第一篇：抗腫瘤藥物研發(fā)趨勢分析心得

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抗腫瘤藥物研發(fā)趨勢分析

發(fā)布日期：20120716 欄目：化藥綜合評價

標(biāo)題：抗腫瘤藥物研發(fā)趨勢分析 作者：陳曉媛 張虹 高晨燕 楊志敏 部門：化藥臨床一部 1 前言

癌癥是嚴(yán)重威脅大眾健康的惡性疾病。大多數(shù)腫瘤預(yù)后差，生存時間短，缺乏可治愈的手段，存在高度未滿足的臨床需求，近年已經(jīng)逐步上升為導(dǎo)致死亡的首要原因。亟需新的治療手段發(fā)現(xiàn)。

在過去的10年時間里，隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展，以及臨床治療模式的轉(zhuǎn)變，一些新的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥物領(lǐng)域的研發(fā)發(fā)生了巨大變化，從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物轉(zhuǎn)向了非細(xì)胞毒類的靶向藥物開發(fā)。本文對2005年1月1日至2011年12月31日期間，國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)受理的抗腫瘤新藥申報情況進(jìn)行了梳理和回顧，從中總結(jié)和分析過去十年抗腫瘤藥物研發(fā)主要趨勢以及未來預(yù)測，期望為抗腫瘤藥物研發(fā)相關(guān)人員提供參考。主要趨勢分析：

2.1 抗腫瘤藥物成為創(chuàng)新藥研發(fā)的焦點(diǎn)

因?yàn)榧膊〉碾y治性，臨床需求的迫切性，抗腫瘤藥物一直都是創(chuàng)新藥研發(fā)的熱點(diǎn)，而在近幾年更是成為了熱點(diǎn)中的“熱點(diǎn)”。國內(nèi)外各大制藥企業(yè)都加大了抗腫瘤藥物研發(fā)的投入。原來以抗腫瘤藥研發(fā)為主的企業(yè)繼續(xù)加強(qiáng)，比如羅氏，一些原本非腫瘤領(lǐng)域的企業(yè)也加入了這個行列，通過并購、合作等辦法擴(kuò)充自身的腫瘤產(chǎn)品線。據(jù)統(tǒng)計(jì)，clinical trial網(wǎng)登記的臨床試驗(yàn)中有大約40%為腫瘤藥物,國外公司在2010年進(jìn)入臨床試驗(yàn)的化合物大約是2005年的2.5倍[1]。SFDA受理抗腫瘤創(chuàng)新藥申報量占所有創(chuàng)新藥比例，從2005年的10%左右上升到2010年的近40%，無論是國產(chǎn)新藥，還是進(jìn)口新藥申報數(shù)量都出現(xiàn)倍增[2]。在國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)中申報候選化合物中也有近60%為抗腫瘤藥物。

導(dǎo)致這一結(jié)果的可能原因，一方面是需求增加，人口的老齡化，經(jīng)濟(jì)水平的提高帶來了對健康的高度關(guān)注，在多種腫瘤疾病中依然存在高度未滿足的治療需求。即使陸續(xù)有新的藥物上市，改善了臨床狀況，但并沒有顯著改觀。其次，因?yàn)閷τ谀[瘤分子生物學(xué)研究進(jìn)展，新的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)了新藥的發(fā)現(xiàn)，在其它領(lǐng)域創(chuàng)新性靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)相對較少。而且由于耐藥的問題，腫瘤往往容易復(fù)發(fā)，也由此催生了新一代產(chǎn)品的開發(fā)。最后，更為主要的原因是在過

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去十年中分子靶向腫瘤藥物上市所帶來的巨大成功的刺激。雖然全球制藥業(yè)總體銷售利潤增長放慢，但在腫瘤藥物市場仍保持成倍的增長，腫瘤藥物已經(jīng)成為一個巨大的利潤增長點(diǎn)。以美國市場統(tǒng)計(jì)，2000年銷售榜排名前十位的藥物中只有2個年利潤超過10億美元，到2010年，排名前10位的都超過了10個億，而且是一半都是靶向藥物，其中又以單抗為領(lǐng)軍人物，如貝伐單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗，小分子靶向藥物中則以伊馬替尼為最[3]。這些藥物價格昂貴、需要長期持續(xù)用藥并且聯(lián)合用藥，大大增加了每例患者治療費(fèi)用。國內(nèi)銷售市場也是如此，利妥昔單抗、曲妥珠單抗、吉非替尼、厄洛替尼在2011年相較于往年甚至達(dá)到5-10倍的增長。這意味著每一個新藥上市都是“重磅炸彈”。如此高額的利潤勢必吸引更多企業(yè)都想在其中分一杯羹。2.3 分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)成為主流

傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物非特異性的阻斷細(xì)胞分裂從而引起細(xì)胞死亡，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，也破壞了人體正常細(xì)胞，容易引起治療相關(guān)的毒性，反而可能縮短患者壽命。因此研究開發(fā)可選擇性殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞的新作用機(jī)制的抗腫瘤藥物成為研究者的目標(biāo)。分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的快速發(fā)展揭示了很多腫瘤細(xì)胞生長、增殖和調(diào)控的分子機(jī)制,在此基礎(chǔ)上陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種抗腫瘤的新藥物靶標(biāo)。這些靶點(diǎn)具有相對特異性，可阻滯腫瘤生長或減少對正常細(xì)胞的作用，毒性相對較輕。由此，抗腫瘤藥物開發(fā)從細(xì)胞毒類藥物和廣譜的細(xì)胞周期抑制劑轉(zhuǎn)向更具特異性的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，包括大分子單克隆抗體和小分子化合物。其中又以小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)為研發(fā)最熱一類抗腫瘤藥物。2005年以前，SFDA受理的TKI類新藥不足5個，而到了2011底，累計(jì)申報總量已經(jīng)超過50個。下面表

1、表2總結(jié)了截至2011年12月31日我國受理審評審批的小分子酪酸激酶抑制劑狀況，包括國外公司產(chǎn)品和國內(nèi)公司產(chǎn)品?？梢钥吹剑瑤缀醺鱾€大的跨國制藥公司均有涉足，并且每個公司還不只一個產(chǎn)品。

酪氨酸激酶是在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路當(dāng)中的一類關(guān)鍵酶,按結(jié)構(gòu)可分為受體型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)和非受體型酪氨酸激酶(nonreceptor tyrosine kinase,nRTK)兩種。RTK通常是一類具有內(nèi)源性RTK活性的細(xì)胞表面受體,它具有一個胞外配體結(jié)合區(qū)域、一個跨膜區(qū)域和一個胞內(nèi)激酶區(qū)域.根據(jù)其細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)域結(jié)構(gòu)的不同,為可進(jìn)一步分為四個亞類：第一、表皮生長因子受體(epidermal grow th factor receptor,EGFR)家族,是細(xì)胞外信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)的重要樞紐,它在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖與分化以及各種調(diào)節(jié)機(jī)制中發(fā)揮著重要作用;其主要成員有EGFR(HER1/erbB1)、HER2(erbB2)、HER3(erbB 3)和HER4(erbB 4)；第二、胰島素受體(insulin receptor,INSR)家族,包括胰島素受體、胰島素樣生長因子受體(IGF1-R)

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等,在血細(xì)胞腫瘤當(dāng)中常見此類受體的高度表達(dá);第三、血小板衍生生長因子受體(plateletderived growth factor receptor,PDGFR)家族,主要包括血小板衍生生長因子受體α亞型(PDGFRα)、血小板衍生生長因子受體β亞型(PDGFRβ)、集落刺激因子-1受體(CSF-1R)和干細(xì)胞因子受體（stem cell factor receptor,c-kit);第四、成纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)家族,由FGFR-

