

? 提供與有效性或安全性有關(guān)的問(wèn)題，并說(shuō)明這些問(wèn)題是如何評(píng)價(jià)和解決的；

? 探索尚未解決的問(wèn)題，說(shuō)明其不影響審評(píng)的理由，并提供解決這些問(wèn)題的計(jì)劃；

? 解釋一些重要的或不常見(jiàn)的處方信息。

1、立題分析

目的是提供支持立題假設(shè)的依據(jù)。

重點(diǎn)分析與討論下述問(wèn)題，并提供對(duì)研究藥物立題的結(jié)論性評(píng)價(jià)。

（1）研究藥物藥學(xué)分類(lèi)確證；

（2）研究藥物擬治療、預(yù)防或診斷的目標(biāo)適應(yīng)癥；

（3）研究藥物的科學(xué)背景；

（4）簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)項(xiàng)目（包括進(jìn)行中或?qū)⒁M(jìn)行的臨床試驗(yàn)，以及提交申請(qǐng)的基礎(chǔ)）及計(jì)劃使用的國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；

（5）對(duì)研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程進(jìn)行分析時(shí)，注意與現(xiàn)行理論及試驗(yàn)研究進(jìn)展是否一致。如不一致，應(yīng)做出相應(yīng)分析。說(shuō)明是否考慮到法規(guī)的要求和注冊(cè)部門(mén)的建議。

2、生物藥劑學(xué)總體評(píng)價(jià)

目的是為劑型確定提供依據(jù)。由于劑型設(shè)計(jì)與有效性和安全性直接相關(guān)，因此，應(yīng)分析擬上市劑型與生物利用度相關(guān)的重要問(wèn)題，如劑型、劑量、擬上市劑型與臨床試驗(yàn)用劑型的異同、食物對(duì)用藥的影響等，并提供相應(yīng)的結(jié)論。

3、臨床藥理學(xué)總體評(píng)價(jià)

通過(guò)對(duì)研究藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和體外試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)的分析與評(píng)價(jià)，為臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。在分析過(guò)程中應(yīng)考慮所有相關(guān)的數(shù)據(jù)，說(shuō)明其對(duì)結(jié)論的支持程度。

4、有效性總體評(píng)價(jià)

提供研究藥物目標(biāo)適應(yīng)癥人群的臨床有效性數(shù)據(jù)分析，說(shuō)明這些數(shù)據(jù)對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥和處方信息的支持程度。

有效性評(píng)價(jià)應(yīng)該綜合考慮下述因素：

（1）受試人群特征。包括人口學(xué)特征、疾病分級(jí)、其他潛在的重要變異、從研究中排除的重要的人群，以及兒童人群或老年人的入選情況。討論受試人群和上市后擬用人群的區(qū)別。

（2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)。包括病人入選情況，給藥時(shí)間及觀察周期，對(duì)照組與終點(diǎn)的選擇，在使用不常用的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)慎重。在使用替代研究終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)有證據(jù)表明所應(yīng)用的替代終點(diǎn)是適當(dāng)?shù)摹?/p>

（3）采用等效性或非劣效性檢驗(yàn)來(lái)證明有效性的試驗(yàn)，應(yīng)提供檢驗(yàn)界值設(shè)置合理的證據(jù)。

（4）統(tǒng)計(jì)分析方法和任何對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響而需要解釋的問(wèn)題。

（5）試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)有明顯的差異時(shí)，應(yīng)分析和說(shuō)明產(chǎn)生差異的原因。

（6）在所有受試者人群和不同亞群，每個(gè)適應(yīng)癥的療效與劑量、用藥方法的關(guān)系。

（7）來(lái)自其他地區(qū)臨床數(shù)據(jù)的支持程度；

（8）長(zhǎng)期用藥的藥物，應(yīng)考慮長(zhǎng)期療效和耐藥產(chǎn)生的情況；

（9）療效與血藥濃度相關(guān)的證據(jù)；

（10）試驗(yàn)結(jié)果的臨床意義；

（11）如果采用替代終點(diǎn)，說(shuō)明臨床獲益程度；

（12）如果特殊人群的有效性所依據(jù)的臨床試驗(yàn)依據(jù)不充分，其有效性應(yīng)該根據(jù)總?cè)巳旱男Ч馔苼?lái)判斷。

5．安全性總體評(píng)價(jià)

重要的安全性分析應(yīng)考慮：

（1）與研究藥物的藥理學(xué)分類(lèi)相關(guān)的不良反應(yīng)；

（2）特殊的不良反應(yīng)（如QT間期延長(zhǎng)）；

（3）與動(dòng)物毒理和產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的不良反應(yīng)信息；

