第一篇：低密度脂蛋白膽固醇測定試劑(盒)產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范(2017版)

附件4 低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范（2017版）

本規(guī)范旨在指導(dǎo)注冊申請人對低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。

本審評規(guī)范是對低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)產(chǎn)品特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本規(guī)范是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本規(guī)范。

本規(guī)范是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本規(guī)范相關(guān)內(nèi)容也將進行適時調(diào)整。

一、適用范圍

低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）用于體外定量測定人血清和/或血漿中的低密度脂蛋白膽固醇的含量。

從方法學(xué)考慮，本規(guī)范主要指基于分光光度法原理，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，在醫(yī)學(xué)實驗室進行

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低密度脂蛋白膽固醇定量檢驗所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑。本規(guī)范不適用于干式低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒），但適用處可參照執(zhí)行。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號，以下簡稱《辦法》）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管[2013]242號）低密度脂蛋白膽固醇測定試劑盒管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、臨床意義、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局〔2014〕第44號公告）相關(guān)要求。下面著重介紹與低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。

低密度脂蛋白（LDL）是富含膽固醇（CHO）的脂蛋白，是動脈粥樣硬化的危險性因素之一，LDL經(jīng)過化學(xué)修飾后，其中的apoB-100變性，通過清道夫受體（scavenger receptor）被吞噬細胞攝取，形成泡沫細胞并停留在血管壁內(nèi)，導(dǎo)致大量CHO沉積，促使動脈壁形成動脈粥樣硬化斑塊（atheromatous plaque），故LDL為致埃及粥樣硬化的因子。臨床上以LDL-C的含量來反映LDL水平。

LDL-C水平增高：⒈判斷發(fā)生冠心病的危險性：LDL是動

脈粥樣硬化的危險因子，LDL-C水平增高與冠心病發(fā)病呈正相關(guān)，因此，LDL-C可用于判斷發(fā)生冠心病的危險性。⒉其他：遺傳性高脂蛋白血癥、甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征、阻塞性黃疸、肥胖癥以及應(yīng)用雄激素、β-受體陰滯劑、糖皮質(zhì)激素等LDL-C也增高。

LDL-C水平減低：LDL-C減低常見于無β-脂蛋白血癥、甲狀腺功能亢進癥、吸收不良、肝硬化，以及低脂包含和運動等。

LDL-C檢測的適應(yīng)癥：臨床上主要用于高膽固醇血癥、冠心病和動脈粥樣硬化的輔助診斷。

注：若注冊申報產(chǎn)品聲稱臨床意義超出此內(nèi)容范圍，應(yīng)提供相關(guān)文獻或臨床研究依據(jù)。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實驗驗證研究資料；質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料；校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實驗方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析等詳細資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示； 2.反應(yīng)原理介紹；

3.確定反應(yīng)所需物質(zhì)用量（校準(zhǔn)品、樣本等）的研究資料 4.確定反應(yīng)最適條件研究； 5.其他：如基質(zhì)效應(yīng)等。

（四）分析性能評估資料

企業(yè)應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。申請人應(yīng)按以下要求提供體外診斷試劑性能評估資料：

1.申請人名稱；

2.性能評估方法、要求；

3.性能評估所使用試劑（包括校準(zhǔn)品、質(zhì)控品）的名稱、批號、有效期；

4.應(yīng)提供使用的儀器型號、序列號（SN）； 5.性能評估的時間、地點、檢驗人員； 6.性能評估的具體數(shù)據(jù)及分析判定； 7.性能評估審批人簽字、審批時間。

對于本試劑盒，建議著重對以下分析性能進行研究： 1.準(zhǔn)確度

對測量準(zhǔn)確度的評價，該研究項目已有相應(yīng)國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)使用國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品進行驗證，重點觀察對相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測結(jié)果的偏差情況。

2.空白吸光度

用指定空白樣品測試試劑（盒），在說明書規(guī)定參數(shù)下，記錄測試反應(yīng)完成(T)后的吸光度（A），測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測定值，試劑空白吸光度應(yīng)<0.05。

注：空白樣本可以是純化水、生理鹽水、零校準(zhǔn)液等。3.分析靈敏度

用試劑（盒）測試低密度脂蛋白膽固醇已知濃度在（2.00～4.00）mmol/L的樣本，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下的吸光度差值。換算為1.00mmol/L的吸光度差值，其吸光度差值（ΔA）應(yīng)>0.03。

⒋批內(nèi)重復(fù)性

測量重復(fù)性的評估應(yīng)包括兩個濃度水平的樣本進行，建議測試濃度為（2.50±0.50）mmol/L和（5.00±1.00）mmol/L樣

本，兩個濃度都應(yīng)在試劑盒的測量范圍內(nèi)。

⒌批間差

用（2.50±0.50）mmol/L的血清樣品或質(zhì)控樣品分別測試3個不同批號的試劑（盒），每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值，計算相對極差（R）應(yīng)不大于10%。

⒍線性

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度達到預(yù)期測定上限的混合人血清，制備低濃度樣本時應(yīng)充分考慮稀釋對樣本基質(zhì)的影響。建立線性范圍時，需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇7～11個濃度水平。例如，將預(yù)期測定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實驗結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點（最終不得少于7個水平）直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。驗證線性范圍時可選擇5～7個濃度水平。

7.干擾試驗

對樣本中常見的干擾物質(zhì)進行檢測，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。方法為對模擬添加樣本分別進行驗證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學(xué)意義，說明樣本的制備方法及干擾實驗的評價標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。

8.校準(zhǔn)品、質(zhì)控品賦值

應(yīng)參照GB/T 21415—2008《 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計算記錄，提供質(zhì)控品在所有適用機型上賦值及其質(zhì)控范圍確定的記錄。

（1）校準(zhǔn)品溯源性

根據(jù)GB/T21415及有關(guān)規(guī)定提供校準(zhǔn)品的來源、賦值過程及測量不確定度等內(nèi)容，明確溯源途徑。

（2）質(zhì)控品賦值有效性

同一套質(zhì)控品的測定結(jié)果應(yīng)在本試劑盒規(guī)定的范圍內(nèi)。9.其他需注意問題

對于適用多個機型的產(chǎn)品，應(yīng)提供如產(chǎn)品說明書【適用機型】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料。

注冊申請中包含不同的包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進行分析或驗證，如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品的分析性能評估。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

試劑盒的樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應(yīng)對二者進行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。對于血漿樣本，企業(yè)應(yīng)對不同的抗凝劑進行研究以確認(rèn)最適的抗凝條件以及是否會干擾檢測結(jié)果。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)提交建立參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細的試驗資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)不應(yīng)低于120例。