1、FGFR-

2、FGFR3-和FGFR-4組成,它們可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生長、分化等過程,在血管生成、傷口愈合和腫瘤發(fā)生等過程中發(fā)揮著重要作用。此外,還有一類比較常見的受體型酪氨酸激酶,即血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)家族,包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDR/FLK-1)和VEGFR-3(FLT-4),這類受體能促進(jìn)調(diào)節(jié)血管生成,對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有促分裂和趨化作用。

nRTK一般沒有胞外結(jié)構(gòu),通常存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)中,nRTK中與細(xì)胞生存和增殖有關(guān)的激酶家族主要包括SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC和SYK等。

由表1、2可見，當(dāng)前小分子酪氨酸激酶抑制劑針對的靶點(diǎn)主要集中在EGFR、VEGFR、PDGFR、SRC、ABL等幾個酪氨酸激酶家族。目前取得成功的產(chǎn)品也主要是針對這些靶點(diǎn)。肝細(xì)胞生長因子（HGF）及其受體c-Met蛋白也是目前研究較多的一個，并且很有可能成為下一個成功的靶點(diǎn)。因?yàn)槟[瘤的生長和存活不僅僅依賴于一種受體或一種信號通路，作用于多個靶點(diǎn)的單藥可能產(chǎn)生多種藥理活性，達(dá)到對信號通路多個環(huán)節(jié)的抑制，因此，作用于多個靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑似乎是當(dāng)前的主要開發(fā)方向，大約占3/4。

表1.截至2011年12月31日SFDA受理申報的小分子酪氨酸激酶抑制劑（國外公司產(chǎn)品，29個）

產(chǎn)品 甲磺酸伊馬替尼

吉非替尼

作用靶點(diǎn) Bcr-Abl/PDGFR/C-kit

EGFR

國外/國內(nèi)上市時間/研究階段

2001.5/2002.4 2002.7/2004.12

適應(yīng)證/目標(biāo)適應(yīng)癥 CML/ALL（Ph+）/GIST NSCLC(EGFR突變一線，二/

三線)鹽酸厄洛替尼 甲磺酸索拉非尼

EGFR VEGFR/PDGFR/CRAF /BRAF/c-KIT/FLT-3 蘋果酸舒尼替尼 VEGFR/PDGFR/c-KIT

/FLT-3 達(dá)沙替尼 Bcr-Abl/PDGFR /C-kit/SRC 尼洛替尼 Bcr-Abl/PDGFR,C-kit

2007.7/2009.7

CML（Ph+）(二線)

2006.6/2011.9

CML/ALL（Ph+）

2006.1/2007.11

RCC

2004.11/2006.4 2005.12/2006.9

NSCLC（二/三線，維持）

RCC 叁 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

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甲苯磺酸拉帕替尼

培唑帕尼

EGFR，HER2 VEGFR1-3/PDGFR

/C-kit

2007.3/NDA 2009.10/NDA

MBC RCC INC424 凡德他尼 Crizotinib 丙氨酸布立尼布

阿昔替尼 PF-00299804 HKI-272 SKI-606 BAY73-4506

JAK VEGFR-2,EGFR C-Met/HGFR/ALK VEGFR，F(xiàn)GFR VEGFR1-3，KDR EGFR/HER2/HER4 EGFR，HER2 Bcr-Ab1，Src VEGFR？2/3,PDGFR

FGFR/C？Kit

2011.11/Ⅲ期 2011.4/NDA 2011.8/NDA Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅲ期 Ⅱ期 Ⅱ期 Ⅱ/Ⅲ期

骨髓纖維化 甲狀腺癌 NSCLC(ALK+)

HCC RCC NSCLC MBC CML，MBC CRC，GIST Bay86-9766 馬來酸西地尼布

PKC412

MEK VEGFR-1-3 VEGF/FLT-3/KDR C-kit/PDGFR

Ib期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅲ期

胰腺癌 CRC，NSCLC

AML BKM120 TKI-258

PI3K VEGFR1-3/PDGFR FGFR1-3/C-Kit

Ⅱ期 Ⅱ期

子宮內(nèi)膜癌 HCC INC280 BIBW2992 BIBF1120 OSI-906 ABT-869 IY5511HCl

c-MET EGFR/HER2 VEGFR/FGFR/PDGFR

IGF-1R VEGFR，PDGFR

Bcr-Abl

I/II期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅱ期

NSCLC NSCLC NSCLC HCC HCC AML 注：NDA：申報生產(chǎn)

表2.截至2011年12月31日SFDA受理申報的小分子酪氨酸激酶抑制劑（國內(nèi)公司產(chǎn)品，25個）

產(chǎn)品 鹽酸?？颂婺?甲磺酸氟馬替尼 甲磺酸阿帕替尼

作用靶點(diǎn) EGFR Bcr-Abl VEGFR/PDGFR /c-Kit/c-Scr 蘋果酸法米替尼 C-Kit/KDR/PDGFR

肆

I/Ⅱ期

國內(nèi)上市時間/研究階段

2011.6 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ/Ⅲ期

適應(yīng)證/目標(biāo)適應(yīng)癥

NSCLC CML（Ph+）

胃癌 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

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VEGFR3/Flt1,3/Ret/c-Src 馬來酸海那替尼

c-Kit/VEGFR2,3 PDGFR/KDR/Flt/Ret 托西酸西帕替尼 馬來酸吡咯替尼 索凡替尼 呋喹替尼 席栗替尼 鹽酸西莫替尼 蘋果酸他菲替尼

EGFR，HER2 EGFR/HER2/c-Src VEGFR1-3/FGFR VEGFR1-3 EGFR EGFR VEGFR1-3/PDGFR /c-Kit/Ret/Flt-3 對甲苯磺酸噻爾菲尼 麥他替尼氨丁三醇 琥珀酸易吡替尼 鹽酸安羅替尼 甲苯磺酸艾力替尼 甲磺酸普喹替尼 c-Kit/KDR/PDGFR

c-Met/KDR EGFR VEGFR1,3/C-kit/PDGFR

EGFR，HER2 PI3K/KDR/PDGFR

/EGFR/Akt 德立替尼 VEGFR/FGFR/PDGFR

C-Kit/C-Src CM082 馬來酸舒布替尼 KDR/PDGFR/c-Kit/Flt3 VEGFR1,2,3/C-kit/PDGF

R 硫酸美迪替尼 Bcr-Abl/c-Kit/PDGFR/Sr

c 沃利替尼 甲苯磺酸多納非尼 甲苯磺酸賽拉替尼

c-Met VEGFR/PDGFR/RAF

EGFR/HER2

IND IND IND

IND

IND IND IND IND I期 I期

----

I期

-注：IND：申報臨床

其次，在各大公司的靶向藥物產(chǎn)品線有明顯的重疊。針對同一靶點(diǎn)的藥物可能有多個藥物正在研發(fā)，比如EGFR，已經(jīng)上市3個，另外尚有3個藥物正在早期臨床階段，還未包括針對EGFR的單抗類產(chǎn)品。針對EGFR/HER2雙靶點(diǎn)的也有6個。而針對VEGF已經(jīng)超過10個了。同時，也有多個藥物在同一個適應(yīng)癥中開發(fā)，多集中在發(fā)病率高、市場潛力大的瘤種，以NSCLC為最多。另一方面，因?yàn)楦甙l(fā)瘤種競爭的激烈導(dǎo)致更多公司轉(zhuǎn)向或分散至 伍 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

