第一篇：審評中心對現(xiàn)階段研究者發(fā)起的臨床試驗(IIT)的認識

審評中心對現(xiàn)階段研究者發(fā)起的臨床試驗(IIT)的認識

楊志敏,主任藥師，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心臨床審評一部

隨著藥物研發(fā)全球化趨勢的加劇和我國藥物創(chuàng)新能力的不斷增強，近年來在我國開展的臨床研究數(shù)量呈遞增趨勢。據(jù)統(tǒng)計，2005 －2010 年我國共有1 999項臨床研究在美國 Clinical Trials．Gov 進行注冊，其中 2005年為 144 個，2006 年為 198 個，2007年為 278 個，2008 年為 368 個，2009 年為 466 個，2010 年為 545 個，登記的研究中大部分為研究者或?qū)W術(shù)機構(gòu)發(fā)起的臨床研究(investigator-initiatedclini-cal trial，IIT)。從總體數(shù)量分析，除了以藥品注冊為目的的臨床研究之外，由研究者發(fā)起的各類研究已開始占有越來越重要的地位。另一方面，由于越來越多的臨床單位參與或主導(dǎo)高水平的國際多中心研究，如IPASS 研究、INTEREST 研究、EACH 研究，獲得國際學術(shù)界和同行的高度認可，更加激發(fā)了國內(nèi)研究者開展臨床研究的熱情，從而不斷探索和研究更多更好的治療方案，獲得更加充分和科學的研究數(shù)據(jù)，通過循證醫(yī)學方法提升臨床治療水平，為患者帶來更多臨床獲益。

目前我國對研究者發(fā)起的臨床研究的認識和監(jiān)管工作剛剛起步，研究和借鑒國外的管理模式是現(xiàn)階段必要的工作。為此，本文就歐美等國家和地區(qū)研究者發(fā)起研究的相關(guān)情況進行概要性介紹，力求為制定和完善我國的相關(guān)法律法規(guī)體系，提高我國研究者發(fā)起研究的管理水平和研究質(zhì)量發(fā)揮一定作用。

IIT 是指由研究者申請發(fā)起的一個或一系列臨床研究。其與制藥公司發(fā)起的臨床研究最大區(qū)別在于，IIT 中制藥公司不承擔主導(dǎo)角色和申辦者職責，僅直接或間接提供試驗藥、對照藥或部分經(jīng)費。其研究范圍常常是制藥企業(yè)申辦的研究(industry-sponsoredtrial，IST)未涉及的領(lǐng)域，例如罕見病研究、診斷或治療手段比較、上市藥物新用途等。研究者發(fā)起的臨床研究與制藥企業(yè)發(fā)起的臨床研究并行，互為補充，才能更好地推進藥物研究的深度和廣度，更多地獲得研究數(shù)據(jù)，為循證醫(yī)學提供依據(jù)。

各國研究者發(fā)起的臨床研究監(jiān)管現(xiàn)狀 1.美國

美國 FDA 將臨床研究分為新藥臨床試驗(investigational new drug，IND)和非注冊臨床試驗(Non-IND)。IND 試驗需在獲得 FDA 許可并經(jīng)機構(gòu)審查批準后方可開始，并在 FDA 的監(jiān)管下開展；Non-IND試驗只需通過機構(gòu)審查批準，即可在研究所在中心監(jiān)管下開展，并不需要另行通知 FDA。該體系下，IIT 也被分為 IND-IIT 和 Non-IND-IIT，IND-IIT 需遞交 IND 申請；Non-IND-IIT 研究的發(fā)起和實施不受 IND 法規(guī)約束，無需向 FDA 申報，但需要通過機構(gòu)審查后進行，由大學和醫(yī)院等學術(shù)機構(gòu)自行管理，知情同意過程符合美國聯(lián)邦法規(guī) 21 CFR 56和 50，并且在美國進行的試驗需要在 Clinical Trials．gov 上注冊。在該模式下，Non-IND試驗得到的數(shù)據(jù)一般情況下不能用于申報注冊。

IIT 包括上市后說明書內(nèi)使用的研究、上市后超說明書使用的研究以及新藥研究。其中上市后說明書內(nèi)使用的研究為 Non-IND-IIT；上市后超說明書使用的研究需首先判斷是否符合豁免 IND，如符合，則不需要遞交 IND 申請。新藥研究即 IND-IIT，其申報監(jiān)管均需按照 FDA 的相關(guān)要求進行。對于試驗用藥為已上市藥品的臨床研究，豁免 IND 需滿足以下所有條件：①試驗不為申請新適應(yīng)癥提供支持或為藥品說明書的重大改動提供依據(jù)。②試驗不為處方藥廣告中重大改動提供支持。③試驗不涉及給藥途徑、劑量、受試人群或者其他顯著增加用藥風險的因素。④試驗操作符合 21 CFR 50 和 56 部分關(guān)于機構(gòu)審查委員會和知情同意的條款。⑤試驗按照§ 312． 7 規(guī)定(研究性新藥的推廣與收費)執(zhí)行。以上豁免條件，①，②，④，⑤適用于所有的臨床試驗，而③則與試驗方案和應(yīng)用領(lǐng)域直接相關(guān)。如在腫瘤領(lǐng)域，醫(yī)生對說明書上的推薦使用劑量進行調(diào)整、在沒有其他有效替代治療方案的情況下使用新的聯(lián)合用藥方案，都是臨床實踐中常見的情況。

為更好利用研究數(shù)據(jù)，使更多腫瘤患者能盡早獲益，F(xiàn)DA 出臺了更為詳細的專門針對腫瘤領(lǐng)域的豁免 IND 補充指南。該指南提出，擬開展的“不用于注冊或商業(yè)目的、基于文獻或者臨床經(jīng)驗、研究者和所在審查機構(gòu)(IRB)認為不會顯著地增加受試者風險”的臨床試驗，可由研究者決定是否遞交 IND申請，如研究者不能確定，可以向 FDA 咨詢，F(xiàn)DA 認為可豁免 IND 后將通過郵件通知研究者。

