第一篇：幾種天然抗腫瘤藥物的研究前景分析

幾種天然抗腫瘤藥物的研究前景

米金霞1(綜述)/湯家銘1/張 婷2(審校)

(1.上海中醫(yī)藥大學實驗動物中心，上海 201203;2.亞生(上海)醫(yī)藥研發(fā)有限公司，上海 201203)

【摘要】 隨著中草藥開發(fā)與分子生物學等技術(shù)的結(jié)合，發(fā)現(xiàn)越來越多的天然植物提取物具有抗腫瘤的功效，如誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成以及與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的酶等，為研發(fā)新藥提供了新的領(lǐng)域。天然抗腫瘤藥物必將在腫瘤治療新藥的研發(fā)中發(fā)揮重要的作用。本文簡要綜述大豆異黃酮、白藜蘆醇、薏苡仁酯等幾種新的具有開發(fā)前景的天然抗腫瘤藥物。

【關(guān)鍵詞】 抗腫瘤； 大豆異黃酮； 白藜蘆醇； 薏苡仁酯

中圖分類號: R979.1文獻標識碼: A文章編號： 1004－616X(2008)03－0245－0

2迄今為止，已發(fā)現(xiàn)很多天然植物的提取物具有抗腫瘤的功效，有的已經(jīng)從實驗室研究進入了臨床應(yīng)用，如喜樹堿、長春新堿、紫杉醇等，它們在腫瘤治療中療效確切，不良反應(yīng)小，已占據(jù)了抗腫瘤藥物市場的主要地位，本文中主要介紹了幾種具有開發(fā)前景的新型的天然抗癌藥。大豆異黃酮

大豆異黃酮是大豆中重要的非營養(yǎng)素成分，近年來研究顯示其具有抗氧化、抗腫瘤、保護心血管、防治骨質(zhì)疏松等作用。早在1990年6月美國國家癌癥研究院曾組織全美著名學者研討了大豆的抗癌防癌效果，肯定大豆異黃酮是最佳的天然抗癌物質(zhì)。大豆異黃酮抗腫瘤機制主要為抑制腫瘤血管生成、誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制腫瘤細胞形成過程中的酶如酪氨酸蛋白激酶和拓撲異構(gòu)酶、抗氧化、調(diào)節(jié)細胞周期等。

新生血管的形成是腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的前提條件。因此，抗血管生成藥物的開發(fā)成為了腫瘤治療研究的一個熱點。這可能是大豆異黃酮抗腫瘤的途徑之一。河福金等報道大豆異黃酮可抑制人乳腺癌細胞裸鼠移植瘤的生長，該作用主要與減少腫瘤血管的生成有關(guān)。張義等[1]用高、中、低劑量大豆異黃酮進行體內(nèi)抑瘤實驗，發(fā)現(xiàn)高劑量大豆異黃酮對小鼠肝癌、乳腺癌有明顯的抑制作用，抑瘤率分別為54.4％和61.3％(P<0.01)，而且大豆異黃酮對乳腺癌的抑制作用強于肝癌[1]。大豆異黃酮也能抑制人乳腺癌MCF-7細胞生長及誘導(dǎo)細胞凋亡，其作用主要是通過調(diào)節(jié)iN0S的基因表達。馬吉祥等報道大豆異黃酮通過誘導(dǎo)凋亡對人食管癌EC-7906裸鼠移植瘤具有抑制作用，其機制是通過下調(diào)bcl-2的表達和上調(diào)bax的表達[2]。

提高機體免疫力也是開發(fā)抗腫瘤藥物的途徑之一。余麗梅等在研究中發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮能明顯抑制小鼠淋巴瘤細胞YAC-1和小鼠ESC艾氏肉瘤的生長，同時也能增強非特異性免疫功能，對正常雌性小鼠免疫功能也有增強作用。

大豆屬于常用食品，安全性較高，流行病學調(diào)查也發(fā)現(xiàn)亞洲國家居民的乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌的發(fā)病率顯著低于西方發(fā)達國家，主要與大量攝入豆類食品有關(guān)?？梢姡蠖巩慄S酮作為抗癌藥物開發(fā)有著巨大的潛力。白藜蘆醇

白藜蘆醇(resveratrol,Res)是1940年Takaoka從毛葉藜蘆中分離出來的一種多酚化合物，是植物為抵抗外界刺激如紫外線、真菌、病毒感染或機械損傷而產(chǎn)生的一種植物抗毒素。白藜蘆醇在植物界中分布廣泛，目前已發(fā)現(xiàn)70多種天然植物中含有白藜蘆醇，包括藜蘆、決明、虎杖、葡萄、何首烏等[3]。研究表明白藜蘆醇具有抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗氧化等生物學作用。尤其是白藜蘆醇的抗腫瘤作用已成為近年的研究熱點，特別是對血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的研究。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與血管生成密切相關(guān)，而VEGF 是促進血管增生和形成的最重要的因子