若引用針對中國人群參考區(qū)間研究的相關(guān)文獻，應(yīng)明確說明出處，并進行驗證，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)不應(yīng)低于20例。

參考區(qū)間研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】項中進行相應(yīng)說明。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究主要包括兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和樣本的穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)及結(jié)論。

1.試劑穩(wěn)定性：

主要包括效期穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性及開瓶/復(fù)溶穩(wěn)定性等，申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。對于效期穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料，并應(yīng)當(dāng)充分考慮產(chǎn)品在儲存、運輸和使用過程中的不利條件，進行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。

(1)效期穩(wěn)定性：試劑（盒）在規(guī)定的儲存條件下保存至有效期末，產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白、分析靈敏度、空白限（透射免疫比濁法適用）、線性、重復(fù)性和準(zhǔn)確性的要求。

(2)熱穩(wěn)定性：取有效期內(nèi)試劑（盒）在熱穩(wěn)定性條件下進行檢測，產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白、分析靈敏度、空白限（透射免疫比濁法適用）、線性、重復(fù)性和準(zhǔn)確性的要求。

(3)開瓶/復(fù)溶穩(wěn)定性：干粉試劑開瓶后（復(fù)溶后）在規(guī)定的儲存條件下保存至預(yù)期時間內(nèi)，產(chǎn)品的性能至少應(yīng)符合線性和準(zhǔn)確性的要求。

2.樣本穩(wěn)定性：

應(yīng)考慮樣本在不同儲存條件下的穩(wěn)定性期限，主要包括室溫、冷藏和冷凍條件下的有效性驗證，可在相應(yīng)溫度范圍下每隔一定時間對儲存樣本進行穩(wěn)定性驗證，確認(rèn)不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進行評價。（注：若有相關(guān)文獻中已明確說明，亦可作為依據(jù)。）

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明

書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】中分別說明。

（七）臨床評價資料

體外診斷試劑臨床評價是指申請人或者備案人通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者預(yù)期用途進行確認(rèn)的過程。

無需進行臨床試驗的體外診斷試劑，申請人應(yīng)當(dāng)通過對涵蓋預(yù)期用途及干擾因素的臨床樣本的評估、綜合文獻資料等非臨床試驗的方式對體外診斷試劑的臨床性能進行評價。申請人應(yīng)當(dāng)保證評價所用的臨床樣本具有可追溯性。

免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定、調(diào)整并公布。

臨床試驗（包括與已上市產(chǎn)品進行的比較研究試驗）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統(tǒng)性研究。

試劑（盒）按照《辦法》及《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則》進行臨床試驗。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于擬申報產(chǎn)品的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

⒉臨床研究單位的選擇

應(yīng)選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的醫(yī)療機構(gòu)，臨床研究單位實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。

在整個實驗中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.倫理要求

臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗結(jié)果對受試者的風(fēng)險性，應(yīng)提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風(fēng)險，可經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。

4.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床研究機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機型應(yīng)保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。另外，考核試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且不應(yīng)超越參比試劑對樣本類型的檢測要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用臨床金標(biāo)準(zhǔn)對額外的樣本類型進行驗證。

5.研究對象選擇

臨床試驗應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結(jié)果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。

研究總體樣本數(shù)不少于200例，應(yīng)充分考慮對病理值樣本的驗證，異常值樣本數(shù)建議不少于80例，其中高、低值各40例。

血清/血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮其影響。

如果聲稱同時適用于血清/血漿樣本，那么血清/血漿的試驗例數(shù)參照上述要求，并應(yīng)同時驗證其中至少100例受試者的自身血清、血漿樣本測試結(jié)果間的一致性（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。

如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床樣本總數(shù)至少為100例，并在至少兩家臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗；變更主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數(shù)。

6.統(tǒng)計學(xué)分析

對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關(guān)分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對考核試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點觀察相關(guān)系數(shù)（r值）

或判定系數(shù)（R）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進行分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗假設(shè)，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

7.臨床試驗總結(jié)報告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進行詳述。

（1）臨床試驗總體設(shè)計及方案描述

①臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

②病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。③樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。④統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。（2）具體的臨床試驗情況

①考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息；

②對各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

③質(zhì)量控制，試驗人員培訓(xùn)、儀器日常維護、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估。

④具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。

2（3）統(tǒng)計學(xué)分析

①數(shù)據(jù)預(yù)處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

②定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R

22的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R是判定系數(shù)（通常要求R≥0.95），計算回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間（對于理想的可信區(qū)間，回歸系數(shù)應(yīng)涵蓋“1”, 截距應(yīng)涵蓋“0”）。

給出考核試劑與參比試劑之間的差值（絕對偏倚/偏差）及比值（相對偏倚/偏差）散點圖，觀察并分析各點的偏倚分布情況。分別計算醫(yī)學(xué)決定水平處相對偏倚/偏差及95%置信區(qū)間。其醫(yī)學(xué)決定水平處允許相對偏倚/偏差限值應(yīng)不大于5%。

（4）討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進行風(fēng)險分析，應(yīng)符合YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

風(fēng)險分析資料應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1.概述：簡要介紹風(fēng)險分析資料的編制依據(jù)、適用范圍、產(chǎn)品描述、風(fēng)險管理計劃及實施情況等；

2.風(fēng)險管理人員及其職責(zé)分工：明確風(fēng)險管理小組成員及職責(zé)，制定風(fēng)險管理流程圖，明確風(fēng)險管理活動的評審要求等；

23.風(fēng)險可接受準(zhǔn)則：明確風(fēng)險可接受的準(zhǔn)則；

4.預(yù)期用途和安全性有關(guān)特征的判定：以YY/T 0316-2016附錄H為基礎(chǔ)，判定產(chǎn)品預(yù)期用途和與安全性有關(guān)的特性，判定已知和可預(yù)見的危害、對患者風(fēng)險的評估，并形成問題清單；

5.風(fēng)險評價、風(fēng)險控制和風(fēng)險控制措施：對每一判定為危害的不正確結(jié)果的風(fēng)險進行評價，并制定相應(yīng)的風(fēng)險控制方案及措施；