（4）試驗(yàn)組與對(duì)照組的受試人群特征和藥物的暴露程度。由于安全性數(shù)據(jù)的局限性，以其預(yù)測(cè)產(chǎn)品上市后的安全性，應(yīng)做出適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)；

（5）常見(jiàn)的不良反應(yīng)，僅對(duì)高發(fā)不良反應(yīng)進(jìn)行簡(jiǎn)要討論。嚴(yán)重不良反應(yīng)、重要不良反應(yīng)和具有重要臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，應(yīng)對(duì)其發(fā)生的絕對(duì)人數(shù)和發(fā)生率進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)；

（6）試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)有明顯的差異時(shí)，應(yīng)做出相應(yīng)的解釋；

（7）分析受試者亞群中（人口學(xué)因素、體重、合并癥、合并用藥、遺傳基因多態(tài)性等）任何不良事件發(fā)生率的差異；

（8）不良反應(yīng)與用藥劑量、用藥間隔、用藥周期及給藥方法的關(guān)系；

（9）長(zhǎng)期用藥的安全性；

（10）預(yù)防、減輕或處理不良反應(yīng)的方法；

（11）過(guò)量反應(yīng)、反跳現(xiàn)象、藥物依賴性、濫用情況；

（12）上市后世界范圍內(nèi)臨床應(yīng)用的情況；任何已經(jīng)證實(shí)的新的，或不同的安全性問(wèn)題；管理部門(mén)對(duì)安全性問(wèn)題的反應(yīng)；

（13）其他地區(qū)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)本試驗(yàn)的支持程度。

6、獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

將前述的生物藥劑學(xué)、臨床藥理學(xué)、有效性和安全性結(jié)論綜合，進(jìn)行研究藥物總體的獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在分析時(shí)關(guān)注如下問(wèn)題：

（1）每個(gè)目標(biāo)適應(yīng)癥的有效性。

（2）明顯的安全性問(wèn)題以及所能采取的防范措施。

（3）量效關(guān)系，劑量與毒性的關(guān)系，適宜的劑量范圍，以及用藥方法。

（4）不同人群（年齡、性別、種族、器官功能狀態(tài)、疾病的嚴(yán)重程度，遺傳多態(tài)性）的安全有效性。

（5）不同年齡組兒童的安全性數(shù)據(jù)。

（6）任何已知和潛在的食物-藥物、藥物-藥物相互作用的危險(xiǎn)因素，并提供研究藥物的推薦用法。

（7）對(duì)操作控制能力的影響。

三、名詞解釋

1、種族因素（Ethnic Factors）：是指與種族或按相同的特征和生活習(xí)慣群聚的大量人群相關(guān)的因素。

2、內(nèi)在因素（Intrinsic Factors）：是有助于限定和確證某一亞群的因素，它可能對(duì)臨床數(shù)據(jù)能否從一個(gè)地區(qū)外推到另一地區(qū)產(chǎn)生影響。內(nèi)在因素包括：遺傳多態(tài)性、年齡、性別、身高、體重、瘦體重（又名去脂體重）、器官功能不全。

3、外在因素（Extrinsic Factors）：是指與居住的環(huán)境、文化和行為特征有關(guān)的因素。包括地區(qū)的社會(huì)和文化特點(diǎn)（如醫(yī)療現(xiàn)狀）、飲食、吸煙、嗜酒、污染情況、光照情況、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、用藥的依從性，更為重要的是不同地區(qū)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的可信度以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施的實(shí)際情況。

4、嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event）:指在任何劑量時(shí)發(fā)生的非預(yù)期的以下臨床事件：死亡；危及生命；需要住院治療或延長(zhǎng)目前的住院治療時(shí)間；導(dǎo)致持續(xù)的或顯著的功能喪失，或?qū)е孪忍煨曰位虺錾毕荨?/p>

5、重要不良事件（Significant Adverse Event）:指的是除嚴(yán)重不良事件外，任何導(dǎo)致采用針對(duì)性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和加用其他重要治療）的不良事件和血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常。

四、參考文獻(xiàn)

1、The Common Technical Document For The Registration Of Pharmaceuticals For Human Use Efficacy

本內(nèi)容來(lái)源于政府官方網(wǎng)站，如需引用，請(qǐng)以正式文件為準(zhǔn)。

第四篇：化學(xué)藥物綜述資料的撰寫(xiě)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則——藥學(xué)研究資料綜述

化學(xué)藥物綜述資料的撰寫(xiě)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則

——藥學(xué)研究資料綜述

一、概述

藥學(xué)研究是藥物研發(fā)的重要組成部分，是藥物進(jìn)行安全性、有效性研究的基礎(chǔ)。藥學(xué)研究工作包括原料藥的制備工藝研究、結(jié)構(gòu)確證研究，制劑的劑型、處方和制備工藝研究、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、穩(wěn)定性研究，以及直接接觸藥品的包裝材料或容器的選擇研究等