之一。曹文濤等通過體外細胞試驗發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠抑制SGC-7901胃癌細胞增殖，并呈劑量和時間依賴性，其機制主要是降低胃癌SGC-7901細胞VEGF mRNA和蛋白的表達[4]。以白藜蘆醇作用于小鼠Lewis肺癌模型，觀察到Res中、高劑量組瘤重和腫瘤體積明顯低于對照組(P<0.01), 抑瘤率分別為39.04％、49.66％，而且Res中、高劑量組VEGF表達水平及腫瘤組織微血管密度(MVD)明顯降低，腫瘤細胞凋亡指數(shù)(AI)明顯升高，提示白藜蘆醇抑制小鼠Lewis肺癌生長的機制可能與抑制VEGF表達、降低微血管密度和促進細胞凋亡有關(guān)。增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)為一種僅在增殖細胞中表達的多肽，與細胞周期密切相關(guān)，腫瘤細胞增殖越活躍，其PCNA表達水平亦相應(yīng)增高，因此，PCNA的表達水平反應(yīng)腫瘤細胞的增殖水平。田雪梅等研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能顯著抑制肝癌HepG2裸鼠移植瘤的生長，抑制率達38％；免疫組織化學法檢測瘤組織中PCNA的表達率為33％±6％，明顯低于對照組87％±7％；同時Bcl-2蛋白表達也降低了，提示白藜蘆醇對人肝癌移植瘤的生長具有抑制作用，而且這種作用與細胞凋亡有一定的關(guān)系[5]。由于細胞凋亡是細胞在一定條件下發(fā)生的自主性的死亡過程，細胞凋亡后形成的凋亡小體會被巨噬細胞吞噬，不產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，因此開發(fā)具有誘導(dǎo)細胞凋亡活性的藥物也是腫瘤藥物研究的一個新熱點。

侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最普遍的一種生物學行為和最本質(zhì)的特征。宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，且容易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移的機制較為復(fù)雜，其中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)及其組織抑制劑(tissue inhibitors of metalloproteinase, TIMPs)與腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。董德剛通過體外實驗發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可抑制HeLa細胞MMP-

2、MMP-9兩種酶的表達、釋放及酶的活性，提高TIMP-

1、TIMP-2兩種酶的表達、釋放、并增強其酶活性，使得腫瘤細胞穿過人工基底膜的能力下降，最終抑制了宮頸癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[6]。這些現(xiàn)象提示：如果宮頸癌患者使用該藥物并達到有效血液濃度，有可能抑制癌細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移能力，這對進一步研究抗轉(zhuǎn)移藥物具有積極的意義。

大量體內(nèi)外實驗還發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過各種途徑對皮膚癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、神經(jīng)母細胞瘤、肝癌、前列腺癌、纖維肉瘤、胰腺癌、白血病等瘤細胞均具有抑制作用，可見白藜蘆醇是一個很有希望的廣譜天然抗腫瘤藥物，一旦其抗腫瘤機制研究明確，將具有廣闊的市場前景。薏苡仁

薏苡仁是禾本科薏苡屬植物薏苡Coix lachryma-jobi L.的干燥成熟種仁，具有健脾、補肺、清熱、利濕的功效。從20世紀60年代開始，中外學者陸續(xù)報道了薏苡仁的抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、降血糖血鈣、降壓、抗病毒及抑制胰蛋白酶等多方面的藥理活性，其中以薏苡仁的抗腫瘤作用研究最為深入。

鼻咽癌的治療一直以放射為主。但是近幾十年來，鼻咽癌細胞對射線不敏感或抗拒，導(dǎo)致臨床治療效果的降低。李毓等以薏苡仁酯(coixenolide，CXL)預(yù)處理人鼻咽癌細胞CNE-2Z裸鼠移植瘤模型，再進行γ射線外照射，發(fā)現(xiàn)處理組與對照組比較，腫瘤生長緩慢，放射增敏率為7.19％～26.28％[7]。由此可見CXL對人鼻咽癌細胞裸鼠移植瘤具有放射增敏作用。CXL還能選擇性的增強化療藥物平陽霉素的細胞毒性作用。

薏苡仁是一種通過多途徑起作用的抗癌藥，不僅能增強癌細胞的敏感性和放、化療藥物的毒性，而且還能直接殺傷癌細胞、誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制血管生成，可用于鼻咽癌、肺癌、胃癌、肝癌、腎癌等癌癥。

細胞凋亡是多細胞生物體一種重要的自穩(wěn)機制，薏苡仁的抗腫瘤活性也與誘導(dǎo)細胞凋亡密切相關(guān)。薏苡仁能通過抑制細胞增殖和誘導(dǎo)細胞凋亡直接抑制SGC-7901胃癌細胞的生長，對胃癌有一定的治療作用。陸蘊等以5.4 g/kg薏苡仁油對昆明小鼠移植瘤S180肉瘤的抑制率均達到30％以上；1.8、5.4 g/kg劑量的薏苡仁油對小鼠移植性HCA肝癌的抑制率也達到了30％以上[8]。

馮剛等研究表明，薏苡仁具有明顯抑制小鼠移植性S180肉瘤生成的作用，實驗組S180瘤內(nèi)微血管密度均明顯低于對照組，免疫組化檢測顯示薏苡仁大、中劑量組還可下調(diào)S180瘤內(nèi)VEGF、bFGF的表達，提示抑制腫瘤血管增生，下調(diào)腫瘤的VEGF、bFGF的表達是薏苡仁抗腫瘤的作用機制之一[9]。

薏苡仁不僅在體內(nèi)外實驗中證實具有抗腫瘤功效，而且在臨床應(yīng)用中也得到了充分的肯定?？等R特注射液(KLT)是從薏苡仁中提取的抗腫瘤制劑，諸多研究表明該制劑對多種腫瘤具有明顯的抑制作用和確切療效。史周印觀察到10 μl/ml KLT治療中晚期肝癌時，患者腫瘤縮小率為46.30％，同時對化療藥物所致的骨髓抑制有明顯的緩解作用，且顯著減輕患者肝區(qū)疼痛癥狀。在改善癌癥患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量方面，薏苡仁也顯示出明顯作用，黃美歐將KLT與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療中晚期肺癌58例，臨床有效率為53.6％，明顯高于對照組(20％)，且生活改善率為78％[10]。流行病學調(diào)查也發(fā)現(xiàn)中國東南部癌癥發(fā)病率較低，研究認為可能與當?shù)厝讼彩侈曹佑嘘P(guān)。