6.綜合剩余風(fēng)險的可接受性評價：對比采取風(fēng)險控制措施前后的風(fēng)險情況，對剩余風(fēng)險的可接受性進行評價；

7.風(fēng)險控制措施驗證：對風(fēng)險控制措施的有效性進行驗證分析；

8.生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)測：對產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后的性能進行內(nèi)部和外部的監(jiān)測。內(nèi)部監(jiān)測包括生產(chǎn)過程控制，外部監(jiān)測包括用戶投訴、不良事件、第三方性能評價等。本項內(nèi)容由產(chǎn)品上市后補充，產(chǎn)品注冊時提供監(jiān)測信息表格的設(shè)計內(nèi)容；

9.風(fēng)險管理評審結(jié)論：風(fēng)險管理小組下達風(fēng)險評審結(jié)論。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號）和《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。該產(chǎn)品已有行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T1253-2015《低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）》發(fā)布，性能指標(biāo)應(yīng)包含外觀、裝量、試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性區(qū)間、重復(fù)性、批內(nèi)瓶間差（干粉試劑適用）、批間差、準(zhǔn)確度、溯源性（校準(zhǔn)品適用）、質(zhì)控品賦值有效性（質(zhì)控品適用）、穩(wěn)定性。

如注冊單元中包含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，應(yīng)在附錄中明確校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的賦值程序。

（十）產(chǎn)品注冊檢驗報告

根據(jù)《辦法》要求，首次申請注冊的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在國家食品藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構(gòu)進行樣品的注冊檢測。在注冊檢測時應(yīng)使用相應(yīng)的國家/國際標(biāo)準(zhǔn)品。注冊申報資料中應(yīng)包括相應(yīng)的注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗方法、檢驗結(jié)果解釋以及注意事項等重要信息，是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，下面對低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進行表述；如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫，可用括號在中文后標(biāo)明；對于確實無適當(dāng)中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

（1）臨床化學(xué)體外診斷試劑的命名應(yīng)符合YY/T 1227-2014《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）命名》標(biāo)準(zhǔn)的要求，試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）（直接法－選擇抑制法）。

（2）英文名稱（如有）應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。

2．【包裝規(guī)格】

（1）應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致。（2）注明裝量或可測試的樣本數(shù)，如××mL、××測試/盒。3.【預(yù)期用途】應(yīng)包括以下幾部分內(nèi)容：

（1）說明試劑盒用于體外定量測定人血清和/或血漿中低密度脂蛋白膽固醇的含量。

（2）與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。

4．【檢驗原理】

本規(guī)范適用于對人血清和/或血漿中的低密度脂蛋白膽固醇進行定量檢測的試劑（盒），以下介紹幾種典型反應(yīng)原理：

（1）聚乙烯硫酸沉淀法：樣本中的聚乙烯硫酸鹽-聚乙二醇甲醚（PVS）選擇性的沉淀LDL，離心后上層液中含高密度脂蛋白（HDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM），用膽固醇酶法測定試劑分別測定上層液和血清總膽固醇含量，二者之差即為LDL-C含量。

（2）直接法-表面活性劑清除法：反應(yīng)分兩步進行：第一步：R1中聚陰離子與LDL形成復(fù)合物，在表面活性劑1作用下，不與膽固醇酶試劑反應(yīng)。而其它脂蛋白（CM，VLDL-C，HDL-C）則被酶試劑水解產(chǎn)生過氧化氫，在缺乏偶聯(lián)劑時被消耗而不顯色。第二步：R2中表面活性劑2使LDL釋放膽固醇，在膽固醇酶試劑與偶聯(lián)劑作用下參與Trinder反應(yīng)而顯色，吸光度與標(biāo)本中低密度脂蛋白膽固醇濃度成正比。

（3）直接法-保護性試劑法：在反應(yīng)第一步，LDL在兩性

表面活性劑（保護劑）作用下被選擇性保護，而非LDL脂蛋白（CM，VLDL-C，HDL-C）被膽固醇酶法試劑處理。第二步中，LDL 中膽固醇被釋放，在酶試劑與偶聯(lián)劑作用下參與Trinder反應(yīng)而顯色，吸光度與標(biāo)本中低密度脂蛋白膽固醇濃度成正比。

5.【主要組成成分】

（1）說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息，如果對于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來源、濃度及其他特性；明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

（2）試劑盒內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性，溯源性至少應(yīng)寫明溯源到的最高級別，包括：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)布單位及編號，質(zhì)控品應(yīng)有合適的靶值范圍。

6.【儲存條件及有效期】

（1）對試劑盒的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息作詳細介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

（2）不同組分保存條件及有效期不同時，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

（3）應(yīng)注明生產(chǎn)日期及使用期限，可見標(biāo)簽。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”，應(yīng)明確貯存溫度，如2℃～8℃，有效期12個月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時為單位。

7.【適用儀器】

（1）說明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。

（2）應(yīng)寫明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀器。8.【樣本要求】

重點明確以下內(nèi)容： 1.適用的樣本類型。

2.在樣本收集過程中的特別注意事項。

⑴樣本采集前對患者的要求：如采集時間、采集順序等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

⑵樣本采集：說明采集方法及樣本類型，3.為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對抗凝劑的要求。4.已知的干擾物。

如：內(nèi)源性干擾（膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等），嗜異性抗體或類風(fēng)濕因子，交叉反應(yīng)物等。

5.能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法。

樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)。對儲存樣本的添加劑要求等。

9.【檢驗方法】

詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：

（1）實驗條件：溫度、時間、儀器波長等注意事項，試劑及樣本復(fù)溫要求。

（2）試劑準(zhǔn)備及配制方法、注意事項。

（3）待測樣本的預(yù)處理方法、步驟及注意事項。（4）樣本檢測的具體操作步驟。

（5）校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項、校準(zhǔn)曲線的繪制。應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。

（6）質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等，如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決方

案。

10.【參考區(qū)間】

（1）應(yīng)注明常用樣本類型的參考區(qū)間，如成人血清低密度脂蛋白膽固醇濃度：＜3.12mmol/L(＜120mg/dL)；并簡要說明參考值確定的方法。

（2）簡單介紹設(shè)定該參考值所選健康人群的區(qū)域特征，建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗結(jié)果的解釋】

（1）說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；（2）說明在何種情況下需要進行確認(rèn)試驗。12.【檢驗方法的局限性】

⑴說明該檢驗方法由于哪些原因會使測量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。

⑵說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)。

⑶應(yīng)明確當(dāng)測定值超出線性上限時的稀釋方法，并給出最佳或最大稀釋倍數(shù)說明。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。說明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：外觀、裝量、試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性區(qū)間、重復(fù)性、批間差、準(zhǔn)確度等。