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其它少見的瘤種，結(jié)果連小適應(yīng)癥也變得擁擠了。比如腎癌（RCC），自從索拉非尼批準(zhǔn)上市以來，腎癌的申請明顯增多。因此，如何在當(dāng)前競爭激烈的情況下，制定合理的研發(fā)策略，找準(zhǔn)合適的臨床定位就顯得頗為重要了。2.4 生物標(biāo)志物（Biomarker）細(xì)分腫瘤市場

在過去十年里，腫瘤領(lǐng)域另一個突出的研究進(jìn)展是生物標(biāo)志物確定及其診斷試劑的開發(fā)利用使得某些腫瘤領(lǐng)域?qū)Σ∪朔謱雍Y選和個體化治療模式成為現(xiàn)實(shí)。自從他莫昔芬定位于雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌患者治療以來，目前已經(jīng)有15個藥物批準(zhǔn)用于特定的人群，包括21個生物標(biāo)志物[4]。僅在2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新藥中就有三個是針對特定亞組人群的：Adcetris(brentuximab vedotin;Seattle Genetics)用于CD30表達(dá)的何杰金氏??；Xalkori

(vemurafenib;Genentech and(crizotinib;Pfizer)用于ALK陽性的NSCLC；ZelborafDaiichi-Sankyo)用于 BRAFV600E突變的黑色素瘤[5]。而且估計(jì)當(dāng)前有超過80%的腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中都會伴隨著生物標(biāo)志物的探索研究。

由于生物標(biāo)志物的鑒定，醫(yī)生們可以為他們的病人依靠診斷技術(shù)選擇最有效的藥物。NSCLC可能是目前進(jìn)展最為迅速的領(lǐng)域，根據(jù)其分子病理學(xué)特征，已經(jīng)明確鑒定的幾個獨(dú)立的亞組人群及其治療：1）EGFR突變?nèi)巳?，首選針對EGFR靶點(diǎn)的TKI包括吉非替尼、厄洛替尼等治療；2）EGFR耐藥突變?nèi)巳海ò═790M），則推薦針對EGFR/HER2雙靶點(diǎn)的TKI治療，或c-Met聯(lián)合第一、二代的EGFR TKI治療；3）K-ras突變?nèi)巳?，推薦MAPK和AKT/PI3K抑制劑聯(lián)合治療；4)EML4-ALK陽性人群，推薦ALK抑制劑治療。目前，研究發(fā)現(xiàn)EGFR耐藥除T790外，20%可能由于C-met擴(kuò)增，ROS1易位也可能是獨(dú)立于EGFR，K-RAS，EML4-ALK基因之外的突變，將來可能細(xì)分出新的亞組人群，可能有效藥物包括c-Met抑制劑、ROS1抑制劑正在相應(yīng)人群中進(jìn)行研究[6]。也有一些研究提示針對以上不同靶點(diǎn)聯(lián)合給藥可能克服耐藥，帶來優(yōu)于單藥的效果。

依據(jù)生物標(biāo)志物選擇研究人群和治療用藥人群可能是將來的趨勢，但對于研發(fā)者來講可能是個雙刃劍。一方面生物標(biāo)志物可以提高特異性，選擇獲益優(yōu)勢人群進(jìn)行臨床試驗(yàn)，避免被無效人群稀釋，提高有效性，臨床試驗(yàn)樣本量也可以更小。但另一方面，它無疑縮窄了用藥人群，增加了入組難度，并且多個具有同樣靶點(diǎn)的藥物競爭同一小的人群。對企業(yè)來講，即使藥物成功上市，可能收益會小于預(yù)期，并非企業(yè)所愿。而且此類藥物往往必須伴隨診斷試劑開發(fā)，相應(yīng)帶來的開發(fā)成本增加也需要考慮在內(nèi)。3 討論

分子靶向藥物研發(fā)蓬勃熱烈，有一些成功上市的產(chǎn)品，對臨床治療也取得了一定改善，陸 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

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但實(shí)際并不像期望的那樣成功。迄今為止，批準(zhǔn)上市的靶向藥物共26個，其中有11個為單抗，15個為小分子化合物[7]。但這些藥物中鮮有像第一個小分子酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼那樣在CML治療上取得突破性進(jìn)展。2011年ASCO會議回顧了過去5年來9個生物制品在8個不同的癌癥中進(jìn)行的15項(xiàng)關(guān)鍵研究結(jié)果，獲得的PFS和OS的延長不過2-3個月，而且還伴隨著昂貴的治療費(fèi)用和一定的毒性[8]。有研究者開始質(zhì)疑在腫瘤領(lǐng)域這么大的投入是否值當(dāng)？

分析起來，藥物開發(fā)失敗原因是多方面的，需要找到正確的靶點(diǎn)、正確的藥物、正確的診斷試劑以及敏感的腫瘤，缺一不可。有時針對正確的靶點(diǎn)開發(fā)了錯誤的藥物，有時則針對錯誤的靶點(diǎn)開發(fā)了正確的藥物。有時臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、研究人群的選擇則決定了成敗。比如同樣針對b-raf，索拉非尼針在黑色素瘤研究中并未取得成功，而vemurafenib則證明了其有效性，獲得FDA批準(zhǔn)，因?yàn)槠潢P(guān)鍵性試驗(yàn)中進(jìn)行了病人的篩選。同樣針對EGFR，吉非替尼在NSCLC研究(ISEL)中未證實(shí)生存獲益，而厄洛替尼則在BR21研究中獲得了成功。吉非替尼在后來的IPASS研究中，選擇亞組分析中更有效的人群-腺癌、非吸煙患者進(jìn)行，結(jié)果取得成功。最終發(fā)現(xiàn)，EGFR突變是影響療效的關(guān)鍵預(yù)后因子，因?yàn)樯鲜鋈巳褐写嬖诟叩腅GFR突變率導(dǎo)致了目前的結(jié)果。2011年最值得關(guān)注的產(chǎn)品Xalkori

(crizotinib;Pfizer)，也正是由于在早期試驗(yàn)中即開始選擇ALK陽性的NSCLC進(jìn)行臨床試驗(yàn)，才迅速取得了成功。這些成功案例無疑將對于靶向藥物的早期臨床研究策略和設(shè)計(jì)產(chǎn)生重要影響。

然而，靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)有賴于基礎(chǔ)生物學(xué)知識的進(jìn)展。目前發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑中的靶點(diǎn)有數(shù)百種，已經(jīng)確定和臨床療效相關(guān)的生物標(biāo)志物畢竟有限，也不是所有藥物都能有Crizotinib的運(yùn)氣，因此首先在經(jīng)過篩選的具有特定分子學(xué)特征的人群中進(jìn)行臨床試驗(yàn)尚不具有普遍性，但在早期階段即開始收集生物樣本進(jìn)行生物標(biāo)志物的探索研究似乎是較多被采用的策略。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和模型模擬技術(shù)的發(fā)展也提供了這種可能。

在基礎(chǔ)生物學(xué)復(fù)雜條件尚不清楚的情況下過早開發(fā)了藥物，可能使得我們不能選擇最有可能從治療中獲益的人群致使研究失敗?？寡苌伤幬飶?970年代提出理論以來研究了很久，也期待了很久，成功的產(chǎn)品卻不多。臨床前觀察到高的活性，臨床上觀察到一些療效突出的病例，但往往大型III期結(jié)果讓人失望。針對同樣靶點(diǎn)藥物在同一治療領(lǐng)域，有的成功，有的失敗。例如，目前抗血管生藥物肺癌領(lǐng)域僅有貝伐單抗取得成功。索拉非尼在肝癌、腎癌領(lǐng)域取得成功，但在其它領(lǐng)域卻壞消息頻傳，舒尼替尼、凡德他尼等也是如此。這提示并非所有腫瘤血管都一樣，且不同腫瘤的腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞也存在分子差異。也有可能是因?yàn)樯形凑业接行У纳飿?biāo)志物，未能篩選出獲益優(yōu)勢人群，總體療效結(jié)果被無效人群稀釋了?？?/p>