藥物治療是腫瘤治療的主要手段之一，從天然植物中尋找低毒抗癌活性成分的研究近年來受到廣泛地重視。很多中草藥單體或有效組分抗腫瘤作用及其機制已經(jīng)得到公認，因此加強篩選中草藥有效組分及其組方，并聯(lián)合化療藥物來提高抗腫瘤的效果，探明其抗腫瘤作用機理的研究，是目前乃至今后的研究熱點，不僅為癌癥治療提供新的理論及依據(jù)，也將為抗腫瘤藥物的篩選提供廣闊的空間。

參考文獻：

[1]張 義,趙春燕,孫亞芹.大豆異黃酮的抗腫瘤研究[J].長春中醫(yī)學院學報,2006,22(1):60.[2] 馬吉祥,王勤忠,蘇軍英,等.大豆異黃酮誘導(dǎo)人食管癌裸鼠移植瘤細胞凋亡[J].中國腫瘤,2004,l3(1):34－37.[3]Jang M, Cai L, Udeani GO,et al.Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes[J].Science,1997,275(5297):218－220.[4]曹文濤,廖愛軍,曾 斌,等.白藜蘆醇對胃癌SGC-7901細胞VEGF表達的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2006,6(10):52－54.[5]田雪梅,張展霞.白藜蘆醇抗肝癌HepG2裸鼠移植瘤的活性[J].世界華人消化雜志,2001,9(2):161－164.[6]董德剛,郭恩綿,張 瑤，等.白藜蘆醇對宮頸癌HeLa細胞基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制劑的影響[J].中華腫瘤防治雜志,2007,14(7):489－493.[7]李 毓,胡笑克.薏苡仁酯對人鼻咽癌細胞裸鼠移植瘤的放射增敏作用[J].華夏醫(yī)學,2005,18(2):147－148.[8]陸 蘊,張仲苗,章榮華.薏苡仁油抗腫瘤作用研究[J].中藥藥理與臨床,1999,15(6):21－23.[9]馮 剛,孔慶志,黃冬生，等.薏苡仁注射液對小鼠移植性S180肉瘤血管形成抑制的作用[J].腫瘤防治研究,2004,31(4):229－230.[10] 黃美歐,劉 濤,袁平.中藥康萊特聯(lián)合化療藥物治療中晚期肺癌療效觀察[J].中國誤診學雜志,2006,6(2):251－252.收稿日期： 2008－01－22;修訂日期： 2008－02－29

作者簡介： 米金霞(1981－)，女，甘肅人，碩士，研究方向：中醫(yī)實驗動物。

第二篇：抗腫瘤藥物市場發(fā)展現(xiàn)狀及前景趨勢分析

抗腫瘤藥物市場發(fā)展現(xiàn)狀及前景趨勢分析

資料來源：前瞻網(wǎng)：2013-2017年中國抗腫瘤藥物行業(yè)發(fā)展前景與投資戰(zhàn)略分析報告，百度報告名稱可看報告詳細內(nèi)容。

腫瘤（Tumor）是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物。根據(jù)腫瘤對人體的危害程度，可以將其分成良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類。惡性腫瘤是危害人類健康的最危險的疾病之一，腫瘤的治療強調(diào)綜合治療的原則，化療是其中的一個重要手段。

抗腫瘤藥物市場發(fā)展現(xiàn)狀：

受益于小分子蛋白酶抑制劑和單抗藥物等的推動，2011年全球抗腫瘤藥物市場約為830億美元，近五年來，全球抗腫瘤藥物市場復(fù)合增長率為7.6%，顯著高于全球藥物市場4.3%的平均增長率。我國抗腫瘤藥物市場規(guī)模在400億元左右，年均增速在20%左右，抗腫瘤和免疫用藥在2012年以18.2%的市場份額超抗生素16.46%的份額，成為國內(nèi)最大的處方藥類別。

抗腫瘤藥物市場前景趨勢分析：

中國、印度、巴西和俄羅斯“金磚四國”將成為全球增長最快的抗腫瘤藥物市場。在中國，由于腫瘤的發(fā)病率快速上升，抗腫瘤藥物市場發(fā)展前景十分廣闊，同時因為目前藥物療效的局限性，新的抗腫瘤藥物市場亟待大力開發(fā)，抗腫瘤藥物開發(fā)已成為制藥行業(yè)的一大熱門。

前瞻網(wǎng)：2013-2017年中國抗腫瘤藥物行業(yè)發(fā)展前景與投資戰(zhàn)略分析報告，主要從抗腫瘤藥的分類、市場發(fā)展、研發(fā)動態(tài)、市場規(guī)模、市場份額、細分品種、國內(nèi)外重點企業(yè)等多方面多角度闡述了抗腫瘤藥物市場發(fā)展狀況，并在此基礎(chǔ)上對抗腫瘤藥物未來發(fā)展前景做出了科學的預(yù)測。

（復(fù)制轉(zhuǎn)載請注明出處，否則后果自負?。?/p>

第三篇：抗腫瘤藥物管理辦法-修訂

抗腫瘤藥物臨床使用管理辦法

一、本管理辦法中抗腫瘤藥物特指細胞毒藥物及靶向治療藥物。

二、組織領(lǐng)導(dǎo)

（一）醫(yī)院藥事管理與藥物治療學委員會負責抗腫瘤藥物臨床使用的監(jiān)督管理工作，定期開展合理用藥培訓(xùn)與教育，督導(dǎo)臨床科室合理使用抗腫瘤藥物。