14.【注意事項】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

（1）本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

（2）僅用于體外診斷。

（3）使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會存在差異。

（4）對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護措施。

15.【標(biāo)識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。16.【參考文獻】

注明引用參考文獻，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

17.【基本信息】

（1）注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱 住所 聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱 聯(lián)系方式 生產(chǎn)地址 生產(chǎn)許可證編號

（2）委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息： 注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱 住所 聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱 聯(lián)系方式

受托企業(yè)的名稱 住所 生產(chǎn)地址 生產(chǎn)許可證編號

18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】 注明該產(chǎn)品的注冊證書編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

（十二）標(biāo)簽樣稿

應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求。

1.產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格； 應(yīng)包含體積或復(fù)溶后的體積；

2.注冊人或者備案人的名稱、住所、聯(lián)系方式；

3.醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號或者備案憑證編號；

4.生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號，委托生產(chǎn)的還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號；

5.批號。如試劑（盒）包含不同批號的組件，外包裝的批號應(yīng)能保證每個組件的批號可從生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)記錄中溯源；

6.生產(chǎn)日期，使用期限或失效日期。應(yīng)明示在規(guī)定儲存條件下的失效期；失效期應(yīng)以年、月，適當(dāng)時以日表示；如僅給出年月，失效期應(yīng)為指定月最后一天；外包裝標(biāo)簽上明示的失

效期應(yīng)為最早到期組件的失效期；

7.根據(jù)產(chǎn)品特性應(yīng)當(dāng)標(biāo)注的圖形、符號以及其他相關(guān)內(nèi)容； 體外診斷用途；

8.必要的警示、注意事項；

如體外診斷試劑（盒）被認(rèn)為有危險性（例如：化學(xué)，放射性或生物危害性），外包裝應(yīng)標(biāo)有適當(dāng)?shù)木疚ｋU的文字或符號，YY/T 0316的要求適用；對于化學(xué)危害，如試劑（盒）沒有隨帶含有適當(dāng)?shù)奈ｋU和安全性說明的使用說明，則應(yīng)在外包裝的標(biāo)簽上進行說明。

注：醫(yī)療器械標(biāo)簽因位置或者大小受限而無法全部標(biāo)明上述內(nèi)容的，至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格、生產(chǎn)日期和使用期限或者失效日期，并在標(biāo)簽中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”。

三、審查關(guān)注點

（一）技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定；

（二）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）中對說明書的要求。

（三）分析性能評估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定；是否滿足本規(guī)范中各指標(biāo)驗證的要求。

（四）參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合

統(tǒng)計學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（五）試劑盒的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（六）臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結(jié)果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（七）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、名詞解釋

⒈準(zhǔn)確度（accuracy）：一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。

2.分析靈敏度（Lower detection limit）：以足夠置信度可檢測的最小濃度差異，按照IUPAC（國際理論（化學(xué)）與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會）定義分析靈敏度代表校準(zhǔn)曲線的斜率。

3.線性（linearity）：在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。

4.精密度（precision）：在規(guī)定條件下，相互獨立的測試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計學(xué)方法得到的測量不精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）。

5.參考物質(zhì)（reference material）：一種或多種指定特性足夠均勻和穩(wěn)定，已被證明適合在測量過程中或名義特性檢驗中預(yù)期應(yīng)用的物質(zhì)。

注：只有具有指定量值的參考物質(zhì)可用于校準(zhǔn)或測量正確度。

五、參考文獻

（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號）

（二）《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）

（三）《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（四）《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）

（五）《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

（六）《臨床檢驗質(zhì)量管理技術(shù)基礎(chǔ)》（第二版），上海科學(xué)技術(shù)文獻出版社

（七）《全國臨床檢驗操作規(guī)程》（第3版），中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司

（八）GB/T 191-2008 《包裝儲運圖示標(biāo)志》

（九）GB/T 21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》

（十）GB/T 26124-2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）》

（十一）GB/T 29791.2-2013《體外診斷醫(yī)療器械制造商提供的信息（標(biāo)示）第2部分：專業(yè)用體外診斷試劑》

（十二）YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

（十三）YY/T 0466.1-2009《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》

（十四）YY/T 0466.2-2015《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第2部分：符號的制訂、選擇和確認(rèn)》

（十五）YY/T 1227-2014《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）命名》

（十六）YY/T1253-2015 低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）

低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）產(chǎn)品 技術(shù)審評規(guī)范（2017版）修訂說明

一、編寫目的和背景

2014年《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》均已發(fā)布，編制本規(guī)范旨在指導(dǎo)和規(guī)范低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，幫助審查人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理、組成、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

由于低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）產(chǎn)品仍在不斷發(fā)展，審查人員仍需從風(fēng)險分析的角度認(rèn)真確認(rèn)申報產(chǎn)品的預(yù)期用途與風(fēng)險管理是否相當(dāng)；由于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構(gòu)建中，審查人員仍需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及最新進展，關(guān)注審評產(chǎn)品實際組成、原理、預(yù)期用途等方面的個性特征，以保證產(chǎn)品審評符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。

二、編寫依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）

（二）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）

（三）《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）

（四）《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥

品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（五）GB/T 26124-2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)》、YY/T1253-2015《低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）》。

（六）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

三、規(guī)范中部分內(nèi)容的說明

（一）本規(guī)范基于分光光度法原理，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，在醫(yī)學(xué)實驗室采用聚乙烯硫酸沉淀法、直接法-表面活性劑清除法、直接法-保護性試劑法進行低密度脂蛋白膽固醇定量檢驗所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑，采用其他方法學(xué)原理測定低密度脂蛋白膽固醇濃度的體外診斷試劑可借鑒參考本文中相關(guān)內(nèi)容。

（二）產(chǎn)品的具體性能指標(biāo)主要參考了《低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

（三）對于準(zhǔn)確度要求，考慮到行業(yè)內(nèi)普遍反映出廠檢驗批次多，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用量大、費用高，企業(yè)難以承受。故建議型式檢驗時，使用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)評價，出廠檢驗時，生產(chǎn)企業(yè)可以選擇型式檢驗方式，也可以使用具有溯源性的企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品或正確度質(zhì)控物質(zhì)進行評價。

（四）臨床試驗在遵循《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)規(guī)范》（2014年第16號）的前提下，參考NCCLSEP9-A2《用患者樣本進行方法比對及偏倚評估》細化補充了試驗管理和統(tǒng)計分析方面的內(nèi)容。