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抗腫瘤藥物研發(fā)趨勢分析

之，針對VEGF靶點(diǎn)的藥物似乎還有很長的路要走。4 結(jié)語

在過去十年里，抗腫瘤藥物成為創(chuàng)新藥研究最為活躍的領(lǐng)域。各大制藥企業(yè)大舉進(jìn)軍腫瘤領(lǐng)域，以至于該領(lǐng)域的競爭陡然間變得前所未有激烈，所面臨的環(huán)境和十年前大不相同。分子靶向藥物研發(fā)“爆炸式”的增長，至少有數(shù)百個藥物正在研發(fā)中，可以想象在未來5-10年市場將相當(dāng)擁擠。如果盤點(diǎn)一下國內(nèi)外當(dāng)前正在進(jìn)行II/III期研究的腫瘤藥物數(shù)量，估計(jì)各個領(lǐng)域現(xiàn)有的存貨，要至少20年才用得完。比預(yù)期更多的競爭可能導(dǎo)致市場份額低于預(yù)期。而且因?yàn)楦偁幣R床試驗(yàn)病例入組更難；因?yàn)橐笞C實(shí)生存獲益，試驗(yàn)實(shí)施周期更長；因?yàn)樾碌乃幬锊粩嗌鲜?，?biāo)準(zhǔn)治療更改，購買對照藥的費(fèi)用更加昂貴，這些都會增加開發(fā)的成本，利潤空間進(jìn)一步縮小。新藥價格過于昂貴，醫(yī)療財(cái)政支出負(fù)擔(dān)加大，政府可能進(jìn)行干預(yù)醫(yī)保報銷，進(jìn)行價格調(diào)控；管理部門可能提高技術(shù)門檻，避免過多的無差別的同類藥物重復(fù)申報，來自國家的資助也會減少。以上種種商業(yè)因素、臨床因素、法規(guī)因素都可能使得腫瘤財(cái)富泡沫破裂。在今后的中腫瘤藥物開發(fā)立項(xiàng)中需要更多的冷靜和理性，應(yīng)當(dāng)充分評估所面臨的環(huán)境和自身的實(shí)力，評估投入和產(chǎn)出比，找準(zhǔn)目標(biāo)和定位。

參考文獻(xiàn)：

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第二篇：抗腫瘤藥物市場發(fā)展現(xiàn)狀及前景趨勢分析

抗腫瘤藥物市場發(fā)展現(xiàn)狀及前景趨勢分析

資料來源：前瞻網(wǎng)：2013-2017年中國抗腫瘤藥物行業(yè)發(fā)展前景與投資戰(zhàn)略分析報告，百度報告名稱可看報告詳細(xì)內(nèi)容。

腫瘤（Tumor）是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物。根據(jù)腫瘤對人體的危害程度，可以將其分成良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類。惡性腫瘤是危害人類健康的最危險的疾病之一，腫瘤的治療強(qiáng)調(diào)綜合治療的原則，化療是其中的一個重要手段。

抗腫瘤藥物市場發(fā)展現(xiàn)狀：

受益于小分子蛋白酶抑制劑和單抗藥物等的推動，2011年全球抗腫瘤藥物市場約為830億美元，近五年來，全球抗腫瘤藥物市場復(fù)合增長率為7.6%，顯著高于全球藥物市場4.3%的平均增長率。我國抗腫瘤藥物市場規(guī)模在400億元左右，年均增速在20%左右，抗腫瘤和免疫用藥在2012年以18.2%的市場份額超抗生素16.46%的份額，成為國內(nèi)最大的處方藥類別。

抗腫瘤藥物市場前景趨勢分析：

中國、印度、巴西和俄羅斯“金磚四國”將成為全球增長最快的抗腫瘤藥物市場。在中國，由于腫瘤的發(fā)病率快速上升，抗腫瘤藥物市場發(fā)展前景十分廣闊，同時因?yàn)槟壳八幬锆熜У木窒扌?，新的抗腫瘤藥物市場亟待大力開發(fā)，抗腫瘤藥物開發(fā)已成為制藥行業(yè)的一大熱門。

前瞻網(wǎng)：2013-2017年中國抗腫瘤藥物行業(yè)發(fā)展前景與投資戰(zhàn)略分析報告，主要從抗腫瘤藥的分類、市場發(fā)展、研發(fā)動態(tài)、市場規(guī)模、市場份額、細(xì)分品種、國內(nèi)外重點(diǎn)企業(yè)等多方面多角度闡述了抗腫瘤藥物市場發(fā)展?fàn)顩r，并在此基礎(chǔ)上對抗腫瘤藥物未來發(fā)展前景做出了科學(xué)的預(yù)測。

（復(fù)制轉(zhuǎn)載請注明出處，否則后果自負(fù)?。?/p>

第三篇：抗腫瘤藥物的研發(fā)歷程 藥學(xué)概論論文

抗腫瘤藥物的研發(fā)歷程

摘要：通過閱讀文獻(xiàn)和期刊資料，對抗腫瘤藥物的研發(fā)歷程做了簡單的概述：1.全球范圍內(nèi)的抗腫瘤藥物研發(fā)簡述；2.我國自早期至今的發(fā)展階段及未來趨勢；3.中國藥科大學(xué)在抗腫瘤藥物研究上取得的成果。全球歷程：

抗腫瘤史,在各國的文獻(xiàn)均有論述，一般我們認(rèn)為真正標(biāo)志著科學(xué)研究的開端是20世紀(jì)40年代，美國耶魯大學(xué)發(fā)現(xiàn)氮芥能治療惡性淋巴瘤的研究成果，這一成果致使全球的藥物研究腫瘤開始全面展開，開始四處搜尋抗腫瘤的新型藥物。

然而，早期腫瘤研究大多為個人或者小團(tuán)體之間的研究，在全球范圍內(nèi)顯得非常分散，導(dǎo)致成果平平。在二十世紀(jì)50年代左右，美國（美國國立癌癥研究所NCI）和歐洲（歐洲腫瘤協(xié)作組織EORTC）相繼成立了特定的抗腫瘤藥物研究組織，研究才開始比較集中起來而得以充分的展開，找到了數(shù)十種有抗腫瘤活性的物質(zhì)。這一時期的研究成果顯著：氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺等藥物研究都取得了重大突破。此后分子腫瘤學(xué)開始發(fā)展，人們開始從分子角度了解腫瘤的產(chǎn)生原因。

二十世紀(jì)70-80年代，臨床中應(yīng)用的抗腫瘤藥物主要作用機(jī)理是通過對細(xì)胞有絲分裂過程的干擾而抑制腫瘤的增殖，該類藥物多為體內(nèi)DNA的類似物，也就是人們的研究開始往更細(xì)微的方向展開。研發(fā)成果中20種有效抗癌藥物能夠?qū)?、8中惡性腫瘤取得有效餓治療效果，成果令人欣慰。也產(chǎn)生了癌細(xì)胞動力學(xué)、抗腫瘤藥物藥理學(xué)、腫瘤化學(xué)治療等多個化學(xué)分支學(xué)科，研究算是走上了真正的正軌。后來，生命科學(xué)研究開始飛速發(fā)展，抗腫瘤研究開始漸漸能夠闡述惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期的調(diào)控、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)、血管生成以及細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用等各種基本過程，研究飛速得到突破。