幾個(gè)部分?！端帉W(xué)研究資料綜述》為《藥品注冊(cè)管理辦法》附件二中申報(bào)資料項(xiàng)目7，它是藥品注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)申報(bào)品種的整個(gè)藥學(xué)研究工作的總結(jié)、分析和自我評(píng)價(jià)。

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)、規(guī)范《藥學(xué)研究綜述資料》的撰寫(xiě)，以提高申報(bào)資料的質(zhì)量和注冊(cè)效率。本指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容共分二個(gè)部分：原料藥藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容、制劑藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容。

本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品的注冊(cè)申報(bào)。對(duì)不同注冊(cè)分類(lèi)的藥品，以及在不同的注冊(cè)階段，注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)具體情況在本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上有所側(cè)重和取舍。

二、原料藥藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容

介紹所研制原料藥的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、非專利藥名或通用名、相關(guān)制劑及規(guī)格、給藥途徑和擬用于臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥。

（一）制備工藝研究、簡(jiǎn)述原料藥的制備工藝（包括化學(xué)方程式表示的合成路線、起始原料、關(guān)鍵的工藝步驟、三廢處理等）、工藝過(guò)程的控制方法和中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。、簡(jiǎn)述制備工藝驗(yàn)證的過(guò)程和結(jié)果（包括使用的設(shè)備、工藝條件和工藝參數(shù)等），并對(duì)工藝進(jìn)行自我評(píng)價(jià)（包括起始原料，反應(yīng)條件，終產(chǎn)品純化、工藝穩(wěn)定性、以及工業(yè)化生產(chǎn)的情況等）。、簡(jiǎn)述在研發(fā)過(guò)程中（特別是臨床試驗(yàn)期間）主要工藝步驟的改變情況和結(jié)果，并對(duì)改變前后產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)說(shuō)明進(jìn)行非臨床研究、臨床試驗(yàn)，以及生產(chǎn)樣

品的質(zhì)量變化情況。、簡(jiǎn)述工藝過(guò)程中所使用的有機(jī)溶劑，提示殘留溶劑研究的內(nèi)容。5、簡(jiǎn)述工藝過(guò)程中可能帶入到終產(chǎn)品中的雜質(zhì)，提示有關(guān)物質(zhì)研究的內(nèi)容。6、通過(guò)對(duì)原料藥制備工藝的研究，總結(jié)工藝的特點(diǎn)、關(guān)鍵點(diǎn)（關(guān)鍵中間體的質(zhì)量或關(guān)鍵的工藝參數(shù)等）和需注意的問(wèn)題。

（二）結(jié)構(gòu)確證研究、簡(jiǎn)述用于結(jié)構(gòu)確證研究樣品的精制方 法、純度及其測(cè)定方法。、簡(jiǎn)述原料藥的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型特點(diǎn)（包括骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶溶劑/結(jié)晶水等），選擇的分析測(cè)試方法及解析結(jié)果，并進(jìn)行綜合分析（如闡述特征結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)），推斷或驗(yàn)證測(cè)試樣品的結(jié)構(gòu)。、通過(guò)對(duì)化合物結(jié)構(gòu)的研究，總結(jié)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化常數(shù)和需注意的問(wèn)題（如轉(zhuǎn)晶、消旋化、失水等）。

（三）質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、簡(jiǎn)述質(zhì)量研究的內(nèi)容及其確定的依據(jù)（如，可根據(jù)原料藥質(zhì)量研究的一般性要求，結(jié)合產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、制備工藝、給藥途徑及穩(wěn)定性研究結(jié)果等進(jìn)行分析）。、簡(jiǎn)述采用的分析方法和依據(jù)，以及方法驗(yàn)證的內(nèi)容和結(jié)果。、簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草與修訂的過(guò)程，以及各項(xiàng)目設(shè)置、方法及限度確定的依據(jù)。列表簡(jiǎn)述非臨床研究、臨床試驗(yàn)用樣品，以及工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品關(guān)鍵項(xiàng)目的實(shí)測(cè)結(jié)果，并闡述其質(zhì)量差異。提示質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在執(zhí)行過(guò)程中需注意的問(wèn)題。、列表敘述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、測(cè)定方法和限度。、簡(jiǎn)述對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的溯源，制備、標(biāo)化方法及適用范圍。