（五）文中涉及的術(shù)語和定義參考ISO18113系列標(biāo)準(zhǔn)確定。

（六）產(chǎn)品的臨床意義、主要性能及臨床試驗要求征求了相關(guān)醫(yī)療單位臨床專家的意見，并征求了部分?。▍^(qū)、市）食

品藥品監(jiān)督管理局、審評機構(gòu)以及生產(chǎn)企業(yè)的意見。

四、規(guī)范編寫人員

本規(guī)范的編寫成員由北京市醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評人員、行政審人員、臨床專家共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮規(guī)范中各個方面的內(nèi)容，盡量保證規(guī)范正確、全面、實用。

第二篇：白蛋白試劑盒產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范(2017版)

附件2 白蛋白測定試劑（盒）產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范（2017版）

本規(guī)范旨在指導(dǎo)注冊申請人對白蛋白測定試劑（盒）注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。

本規(guī)范是對白蛋白測定試劑（盒）的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)產(chǎn)品特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本規(guī)范是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本規(guī)范。

本規(guī)范是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本規(guī)范相關(guān)內(nèi)容也將進行適時調(diào)整。

一、適用范圍

白蛋白測定試劑（盒）用于體外定量測定人血清或血漿中白蛋白的濃度。

從方法學(xué)考慮，本規(guī)范主要指基于分光光度法原理，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，在醫(yī)學(xué)實驗室采用溴甲酚綠法、溴甲酚紫法進行白蛋白定量檢驗所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑。本文不適用于干式或免疫比濁法的白蛋白測定試劑，但適用處可參照執(zhí)行。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號，以下簡稱《辦法》）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑

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分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管[2013]242號）白蛋白測定試劑（盒）管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、臨床意義、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局?2014?第44號公告）相關(guān)要求。下面著重介紹與白蛋白測定試劑（盒）預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。

白蛋白為含580個氨基酸殘基的單鏈單純蛋白質(zhì)，分子量66.3kD,分子中含17個二硫鍵，在Ph7.4體液中為每分子可以帶有200個以上負(fù)電荷的負(fù)離子。白蛋白由肝實質(zhì)細胞合成分泌，是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)，約占血漿總蛋白的57%-68%，血漿半衰期約15-19天。白蛋白為體內(nèi)重要營養(yǎng)蛋白，并參與維持血漿膠體滲透壓、酸堿平衡等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，也是血漿中多種物質(zhì)的主要轉(zhuǎn)運蛋白。白蛋白增高主要見于血液濃縮而致相對性增高，如嚴(yán)重脫水和休克、嚴(yán)重?zé)齻⒓毙猿鲅?、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減低癥。白蛋白降低常見于肝硬化合并腹水及其他肝功能嚴(yán)重?fù)p害(如急性肝壞死、中毒性肝炎等)營養(yǎng)不良、慢性消耗性疾病、糖尿病、嚴(yán)重出血腎病綜合征等。

注：若注冊申報產(chǎn)品聲稱臨床意義超出此內(nèi)容范圍，應(yīng)提供相關(guān)文獻或臨床研究依據(jù)。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實驗驗證研究資料；質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料；校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實驗方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析等詳細資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示； 2.反應(yīng)原理介紹；

3.確定反應(yīng)所需物質(zhì)用量（校準(zhǔn)品、樣本等）的研究資料 4.確定反應(yīng)最適條件研究； 5.其他：如基質(zhì)效應(yīng)等。

（四）分析性能評估資料

企業(yè)應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。申請人應(yīng)按以下要求提供體外診斷試劑性能評估資料：

1.申請人名稱； 2.性能評估方法、要求；

3.性能評估所使用試劑（包括校準(zhǔn)品、質(zhì)控品）的名稱、批號、有效期；

4.應(yīng)提供使用的儀器型號、序列號（SN）； 5.性能評估的時間、地點、檢驗人員； 6.性能評估的具體數(shù)據(jù)及分析判定； 7.性能評估審批人簽字、審批時間。

對于本試劑盒，建議著重對以下分析性能進行研究： 1.準(zhǔn)確度

對測量準(zhǔn)確度的評價，該研究項目已有相應(yīng)國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)使用國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品進行驗證，重點觀察對相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測結(jié)果的偏差情況。

2.空白吸光度

用指定空白樣品測試試劑（盒），在說明書規(guī)定參數(shù)下，記錄測試反應(yīng)完成(T)后的吸光度（A），測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測定值。

注：空白樣本可以是純化水、生理鹽水、零校準(zhǔn)液等。3.重復(fù)性

重復(fù)性的評估可參考行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，選擇濃度為（40.0〒5.0）g/L的樣本進行測量。建議采用與人源樣本基質(zhì)接近的樣本進行試驗。

4.線性

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度達到預(yù)期測定上限的混合人血清，制備低濃度樣本時應(yīng)充分考慮稀釋對樣本基質(zhì)的影響。建立線性范圍時，需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇7～11個濃度水平。例如，將預(yù)期測定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實驗結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點（最終不得少于7個水平）直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。驗證線性范圍時可選擇5～7個濃度水平。

5.分析靈敏度

用試劑（盒）測試已知濃度在（40.0〒5.0）g/L的樣品，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下扣除試劑空白后的吸光度或吸光度差值。換算為40.0g/L的吸光度或吸光度差值，即為本產(chǎn)品的分析靈敏度。

6.批間差

分別用3個不同批號的試劑（盒）測試濃度在（40.0〒5.0）g/L的血清樣品或質(zhì)控品，每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值，計算相對極差。

7.干擾試驗

對樣本中常見的干擾物質(zhì)進行檢測，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。方法為對模擬添加樣本分別進行驗證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學(xué)意義，說明樣本的制備方法及干擾實驗的評價標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。

8.校準(zhǔn)品、質(zhì)控品賦值

應(yīng)參照GB/T 21415—2008《 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計算記錄，提供質(zhì)控品在所有適用機型上賦值及其質(zhì)控范圍確定的記錄。

（1）校準(zhǔn)品溯源性

根據(jù)GB/T21415及有關(guān)規(guī)定提供校準(zhǔn)品的來源、賦值過程及測量不確定度等內(nèi)容，明確溯源途徑。

（2）質(zhì)控品賦值有效性

同一套質(zhì)控品的測定結(jié)果應(yīng)在本試劑盒規(guī)定的范圍內(nèi)。9.其他需注意問題

對于適用多個機型的產(chǎn)品，應(yīng)提供如產(chǎn)品說明書【適用機型】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料。

注冊申請中包含不同的包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進行分析或驗證，如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品的分析性能評估。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