90年代以后，科學(xué)家開始將腫瘤藥物研究往高選擇性、高效、低毒等方向上發(fā)展，藥物開始呈現(xiàn)更加人性化的面貌，完善新型藥物成了重點(diǎn)。

21世紀(jì)抗腫瘤藥物有了更新的進(jìn)展：科學(xué)家研制成功多種抗腫瘤靶向藥物；患者的個體治療也開始受到關(guān)注；科學(xué)家紛紛開始嘗試與其他類藥物結(jié)合抗擊腫瘤?？鼓[瘤藥物在逐漸被完善卻還是無妨找到真正高效的抗擊惡性腫瘤的藥物，而全球的科學(xué)家正在努力研究，創(chuàng)造出更高效的藥物，為抗擊腫瘤做著偉大的貢獻(xiàn)。

中國抗腫瘤藥物研發(fā)：

我國抗擊腫瘤的歷史對于全國性的成果而言，顯得有些落后，這與我國的國情也是密不可分的。我國的抗腫瘤藥物研發(fā)歷史大致可分這樣幾個階段：

早期：在新中國成立的十幾年里面，我國科學(xué)家對抗腫瘤藥物進(jìn)行了早期研究，從中積累了一定的實(shí)踐與經(jīng)驗(yàn)。因?yàn)楫?dāng)時中國特殊的社會背景，解放后百廢待興，科研人員及其的缺乏，在其他各項(xiàng)傳染病遺傳病的治療研究上與國際水準(zhǔn)都存在著很大的差距，更不必說是像腫瘤此類絕癥的治療技術(shù)了。欣慰的是：1955年在全國向科學(xué)進(jìn)軍的浪潮下，抗癌藥開始引起醫(yī)學(xué)界關(guān)注，并有意向提出抗癌抗生素的研究工作。后一年，抗癌藥物研究正式開始被國家列入科研規(guī)劃中，逐漸受到科學(xué)人士以及國家領(lǐng)導(dǎo)的關(guān)注。許多醫(yī)藥院校也開始參與研究抗腫瘤藥物的行列中來。

中期：20世紀(jì)50年代，與全球同步的，我國的藥物研究也開始興盛起來。當(dāng)時的中國正在大躍進(jìn)的浪潮中，大舉提倡解放思想，科學(xué)研究更是在群眾中搞的如火如荼，因此抗腫瘤藥物的研究也迅速升溫，科學(xué)家積極收集中草藥，發(fā)現(xiàn)了許多的苗子藥。在接下來的十年中，全國掀起了研究六類抗癌藥物的熱潮，取得了不錯的成績的同時，也為我國抗腫瘤藥物研究奠定了很好的基礎(chǔ)。

發(fā)展時期：在鄧小平爺爺領(lǐng)導(dǎo)的改革開放浪潮下，中國抗腫瘤藥物的研究工作開展的盡然有序。由改革開放推動，我們接觸國際新技術(shù)的機(jī)會越來越多，不少學(xué)者以及科研人員被派出國考察、學(xué)習(xí)，與國外學(xué)校、機(jī)構(gòu)合作研究，參加學(xué)術(shù)交流活動。這使我國更加熟悉抗腫瘤藥物研究的新動向，我國的研究技術(shù)開始追趕國際領(lǐng)先水平，探求更新更廣闊的思路，這些都對腫瘤的研究起到了非常重要的作用。中國科研人員開始引進(jìn)先進(jìn)的國外抗腫瘤技術(shù)，仿制出了多種新型抗腫瘤藥物，對中國臨床治療提供了強(qiáng)大的后盾。值得一提的是，我國也自主研發(fā)了多種藥物，創(chuàng)新研究取得了一定的進(jìn)展，例如在短短十幾年中，中國科學(xué)院上海藥物研究所便研發(fā)了十幾種新藥。

二十一世紀(jì)以來，抗腫瘤藥物的研究發(fā)展很快。2001年國家自然科學(xué)基金抗腫瘤藥物藥理學(xué)就有大40項(xiàng)的自由申請，值得一提的是，抗腫瘤學(xué)科還是形成了的許多科學(xué)分支中申請項(xiàng)目最多的分支。這項(xiàng)學(xué)科主要涉及天然抗腫瘤活性物質(zhì)的開發(fā)，尋找新的藥物作用靶點(diǎn)，運(yùn)用新技術(shù)、新方法深入探討抗腫瘤藥物的分子作用機(jī)制等，多數(shù)針對難治實(shí)體瘤如肝癌、肺癌和鼻咽癌等。

未來趨勢：近年來，靶向抗腫瘤治療模式逐漸成為臨床全新而有效的方式，該方法在提高療效的同時，可以大幅度減低患者發(fā)生副作用的風(fēng)險。并且2011醫(yī)學(xué)科學(xué)前沿論壇暨第十二屆全國腫瘤藥理與化療學(xué)術(shù)會議召開，會議也在近年來抗腫瘤新藥研發(fā)、抗腫瘤藥物再評價、腫瘤分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)以及腫瘤個體化治療等進(jìn)行了大會專題報告，內(nèi)容涉及到分子靶向抗腫瘤藥物的研發(fā)歷程。與此同時正在研制中的天然(中草)抗腫瘤藥物和生物工程重組抗腫瘤藥物也是抗腫瘤藥物的開發(fā)熱點(diǎn)，靈芝抗腫瘤作用引發(fā)國際醫(yī)學(xué)界的極大關(guān)注。

我校的研究成果：

由中國藥科大學(xué)自主研發(fā)的抗腫瘤一類新藥藤黃酸在2004年確定為國家863計(jì)劃第三批新立項(xiàng)項(xiàng)目。課題負(fù)責(zé)人為尤啟冬,郭青龍。該項(xiàng)目是具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類新藥。目前正在進(jìn)行藤黃酸臨床研究?，F(xiàn)已基本完成國家“863”計(jì)劃的各項(xiàng)指標(biāo)，并于2003年將抗腫瘤一類新藥藤黃酸成功轉(zhuǎn)讓給江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，轉(zhuǎn)讓經(jīng)費(fèi)1800萬元人民幣，產(chǎn)生了較顯著的社會及經(jīng)濟(jì)效益。我校還有江蘇省藥效研究與評價服務(wù)中心。中心建立一套包括細(xì)胞毒類藥物、腫瘤血管生成抑制劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑、腫瘤分化誘導(dǎo)劑、腫瘤治療增敏劑、抗腫瘤轉(zhuǎn)移、中藥復(fù)方祛邪扶正增效減毒、抗腫瘤藥物體內(nèi)作用的藥效學(xué)研究和評價體系及抗腫瘤藥物作用新機(jī)制的研究，為抗腫瘤新藥創(chuàng)制提供設(shè)施條件和公共服務(wù)。

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第四篇：抗腫瘤藥物研究進(jìn)展

抗腫瘤藥物研究進(jìn)展

【摘要】綜述和分析了抗腫瘤藥物近年來的新進(jìn)展，主要是細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物、以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物，其次還有新生血管生成抑制劑、耐藥逆轉(zhuǎn)劑、反義藥物、端粒酶抑制劑等。