（四）穩(wěn)定性研究、簡(jiǎn)述穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)和考察結(jié)果，包括樣品的批次、規(guī)模、包裝、放置條件、考察時(shí)間點(diǎn)、考察項(xiàng)目、采用的測(cè)試方法和測(cè)定結(jié)果等。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)還應(yīng)包括中試以上規(guī)模樣品的穩(wěn)定性研究結(jié)果。、通過(guò)對(duì)穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析，全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品的穩(wěn)定性。擬定貯藏條件、包裝

材料或容器、有效期，以及后續(xù)的穩(wěn)定性研究的思路和方案。提示樣品在貯藏過(guò)程中需注意的問(wèn)題。

（五）直接接觸藥品的包裝材料或容器、簡(jiǎn)述包裝材料或容器的選擇、來(lái)源和執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2、簡(jiǎn)述包裝材料或容器與藥物的相容 性試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)包裝材料或容器選擇的合理性。

（六）綜合分析與評(píng)價(jià)

圍繞質(zhì)量可控這一核心，對(duì)原料藥的藥學(xué)研究過(guò)程和結(jié)果進(jìn)行全面的分析和評(píng)價(jià)。著重闡述各項(xiàng)藥學(xué)研究之間的關(guān)聯(lián)性，以及與非臨床研究和/ 或臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量的關(guān)聯(lián)性說(shuō)明所采用的工藝過(guò)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否能有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)還要簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)批件中要求說(shuō)明或研究的相關(guān)問(wèn)題及結(jié)果。

（七）參考資料

按正文中引用的順序列出相關(guān)的參考資料目錄。

三、制劑藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容

簡(jiǎn)述制劑的通用名稱、劑型、規(guī)格、給藥途徑和擬用于臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥。列出制劑完整的處方。

（一）劑型、處方和制備工藝研究、根據(jù)原料藥的理化性質(zhì)（如溶解性、解離常數(shù)和穩(wěn)定性等）、生物學(xué)性質(zhì)（如藥效學(xué)、生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等），結(jié)合臨床擬用的適應(yīng)癥，簡(jiǎn)述劑型和規(guī)格選擇的合理性。、簡(jiǎn)述處方篩選的依據(jù)、方法，內(nèi)容和結(jié)果。

3、簡(jiǎn)述制備工藝的依據(jù)、工藝過(guò)程，工藝驗(yàn)證的內(nèi)容和結(jié)果（包括使用的設(shè)備、工藝條件和工藝參數(shù)、工業(yè)化生產(chǎn)的情況等），并對(duì)工藝進(jìn)行自我評(píng)價(jià)（如工藝穩(wěn)定性，工業(yè)化生產(chǎn)的難易，是否能達(dá)到制劑的質(zhì)量指標(biāo)等）。、簡(jiǎn)述原輔料的來(lái)源和執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。5、從處方前研究工作、處方的篩選與優(yōu)化，以及制備工藝研究等方面對(duì)劑型、處方和制備工藝進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)（如處方組成、主藥性

質(zhì)，工藝條件等對(duì)制劑穩(wěn)定性和質(zhì)量指標(biāo)的影響等）。

（二）質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、簡(jiǎn)述質(zhì)量研究的內(nèi)容及其確定依據(jù)（如，可根據(jù)原料藥的質(zhì)量控制指標(biāo)、劑型的一般性要求，結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)、制備工藝、給藥途徑及穩(wěn)定性研究結(jié)果等方面進(jìn)行分析）。、簡(jiǎn)述采用的分析方法和依據(jù)，以及方法驗(yàn)證的內(nèi)容和結(jié)果。、簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草和修訂的過(guò)程，以及各項(xiàng)目設(shè)置、方法及限度確定的依據(jù)。列表簡(jiǎn)述非臨床研究和臨床試驗(yàn)用樣品，以及工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品關(guān)鍵項(xiàng)目的實(shí)測(cè)結(jié)果，并闡述其質(zhì)量差異。提示質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在執(zhí)行過(guò)程中需注意的問(wèn)題。、列表敘述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、測(cè)定方法和限度。

（三）穩(wěn)定性研究、簡(jiǎn)述穩(wěn)定性研究方法的設(shè)計(jì)和考察結(jié)果，包括樣品的批次、規(guī)模、包裝、放置條件、考察時(shí)間點(diǎn)、考察項(xiàng)目、采用的測(cè)試方法和測(cè)定結(jié)果等。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)還應(yīng)包括中試以上規(guī)模樣品的穩(wěn)定性研究結(jié)果。、通過(guò)對(duì)穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析，全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品的穩(wěn)定性。擬定貯藏條件、包裝材料或容器、有效期，以及后續(xù)的穩(wěn)定性研究的思路和方案。提示樣品在貯藏過(guò)程中需注意的問(wèn)題。