試劑盒的樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應(yīng)對二者進行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。對于血漿樣本，企業(yè)應(yīng)對不同的抗凝劑進行研究以確認(rèn)最適的抗凝條件以及是否會干擾檢測結(jié)果。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)提交建立參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細的試驗資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)不應(yīng)低于120例。

若引用針對中國人群參考區(qū)間研究的相關(guān)文獻，應(yīng)明確說明出處，并進行驗證，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)不應(yīng)低于20例。

參考區(qū)間研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】項中進行相應(yīng)說明。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究主要包括兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和樣本的穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)及結(jié)論。

1、試劑穩(wěn)定性：

主要包括效期穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性及開瓶/復(fù)溶穩(wěn)定性等，申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。對于效期穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料，并應(yīng)當(dāng)充分考慮產(chǎn)品在儲存、運輸和使用過程中的不利條件，進行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。

①效期穩(wěn)定性：試劑（盒）在規(guī)定的儲存條件下保存至有效期末，產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白、分析靈敏度、線性、重復(fù)性和準(zhǔn)確性的要求。

②熱穩(wěn)定性：取有效期內(nèi)試劑（盒）在熱穩(wěn)定性條件下進行檢測，產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白、分析靈敏度、線性、重復(fù)性和準(zhǔn)確性的要求。

③開瓶/復(fù)溶穩(wěn)定性：干粉試劑開瓶后（復(fù)溶后）在規(guī)定的儲存條件下保存至預(yù)期時間內(nèi)，產(chǎn)品的性能至少應(yīng)符合線性和準(zhǔn)確度的要求。

2、樣本穩(wěn)定性：

應(yīng)考慮樣本在不同儲存條件下的穩(wěn)定性期限，主要包括室溫、冷藏和冷凍條件下的有效性驗證，可在相應(yīng)溫度范圍下每隔一定時間對儲存樣本進行穩(wěn)定性驗證，確認(rèn)不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進行評價。（注：若有相關(guān)文獻中已明確說明，亦可作為依據(jù)。）

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】中分別說明。

（七）臨床評價資料

體外診斷試劑臨床評價是指申請人或者備案人通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者預(yù)期用途進行確認(rèn)的過程。

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布免于進行臨床試驗的第二類醫(yī)療器械目錄的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第12號）、《總局關(guān)于發(fā)布第二批免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（2016年第133號），申請人可通過對涵蓋預(yù)期用途及干擾因素的臨床樣本的評估、綜合文獻資料等非臨床試驗的方式對體外診斷試劑的臨床性能進行評價（申請人應(yīng)當(dāng)保證評價所用的臨床樣本具有可追溯性）。申請人也可以通過臨床試驗的方式進行臨床評價。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進行風(fēng)險分析，應(yīng)符合YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

風(fēng)險分析資料應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1.概述：簡要介紹風(fēng)險分析資料的編制依據(jù)、適用范圍、產(chǎn)品描述、風(fēng)險管理計劃及實施情況等；

2.風(fēng)險管理人員及其職責(zé)分工：明確風(fēng)險管理小組成員及職責(zé)，制定風(fēng)險管理流程圖，明確風(fēng)險管理活動的評審要求等；

3.風(fēng)險可接受準(zhǔn)則：明確風(fēng)險可接受的準(zhǔn)則；

4.預(yù)期用途和安全性有關(guān)特征的判定：以YY/T 0316-2016附錄H為基礎(chǔ)，判定產(chǎn)品預(yù)期用途和與安全性有關(guān)的特性，判定已知和可預(yù)見的危害、對患者風(fēng)險的評估，并形成問題清單；

5.風(fēng)險評價、風(fēng)險控制和風(fēng)險控制措施：對每一判定為危害的不正確結(jié)果的風(fēng)險進行評價，并制定相應(yīng)的風(fēng)險控制方案及措施；

6.綜合剩余風(fēng)險的可接受性評價：對比采取風(fēng)險控制措施前后的風(fēng)險情況，對剩余風(fēng)險的可接受性進行評價；

7.風(fēng)險控制措施驗證：對風(fēng)險控制措施的有效性進行驗證分析； 8.生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)測：對產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后的性能進行內(nèi)部和外部的監(jiān)測。內(nèi)部監(jiān)測包括生產(chǎn)過程控制，外部監(jiān)測包括用戶投訴、不良事件、第三方性能評價等。本項內(nèi)容由產(chǎn)品上市后補充，產(chǎn)品注冊時提供監(jiān)測信息表格的設(shè)計內(nèi)容；

9.風(fēng)險管理評審結(jié)論：風(fēng)險管理小組下達風(fēng)險評審結(jié)論。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號）和《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。該產(chǎn)品已有行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T1228-2014《白蛋白測定試劑（盒）》發(fā)布，性能指標(biāo)應(yīng)包含外觀、裝量、試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性、重復(fù)性、批內(nèi)瓶間差（干粉試劑適用）、批間差、準(zhǔn)確度、溯源性（校準(zhǔn)品適用）、質(zhì)控品賦值有效性（質(zhì)控品適用）、穩(wěn)定性。

如注冊單元中包含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，應(yīng)在附錄中明確校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的賦值程序。

（十）產(chǎn)品注冊檢驗報告

根據(jù)《辦法》要求，首次申請注冊的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在國家食品藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構(gòu)進行樣品的注冊檢測。在注冊檢測時應(yīng)使用相應(yīng)的國家/國際標(biāo)準(zhǔn)品。注冊申報資料中應(yīng)包括相應(yīng)的注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗方法、檢驗結(jié)果解釋以及注意事

項等重要信息，是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，下面對白蛋白測定試劑（盒）說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進行表述；如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫，可用括號在中文后標(biāo)明；對于確實無適當(dāng)中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

（1）臨床化學(xué)體外診斷試劑的命名應(yīng)符合YY/T 1227-2014《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）命名》標(biāo)準(zhǔn)的要求，試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：白蛋白測定試劑盒（溴甲酚綠法）。

（2）英文名稱（如有）應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。2．【包裝規(guī)格】

（1）應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致。

（2）注明裝量或可測試的樣本數(shù)，如〓〓mL、〓〓測試/盒。3.【預(yù)期用途】應(yīng)包括以下幾部分內(nèi)容：

（1）說明試劑盒用于體外定量測定人血清和/或血漿中白蛋白的濃度。

（2）與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。

4．【檢驗原理】

應(yīng)描述參與反應(yīng)的底物、蛋白、產(chǎn)物及反應(yīng)條件，可用反應(yīng)式表達。例如：在pH4.2條件下，白蛋白分子上的正電荷與溴甲酚綠上的陰