（二）醫(yī)務(wù)科、藥劑科定期組織專家對抗腫瘤藥物的臨床使用情況進行監(jiān)督、檢查、分析，對不合理用藥情況提出改進意見。

三、基本原則

（一）正確合理地應(yīng)用抗腫瘤藥物是提高腫瘤患者生存率和生活質(zhì)量，降低死亡率、復(fù)發(fā)率和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的重要手段，是腫瘤綜合治療的重要組成部分。

（二）鑒于部分抗腫瘤藥物有明顯毒副作用，可給人體造成傷害，對抗腫瘤藥物的應(yīng)用要謹慎合理，需遵循以下基本原則：

1.權(quán)衡利弊，確保患者最大獲益；

2.明確治療目的，適度治療；

3.治療前應(yīng)簽署知情同意書；

4.參照規(guī)范，制定合理的治療計劃；

5.個體化治療；

6.密切監(jiān)護并正確處理不良反應(yīng)。

四、使用管理

（一）藥品調(diào)配：調(diào)配抗腫瘤藥物須憑醫(yī)師開具的處方或醫(yī)囑單，經(jīng)藥師審核后予以調(diào)配，復(fù)核無誤后發(fā)放。

（二）用藥復(fù)核：護理人員在患者使用抗腫瘤藥物前應(yīng)核對患者信息、藥品信息，并仔細檢查藥品的外觀狀況，確認無誤后方可給藥。

（三）滲漏處理：醫(yī)護人員應(yīng)掌握抗腫瘤藥物藥液滲漏發(fā)生時的處置辦法。一旦出現(xiàn)給藥部位藥液漏出，需及時采取相應(yīng)的對癥處理，以減輕對患者造成的局部損害。有較大刺激性的藥物應(yīng)采取深靜脈給藥方式。

（四）安全用藥：醫(yī)護人員應(yīng)掌握抗腫瘤藥物的相關(guān)不良反應(yīng)及處置辦法。在選擇和使用抗腫瘤藥物時，應(yīng)注意與其他藥物之間的配伍禁忌。密切關(guān)注藥物不良反應(yīng)，一旦發(fā)生應(yīng)立即對癥處理并及時上報。

（五）人員管理：

1.應(yīng)用抗腫瘤藥物的臨床醫(yī)師須具有主治及以上職稱；

2.配制和使用人員應(yīng)根據(jù)情況選用一定的防護措施。孕婦或疑已懷孕者，應(yīng)避免處理細胞毒藥物。

（六）貯存管理

1.醫(yī)院各藥房抗腫瘤藥物的存放應(yīng)與藥品儲存要求相符，細胞毒藥物要求有專柜或?qū)^(qū)存放并有明顯標識，不得

與其他藥品混合存放，藥名和外包裝相似藥品應(yīng)有標識區(qū)分。

2.病房不得存放細胞毒性藥物，現(xiàn)用現(xiàn)領(lǐng)。

3.化療廢棄物應(yīng)放在指定的黃色塑料袋中，雙層包裝，并標明“化療廢棄物”，送至專門地點處理。

六、監(jiān)督管理

（一）醫(yī)務(wù)科、藥劑科定期檢查處方醫(yī)師資質(zhì)。

（二）加強抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)監(jiān)測。

（三）藥劑科定期組織專家對抗腫瘤藥物的臨床使用情況進行督導(dǎo)檢查，報醫(yī)務(wù)科，反饋至使用科室，并對不合理用藥情況進行干預(yù)，進行持續(xù)質(zhì)量改進。檢查情況納入科室綜合目標和個人考核。違反本辦法者，1人次扣科室綜合目標0.5分。

附：細胞毒藥物外滲、溢出的處理

一、細胞毒藥物外滲的處理

（一）一旦發(fā)現(xiàn)細胞毒藥物外滲時，應(yīng)立即停止輸入，可保留針頭接注射器，盡量回抽漏于皮下的外滲藥物，然后拔除針頭。

（二）發(fā)生化療藥外滲后要及時通知分管醫(yī)師及護士。

（三）用0.1%利多卡因局部封閉，既可以稀釋外漏的藥液和阻止藥液的擴散，又起到止痛作用，封閉液的量可根據(jù)需要配制（具體藥物的處理參見《抗腫瘤藥物特殊不良反應(yīng)處置方法》）。

（四）外滲24小時內(nèi)可以用冰袋局部冷敷，冷敷期間應(yīng)加強觀察，防止凍傷，冷敷可使血管收縮，減少藥液向周圍組織擴散。

（五）避免患者局部受壓，外滲局部腫脹嚴重的對癥治療。

二、細胞毒藥物在配置、運送時應(yīng)配備專用用具，包括防護衣、鞋套、乳膠手套、口罩、毛巾、垃圾袋，當發(fā)生溢出時：

（一）如果患者的床單被< 5ml化療液體或48小時內(nèi)接受細胞毒藥物患者的血液、嘔吐物和排泄物等污染，應(yīng)戴口罩、手套后將污染床單卷入干的床單里面，放入雙層黃色垃圾袋內(nèi)，按化療廢棄物處理。

（二）當溢出量≥5ml或藥品破碎時，應(yīng)立即穿戴個人防護設(shè)備（防護衣、鞋套、乳膠手套、口罩），將毛巾平鋪于溢出液體上，完全吸收溢出液，清掃溢出區(qū)。

（三）如果人體接觸到細胞毒藥物，應(yīng)立即用肥皂和大量清水徹底沖洗受污部位；如果手或手套嚴重污染，立即脫去手套，洗手；眼睛接觸到細胞毒藥物，應(yīng)撐開眼瞼用水沖洗受累的眼睛至少5分鐘。