（四）直接接觸藥品的包裝材料或容器、簡(jiǎn)述包裝材料或容器的選擇、來(lái)源和執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2、簡(jiǎn)述包裝材料或容器與藥物的相容 性試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)包裝材料或容器選擇的合理性。

（五）綜合分析與評(píng)價(jià)

圍繞質(zhì)量可控這一核心，對(duì)制劑的藥學(xué)研究過(guò)程和結(jié)果進(jìn)行全面的分析和評(píng)價(jià)。著重闡述劑型選擇的合理性、各項(xiàng)藥學(xué)研究之間的關(guān)聯(lián)性，以及與非臨床研究和/ 或臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量的關(guān)聯(lián)性；說(shuō)明所采用的工藝過(guò)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否能有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)還要簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)批件中要求說(shuō)明或研究的相關(guān)問(wèn)題及結(jié)果。

（六）參考資料

按正文中引用的順序列出相關(guān)的參考資料目錄。

四、參考文獻(xiàn)、ICH ：Organization of the common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use M4.、ICH ：The common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use ：Quality-M4Q Quality overall summary of module2 module 3 ：Quality.、FDA：Guidance for industry ：Guideline for the format and content of the chemistry, manufacturing, and controls section of an application.、FDA：Guidance for industry ：Format and content for the CMC section of an annual report.五、著者

《化學(xué)藥物綜述資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組。

第五篇：抗腫瘤藥物上市申請(qǐng)臨床數(shù)據(jù)收集技術(shù)指導(dǎo)原則

附件9：

抗腫瘤藥物上市申請(qǐng)臨床數(shù)據(jù)收集技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱SFDA）遞交化學(xué)藥物生物制品注冊(cè)申請(qǐng)為目的的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)收集提供建議。所、收集的數(shù)據(jù)應(yīng)充分滿足藥物安全性及有效性評(píng)價(jià)的需要，并且不需要包含該目的以外的其他數(shù)據(jù)。

由于臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性以及在不同情況下臨床數(shù)據(jù)的差異，所以，一個(gè)指導(dǎo)原則很難針對(duì)每一個(gè)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)收集作出具體的規(guī)定。本文提供了數(shù)據(jù)收集和資料提交的一般性原則。建議申請(qǐng)人從這些原則出發(fā)，建立明確的數(shù)據(jù)收集計(jì)劃。對(duì)數(shù)據(jù)收集的詳細(xì)說(shuō)明是為了避免收集非必要的信息，從而使這些資源直接服務(wù)于重要的試驗(yàn)終點(diǎn)，并確保收集和報(bào)告的數(shù)據(jù)能充分支持該研究。

二、背景

在確定需遞交什么樣的數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)考慮到藥物的整體研究計(jì)劃及該研究在提供安全性和有效性數(shù)據(jù)方面所發(fā)揮的作用。遞交的數(shù)據(jù)可以是多種多樣的，但取決于諸多因素，如：

? 注冊(cè)申請(qǐng)的類(lèi)型（新上市申請(qǐng)相對(duì)于已有明確不良反應(yīng)的某種藥物的有效性的補(bǔ)充申請(qǐng)，在資料要求方面會(huì)有所不同）

? ? 所申請(qǐng)的藥物新用途與該藥物已獲批準(zhǔn)的用途是否相似 研究人群（接受手術(shù)后輔助治療的患者、接受一線治療的患者、還是難治性疾病的患者）

? 從其他途徑獲得的有關(guān)藥物安全性信息的補(bǔ)充數(shù)據(jù)，例如來(lái)自其他一組相似患者的試驗(yàn)數(shù)據(jù)

三、數(shù)據(jù)收集建議

（一）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)應(yīng)包括入組研究樣本的出生日期、種族以及性別。應(yīng)分配不同的編號(hào)給每個(gè)入組研究的患者，并應(yīng)記錄隨機(jī)化的日期。

（二）病史

對(duì)于每個(gè)新的研究人群，應(yīng)在指定數(shù)量的患者中收集可能會(huì)影響主要器官功能的疾病(如腎衰、肝功能不全、心臟疾病)的基線信息。這些數(shù)據(jù)能夠幫助確定患者的部分不良反應(yīng)是否是由某些疾病所導(dǎo)致的。對(duì)于某些藥物，還需額外收集影響特定器官系統(tǒng)的病史數(shù)據(jù)，并在方案中予以描述。

（三）腫瘤的診斷及分期

對(duì)每一個(gè)臨床研究而言，患者的腫瘤診斷和分期的確證數(shù)據(jù)非常重要。其他細(xì)節(jié)可能因具體方案的研究目的和計(jì)劃分析內(nèi)容的不同而有所差異。應(yīng)收集主要療效指標(biāo)的重要預(yù)后數(shù)據(jù)。研究方案應(yīng)規(guī)定所收集的基線資料，這些基線資料應(yīng)足以反映研究人群的臨床特征，以評(píng)價(jià)隨機(jī)化是否成功保證了重要預(yù)后參數(shù)組間平衡，并為可能要進(jìn)行的校正分析提供參考依據(jù)。