離子基團結(jié)合形成綠色的復(fù)合物，在630nm波長處，測定吸光度值，計算樣本中白蛋白的含量。

5.【主要組成成分】

（1）說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息，如果對于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來源、濃度及其他特性；明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

（2）試劑盒內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性（包括：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)布單位及編號等），質(zhì)控品應(yīng)有合適的靶值范圍。

6.【儲存條件及有效期】

（1）對試劑盒的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息作詳細介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

（2）不同組分保存條件及有效期不同時，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

（3）應(yīng)注明生產(chǎn)日期及使用期限，可見標(biāo)簽。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”，應(yīng)明確貯存溫度，如2℃～8℃，有效期12個月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時為單位。

7.【適用儀器】

（1）說明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。

（2）應(yīng)寫明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀器。8.【樣本要求】 重點明確以下內(nèi)容： 1．適用的樣本類型。

2.在樣本收集過程中的特別注意事項。

⑴樣本采集前對患者的要求：如采集時間、采集順序等，是否受臨

床癥狀、用藥情況等因素的影響。

⑵樣本采集：說明采集方法及樣本類型，3.為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對抗凝劑的要求。4．已知的干擾物。

如：內(nèi)源性干擾（膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等），交叉反應(yīng)物等。5．能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法。

樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)。對儲存樣本的添加劑要求等。

9.【檢驗方法】

詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：

（1）實驗條件：溫度、時間、儀器波長等注意事項，試劑及樣本復(fù)溫要求。

（2）試劑準(zhǔn)備及配制方法、注意事項。（3）待測樣本的預(yù)處理方法、步驟及注意事項。（4）樣本檢測的具體操作步驟。

（5）校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項、校準(zhǔn)曲線的繪制。應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。

（6）質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等，如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決方案。

10.【參考區(qū)間】

（1）應(yīng)注明常用樣本類型的參考區(qū)間，如成人血清白蛋白濃度：35g/L～55g/L；并簡要說明參考區(qū)間確定的方法。

（2）簡單介紹設(shè)定該參考區(qū)間所選正常人群的區(qū)域特征，建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實驗室建立自

己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗結(jié)果的解釋】

（1）說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；（2）說明在何種情況下需要進行確認(rèn)試驗。12.【檢驗方法的局限性】

⑴說明該檢驗方法由于哪些原因會使測量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。

⑵說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)。

⑶應(yīng)明確當(dāng)測定值超出線性上限時的稀釋方法，并給出最佳或最大稀釋倍數(shù)說明。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。說明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：外觀、裝量、試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性、重復(fù)性、批間差、準(zhǔn)確度等。

14.【注意事項】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

（1）本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

（2）僅用于體外診斷。

（3）使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會存在差異。

（4）對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護措施。

15.【標(biāo)識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。16.【參考文獻】

注明引用參考文獻，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。17.【基本信息】

（1）注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息： 注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱 住所 聯(lián)系方式 售后服務(wù)單位名稱 聯(lián)系方式 生產(chǎn)地址 生產(chǎn)許可證編號

（2）委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息： 注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱 住所 聯(lián)系方式 售后服務(wù)單位名稱 聯(lián)系方式 受托企業(yè)的名稱 住所 生產(chǎn)地址 生產(chǎn)許可證編號

18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】 注明該產(chǎn)品的注冊證書編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

（十二）標(biāo)簽樣稿

應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求。

1.產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格； 應(yīng)包含體積或復(fù)溶后的體積；

2.注冊人或者備案人的名稱、住所、聯(lián)系方式；

3.醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號或者備案憑證編號； 4.生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號，委托生產(chǎn)的還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號；

5.批號。如試劑（盒）包含不同批號的組件，外包裝的批號應(yīng)能保證每個組件的批號可從生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)記錄中溯源；

6.生產(chǎn)日期，使用期限或失效日期。應(yīng)明示在規(guī)定儲存條件下的失效期；失效期應(yīng)以年、月，適當(dāng)時以日表示；如僅給出年月，失效期應(yīng)為指定月最后一天；外包裝標(biāo)簽上明示的失效期應(yīng)為最早到期組件的失效期；

7.根據(jù)產(chǎn)品特性應(yīng)當(dāng)標(biāo)注的圖形、符號以及其他相關(guān)內(nèi)容； 體外診斷用途；

8.必要的警示、注意事項；

如體外診斷試劑（盒）被認(rèn)為有危險性（例如：化學(xué)，放射性或生物危害性），外包裝應(yīng)標(biāo)有適當(dāng)?shù)木疚ｋU的文字或符號，YY/T 0316的要求適用；對于化學(xué)危害，如試劑（盒）沒有隨帶含有適當(dāng)?shù)奈ｋU和安全性說明的使用說明，則應(yīng)在外包裝的標(biāo)簽上進行說明。

注：醫(yī)療器械標(biāo)簽因位臵或者大小受限而無法全部標(biāo)明上述內(nèi)容的，至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格、生產(chǎn)日期和使用期限或者失效日期，并在標(biāo)簽中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”。

三、審查關(guān)注點

（一）技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定；

（二）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）中對說明書的要求。

（三）分析性能評估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定；是否滿足本規(guī)范中各指標(biāo)驗證的要求。

（四）參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合統(tǒng)計學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（五）試劑盒的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（六）臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結(jié)果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（七）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

⒈準(zhǔn)確度（accuracy）：一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。2.分析靈敏度（Lower detection limit）：以足夠臵信度可檢測的最小濃度差異，按照IUPAC（國際理論（化學(xué)）與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會）定義分析靈敏度代表校準(zhǔn)曲線的斜率。

3.線性（linearity）：在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。

五、參考文獻

1.《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號）

2.《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第16號）

3.《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第17號）

4.《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）5.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

6.《臨床檢驗質(zhì)量管理技術(shù)基礎(chǔ)》（第二版），上海科學(xué)技術(shù)文獻出版社

7.《全國臨床檢驗操作規(guī)程》（第3版），中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司

8.GB/T 191-2008 《包裝儲運圖示標(biāo)志》

9.GB/T 21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》

10.GB/T 26124-2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）》

11.GB/T 29791.2-2013《體外診斷醫(yī)療器械制造商提供的信息（標(biāo)示）第2部分：專業(yè)用體外診斷試劑》

12.YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用 13.YY/T 0466.1-2009 《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》

14.YY/T 0466.2-2015《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第2部分：符號的制訂、選擇和確認(rèn)》

15.YY/T 1227-2014《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）命名》 16.YY/T 1228-2014 《白蛋白測定試劑（盒）》