（四）污染物品、清掃用物均應(yīng)按化療廢棄物處理。

第四篇：抗腫瘤藥物市場分析

抗腫瘤藥物市場分析

1腫瘤發(fā)病率概述

1.1世界腫瘤發(fā)病情況

據(jù)世界衛(wèi)生組織1997報道，1996年全球58億人口中因癌癥死亡的有630萬人，約占總死亡人數(shù)的12%，其中近60%為肺癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、口腔癌、肝癌、宮頸癌及食管癌，是僅次于心血管疾病的第2大死因。從1996年以來全球每年新確診的腫瘤患者均在1030萬以上，到1999年底全球腫瘤患者總數(shù)已逾4000萬人。世界衛(wèi)生組織2001年報道，世界癌癥發(fā)病率和死亡率比 1990年上升了22%，今后 20年還將上升大約50%。近年來乳腺癌和前列腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，胃癌發(fā)病率略有下降，但癌癥總體發(fā)病率呈上升趨勢。西方發(fā)達國家(以美、英、德、法、意等為代表)，較易發(fā)的癌癥類型依次為乳腺癌、肺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌和卵巢癌。

1.2我國癌癥發(fā)病情況和癌癥種類介紹

流行病學研究提示，我國不僅腫瘤死亡率呈明顯上升趨勢，而且兼有發(fā)展中國家和發(fā)達國家高發(fā)譜并存的特點。據(jù)國家衛(wèi)生部信息中心的報道，近年來危害我國民眾的主要癌癥類型依次為胃癌(21.76%)、肝癌(17.83%)、肺癌(15.19%)、食管癌(15.02%)、結(jié)直腸癌(含肛門腫瘤，4.54%)、白血病(3.53%)、子宮頸癌(1.64%)、鼻咽癌(1.53%)和乳腺癌(1.49%)。據(jù)我國衛(wèi)生部統(tǒng)計，20世紀90年代我國腫瘤發(fā)病率已上升為127

2抗腫瘤藥物概述

2.1世界抗腫瘤藥物概述

目前抗腫瘤藥物占世界藥品市場總銷售額的4.2%左右，暢銷品種除紫杉醇(目前銷售額為10億美元左右)外，還有吉西他濱(gemcitabine)、托泊替康(topotecan)、多西他賽(docetaxel)和泰索帝(taxotere)。后3種抗腫瘤藥物的世界銷售額合計超過4億美元，3年后有望超過10億美元。這三種藥物對發(fā)病率較高的肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌的治療均有出色表現(xiàn)。

近年隨著納米分子醫(yī)學和分子生物學技術(shù)的突飛猛進，腫瘤發(fā)生機制的闡述、抗腫瘤靶點的尋找、新型抗腫瘤藥物的開發(fā)以及治療手段的創(chuàng)新和綜合運用都有了長足的進步。在2000～2005年期間，整個市場規(guī)模將增長近1倍，預(yù)計將上市134種治療癌癥的新藥(包括創(chuàng)新產(chǎn)品以及藥物的新配方或新適應(yīng)證)。創(chuàng)新藥物市場目前估計在15億美元，年平均增長率為40.2%，到2005年總額將達到86億美元。

2.2我國抗腫瘤藥物開發(fā)概述

我國抗腫瘤藥物的研究工作近年來發(fā)展很快，僅2001年國家自然科學基金抗腫瘤藥物藥理學的自由申請項目就達40項，已成為藥理學中申請項目最多的分支學科。其研究內(nèi)容主要涉及天然抗腫瘤活性物質(zhì)的開發(fā)，尋找新的藥物作用靶點，運用新技術(shù)、新方法深入探

討抗腫瘤藥物的分子作用機制等，內(nèi)容大多針對難治性實體瘤，如肝癌、肺癌和鼻咽癌等。

目前我國生產(chǎn)的抗腫瘤藥物幾乎全是仿制藥品，從1993年我國開始對藥品授予專利及對符合條件的藥品給予行政保護后，我國仿制國外新藥的確受到了極大的限制。一些國外近年來開發(fā)上市的新品種(如長春瑞濱、替尼泊苷、表柔比星、雌莫司汀和亮丙瑞林等)因涉及到專利保護問題，只能依賴進口以滿足臨床急需。因此，目前我國抗腫瘤藥物發(fā)展的基本思路是在加強新藥創(chuàng)新工作的基礎(chǔ)上，搶仿一些臨床療效肯定且應(yīng)用面相對較廣，并已失去專利保護的抗腫瘤新藥。

我國抗腫瘤藥物的研究生產(chǎn)始于20世紀50年代末，現(xiàn)在能生產(chǎn)抗腫瘤藥物的企業(yè)已發(fā)展到近百家，其中主要原料藥生產(chǎn)廠20 多家，制劑和中藥生產(chǎn)廠60多家。WHO公布的49個常用抗腫瘤藥物中，大多數(shù)國內(nèi)都能生產(chǎn)，占總數(shù)的86%以上，常規(guī)抗腫瘤藥物產(chǎn)銷量基本可滿足國內(nèi)市場需求。目前我國年生產(chǎn)抗腫瘤藥物約50噸左右，主要分布在上海、江蘇、浙江和山東等地。中國抗腫瘤藥物產(chǎn)量隨著品種與用量的增多而上升，1993年原料藥產(chǎn)量為33.44噸，1996年為40.512噸，1999年為44.288噸，2001年產(chǎn)量48.554噸，2002年為56.66噸，2003年完成50.73噸(為2002年同期的89.54%，缺報貴州省及云南省與河南省部分地區(qū)數(shù)據(jù))。