【關(guān)鍵詞】抗腫瘤藥物；細(xì)胞毒性；拓?fù)洚悩?gòu)酶；酪氨酸激酶；法尼基轉(zhuǎn)移酶

近幾年來，腫瘤化療取得了相當(dāng)?shù)倪M(jìn)步，腫瘤患者生存時間明顯延長，特別是對白血病、惡性淋巴瘤等治療有了突破，但對危害人類生命健康最嚴(yán)重的、占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤的治療未能達(dá)到滿意的效果。近年來，分子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué)的發(fā)展使腫瘤本質(zhì)正在逐步闡明；大規(guī)?？焖俸Y選、組合化學(xué)、基因工程等先進(jìn)技術(shù)發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開發(fā)進(jìn)程；抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)已進(jìn)入一個嶄新時代。

隨著醫(yī)學(xué)理論及臨床實(shí)踐的不斷進(jìn)展，特別是腫瘤分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，惡性腫瘤的藥物治療已不再拘泥于普通的化學(xué)治療藥物。目前的研究焦點(diǎn)正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，向針對機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物發(fā)展,目前國內(nèi)外關(guān)注的抗腫瘤作用的新靶點(diǎn)和相應(yīng)的新型抗腫瘤劑或手段有：①以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)：包括蛋白酪氨酸激酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑、細(xì)胞周期調(diào)控劑；②以新生血管為靶點(diǎn)：新生血管生成抑制劑；③減少癌細(xì)胞脫落、粘附和基底膜降解：抗轉(zhuǎn)移藥；④以端粒酶為靶點(diǎn)：端粒酶抑制劑；⑤針對腫瘤細(xì)胞耐藥性：耐藥逆轉(zhuǎn)劑；⑥促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟分化：分化誘導(dǎo)劑；⑦特異性殺傷癌細(xì)胞：(抗體或毒素)導(dǎo)向治療；⑧增強(qiáng)放療和化療的療效：腫瘤治療增敏劑；⑨提高或調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能：生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；⑩針對癌基因和抑癌基因：基因治療。

本文將主要從細(xì)胞毒類抗腫瘤藥和以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物最新進(jìn)展作一簡述。新的細(xì)胞毒類抗腫瘤藥

目前或在相當(dāng)一段時期內(nèi)，傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物仍將是腫瘤藥物治療主體。細(xì)胞毒性藥物的主要缺陷是對實(shí)體瘤療效差，不良反應(yīng)大，易產(chǎn)生耐藥性。但近10年來，細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物的研究和開發(fā)有了顯著的進(jìn)展，逐漸改善上述問題。美國國家癌癥研究所與制藥公司和科研機(jī)構(gòu)合作，現(xiàn)有一批前景良好的新化合物正在臨床前和臨床I期研究階段。

下面介紹一些已投入臨床使用或臨床II，III期試驗(yàn)取得較理想效果的抗腫瘤新藥。

1.1 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

真核細(xì)胞DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由兩類關(guān)鍵酶TOPOⅠ和TOPOⅡ調(diào)節(jié)，這兩類酶在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組，以及在形成正確的染色體結(jié)構(gòu)、染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用。TOPO I 抑制劑主要為喜樹堿類化合物，近年發(fā)展了2個新的喜樹堿類藥物，即拓?fù)涮乜虾鸵郎徛逄乜?臨床上主要對卵巢癌、小細(xì)胞和非小細(xì)胞性肺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等療效較好。由于TOPO I 與DNA片斷的共價結(jié)合及非共價復(fù)合物三維晶體結(jié)構(gòu)已于最近闡明，新TOPO I抑制劑的尋找又成為熱點(diǎn)，發(fā)展喜樹堿類藥物的口服制劑以提高治療指數(shù)也顯得越來越重

TOPOⅡ抑制劑種類較多，近年來臨床上療效較好的有DNA嵌入型阿霉素衍生物去甲柔紅霉素、吡喃阿霉素和非DNA嵌入型的鬼臼毒素類藥物鬼臼噻吩甙等。原有抑制劑的改造又發(fā)現(xiàn)了一批新的TOPOⅡ抑制劑，如蒽環(huán)類抗生素MX2，AD32，AD198，AD312，吡啶并咔唑衍生物S16020-2都進(jìn)入了臨床研究階段。

1.2 微管蛋白活性抑制劑

微管蛋白活性抑制劑是最有效的抗腫瘤藥物之一。紫杉醇類藥物是近年來發(fā)現(xiàn)的新作用機(jī)制的細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物，由于紫杉醇的溶解度很差，不良反應(yīng)大和耐藥性的產(chǎn)生，許多研究機(jī)構(gòu)正在探尋新的紫杉醇衍生物，并開發(fā)緩釋等紫杉醇新劑型。

1.3其他

近年來發(fā)展了一系列新的TS特異性抑制劑，其中最著名的是raltitrexed(Tomudex)。臨床試驗(yàn)中單藥或與其他抗癌藥（如5-FU）及放射線治療聯(lián)用，對頭頸部惡性腫瘤、前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、軟組織肉瘤、白血病等有較理想的療效。第三代鉑類抗癌藥物奧沙利鉑和萘達(dá)鉑在臨床試驗(yàn)中取得了良好的反響。一項(xiàng)國際多中心臨床III期試驗(yàn)表明奧沙利鉑與5-FU聯(lián)合應(yīng)用，對大腸癌的總緩解率超過50%。目前，奧沙利鉑已被認(rèn)為是治療晚期大腸癌的一線藥，與TOPOI和TS抑制劑的聯(lián)合化療試驗(yàn)正在美國、歐洲、中國等地進(jìn)行中。萘達(dá)鉑的腎臟毒性較小，臨床II期試驗(yàn)表明其對肺癌、頭頸部惡性腫瘤、睪丸和女性生殖系統(tǒng)腫瘤有明顯的療效。以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物

2.1蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制劑

已證明許多PTK抑制劑有抗癌活性，部分可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化；PTK抑制劑與其他抗癌藥物合用治療癌癥也取得了一些可喜的成果。小分子肽類受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑的研究已取得顯著的進(jìn)展，在體內(nèi)外試驗(yàn)中顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤活性，已準(zhǔn)備進(jìn)入臨床試驗(yàn)；SU-101已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，且因其能增加細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物BCNU的作用，正在準(zhǔn)備將兩藥合用進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。

2.2 法尼基轉(zhuǎn)移酶（FTase）抑制劑

正在進(jìn)行臨床前和臨床研究的FTase抑制劑(FTIs)可分為：①法尼基二磷酸（FPP）競爭性FTase抑制劑。這類FTIs如Manumycin A，L-704272，BMS-186511，J-104871等正在進(jìn)行臨床前研究。②CAAX-competitive FTIs：現(xiàn)已設(shè)計(jì)并合成了具有FTase識別與結(jié)合的Ras蛋白C端CAAX序四肽結(jié)構(gòu)特征的肽模擬物，抑制有H-Ras，K-Ras和N-Ras突變的惡性腫瘤，其中Sch-66336已進(jìn)入I期臨床研究。

此外，還有腫瘤新生血管生成(TA)抑制劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑(RRA)、反義藥物、基因治療、端粒酶抑制劑等。

人類經(jīng)過幾十年來的不懈努力，惡性腫瘤的藥物治療已有了巨大的進(jìn)步?，F(xiàn)代科學(xué)，特別是生命科學(xué)的迅猛發(fā)展，正在逐步揭示惡性腫瘤的發(fā)生本質(zhì)，抗腫瘤藥物研究已進(jìn)入一個新的階段。紫杉醇等藥物的研究成功，表明繼續(xù)尋找有新作用機(jī)制及獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞毒性藥物仍有重要意義。新型抗腫瘤藥物如生長因子抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑、端粒酶抑制劑、基因工程藥物等有著良好的研究開發(fā)前景，將使惡性腫瘤的治療從表治走向根治。但由于惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，要達(dá)到真正治愈還需要有一個漫長的過程。