（四）腫瘤治療史

既往治療史的數(shù)據(jù)可以預(yù)測(cè)治療效果，因此收集這些數(shù)據(jù)非常重要。對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病，了解既往進(jìn)行過(guò)何種化學(xué)治療是很有益的，但是一般沒(méi)有必要收集諸如給藥劑量、治療緩解等更詳細(xì)的資料。應(yīng)記錄下所有試驗(yàn)中全部患者的腫瘤治療史，并形成正式的文件，從而為患者符合入組條件提供書(shū)面依據(jù)。例如，對(duì)于二線治療的適應(yīng)癥，應(yīng)記錄一線治療的細(xì)節(jié)。應(yīng)詳細(xì)記錄涉及到安全性因素的腫瘤治療史數(shù)據(jù)（如蒽環(huán)類(lèi)抗生素的治療史對(duì)被懷疑具有心臟毒性的藥物是非常重要的）。當(dāng)目標(biāo)適應(yīng)癥是難治性疾病時(shí)，方案中應(yīng)明確規(guī)定難治性疾病的定義，并充分收集治療史，證明患者在入組研究時(shí)疾病處于難治的狀態(tài)。根據(jù)方案對(duì)難治性的定義，所收集的數(shù)據(jù)應(yīng)包括藥品名稱、給藥劑量、治療開(kāi)始及結(jié)束日期、藥物最佳療效、進(jìn)展日期和/或停藥原因。

（五）實(shí)驗(yàn)室檢查

方案中應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)藥物進(jìn)行全面評(píng)估所需要的實(shí)驗(yàn)室檢查。所有的新申請(qǐng)應(yīng)對(duì)該研究所有患者中的一個(gè)亞組進(jìn)行全面的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。對(duì)于這個(gè)強(qiáng)化監(jiān)控的亞組患者，要同時(shí)收集所有的計(jì)劃中和計(jì)劃外的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。這種完整的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的收集可以只在研發(fā)項(xiàng)目的一個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行，或是在一項(xiàng)大型試驗(yàn)中，僅對(duì)其中一個(gè)亞組的患者進(jìn)行。

1.基線的檢查

新藥上市的首次申請(qǐng)應(yīng)包含特定數(shù)目患者的一整套常規(guī)基線實(shí)驗(yàn)室檢查的詳細(xì)數(shù)據(jù)。這些基線數(shù)據(jù)對(duì)于解釋以后的異常值是非常重要的。這些基線研究應(yīng)包括電解質(zhì)、肌酐、血紅蛋白、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、肝酶、堿性磷酸酶、膽紅素以及尿分析。方案中還應(yīng)列出針對(duì)待評(píng)價(jià)藥物而特別設(shè)計(jì)的基線實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查[例如心電圖（EKG）]。

2.隨訪期間的檢查

同樣，對(duì)每個(gè)藥物申請(qǐng)中規(guī)定數(shù)目的患者進(jìn)行常規(guī)的隨訪期檢查，這種檢查應(yīng)包括：血紅蛋白、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、肌酐、肝酶、堿性磷酸酶以及膽紅素。如果申請(qǐng)藥物在以往的申請(qǐng)或其他研究中已經(jīng)進(jìn)行了充分的毒性研究，則在方案中可以只列出申請(qǐng)人認(rèn)為屬于用藥安全管理的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。此外，在方案設(shè)計(jì)期間，考慮到藥物的已知或可疑毒性，以及待研究的特定人群，申請(qǐng)人應(yīng)考慮隨訪期間的其他實(shí)驗(yàn)檢查。

3.與嚴(yán)重毒性相關(guān)的檢查

應(yīng)按最新版的美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的通用毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC)規(guī)定，收集與4－5級(jí)血液學(xué)毒性和3－5級(jí)非血液學(xué)毒性相關(guān)的所有計(jì)劃中和計(jì)劃外的實(shí)驗(yàn)室檢查異常數(shù)據(jù)，并將收集到的信息錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，用于所有的注冊(cè)需要。還應(yīng)記錄這些異常是否已恢復(fù)以及恢復(fù)的日期。

4.其他

如果設(shè)定了其他的檢查內(nèi)容，如腫瘤標(biāo)志物，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)收集。