3全國樣本醫(yī)院用藥分析

根據(jù)中國藥學會對全國典型城市樣本醫(yī)院用藥統(tǒng)計，2002年抗腫瘤藥物的購藥金額為10.5億元。當年全國綜合醫(yī)院腫瘤科總床位數(shù)為168.38萬張，其中樣本醫(yī)院為12.9萬張，占7.66%。若按每床用藥金額測算，約為8144元/床/年，以此推測2002年全國醫(yī)院用藥市場中抗腫瘤藥物總額為137億元。

中國藥學會對全國典型城市樣本醫(yī)院用藥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示(表2)：1999～2003年5年間抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑藥物使用金額與上年同比增長率分別為17.73%、22.55%、6.59%、14.64%和25.93%，基本呈V字形變化趨勢。2003年抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑藥物的購藥金額204897.5萬元，與2002年同期相比增長較大(統(tǒng)計城市從14個擴大為16個，新增加成都與重慶2個地區(qū)的樣本醫(yī)院)，但是占購入藥品總金額百分比卻從2002年的14.64%下降到12.95%。

各大類抗腫瘤藥物在用藥金額比例上比較分散，其中用于肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌和食管癌的產(chǎn)品占2/3以上。

在對我國城市樣本醫(yī)院的調(diào)查中，用藥金額前100名的品種中有13個品種是抗腫瘤藥物和免疫刺激劑(在前50名中有6個)，占醫(yī)院全部購入藥品金額的5.81%。這充分說明抗腫瘤藥物和免疫刺激劑已有了不小的市場份額.在抗腫瘤藥物中，銷售金額位于前10名的藥品分別是紫杉醇、奧沙利鉑、表柔比星、異長春花堿、吉西他濱、吡柔比星、多西他賽以及羥基喜樹堿、卡培他濱和甘露聚糖肽。目前合資企業(yè)和進口產(chǎn)品所占份額分別為40%和20%左右。

4抗腫瘤藥物的研制與開發(fā)熱點

據(jù)報道，國外目前除已上市的單克隆抗體、腫瘤壞死因子、干擾素、白介素等生物工程產(chǎn)品(含抗癌疫苗)外，正在開發(fā)研制中的抗腫瘤藥物有以下8大類：(1)抗代謝藥如二氫葉酸還原酶抑制劑、多位點抗葉酸代謝藥等；(2)作用于細胞骨架的抗腫瘤藥物如紫杉醇(可抑制微管蛋白的合成)和作用于微絲合成的新型抗癌藥(主要來自海洋生物體內(nèi)，可利用生物工程技術(shù)來生產(chǎn))；(3)法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；(4)拓撲異構(gòu)酶抑制劑如喜樹堿及依托泊苷、柔紅霉素等；(5)還原型谷胱甘肽調(diào)節(jié)劑；(6)腫瘤細胞表面受體阻斷劑；(7)核苷轉(zhuǎn)運抑制劑如來自綠茶的“茶多酚”；(8)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。在上述8大類抗腫瘤新藥中很多為天然藥物或來自天然原料的半合成產(chǎn)品。

目前美國對癌癥的看法正在發(fā)生重大的轉(zhuǎn)變，越來越多的醫(yī)生和醫(yī)學研究人員正在尋找可預(yù)防或延緩癌癥發(fā)生的藥物。據(jù)《華爾街日報》報道，過去30年來，美國醫(yī)學界一直將抗癌的重點放在治療方面，制藥企業(yè)與聯(lián)邦政府花費巨資研究開發(fā)治療腫瘤的藥物。雖然今后這方面的努力還將持續(xù)，但癌癥藥物的發(fā)展趨勢將轉(zhuǎn)為預(yù)防重于治療。目前，正在進行的用于癌癥預(yù)防的化合物和藥品臨床研究超過50個。

4.1正在研制中的天然(中草)抗腫瘤藥物

在我國，中草藥及其活性成分的抗腫瘤藥物研究已是國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃項目之一。

我國20世紀90年代上市的抗腫瘤藥物中除米托蒽醌、羥基脲和順鉑等少數(shù)幾種抗腫瘤藥物為化學合成藥外，已上市(或仍在研制階段)的一系列抗腫瘤藥物(含人體免疫調(diào)節(jié)劑)均為從天然草藥中提取的成分。目前的抗癌中藥大體有4個方面的作用：(1)抑殺腫瘤細胞；

(2)調(diào)整機體免疫等抗癌潛能，以改善患者生命質(zhì)量，延長生命期；(3)提高放化療效果的增敏作用；(4)降低放化療毒副反應(yīng)的減毒作用。

除康萊特(薏苡仁提取物)、欖香烯(莪術(shù)油提取物)、三尖杉酯堿等熱銷品種外，目前已上市和正在研制中的一系列中藥抗腫瘤藥物(或免疫調(diào)節(jié)劑)中，還有多糖類中藥制劑如豬苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人參多糖、銀耳多糖、云芝多糖、地黃多糖、枸杞多糖、獼猴桃多糖、黃芪多糖、當歸多糖、絞股藍多糖、竹蓀多糖、刺五加多糖和牛膝多糖等等。多糖類抗腫瘤藥物大多為調(diào)節(jié)人體免疫功能以利于消滅體內(nèi)腫瘤細胞(組織)的新型藥物。它們不僅不良反應(yīng)較小，而且具有扶正固本的功能，符合中醫(yī)的用藥原則。

其它正在開發(fā)(或研制)中的天然抗腫瘤藥物有：表鬼臼毒素、蝎毒、姜黃、菝藜(皂甙)、川芎嗪、苦參堿、墓頭回(可抗結(jié)直腸癌)、瑞香、敗醬草與烏骨藤提取物等。