2.歐盟

IIT 在歐盟管理體系中屬于“非商業(yè)化”臨床研究(non-commercialtrial)。歐盟各國針對臨床研究的管理法規(guī)并不因申辦人是研究者還或是制藥廠商而有所區(qū)別，所有干預(yù)性研究(interventional clinical trial)都必須向所在成員國藥政管理部門遞交臨床研究申請(clinicaltrial application，CTA)；所有臨床試驗須獲得成員國藥政管理部門批準和倫理批件后進行，申辦者向藥政管理部門報告可疑非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)(suspectedunexpected serious adverse reaction，SUSAR)，且須有保險/賠償措施等。IIT 中制藥廠商不承擔申辦者職責，但會根據(jù)研究申辦者的申請信提供試驗用藥，并在研究結(jié)果發(fā)表前參與結(jié)果的審閱。

歐盟的管理方式優(yōu)勢是能夠使所有研究保持較高的水準和質(zhì)量，不足是申報手續(xù)繁瑣，監(jiān)察稽查要求嚴格，給發(fā)起學術(shù)研究的研究者造成了很大負擔。因此，2005 年歐盟出臺的指令2005/28/EC 提出，成員國“應(yīng)考慮到學術(shù)型研究的特殊性”，對于由研究者發(fā)起、一定條件下進行的非商業(yè)化研究，GCP的某些細則可以簡化或參考其他等同的方法。同年，歐盟出臺了針對非商業(yè)性研究的“具體辦法”指南草案。該草案提出了一些關(guān)于 GCP 細節(jié)應(yīng)用的具體細節(jié)：在符合特定標準的情況下，申辦者可以向所在國藥品管理部門遞交“簡化臨床試驗申請(simplifiedinvestigational product dossier，IMPD)”。這些特定標準包括：①申辦者是大學、醫(yī)院、公共科學機構(gòu)、非盈利學會組織、病患者組織，或者是研究者個人。②試驗數(shù)據(jù)屬于符合第一條中的研究者(申辦者是大學、醫(yī)院、公共科學機構(gòu)、非盈利學會組織、病患者組織，或者是研究者個人)所有。③申辦者不得允許第三方其將試驗數(shù)據(jù)用于注冊或者其他商業(yè)目的。④試驗設(shè)計、實施、存檔和報告由申辦者負責。⑤該類臨床研究不作為某種藥品上市許可申請的材料一部分。另外，制藥企業(yè)向研究提供的具體支持須告知倫理委員會和成員國藥品管理部門。然而，這部“具體辦法”在歐盟各成員國并未得到實施，其中最大的爭議是，該指南不建議研究者發(fā)起的臨床研究數(shù)據(jù)用于注冊。

3.其他國家

其他國家的監(jiān)管模式或與美國類似，或與歐盟類似，或介于二者之間。如日本的 IIT管理根據(jù)臨床研究所得數(shù)據(jù)是否用于新藥注冊，將臨床試驗分為注冊試驗和非注冊試驗分類管理；英國雖然是歐盟國家，但在將歐盟管理法規(guī)納入本國法規(guī)時，采用了更靈活性的辦法，實現(xiàn)了一定程度的分層管理；澳大利亞對于 IIT 的管理則采用了折中的模式，研究者先向倫理委員會遞交申請，由機構(gòu)審評委員會審核后再決定該試驗是否向藥政管理部門遞交臨床試驗申請。

4.國內(nèi) IIT 管理現(xiàn)狀

目前國內(nèi)暫無明確針對 IIT 的相關(guān)法規(guī)，但基本管理模式與美國類似，即對于新藥臨床研究以及藥物上市后擴大適應(yīng)癥等可能增加受試者風險的研究，無論發(fā)起者是制藥企業(yè)還是研究者或?qū)W術(shù)機構(gòu)，均應(yīng)向國家食品藥品監(jiān)督管理總局遞交新藥試驗申請，批準后在 CFDA 的監(jiān)督下實行并定期提交相關(guān)研究資料。其他不增加受試者用藥風險、或用藥風險已有文獻或臨床實踐支持的 IIT，可以通過研究者所在機構(gòu)學術(shù)專業(yè)委員會和倫理委員會審評批準后，并在上述機構(gòu)的監(jiān)管下進行。

國內(nèi)一些機構(gòu)對于 IIT 的申請流程及監(jiān)管也有詳細規(guī)定，如中國醫(yī)學科學院血液學研究所血液病醫(yī)院制定了《研究者發(fā)起的臨床研究暫行管理辦法》，中山大學腫瘤防治中心制定了《研究者發(fā)起的臨床試驗運行管理制度和流程》等。以上《管理辦法》或《管理制度和流程》均以 GCP 規(guī)范為基礎(chǔ)，內(nèi)容涉及申請流程、數(shù)據(jù)管理、是否接受制藥企業(yè)資助等多個方面，以保證研究的科學性和受試者的權(quán)益。

對于 IIT 數(shù)據(jù)的使用，CFDA 頒布的《已上市抗腫瘤藥物增加新適應(yīng)癥技術(shù)指導(dǎo)原則》中指出，高質(zhì)量的 IIT 結(jié)果也可以作為支持批準增加新適應(yīng)癥的重要參考，但須滿足以下要求：臨床研究機構(gòu)應(yīng)具有國家有關(guān) GCP 法規(guī)要求的相應(yīng)資質(zhì)并有豐富的臨床研究經(jīng)驗；主要研究者(principalinvestigator，PI)也應(yīng)具有國家有關(guān) GCP 法規(guī)要求的相應(yīng)資質(zhì)和豐富的臨床研究經(jīng)驗，并在同行評議中獲得較高學術(shù)地位；提供的資料應(yīng)包括倫理委員會批件、詳細的方案、研究數(shù)據(jù)(例如：病例記錄表，CRF)、臨床研究報告和統(tǒng)計分析報告；該研究應(yīng)有嚴格、規(guī)范的質(zhì)量管理體系，監(jiān)查、稽查程序和記錄。EACH 研究結(jié)果支持奧沙利鉑上市后研究用于肝癌適應(yīng)癥的申請就是一個成功的案例。