【參考文獻(xiàn)】

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第五篇：抗腫瘤藥物市場分析

抗腫瘤藥物市場分析

1腫瘤發(fā)病率概述

1.1世界腫瘤發(fā)病情況

據(jù)世界衛(wèi)生組織1997報道，1996年全球58億人口中因癌癥死亡的有630萬人，約占總死亡人數(shù)的12%，其中近60%為肺癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、口腔癌、肝癌、宮頸癌及食管癌，是僅次于心血管疾病的第2大死因。從1996年以來全球每年新確診的腫瘤患者均在1030萬以上，到1999年底全球腫瘤患者總數(shù)已逾4000萬人。世界衛(wèi)生組織2001年報道，世界癌癥發(fā)病率和死亡率比 1990年上升了22%，今后 20年還將上升大約50%。近年來乳腺癌和前列腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，胃癌發(fā)病率略有下降，但癌癥總體發(fā)病率呈上升趨勢。西方發(fā)達(dá)國家(以美、英、德、法、意等為代表)，較易發(fā)的癌癥類型依次為乳腺癌、肺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌和卵巢癌。

1.2我國癌癥發(fā)病情況和癌癥種類介紹

流行病學(xué)研究提示，我國不僅腫瘤死亡率呈明顯上升趨勢，而且兼有發(fā)展中國家和發(fā)達(dá)國家高發(fā)譜并存的特點(diǎn)。據(jù)國家衛(wèi)生部信息中心的報道，近年來危害我國民眾的主要癌癥類型依次為胃癌(21.76%)、肝癌(17.83%)、肺癌(15.19%)、食管癌(15.02%)、結(jié)直腸癌(含肛門腫瘤，4.54%)、白血病(3.53%)、子宮頸癌(1.64%)、鼻咽癌(1.53%)和乳腺癌(1.49%)。據(jù)我國衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，20世紀(jì)90年代我國腫瘤發(fā)病率已上升為127

2抗腫瘤藥物概述

2.1世界抗腫瘤藥物概述

目前抗腫瘤藥物占世界藥品市場總銷售額的4.2%左右，暢銷品種除紫杉醇(目前銷售額為10億美元左右)外，還有吉西他濱(gemcitabine)、托泊替康(topotecan)、多西他賽(docetaxel)和泰索帝(taxotere)。后3種抗腫瘤藥物的世界銷售額合計(jì)超過4億美元，3年后有望超過10億美元。這三種藥物對發(fā)病率較高的肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌的治療均有出色表現(xiàn)。

近年隨著納米分子醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的突飛猛進(jìn)，腫瘤發(fā)生機(jī)制的闡述、抗腫瘤靶點(diǎn)的尋找、新型抗腫瘤藥物的開發(fā)以及治療手段的創(chuàng)新和綜合運(yùn)用都有了長足的進(jìn)步。在2000～2005年期間，整個市場規(guī)模將增長近1倍，預(yù)計(jì)將上市134種治療癌癥的新藥(包括創(chuàng)新產(chǎn)品以及藥物的新配方或新適應(yīng)證)。創(chuàng)新藥物市場目前估計(jì)在15億美元，年平均增長率為40.2%，到2005年總額將達(dá)到86億美元。

2.2我國抗腫瘤藥物開發(fā)概述

我國抗腫瘤藥物的研究工作近年來發(fā)展很快，僅2001年國家自然科學(xué)基金抗腫瘤藥物藥理學(xué)的自由申請項(xiàng)目就達(dá)40項(xiàng)，已成為藥理學(xué)中申請項(xiàng)目最多的分支學(xué)科。其研究內(nèi)容主要涉及天然抗腫瘤活性物質(zhì)的開發(fā)，尋找新的藥物作用靶點(diǎn)，運(yùn)用新技術(shù)、新方法深入探

討抗腫瘤藥物的分子作用機(jī)制等，內(nèi)容大多針對難治性實(shí)體瘤，如肝癌、肺癌和鼻咽癌等。

目前我國生產(chǎn)的抗腫瘤藥物幾乎全是仿制藥品，從1993年我國開始對藥品授予專利及對符合條件的藥品給予行政保護(hù)后，我國仿制國外新藥的確受到了極大的限制。一些國外近年來開發(fā)上市的新品種(如長春瑞濱、替尼泊苷、表柔比星、雌莫司汀和亮丙瑞林等)因涉及到專利保護(hù)問題，只能依賴進(jìn)口以滿足臨床急需。因此，目前我國抗腫瘤藥物發(fā)展的基本思路是在加強(qiáng)新藥創(chuàng)新工作的基礎(chǔ)上，搶仿一些臨床療效肯定且應(yīng)用面相對較廣，并已失去專利保護(hù)的抗腫瘤新藥。

我國抗腫瘤藥物的研究生產(chǎn)始于20世紀(jì)50年代末，現(xiàn)在能生產(chǎn)抗腫瘤藥物的企業(yè)已發(fā)展到近百家，其中主要原料藥生產(chǎn)廠20 多家，制劑和中藥生產(chǎn)廠60多家。WHO公布的49個常用抗腫瘤藥物中，大多數(shù)國內(nèi)都能生產(chǎn)，占總數(shù)的86%以上，常規(guī)抗腫瘤藥物產(chǎn)銷量基本可滿足國內(nèi)市場需求。目前我國年生產(chǎn)抗腫瘤藥物約50噸左右，主要分布在上海、江蘇、浙江和山東等地。中國抗腫瘤藥物產(chǎn)量隨著品種與用量的增多而上升，1993年原料藥產(chǎn)量為33.44噸，1996年為40.512噸，1999年為44.288噸，2001年產(chǎn)量48.554噸，2002年為56.66噸，2003年完成50.73噸(為2002年同期的89.54%，缺報貴州省及云南省與河南省部分地區(qū)數(shù)據(jù))。

3全國樣本醫(yī)院用藥分析

根據(jù)中國藥學(xué)會對全國典型城市樣本醫(yī)院用藥統(tǒng)計(jì)，2002年抗腫瘤藥物的購藥金額為10.5億元。當(dāng)年全國綜合醫(yī)院腫瘤科總床位數(shù)為168.38萬張，其中樣本醫(yī)院為12.9萬張，占7.66%。若按每床用藥金額測算，約為8144元/床/年，以此推測2002年全國醫(yī)院用藥市場中抗腫瘤藥物總額為137億元。

中國藥學(xué)會對全國典型城市樣本醫(yī)院用藥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示(表2)：1999～2003年5年間抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑藥物使用金額與上年同比增長率分別為17.73%、22.55%、6.59%、14.64%和25.93%，基本呈V字形變化趨勢。2003年抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑藥物的購藥金額204897.5萬元，與2002年同期相比增長較大(統(tǒng)計(jì)城市從14個擴(kuò)大為16個，新增加成都與重慶2個地區(qū)的樣本醫(yī)院)，但是占購入藥品總金額百分比卻從2002年的14.64%下降到12.95%。

各大類抗腫瘤藥物在用藥金額比例上比較分散，其中用于肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌和食管癌的產(chǎn)品占2/3以上。