結(jié)合現(xiàn)代科學方法來解釋中藥治療腫瘤的作用機制可以發(fā)現(xiàn)，中藥治療腫瘤的機制幾乎可以涵蓋所有目前西藥開發(fā)的熱點，如：拓撲異構(gòu)酶抑制劑(喜樹堿類化合物、紅根草中提取到的有效成分等)、微管蛋白活性抑制劑(紫杉醇及其衍生物)、抗突變作用(人參、絞股藍、黃芪、白術(shù)、仙茅、枸杞子、天冬等)、細胞毒作用(莪術(shù)揮發(fā)油制劑，冬凌草甲素、乙素、大黃、人參、茯苓等)、免疫增強作用(地黃多糖、茯苓多糖、牛膝多糖、丹參、莪術(shù)、臼術(shù)、靈芝多糖等)、抑制腫瘤細胞增殖并誘導(dǎo)其分化(淫羊藿甙、丹參酮、大蒜素、人參皂甙、苦參、熊膽、巴豆與葛根有效成分等)，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡(欖香烯、柴胡苷、茶多酚類物質(zhì)等)。

4.2生物工程重組抗腫瘤藥物

據(jù)國外醫(yī)藥信息刊物最新報道，已上市的用于腫瘤治療的生物工程重組產(chǎn)品(含抗腫瘤疫苗)包括單克隆抗體、腫瘤壞死因子、干擾素、白介素等。生物工程重組抗腫瘤藥物由于作用機制清楚、療效好、不良反應(yīng)小等特點，已成為抗腫瘤藥物的研發(fā)熱點。

中國藥學會對典型城市樣本醫(yī)院的調(diào)查表明，在免疫刺激劑類抗腫瘤藥物中，基因工程藥物占有很重要的地位。重組人粒細胞集落刺激因子的年銷售額達到7000萬元左右，排在該大類用藥前10名。而干擾素的年銷售額也在6000萬元左右，也屬醫(yī)院用藥的“重磅炸彈”級產(chǎn)品。而人白細胞干擾素在上市的第一年(2000年)銷售額就超過500萬，預(yù)示著這個產(chǎn)品有很好的市場潛力。

5抗腫瘤藥物發(fā)展思考

癌癥的發(fā)生是一個慢性過程，從正常到不典型增生，再到癌變，一系列的基因和細胞因子在很多環(huán)節(jié)上有調(diào)控作用，針對這些環(huán)節(jié)開發(fā)預(yù)防藥物，也是抗腫瘤藥物的一個研究方向。人類經(jīng)過幾十年來的不懈努力，對惡性腫瘤的藥物治療已有了巨大的進步?，F(xiàn)代科學，特別是生命科學的迅猛發(fā)展，正在逐步揭示惡性腫瘤的發(fā)生本質(zhì)，抗腫瘤藥物研究已進入一個新的階段。紫杉醇等藥物的研究成功，表明繼續(xù)尋找有新作用機制及獨特化學結(jié)構(gòu)的細胞毒藥物仍有重要意義。新型抗腫瘤藥物如生長因子抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑、端粒酶抑制劑等有著良好的研究開發(fā)前景，將使惡性腫瘤的治療從治標走向治本。預(yù)計，在臨床上抗腫瘤藥物的使用金額將隨之增加，其所占用藥總金額的市場份額也會有所增大。

第五篇：抗腫瘤藥物研究進展

抗腫瘤藥物研究進展

【摘要】綜述和分析了抗腫瘤藥物近年來的新進展，主要是細胞毒性抗腫瘤藥物、以細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點的抗腫瘤藥物，其次還有新生血管生成抑制劑、耐藥逆轉(zhuǎn)劑、反義藥物、端粒酶抑制劑等。

【關(guān)鍵詞】抗腫瘤藥物；細胞毒性；拓撲異構(gòu)酶；酪氨酸激酶；法尼基轉(zhuǎn)移酶

近幾年來，腫瘤化療取得了相當?shù)倪M步，腫瘤患者生存時間明顯延長，特別是對白血病、惡性淋巴瘤等治療有了突破，但對危害人類生命健康最嚴重的、占惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療未能達到滿意的效果。近年來，分子腫瘤學、分子藥理學的發(fā)展使腫瘤本質(zhì)正在逐步闡明；大規(guī)?？焖俸Y選、組合化學、基因工程等先進技術(shù)發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開發(fā)進程；抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)已進入一個嶄新時代。

隨著醫(yī)學理論及臨床實踐的不斷進展，特別是腫瘤分子生物學的飛速發(fā)展，惡性腫瘤的藥物治療已不再拘泥于普通的化學治療藥物。目前的研究焦點正從傳統(tǒng)的細胞毒性藥物，向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物發(fā)展,目前國內(nèi)外關(guān)注的抗腫瘤作用的新靶點和相應(yīng)的新型抗腫瘤劑或手段有：①以細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點：包括蛋白酪氨酸激酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑、細胞周期調(diào)控劑；②以新生血管為靶點：新生血管生成抑制劑；③減少癌細胞脫落、粘附和基底膜降解：抗轉(zhuǎn)移藥；④以端粒酶為靶點：端粒酶抑制劑；⑤針對腫瘤細胞耐藥性：耐藥逆轉(zhuǎn)劑；⑥促進惡性細胞向成熟分化：分化誘導(dǎo)劑；⑦特異性殺傷癌細胞：(抗體或毒素)導(dǎo)向治療；⑧增強放療和化療的療效：腫瘤治療增敏劑；⑨提高或調(diào)節(jié)機體免疫功能：生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；⑩針對癌基因和抑癌基因：基因治療。

本文將主要從細胞毒類抗腫瘤藥和以細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點的抗腫瘤藥物最新進展作一簡述。新的細胞毒類抗腫瘤藥