5.小結(jié)

IIT 是藥物全生命周期中的重要研究內(nèi)容，也是促進對藥物和治療方法新認識的重要手段之一。對于此類研究的管理法規(guī)既要確保研究的科學性和受試者的利益不受侵害，又要具備一定的靈活性，從而充分調(diào)動研究者的積極性，開展高質(zhì)量、高水平的臨床研究，從而轉(zhuǎn)化科研學術(shù)成果進一步促進藥物研發(fā)。目前各國針對 IIT 的管理法規(guī)和模式有很大差異，但總體呈現(xiàn)出依據(jù)研究對受試者的風險大小進行分類、或按照藥品上市許可和已有醫(yī)療實踐狀況進行風險分層管理的趨勢，兼顧科學和倫理，平衡促進和監(jiān)管。

值得借鑒的是，各國的臨床研究協(xié)作組等學術(shù)機構(gòu)也在 IIT 的監(jiān)管中發(fā)揮了重要作用，以美國、歐洲為例，各個協(xié)作組本身設(shè)有臨床研究監(jiān)管體系，不僅保證了臨床研究的質(zhì)量，還為研究者提供研究申報相關(guān)的法律法規(guī)咨詢，成為 IIT 監(jiān)管體系不可缺少的一部分。

目前各國對 IIT 日益重視，但由于 IIT 的特殊性，如發(fā)起者研究水平的差異，各研究中心審核力度和能力的不同，研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量保證和管理能力的差異等問題，為其監(jiān)管帶來了一定困難，需要我國充分考慮我國實際情況的基礎(chǔ)上，借鑒已有經(jīng)驗，建立符合我國現(xiàn)階段實際情況的管理體系。

本文來自中國新藥雜志2014 年第23 卷第4 期

第二篇：對現(xiàn)階段政府主要職能的再認識

文章標題：對現(xiàn)階段政府主要職能的再認識

一個中央政府的職能，除了正常的職能以外，我認為在不同的歷史時期，在不同的發(fā)展階段，應(yīng)有所不同，特別是其職能的重點，更是如此。我國目前正處于計劃經(jīng)濟向市場經(jīng)濟過渡時期，在這一特殊的歷史時期，各種矛盾很多，在這一歷史時期，國有經(jīng)濟逐步退出競爭性領(lǐng)域，出現(xiàn)了比較集中的國有企業(yè)職工下崗問題，在這一歷史時期，由于我國是在比較落后的基礎(chǔ)上建立社會主義市場經(jīng)濟，再加上我國幅員遼闊，自然環(huán)境差距很大，貧富差距明顯，使我國面臨其它國家很少面臨的貧富差距巨大的問題，再加上我國經(jīng)歷了很長的封建社會，經(jīng)濟基礎(chǔ)薄弱，人口素質(zhì)差，既面臨發(fā)展問題，又面臨穩(wěn)定問題。基于上述對中國國情的認識，我認為，現(xiàn)階段中國政府主要職能應(yīng)在以下幾個方面有所側(cè)重加強。

一、社會保障職能應(yīng)有所加強[好范文-004km.cn,找范文請到xiexiebang.com]

在計劃經(jīng)濟體制下，我國屬于比較典型的二元結(jié)構(gòu)社會（現(xiàn)在也基本如此，只是其它層次開始出現(xiàn)）。在這種體制下，農(nóng)村實行三級所有，隊為基礎(chǔ)，社會保障以生產(chǎn)隊為單位進行，而城市居民，每人都在一個單位，由各單位負責其生老病死，全國范圍內(nèi)幾乎每一個人，都是單位人（如果把生產(chǎn)隊也看作是單位的話）。國家是以全社會所有人員的低生活水平為前提，來保證每個人的生存。現(xiàn)在實行市場經(jīng)濟后，情況大大不同，人們一生從事多個職業(yè)，每個企業(yè)也有生有死，單位已不能包每個人的生老病死，國有企業(yè)的改革，使一大批富余人員出現(xiàn)了短時間的失業(yè)，城市和農(nóng)村都有一定數(shù)量的特困群體。一方面，涌現(xiàn)了一批富裕階層，另一方面，又出現(xiàn)了為數(shù)不少的特困人員。在這種情況下，國家有必要建立以保障全體人民基本生活為目的的社會保障體系，不這樣，就不能保證改革開放有一個穩(wěn)定的環(huán)境，不這樣，就不能體現(xiàn)社會主義的優(yōu)越性，不這樣，就不能實現(xiàn)經(jīng)濟的穩(wěn)定發(fā)展。

二、提供公開產(chǎn)品職能應(yīng)有所加強

在計劃經(jīng)濟體制下，國家的體制保證了國家可以把相當大的財力用于進行公開產(chǎn)品投入，全國范圍內(nèi)的單位制，又保證了各單位把很大財力用于公開福利，單位承擔了政府的很大一部分職能，如國有的大型企業(yè)，一般都有學校、幼兒園、醫(yī)院、澡堂、電影院、理發(fā)部，有的企業(yè)還幫助周邊地區(qū)建橋、修路。在農(nóng)村，大隊、生產(chǎn)隊也承擔了很多公開工程。