（六）體檢

除在基線時(shí)記錄下體重和體力狀況外，大多數(shù)試驗(yàn)前體檢中的明顯異常情況應(yīng)在試驗(yàn)前的病史中反映出來(lái)，所以并不需要常規(guī)收集這些數(shù)據(jù)。與不良反應(yīng)有關(guān)的體檢異常應(yīng)與毒性數(shù)據(jù)一并記錄。

（七）有效性數(shù)據(jù)及腫瘤測(cè)量

方案應(yīng)明確規(guī)定為全面評(píng)估有效性而進(jìn)行的基線與隨訪數(shù)據(jù)的收集計(jì)劃。除了研究者對(duì)療效的評(píng)估外，所有收集到的有關(guān)療效評(píng)估的原始數(shù)據(jù)都應(yīng)在病例報(bào)告表（CRF）中記錄。（通常，不需要遞交實(shí)際的腫瘤影像學(xué)資料，這些資料應(yīng)一直保留在申請(qǐng)人處以備SFDA稽查）這些數(shù)據(jù)是進(jìn)行有效性評(píng)估的基礎(chǔ)。當(dāng)腫瘤緩解或進(jìn)展是重要的注冊(cè)終點(diǎn)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)嚴(yán)格按要求遞交腫瘤測(cè)量數(shù)據(jù)。另一方面，當(dāng)主要終點(diǎn)是生存期，并且申請(qǐng)人期望通過(guò)兩個(gè)試驗(yàn)證明生存優(yōu)勢(shì)時(shí)，腫瘤緩解數(shù)據(jù)就不一定是療效評(píng)價(jià)的關(guān)鍵因素，同時(shí)，腫瘤測(cè)量及緩解評(píng)估也就不那么重要。當(dāng)評(píng)估緩解和進(jìn)展時(shí)，這些終點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在方案中詳細(xì)說(shuō)明，并按照方案中規(guī)定的時(shí)間間隔認(rèn)真收集數(shù)據(jù)。對(duì)于腫瘤測(cè)量數(shù)據(jù)，以下為重要的考慮因素：

? 進(jìn)展。

? CRF應(yīng)記錄基線觀察期或至少在治療前確定的目標(biāo)病灶。方案與相應(yīng)CRF應(yīng)說(shuō)明哪些腫瘤評(píng)估將用于評(píng)價(jià)緩解及回顧性確定的病灶通常認(rèn)為是不可靠的。

? 應(yīng)為每個(gè)腫瘤病灶分配一個(gè)供識(shí)別的獨(dú)立字母或者號(hào)碼。這樣才能明確區(qū)分身體同一解剖部位的多個(gè)腫瘤，并且使腫瘤在基線時(shí)的測(cè)定數(shù)據(jù)與在隨訪期中的測(cè)定數(shù)據(jù)相匹配。

? 應(yīng)該有一套能確保在隨訪期間嚴(yán)格按照時(shí)間順序收集完整數(shù)據(jù)的管理機(jī)制。CRF應(yīng)確保所有的目標(biāo)病灶在每次隨訪時(shí)得到評(píng)估。尤其是對(duì)觀察到緩解或進(jìn)展的目標(biāo)病灶，應(yīng)確保其在下一個(gè)隨訪時(shí)間得到復(fù)查。為記錄腫瘤緩解，一種方式是在CRF中增加一份評(píng)價(jià)表，收集以下3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)：基線檢查、首次證實(shí)腫瘤緩解的檢查以及確證這種緩解的檢查。

（八）抗腫瘤藥物給藥劑量

應(yīng)收集每項(xiàng)重要研究中所有患者抗腫瘤藥物給藥劑量的詳細(xì)數(shù)據(jù)，并充分描述每個(gè)治療組的藥物劑量強(qiáng)度特征。此外，證明試驗(yàn)用藥的推薦劑量是否可耐受，以及對(duì)照組的治療劑量是否足夠也是非常重要的。應(yīng)記錄降低劑量及原因。這些數(shù)據(jù)可以收集在事先假定供選擇的降低劑量原因記錄表中，并留出“其他原因”空格，同時(shí)留出空白以備注釋用。

（九）毒性反應(yīng)