目前或在相當一段時期內(nèi)，傳統(tǒng)細胞毒性藥物仍將是腫瘤藥物治療主體。細胞毒性藥物的主要缺陷是對實體瘤療效差，不良反應(yīng)大，易產(chǎn)生耐藥性。但近10年來，細胞毒性抗腫瘤藥物的研究和開發(fā)有了顯著的進展，逐漸改善上述問題。美國國家癌癥研究所與制藥公司和科研機構(gòu)合作，現(xiàn)有一批前景良好的新化合物正在臨床前和臨床I期研究階段。

下面介紹一些已投入臨床使用或臨床II，III期試驗取得較理想效果的抗腫瘤新藥。

1.1 拓撲異構(gòu)酶抑制劑

真核細胞DNA的拓撲結(jié)構(gòu)由兩類關(guān)鍵酶TOPOⅠ和TOPOⅡ調(diào)節(jié)，這兩類酶在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組，以及在形成正確的染色體結(jié)構(gòu)、染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用。TOPO I 抑制劑主要為喜樹堿類化合物，近年發(fā)展了2個新的喜樹堿類藥物，即拓撲特肯和依蓮洛特肯,臨床上主要對卵巢癌、小細胞和非小細胞性肺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等療效較好。由于TOPO I 與DNA片斷的共價結(jié)合及非共價復(fù)合物三維晶體結(jié)構(gòu)已于最近闡明，新TOPO I抑制劑的尋找又成為熱點，發(fā)展喜樹堿類藥物的口服制劑以提高治療指數(shù)也顯得越來越重

TOPOⅡ抑制劑種類較多，近年來臨床上療效較好的有DNA嵌入型阿霉素衍生物去甲柔紅霉素、吡喃阿霉素和非DNA嵌入型的鬼臼毒素類藥物鬼臼噻吩甙等。原有抑制劑的改造又發(fā)現(xiàn)了一批新的TOPOⅡ抑制劑，如蒽環(huán)類抗生素MX2，AD32，AD198，AD312，吡啶并咔唑衍生物S16020-2都進入了臨床研究階段。

1.2 微管蛋白活性抑制劑

微管蛋白活性抑制劑是最有效的抗腫瘤藥物之一。紫杉醇類藥物是近年來發(fā)現(xiàn)的新作用機制的細胞毒類抗腫瘤藥物，由于紫杉醇的溶解度很差，不良反應(yīng)大和耐藥性的產(chǎn)生，許多研究機構(gòu)正在探尋新的紫杉醇衍生物，并開發(fā)緩釋等紫杉醇新劑型。

1.3其他

近年來發(fā)展了一系列新的TS特異性抑制劑，其中最著名的是raltitrexed(Tomudex)。臨床試驗中單藥或與其他抗癌藥（如5-FU）及放射線治療聯(lián)用，對頭頸部惡性腫瘤、前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、軟組織肉瘤、白血病等有較理想的療效。第三代鉑類抗癌藥物奧沙利鉑和萘達鉑在臨床試驗中取得了良好的反響。一項國際多中心臨床III期試驗表明奧沙利鉑與5-FU聯(lián)合應(yīng)用，對大腸癌的總緩解率超過50%。目前，奧沙利鉑已被認為是治療晚期大腸癌的一線藥，與TOPOI和TS抑制劑的聯(lián)合化療試驗正在美國、歐洲、中國等地進行中。萘達鉑的腎臟毒性較小，臨床II期試驗表明其對肺癌、頭頸部惡性腫瘤、睪丸和女性生殖系統(tǒng)腫瘤有明顯的療效。以細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點的抗腫瘤藥物

2.1蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制劑

已證明許多PTK抑制劑有抗癌活性，部分可誘導(dǎo)白血病細胞分化；PTK抑制劑與其他抗癌藥物合用治療癌癥也取得了一些可喜的成果。小分子肽類受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑的研究已取得顯著的進展，在體內(nèi)外試驗中顯示出很強的抗腫瘤活性，已準備進入臨床試驗；SU-101已進入III期臨床試驗，且因其能增加細胞毒類抗腫瘤藥物BCNU的作用，正在準備將兩藥合用進行II期臨床試驗。

2.2 法尼基轉(zhuǎn)移酶（FTase）抑制劑

正在進行臨床前和臨床研究的FTase抑制劑(FTIs)可分為：①法尼基二磷酸（FPP）競爭性FTase抑制劑。這類FTIs如Manumycin A，L-704272，BMS-186511，J-104871等正在進行臨床前研究。②CAAX-competitive FTIs：現(xiàn)已設(shè)計并合成了具有FTase識別與結(jié)合的Ras蛋白C端CAAX序四肽結(jié)構(gòu)特征的肽模擬物，抑制有H-Ras，K-Ras和N-Ras突變的惡性腫瘤，其中Sch-66336已進入I期臨床研究。

此外，還有腫瘤新生血管生成(TA)抑制劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑(RRA)、反義藥物、基因治療、端粒酶抑制劑等。

人類經(jīng)過幾十年來的不懈努力，惡性腫瘤的藥物治療已有了巨大的進步?，F(xiàn)代科學，特別是生命科學的迅猛發(fā)展，正在逐步揭示惡性腫瘤的發(fā)生本質(zhì)，抗腫瘤藥物研究已進入一個新的階段。紫杉醇等藥物的研究成功，表明繼續(xù)尋找有新作用機制及獨特化學結(jié)構(gòu)的細胞毒性藥物仍有重要意義。新型抗腫瘤藥物如生長因子抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑、端粒酶抑制劑、基因工程藥物等有著良好的研究開發(fā)前景，將使惡性腫瘤的治療從表治走向根治。但由于惡性腫瘤的發(fā)病機制非常復(fù)雜，要達到真正治愈還需要有一個漫長的過程。

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