現(xiàn)在實行社會主義市場經(jīng)濟后，企業(yè)辦社會已漸漸成為一個歷史現(xiàn)象，這些職能，已逐漸由政府承擔，政府提供的公開產(chǎn)品范圍越來越廣。特別是在市場經(jīng)濟條件下，社會的生活越來越豐富多彩，需要政府辦的公益事業(yè)越來越多，尤其是在科技、教育、交通、通信、養(yǎng)老等領(lǐng)域，政府都應(yīng)起到單個企業(yè)和單位無法起到的作用，在這種情況下，中國政府的提供公開產(chǎn)品職能應(yīng)有所加強。

三、刺激經(jīng)濟發(fā)展的職能應(yīng)有所加強

我國實行社會主義市場經(jīng)濟，并不意味著國家對經(jīng)濟發(fā)展不管不問，相反，國家對經(jīng)濟發(fā)展的作用隨著微觀領(lǐng)域的退出，在宏觀上的管理更應(yīng)有所加強。在1929年——1933年資本主義世界經(jīng)濟危機出現(xiàn)以前，不少學者曾認為在市場經(jīng)濟下，國家的主要職能就是守夜人，管的最少的政府就是最好的政府，但這場大危機，幾乎使所有的學者都無法否認國家在宏觀調(diào)控方面的作用。

在我國傳統(tǒng)的經(jīng)濟學中，一般認為國家只是鼓勵生產(chǎn)，鼓勵節(jié)約，但對生產(chǎn)和消費之間的關(guān)系、價格的波動與經(jīng)濟發(fā)展幅度之間的關(guān)系、公開工程的投入與國民生產(chǎn)總值之間的關(guān)系、市場信心指數(shù)與投資的關(guān)系、利率與發(fā)展的關(guān)系等方面的研究總體較少。在市場經(jīng)濟條件下，過去純粹提倡生產(chǎn)，厲行節(jié)約，產(chǎn)品多了就直接分配、產(chǎn)品少了就發(fā)票供應(yīng)的辦法已根本不適應(yīng)形勢的發(fā)展，政府應(yīng)加強對刺激經(jīng)濟發(fā)展的研究，研究市場經(jīng)濟的運行規(guī)律，研究中國市場的的運行規(guī)律，并及時采取適當?shù)拇胧┐碳そ?jīng)濟的發(fā)展，這一職能幾乎貫穿于經(jīng)濟發(fā)展的各個階段。近幾年，我國政府采取積極的財政政策，適當增加公開工程的投入，幾次降低存貸款利率，都是刺激經(jīng)濟發(fā)展的措施。這一方面說明中國政府已逐漸熟悉經(jīng)濟發(fā)展的規(guī)律，另一方面也說明，現(xiàn)階段中國政府應(yīng)加強刺激經(jīng)濟發(fā)展的職能。

四、確保公開安全職能應(yīng)再加強

隨著市場經(jīng)濟體制的逐步確立，單位對人們細無巨細的管理已逐漸淡出，人員的流動性越來越大，對人的管理難度也越來越大，特別是由于貧富差距的拉大，富裕群體與貧困群體的矛盾越來越尖銳，加上目前屬于計劃經(jīng)濟向市場經(jīng)濟轉(zhuǎn)軌時期，各種矛盾錯綜復(fù)雜，有的矛盾在一定的時間里還很尖銳，甚至還會出現(xiàn)激化，人們已經(jīng)失去了計劃經(jīng)濟一統(tǒng)天下的安全感，在這種情況下，國家如何抓好公開安全問題，是擺在中國政府面前的重要課題，強化對所有社會人的管理，強化安全力量，是全體中國人的共識。

五、國民收入二次分配職能應(yīng)加強

隨著改革開放的深入，各種深層次的矛盾越來越多，如東西部差距越來越大，富裕群體與貧困群

體的收入差距越來越大，落后地區(qū)、不發(fā)達地區(qū)發(fā)展極需財政給予支持。不加強國民收入的二次分配，就不能保證落后地區(qū)、不發(fā)達地區(qū)的發(fā)展，也不能保證發(fā)達地區(qū)的長期發(fā)展，同樣也會造成社會的不穩(wěn)定。此外，如刺激經(jīng)濟發(fā)展，也需要財政的支持，還有鼓勵高科技領(lǐng)域的發(fā)展、建設(shè)大型的公開工程(如三峽工程、青藏鐵路)，都需要國家財政的支持。所以政府要加強財

政收入在國民生產(chǎn)總值中的份額，并用強大了的財政，支持中西部地區(qū)的發(fā)展，幫助落后地區(qū)和貧困人群，支持事關(guān)全局的公開工程，刺激經(jīng)濟發(fā)展。所有這些，都需要政府要加強國民收入二次分配職能，即所謂的初次分配講究效率、二次分配講究公平。

六、自我革命的職能應(yīng)加強

目前我國的經(jīng)濟正在向縱深領(lǐng)域發(fā)展，隨著經(jīng)濟的持續(xù)發(fā)展，我國現(xiàn)行政府的運作模式已越來越不適應(yīng)形勢的發(fā)展，從某種意義上說，政府的部分職能已成為經(jīng)濟發(fā)展的制約因素。在中國加入WTO后，有不少學者指出，最不適應(yīng)WTO形勢的可能不是企業(yè)，而是我們的各級政府。從馬克思主義政治經(jīng)濟學的觀點看，生產(chǎn)力是最活躍的因素，生產(chǎn)關(guān)系則相對穩(wěn)定，生產(chǎn)力往往會沖破生產(chǎn)關(guān)系的阻礙，使生產(chǎn)關(guān)系適應(yīng)生產(chǎn)力的發(fā)展。我以為，現(xiàn)階段，我國政府的運行模式已經(jīng)制約了生產(chǎn)力的發(fā)展，政府必須加強自我革命，以適應(yīng)生產(chǎn)力的發(fā)展。