應(yīng)收集所有NCI-CTC規(guī)定的4－5級(jí)血液學(xué)毒性與3－5級(jí)非血液學(xué)毒性方面的數(shù)據(jù)。新治療方案的上市申請(qǐng)，還需從一項(xiàng)或更多項(xiàng)研究中，或這些研究的亞組患者中收集足夠的1－2級(jí)非血液毒性與1－3級(jí)血液毒性的病例數(shù)據(jù)。在大樣本的研究中，可能從研究的一部分樣本中收集到詳細(xì)數(shù)據(jù)（如實(shí)驗(yàn)室與1－2級(jí)毒性數(shù)據(jù)）就足夠了。如果一項(xiàng)研究有足夠的患者參與試驗(yàn)并且包括了相關(guān)人口學(xué)特征的人群，該研究可能只需要從主要試驗(yàn)中的一項(xiàng)試驗(yàn)或一項(xiàng)大型試驗(yàn)中的一個(gè)亞組患者樣本中收集完整數(shù)據(jù)。對(duì)于一個(gè)已上市的藥品，如果是在相似人群中新增適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請(qǐng)，那么，額外收集1－2級(jí)非血液學(xué)毒性和1－3級(jí)血液學(xué)毒性的數(shù)據(jù)并不重要，甚至可能無(wú)需收集。應(yīng)收集所有與藥物使用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件、導(dǎo)致停藥或降低劑量的不良事件數(shù)據(jù)。

除非在先前的申請(qǐng)中已對(duì)此方案的毒性進(jìn)行了詳細(xì)的描述，否則應(yīng)記錄毒性反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間。根據(jù)以往研究對(duì)毒性的評(píng)價(jià)程度，可能僅需要收集指定毒性反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間和/或大型研究中某一亞組患者的毒性反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。

除非在先前的申請(qǐng)中已經(jīng)對(duì)這種治療的毒性進(jìn)行了全面的描述，否則對(duì)已記錄的毒性應(yīng)一直隨訪到毒性反應(yīng)消失。隨訪應(yīng)記錄是否已對(duì)毒性進(jìn)行了再評(píng)價(jià)和/或毒性已經(jīng)消失。同樣，除非在先前的申請(qǐng)中已經(jīng)對(duì)治療的毒性進(jìn)行了全面的描述，否則，記錄所采取的主要措施并加以分類(lèi)（如，治療延遲、減量、住院）。在某些情況下（如，對(duì)于那些預(yù)計(jì)只能表現(xiàn)出很小臨床獲益的藥物），某些已知毒性反應(yīng)發(fā)生率的量化對(duì)于進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/利益評(píng)估可能是重要的。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)預(yù)先建立對(duì)指定毒性反應(yīng)數(shù)據(jù)收集計(jì)劃，包括1－2級(jí)毒性反應(yīng)的數(shù)據(jù)。在方案中應(yīng)明確界定這些毒性，并分別記錄在CRF中。

（十）伴隨用藥

為提高伴隨用藥的數(shù)據(jù)質(zhì)量，在設(shè)計(jì)方案時(shí)應(yīng)針對(duì)特定的伴隨用藥提出特定的問(wèn)題而沒(méi)有必要記錄下每個(gè)使用的藥品。比如，對(duì)于患者經(jīng)常使用的抗組胺藥、催眠藥以及鎮(zhèn)痛藥，僅當(dāng)這些常用藥品可能影響試驗(yàn)藥物的毒性反應(yīng)或存在藥物相互作用時(shí)才予以記錄。只收集特定種類(lèi)的藥品信息并記錄是否使用了特定種類(lèi)的藥品（忽略每種藥品的名字和劑量）可能就足夠了。應(yīng)收集可能會(huì)對(duì)有效性評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生影響的特定藥品的數(shù)據(jù)（如，在腦瘤治療申請(qǐng)中使用地塞米松，或當(dāng)減輕疼痛是一個(gè)重要終點(diǎn)時(shí)使用了鎮(zhèn)靜劑）。如果出于特殊的安全性或有效性考慮，一些特定的伴隨用藥信息對(duì)于某一試驗(yàn)方案具有非常重要的意義時(shí)，則應(yīng)在方案中對(duì)這種特定的藥品（或藥品種類(lèi)）加以界定。而且，應(yīng)對(duì)CRF進(jìn)行相應(yīng)設(shè)計(jì)來(lái)收集這些特定藥品或藥品種類(lèi)的相關(guān)數(shù)據(jù)，這將會(huì)有助于計(jì)劃中的預(yù)設(shè)分析。

（十一）進(jìn)一步的抗腫瘤治療

當(dāng)以生存期作為研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)時(shí)，還應(yīng)該記錄研究治療后所給予的抗腫瘤治療。尤其是當(dāng)在一項(xiàng)隨機(jī)研究中，存在研究結(jié)束后的后續(xù)交叉治療時(shí)，后續(xù)治療的記錄就更為重要。

總之，數(shù)據(jù)收集應(yīng)取決于藥物開(kāi)發(fā)的階段、探索的適應(yīng)癥以及臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。參考這些因素可以減少不必要的數(shù)據(jù)收集，使申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)中入組更多患者，并提高所收集數(shù)據(jù)的質(zhì)量。鑒于抗腫瘤藥物研發(fā)過(guò)程的復(fù)雜性，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃做出評(píng)估，參考本指導(dǎo)原則進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。