在對我國城市樣本醫(yī)院的調(diào)查中，用藥金額前100名的品種中有13個品種是抗腫瘤藥物和免疫刺激劑(在前50名中有6個)，占醫(yī)院全部購入藥品金額的5.81%。這充分說明抗腫瘤藥物和免疫刺激劑已有了不小的市場份額.在抗腫瘤藥物中，銷售金額位于前10名的藥品分別是紫杉醇、奧沙利鉑、表柔比星、異長春花堿、吉西他濱、吡柔比星、多西他賽以及羥基喜樹堿、卡培他濱和甘露聚糖肽。目前合資企業(yè)和進(jìn)口產(chǎn)品所占份額分別為40%和20%左右。

4抗腫瘤藥物的研制與開發(fā)熱點(diǎn)

據(jù)報道，國外目前除已上市的單克隆抗體、腫瘤壞死因子、干擾素、白介素等生物工程產(chǎn)品(含抗癌疫苗)外，正在開發(fā)研制中的抗腫瘤藥物有以下8大類：(1)抗代謝藥如二氫葉酸還原酶抑制劑、多位點(diǎn)抗葉酸代謝藥等；(2)作用于細(xì)胞骨架的抗腫瘤藥物如紫杉醇(可抑制微管蛋白的合成)和作用于微絲合成的新型抗癌藥(主要來自海洋生物體內(nèi)，可利用生物工程技術(shù)來生產(chǎn))；(3)法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；(4)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑如喜樹堿及依托泊苷、柔紅霉素等；(5)還原型谷胱甘肽調(diào)節(jié)劑；(6)腫瘤細(xì)胞表面受體阻斷劑；(7)核苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑如來自綠茶的“茶多酚”；(8)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。在上述8大類抗腫瘤新藥中很多為天然藥物或來自天然原料的半合成產(chǎn)品。

目前美國對癌癥的看法正在發(fā)生重大的轉(zhuǎn)變，越來越多的醫(yī)生和醫(yī)學(xué)研究人員正在尋找可預(yù)防或延緩癌癥發(fā)生的藥物。據(jù)《華爾街日報》報道，過去30年來，美國醫(yī)學(xué)界一直將抗癌的重點(diǎn)放在治療方面，制藥企業(yè)與聯(lián)邦政府花費(fèi)巨資研究開發(fā)治療腫瘤的藥物。雖然今后這方面的努力還將持續(xù)，但癌癥藥物的發(fā)展趨勢將轉(zhuǎn)為預(yù)防重于治療。目前，正在進(jìn)行的用于癌癥預(yù)防的化合物和藥品臨床研究超過50個。

4.1正在研制中的天然(中草)抗腫瘤藥物

在我國，中草藥及其活性成分的抗腫瘤藥物研究已是國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃項(xiàng)目之一。

我國20世紀(jì)90年代上市的抗腫瘤藥物中除米托蒽醌、羥基脲和順鉑等少數(shù)幾種抗腫瘤藥物為化學(xué)合成藥外，已上市(或仍在研制階段)的一系列抗腫瘤藥物(含人體免疫調(diào)節(jié)劑)均為從天然草藥中提取的成分。目前的抗癌中藥大體有4個方面的作用：(1)抑殺腫瘤細(xì)胞；

(2)調(diào)整機(jī)體免疫等抗癌潛能，以改善患者生命質(zhì)量，延長生命期；(3)提高放化療效果的增敏作用；(4)降低放化療毒副反應(yīng)的減毒作用。

除康萊特(薏苡仁提取物)、欖香烯(莪術(shù)油提取物)、三尖杉酯堿等熱銷品種外，目前已上市和正在研制中的一系列中藥抗腫瘤藥物(或免疫調(diào)節(jié)劑)中，還有多糖類中藥制劑如豬苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人參多糖、銀耳多糖、云芝多糖、地黃多糖、枸杞多糖、獼猴桃多糖、黃芪多糖、當(dāng)歸多糖、絞股藍(lán)多糖、竹蓀多糖、刺五加多糖和牛膝多糖等等。多糖類抗腫瘤藥物大多為調(diào)節(jié)人體免疫功能以利于消滅體內(nèi)腫瘤細(xì)胞(組織)的新型藥物。它們不僅不良反應(yīng)較小，而且具有扶正固本的功能，符合中醫(yī)的用藥原則。

其它正在開發(fā)(或研制)中的天然抗腫瘤藥物有：表鬼臼毒素、蝎毒、姜黃、菝藜(皂甙)、川芎嗪、苦參堿、墓頭回(可抗結(jié)直腸癌)、瑞香、敗醬草與烏骨藤提取物等。

結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)方法來解釋中藥治療腫瘤的作用機(jī)制可以發(fā)現(xiàn)，中藥治療腫瘤的機(jī)制幾乎可以涵蓋所有目前西藥開發(fā)的熱點(diǎn)，如：拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(喜樹堿類化合物、紅根草中提取到的有效成分等)、微管蛋白活性抑制劑(紫杉醇及其衍生物)、抗突變作用(人參、絞股藍(lán)、黃芪、白術(shù)、仙茅、枸杞子、天冬等)、細(xì)胞毒作用(莪術(shù)揮發(fā)油制劑，冬凌草甲素、乙素、大黃、人參、茯苓等)、免疫增強(qiáng)作用(地黃多糖、茯苓多糖、牛膝多糖、丹參、莪術(shù)、臼術(shù)、靈芝多糖等)、抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其分化(淫羊藿甙、丹參酮、大蒜素、人參皂甙、苦參、熊膽、巴豆與葛根有效成分等)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡(欖香烯、柴胡苷、茶多酚類物質(zhì)等)。

4.2生物工程重組抗腫瘤藥物

據(jù)國外醫(yī)藥信息刊物最新報道，已上市的用于腫瘤治療的生物工程重組產(chǎn)品(含抗腫瘤疫苗)包括單克隆抗體、腫瘤壞死因子、干擾素、白介素等。生物工程重組抗腫瘤藥物由于作用機(jī)制清楚、療效好、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，已成為抗腫瘤藥物的研發(fā)熱點(diǎn)。

中國藥學(xué)會對典型城市樣本醫(yī)院的調(diào)查表明，在免疫刺激劑類抗腫瘤藥物中，基因工程藥物占有很重要的地位。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的年銷售額達(dá)到7000萬元左右，排在該大類用藥前10名。而干擾素的年銷售額也在6000萬元左右，也屬醫(yī)院用藥的“重磅炸彈”級產(chǎn)品。而人白細(xì)胞干擾素在上市的第一年(2000年)銷售額就超過500萬，預(yù)示著這個產(chǎn)品有很好的市場潛力。

5抗腫瘤藥物發(fā)展思考

癌癥的發(fā)生是一個慢性過程，從正常到不典型增生，再到癌變，一系列的基因和細(xì)胞因子在很多環(huán)節(jié)上有調(diào)控作用，針對這些環(huán)節(jié)開發(fā)預(yù)防藥物，也是抗腫瘤藥物的一個研究方向。人類經(jīng)過幾十年來的不懈努力，對惡性腫瘤的藥物治療已有了巨大的進(jìn)步?，F(xiàn)代科學(xué)，特別是生命科學(xué)的迅猛發(fā)展，正在逐步揭示惡性腫瘤的發(fā)生本質(zhì)，抗腫瘤藥物研究已進(jìn)入一個新的階段。紫杉醇等藥物的研究成功，表明繼續(xù)尋找有新作用機(jī)制及獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞毒藥物仍有重要意義。新型抗腫瘤藥物如生長因子抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑、端粒酶抑制劑等有著良好的研究開發(fā)前景，將使惡性腫瘤的治療從治標(biāo)走向治本。預(yù)計(jì)，在臨床上抗腫瘤藥物的使用金額將隨之增加，其所占用藥總金額的市場份額也會有所增大。