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第三篇：對現(xiàn)階段政府主要職能的再認識

一個中央政府的職能，除了正常的職能以外，我認為在不同的歷史時期，在不同的發(fā)展階段，應(yīng)有所不同，特別是其職能的重點，更是如此。我國目前正處于計劃經(jīng)濟向市場經(jīng)濟過渡時期，在這一特殊的歷史時期，各種矛盾很多，在這一歷史時期，國有經(jīng)濟逐步退出競爭性領(lǐng)域，出現(xiàn)了比較集中的國有企業(yè)職工下崗問題，在這一歷史時期，由于我國是在比較落后的基礎(chǔ)上建立社會主義市場經(jīng)濟，再加上我國幅員遼闊，自然環(huán)境差距很大，貧富差距明顯，使我國面臨其它國家很少面臨的貧富差距巨大的問題，再加上我國經(jīng)歷了很長的封建社會，經(jīng)濟基礎(chǔ)薄弱，人口素質(zhì)差，既面臨發(fā)展問題，又面臨穩(wěn)定問題?；谏鲜鰧χ袊鴩榈恼J識，我認為，現(xiàn)階段中國政府主要職能應(yīng)在以下幾個方面有所側(cè)重加強。

一、社會保障職能應(yīng)有所加強[范文大全-004km.cn,找范文請到范文大全]

在計劃經(jīng)濟體制下，我國屬于比較典型的二元結(jié)構(gòu)社會（現(xiàn)在也基本如此，只是其它層次開始出現(xiàn)）。在這種體制下，農(nóng)村實行三級所有，隊為基礎(chǔ)，社會保障以生產(chǎn)隊為單位進行，而城市居民，每人都在一個單位，由各單位負責其生老病死，全國范圍內(nèi)幾乎每一個人，都是單位人（如果把生產(chǎn)隊也看作是單位的話）。國家是以全社會所有人員的低生活水平為前提，來保證每個人的生存?，F(xiàn)在實行市場經(jīng)濟后，情況大大不同，人們一生從事多個職業(yè)，每個企業(yè)也有生有死，單位已不能包每個人的生老病死，國有企業(yè)的改革，使一大批富余人員出現(xiàn)了短時間的失業(yè)，城市和農(nóng)村都有一定數(shù)量的特困群體。一方面，涌現(xiàn)了一批富裕階層，另一方面，又出現(xiàn)了為數(shù)不少的特困人員。在這種情況下，國家有必要建立以保障全體人民基本生活為目的的社會保障體系，不這樣，就不能保證改革開放有一個穩(wěn)定的環(huán)境，不這樣，就不能體現(xiàn)社會主義的優(yōu)越性，不這樣，就不能實現(xiàn)經(jīng)濟的穩(wěn)定發(fā)展。

二、提供公開產(chǎn)品職能應(yīng)有所加強

在計劃經(jīng)濟體制下，國家的體制保證了國家可以把相當大的財力用于進行公開產(chǎn)品投入，全國范圍內(nèi)的單位制，又保證了各單位把很大財力用于公開福利，單位承擔了政府的很大一部分職能，如國有的大型企業(yè)，一般都有學校、幼兒園、醫(yī)院、澡堂、電影院、理發(fā)部，有的企業(yè)還幫助周邊地區(qū)建橋、修路。在農(nóng)村，大隊、生產(chǎn)隊也承擔了很多公開工程。

現(xiàn)在實行社會主義市場經(jīng)濟后，企業(yè)辦社會已漸漸成為一個歷史現(xiàn)象，這些職能，已逐漸由政府承擔，政府提供的公開產(chǎn)品范圍越來越廣。特別是在市場經(jīng)濟條件下，社會的生活越來越豐富多彩，需要政府辦的公益事業(yè)越來越多，尤其是在科技、教育、交通、通信、養(yǎng)老等領(lǐng)域，政府都應(yīng)起到單個企業(yè)和單位無法起到的作用，在這種情況下，中國政府的提供公開產(chǎn)品職能應(yīng)有所加強。

三、刺激經(jīng)濟發(fā)展的職能應(yīng)有所加強

在我國傳統(tǒng)的經(jīng)濟學中，一般認為國家只是鼓勵生產(chǎn)，鼓勵節(jié)約，但對生產(chǎn)和消費之間的關(guān)系、價格的波動與經(jīng)濟發(fā)展幅度之間的關(guān)系、公開工程的投入與國民生產(chǎn)總值之間的關(guān)系、市場信心指數(shù)與投資的關(guān)系、利率與發(fā)展的關(guān)系等方面的研究總體較少。在市場經(jīng)濟條件下，過去純粹提倡生產(chǎn)，厲行節(jié)約，產(chǎn)品多了就直接分配、產(chǎn)品少了就發(fā)票供應(yīng)的辦法已根本不適應(yīng)形勢的發(fā)展，政府應(yīng)加強對刺激經(jīng)濟發(fā)展的研究，研究市場經(jīng)濟的運行規(guī)律，研究中國市場的的運行規(guī)律，并及時采取適當?shù)拇胧┐碳そ?jīng)濟的發(fā)展，這一職能幾乎貫穿于經(jīng)濟發(fā)展的各個階段。近幾年，我國政府采取積極的財政政策，適當增加公開工程的投入，幾次降低存貸款利率，都是刺激經(jīng)濟發(fā)展的措施。這一方面說明中國政府已逐漸熟悉經(jīng)濟發(fā)展的規(guī)律，另一方面也說明，現(xiàn)階段中國政府應(yīng)加強刺激經(jīng)濟發(fā)展的職能。

四、確保公開安全職能應(yīng)再加強

隨著市場經(jīng)濟體制的逐步確立，單位對人們細無巨細的管理已逐漸淡出，人員的流動性越來越大，對人的管理難度也越來越大，特別是由于貧富差距的拉大，富裕群體與貧困群體的矛盾越來越尖銳，加上目前屬于計劃經(jīng)濟向市場經(jīng)濟轉(zhuǎn)軌時期，各種矛盾錯綜復(fù)雜，有的矛盾在一定的時間里還很尖銳，甚至還會出現(xiàn)激化，人們已經(jīng)失去了計劃經(jīng)濟一統(tǒng)天下的安全感，在這種情況下，國家如何抓好公開安全問題，是擺在中國政府面前的重要課題，強化對所有社會人的管理，強化安全力量，是全體中國人的共識。

五、國民收入二次分配職能應(yīng)加強

隨著改革開放的深入，各種深層次的矛盾越來越多，如東西部差距越來越大，富裕群體與貧困群體的收入差距越來越大，落后地區(qū)、不發(fā)達地區(qū)發(fā)展極需財政給予支持。不加強國民收入的二次分配，就不能保證落后地區(qū)、不發(fā)達地區(qū)的發(fā)展，也不能保證發(fā)達地區(qū)的長期發(fā)展，同樣也會造成社會的不穩(wěn)定。此外，如刺激經(jīng)濟發(fā)展，也需要財政的支持，還有鼓勵高科技領(lǐng)域的發(fā)展、建設(shè)大型的公開工程(如三峽工程、青藏鐵路)，都需要國家財政的支持。所以政府要加強財政收入在國民生產(chǎn)總值中的份額，并用強大了的財政，支持中西部地區(qū)的發(fā)展，幫助落后地區(qū)和貧困人群，支持事關(guān)全局的公開工程，刺激經(jīng)濟發(fā)展。所有這些，都需要政府要加強國民收入二次分配職能，即所謂的初次分配講究效率、二次分配講究公平。

六、自我革命的職能應(yīng)加強

目前我國的經(jīng)濟正在向縱深領(lǐng)域發(fā)展，隨著經(jīng)濟的持續(xù)發(fā)展，我國現(xiàn)行政府的運作模式已越來越不適應(yīng)形勢的發(fā)展，從某種意義上說，政府的部分職能已成為經(jīng)濟發(fā)展的制約因素。在中國加入wto后，有不少學者指出，最不適應(yīng)wto形勢的可能不是企業(yè)，而是我們的各級政府。從馬克思主義政治經(jīng)濟學的觀點看，生產(chǎn)力是最活躍的因素，生產(chǎn)關(guān)系則相對穩(wěn)定，生產(chǎn)力往往會沖破生產(chǎn)關(guān)系的阻礙，使生產(chǎn)關(guān)系適應(yīng)生產(chǎn)力的發(fā)展。我以為，現(xiàn)階段，我國政府的運行模式已經(jīng)制約了生產(chǎn)力的發(fā)展，政府必須加強自我革命，以適應(yīng)生產(chǎn)力的發(fā)

展。

第四篇：對化學藥物口服緩釋制劑臨床試驗的一些認識

對化學藥物口服緩釋制劑臨床試驗的一些認識

審評四部審評七室 王濤

作為產(chǎn)品線延伸，常有將已經(jīng)上市的化學藥物口服常釋制劑開發(fā)成緩釋制劑，本文針對此類開發(fā)提供臨床試驗方面的參考建議。

開發(fā)緩釋制劑應(yīng)有臨床基礎(chǔ)，或降低劑量相關(guān)不良反應(yīng)，或改善療效，或增加依從性。緩釋制劑可以通過減少給藥次數(shù)來增加依從性。緩釋制劑可以使藥時曲線變得扁平來規(guī)避高峰濃度可能帶來的不良反應(yīng)風險。

通常情況下，緩釋制劑與常釋制劑并不生物等效，通過與常釋制劑的劑量比較來評價緩釋制劑的獲益與風險也比較困難，一般需要進行額外的臨床試驗。

一、總體考慮

并不是所有的口服常釋制劑都適合開發(fā)成緩釋制劑，開發(fā)緩釋制劑必需依據(jù)臨床需要，以及對胃腸道生理狀態(tài)對藥物吸收影響、藥物藥效學和藥物藥代動力學特征的系統(tǒng)考慮。臨床需要系指開發(fā)緩釋制劑應(yīng)有臨床基礎(chǔ)。就生理學、藥物藥效學和藥物藥代動力學的系統(tǒng)考慮，如果藥物的活性成份具備下述前提，則有望開發(fā)為緩釋制劑。其前提為：1）藥物的活性成份在目標適應(yīng)癥的安全有效性已經(jīng)得到確認；2）藥物的活性成份所能產(chǎn)生與維持的療效不需要高血藥濃度，也不需要高的“峰谷”比值；3）有濃度效應(yīng)關(guān)系。一般情況下，緩釋制劑延緩制劑中藥物的釋放，通過降低血藥濃度“峰谷”波動，產(chǎn)生更為持續(xù)的療效；通過降低峰濃度，減少不良反應(yīng)發(fā)生率或降低不良反應(yīng)程度；通過減少給藥次數(shù)而增加病人依從性。

作為上市藥物產(chǎn)品線延伸，緩釋制劑的開發(fā)需要進行額外的比較的臨床試驗數(shù)據(jù)。緩釋制劑開發(fā)基礎(chǔ)、血漿藥物濃度與療效間的關(guān)系、研究的條件，決定了這些臨床數(shù)據(jù)延伸的內(nèi)涵。申辦者應(yīng)當證明緩釋制劑臨床開發(fā)計劃的合理性。如：（1）緩釋制劑開發(fā)的合理性。（2）根據(jù)立題，應(yīng)當對在進行臨床試驗時，是選擇等效性還是非劣效性設(shè)計、是否設(shè)立安慰劑對照組、終點的選擇、已經(jīng)確定終點的邊界的選擇等進行合理性地說明。（3）根據(jù)立題，如果證據(jù)顯示有良好的藥物濃度與療效關(guān)系，應(yīng)說明不進行比較臨床試驗的合理性。

二、緩釋制劑的一般技術(shù)要求

原則上，應(yīng)進行比較的臨床試驗。常釋制劑的安全有效性是已知的，作為產(chǎn)品線延伸，其主要問題是證明緩釋制制劑與常釋制劑是否一樣有效，而且要顯示出緩釋制劑的優(yōu)勢。

除了進行藥學（化學和制劑學）研究外，緩釋制劑的開發(fā)一般應(yīng)進行相應(yīng)的藥代動力學研究、藥效學研究和臨床試驗。藥物（或代謝產(chǎn)物）暴露與藥理/毒理反應(yīng)關(guān)系，是緩釋制劑開發(fā)的依據(jù)。本質(zhì)上，開發(fā)緩釋制劑的目標是追求與常釋制劑相同的暴露量，由于緩釋制劑與常釋制劑的生物利用度有可能不同，所以，緩釋釋劑與常釋制劑的用藥劑量也沒有必要相同。

1、生物利用度研究

生物利用度研究的目的，是了解緩釋釋劑體內(nèi)的藥代動力學特征。主要研究內(nèi)容包括以下幾個方面：

（1）吸收的速度和程度；

（2）藥物濃度波動情況；

（3）由處方組成導(dǎo)致的藥代動力學參數(shù)的變化；

（4）影響緩釋制劑的因素；

（5）意外釋放風險（如突釋）。

生物利用度研究主要是進行活性成份或代謝產(chǎn)物濃度的測定，在少數(shù)情況下，也可以同時進行一些急性藥效作用（acute pharmacodynamic effects）的觀察。參比制劑為已經(jīng)上市的相同活性成份的常釋制劑。上述研究既可以在健康志愿者，也可以在患者進行。在多次給藥研究，應(yīng)明確是否已經(jīng)達到穩(wěn)態(tài)。1.1吸收的程度和速度，藥物濃度波動

需要進行單次和多次給藥的藥代動力學試驗。通過與常釋制劑比較，來評價緩釋制劑藥物吸收的速度與程度。藥物波動研究，應(yīng)在多次給藥達穩(wěn)態(tài)后進行。通過比較研究，來證實緩釋制劑具有符合要求的釋放特性，通過與常釋制劑比較，其“峰谷”濃度波動較低或與之相似，并具有相似的藥物暴露量。在該研究中，主要觀察的藥代動力學參數(shù)為AUC、Cmax、Cmin，以及其他反應(yīng)血藥濃度波動的參數(shù)Cmax/Cmin等。1.2藥代動力學參數(shù)變化

通過個體間藥代動力學參數(shù)分析，來比較緩釋制劑與普通制劑間藥代動力學參數(shù)的變化。一般地，緩釋劑在個體間的藥代動力學參數(shù)的變化，不應(yīng)超過常釋制劑個體間的變化。也可以通過重復(fù)測量達穩(wěn)態(tài)時的濃度譜，或再次重復(fù)單次給藥，來評價個體內(nèi)藥代動力學參數(shù)的變化。

1.3 劑量效應(yīng)一致性

當有多個規(guī)格時，應(yīng)進行劑量效應(yīng)一致性研究。藥物藥學實體的藥代動力學特性是該研究的重要參考性文件。

如果藥物呈線性藥代動力學特征，必需確定緩釋制劑的一個劑量級在多次給藥后的藥物總暴露量與常釋制劑近似。如果藥物在血漿治療濃度范圍內(nèi)呈非線性藥代動力學特征，在多次給藥條件，應(yīng)進行緩釋制劑和常釋制劑最高劑量和最低劑量的比較。

在所有情況下，緩釋釋劑所有規(guī)格的劑量與效應(yīng)一致性都應(yīng)充分說明。1.4影響緩釋特性因素 1.4.1食物

考慮到與食物相互作用因素，主藥相同的不同緩釋處方間生物利用度情況可能有所不同。出于安全有效性考慮，應(yīng)進行食物對口服緩釋制劑生物利用度影響的觀察。

進行食物對藥物生物利用度影響的最理想狀態(tài)，是服藥前標準高脂飲食。評價參數(shù)除AUC和Cmax外，建議進行對緩釋特性影響的比較。

如果食物有影響，申辦人應(yīng)提供出進餐時的調(diào)整后的推薦劑量。由于食物藥物相互影響的復(fù)雜性，在一些情況下也接受一些不同于常規(guī)的體內(nèi)研究措施。1.4.2胃腸道功能

如果緩釋制劑與影響胃腸道生理的藥物合用，應(yīng)進行該狀態(tài)下的緩釋特性研究。如果緩釋制劑擬用于胃腸道功能有改變的病人，應(yīng)進行該人群的相關(guān)研究。1.4.3晝夜節(jié)律

考慮到晝夜節(jié)律的不同，建議在穩(wěn)態(tài)下進行24小時的血藥濃度監(jiān)測。1.5其他考慮要點

1.5.1意外釋放特性（如突釋）

如果緩釋制劑含有比常釋制劑更高的劑量，意外釋放可能導(dǎo)致不能接受的高劑量的藥物暴露，應(yīng)避免這種意外釋放的可能性。1.5.2特殊人群

如果緩釋制劑擬用于常釋制劑尚未應(yīng)用的人群時，應(yīng)進行該人群的藥代動力學研究。1.5.3藥效學研究

如果藥物攝入率或藥物濃度決定可以測量的藥理學反應(yīng)，推薦進行藥效學研究。

2、治療性研究

一般情況下，應(yīng)進行對照的臨床試驗。但是，在一些極罕見情況下，如果濃度效應(yīng)關(guān)系提示在血藥濃度和臨床效應(yīng)有良好的對應(yīng)關(guān)系，可不要求進行臨床試驗。2.1目標和原則

在以下大多數(shù)情況下均需進行治療學研究：

（1）單純依據(jù)與常釋制劑比較的藥代動力學數(shù)據(jù)或PD/PK數(shù)據(jù)，尚不能假定兩種劑型療效相當。

（2）在治療效果或/和安全性方面可能有所不同。

（3）有可能存在如藥效學耐受等擔心的情況。

（4）其他一些特殊要求。

為評價緩釋制劑有效性、安全性，以及其治療定位，一般應(yīng)進行與常釋制劑比較的臨床研究。有效性一般是指治療所能達到的程度和持續(xù)的時間。在進行安全有效性評價時，有必要進行24小時的觀察，在下次給藥前尤為重要。

在起效劑量不同作用也不相同的產(chǎn)品，在臨床試驗中應(yīng)對下述幾點予以關(guān)注：

（1）應(yīng)采用量化的藥效作用或臨床療效指標，來評價有效性。

（2）緩釋制劑的適應(yīng)癥應(yīng)是在臨床試驗中得到驗證的適應(yīng)癥，不能推到其他尚未得到驗證的適應(yīng)癥。

（3）在一些罕見情況下，如在長期給藥情況下，延長藥物治療作用有可能改變藥物的安全性，需要進行安全性研究。2.2有效性研究

根據(jù)目的采用相應(yīng)的試驗設(shè)計，經(jīng)常采用的試驗設(shè)計包括非劣效試驗設(shè)計、等效性試驗設(shè)計和優(yōu)效性試驗設(shè)計。通常情況下是采用相同的暴露量，來證實緩釋制劑的治療作用不劣于常釋制劑，在一些情況下應(yīng)證實其等效，在一些情況下應(yīng)證實其優(yōu)效。

就治療作用而言，如果藥效學研究或/和臨床試驗顯示等效或非劣效，可能尚有安全性擔憂。在療效與安全性密切相關(guān)情況下，如抗心律失常藥物，應(yīng)進行等效性研究。如果治療作用是雙向的，如溶栓藥物或胰島素，也應(yīng)當進行等效性研究。如果治療作用是單向的，證明非劣效也是可以接受的。

需要進行的臨床試驗的類型取決于下述幾個方面：是否定義了適宜的研究終點；藥效學標志物與臨床有效性的關(guān)系是否已經(jīng)確立；測定指標的敏感性是否有保證；等效性或非劣效性邊界是否已經(jīng)界定。

而且，不管終點是藥效學測定或臨床參數(shù)，等效性或非劣效的邊界應(yīng)明確限定。2.3安全性研究

如果緩釋制劑擬說明其全身不良反應(yīng)較少，應(yīng)進行相應(yīng)的臨床試驗加以證實。該類研究為比較性研究，對照藥為常釋制劑，兩種藥物的總暴露劑量應(yīng)當相同。

以上僅供討論與交流。參考文獻

1、EMEA: Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms Section II(Pharmacokinetic and Clinical Evaluation)(CPMP/EWP/280/96)

2、EMEA: Point to consider on clinical requirements of modified release products submitted as a line extension of an exiting market authorization(CPMP/EWP/1875/03/final)

第五篇：對以財務(wù)管理為中心認識

對企業(yè)管理以財務(wù)管理為中心的理解

企業(yè)管理與財務(wù)管理密不可分，并且財務(wù)管理在企業(yè)管理中起著重要作用。概念上，企業(yè)財務(wù)管理是組織企業(yè)財務(wù)活動，處理財務(wù)關(guān)系的一項經(jīng)濟管理工作。一方面，財務(wù)管理是企業(yè)管理的一部分，必須服從于企業(yè)整體管理的需要，離開企業(yè)整體的管理，財務(wù)管理也就失去了意義。另一方面，在企業(yè)諸多管理活動中，財務(wù)管理涉及面最廣，它與企業(yè)其他管理活動直接發(fā)生聯(lián)系，因而它對企業(yè)整體的管理反應(yīng)最為敏感。企業(yè)管理的成果，都會產(chǎn)生財務(wù)影響，從而影響財務(wù)管理活動。

從財務(wù)管理的目標來看，雖然對于財務(wù)管理的目標可以有多種認定，例如股東財富最大化、利潤最大化和企業(yè)價值最大化等，但從其特性來看，它們都具有內(nèi)在服務(wù)性，即：企業(yè)財務(wù)目標的確立要建立在企業(yè)整體目標的基礎(chǔ)上，體現(xiàn)企業(yè)目標的要求并為企業(yè)整體目標的實現(xiàn)服務(wù)。

職能上看，財務(wù)管理的職能包括財務(wù)決策、財務(wù)計劃、財務(wù)控制，這幾項職能以及它們對應(yīng)發(fā)生的變革都要適應(yīng)企業(yè)管理的需要?，F(xiàn)代的企業(yè)管理決定了傳統(tǒng)的財務(wù)管理模式已經(jīng)不適于運營的需要，要求財務(wù)管理的變革，而財務(wù)管理的變革也會直接或間接的影響企業(yè)管理模式的轉(zhuǎn)變。

內(nèi)容上看，財務(wù)管理的內(nèi)容包括投資管理、籌資管理、營運資金管理、利潤分配管理等四項。相應(yīng)的，企業(yè)的經(jīng)營管理也就是在明確經(jīng)營目標和規(guī)模的前提下進行的籌資、投資、分配、再投資、再籌資、再分配的經(jīng)營活動。這就意味著財務(wù)管理活動將貫穿企業(yè)管理的整個生命周期，是企業(yè)管理的一條主線?？傊?，從以上內(nèi)容來看，要確保實現(xiàn)企業(yè)價值最大化的目標，求得長遠發(fā)展，必須確立財務(wù)管理在企業(yè)管理中的中心地位，充分發(fā)揮財務(wù)管理的作用。