《白蛋白測定試劑（盒）產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范》

編寫說明

一、編寫目的和背景

2014年《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》均已發(fā)布，編制本規(guī)范旨在指導(dǎo)和規(guī)范白蛋白測定試劑（盒）產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，幫助審查人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理、組成、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

由于白蛋白測定試劑（盒）產(chǎn)品仍在不斷發(fā)展，審查人員仍需從風(fēng)險分析的角度認(rèn)真確認(rèn)申報產(chǎn)品的預(yù)期用途與風(fēng)險管理是否相當(dāng)；由于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構(gòu)建中，審查人員仍需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及最新進展，關(guān)注審評產(chǎn)品實際組成、原理、預(yù)期用途等方面的個性特征，以保證產(chǎn)品審評符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。

二、編寫依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）

（二）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）

（三）《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）

（四）《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（五）GB/T 26124-2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)》、YY/T

1228-2014 《白蛋白測定試劑（盒）》。

（六）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

三、規(guī)范中部分內(nèi)容的說明

（一）本規(guī)范基于分光光度法原理，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，在醫(yī)學(xué)實驗室采用溴甲酚綠法、溴甲酚紫法進行白蛋白定量檢驗所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑，采用其他方法學(xué)原理測定白蛋白濃度的體外診斷試劑可借鑒參考本文中相關(guān)內(nèi)容。

（二）產(chǎn)品的具體性能指標(biāo)主要參考了《白蛋白測定試劑（盒）》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

（三）對于準(zhǔn)確度要求，考慮到行業(yè)內(nèi)普遍反映出廠檢驗批次多，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用量大、費用高，企業(yè)難以承受。故建議型式檢驗時，使用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)評價，出廠檢驗時，生產(chǎn)企業(yè)可以選擇型式檢驗方式，也可以使用具有溯源性的企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品或正確度質(zhì)控物質(zhì)進行評價。

（四）臨床試驗在遵循《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（2014年第16號）的前提下，參考CLSI EP9-A2《用患者樣本進行方法比對及偏倚評估》細化補充了試驗管理和統(tǒng)計分析方面的內(nèi)容。

（五）文中涉及的術(shù)語和定義參考GB/T 29791系列標(biāo)準(zhǔn)確定。

（六）產(chǎn)品的臨床意義、主要性能及臨床試驗要求征求了相關(guān)醫(yī)療單位臨床專家的意見，并征求了部分?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局、審評機構(gòu)以及生產(chǎn)企業(yè)的意見。

四、規(guī)范編寫人員

本規(guī)范的編寫成員由北京市醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評人員、行政審人員、臨床專家共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮規(guī)范中各個方面的內(nèi)容，盡量保證規(guī)范正確、全面、實用。

第三篇：醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范(2009版)之

醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范（2009版）之：

多參數(shù)監(jiān)護儀技術(shù)審評規(guī)范（征求意見稿）

（2009版）

根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）的要求并結(jié)合多參數(shù)監(jiān)護儀產(chǎn)品的特點，為規(guī)范監(jiān)護儀產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，特制定本規(guī)范。

一、適用范圍

本規(guī)范適用于II類監(jiān)護產(chǎn)品注冊審查。該產(chǎn)品管理類代號為6821-9。

本規(guī)范中的多參數(shù)監(jiān)護儀指能夠?qū)ν粋€患者進行一個或以上生理信息監(jiān)測、報警的設(shè)備。通常的監(jiān)護參數(shù)有心電（ECG）、無創(chuàng)血壓（NIBP）、血氧飽和度（SpO2）、溫度（TEMP）等。

多參數(shù)監(jiān)護儀是對同一個患者進行二個以上（包括二個）生理信息監(jiān)測、報警的設(shè)備。

二、產(chǎn)品名稱的要求

單參數(shù)的監(jiān)護儀產(chǎn)品名稱一般應(yīng)由型號（如適用）＋功能+通用名稱組成。二個以上參數(shù)的監(jiān)護儀產(chǎn)品名稱一般應(yīng)由型號（如適用）＋功能或多參數(shù)+通用名稱組成。

（一）型號

型號可以是漢字、字母、數(shù)字、符號及其組合。

（二）功能

指監(jiān)護儀所檢測的生理信息。如心電、無創(chuàng)血壓、血氧飽和度、溫度、呼吸率等。

（三）通用名稱

通用名稱一般指多參數(shù)監(jiān)護儀。

三、產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成

產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成一般包括的內(nèi)容：主機＋配附件。

（一）主機的構(gòu)成部件：

網(wǎng)電源部件、內(nèi)部電源、顯示部件、控制部件、測量部件、記錄部件及輸入、輸出接口等。

測量部件包括：心電、血壓、血氧、體溫等，注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確以上測量部件的型號。測量部件指包含計算方法的軟件及必要的硬件。

（二）配附件一般包括：

心電導(dǎo)聯(lián)電纜、電極片、血氧傳感器、無創(chuàng)血壓袖帶、溫度傳感器等。

四、產(chǎn)品工作原理

心電監(jiān)護部分工作原理：通過心電傳感器采集人體體表生物電信號，放大，濾波后，進行信號處理與分析和記錄。根據(jù)分析結(jié)果進行顯示或報警提示和記錄。

血氧飽和度監(jiān)護部分工作原理：根據(jù)分光光度計比色原理，通過測量人體末梢、體表等毛細血管脈動期間對通過光吸收率的變化計算而得。

無創(chuàng)血壓監(jiān)護部分（示波法）：通過壓力傳感器檢測脈搏產(chǎn)生的振動信號，并通過計算振幅變化，得出相應(yīng)的收縮壓、舒張壓和平均壓。

呼吸率監(jiān)護部分（胸阻抗法）：通過心電導(dǎo)聯(lián)的2個電極向人體注入功能電流，在相同電極上檢測胸阻抗變化，計算呼吸率參數(shù)。

呼吸率監(jiān)護部分（熱敏電阻法）：采用負(fù)溫度系數(shù)的熱敏電阻作為溫度傳感器，檢測隨呼吸氣體溫度變化的電阻值，計算出呼吸率參數(shù)。

溫度監(jiān)護部分（熱敏電阻法）：采用負(fù)溫度系數(shù)的熱敏電阻作為溫度傳感器，檢測隨體溫變化的電阻值，換算出體溫值。

五、產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

多參數(shù)監(jiān)護儀根據(jù)產(chǎn)品自身特點適用以下相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：

（一）GB/T 191-2008包裝儲運圖示標(biāo)志

（二）GB/T 14710-1993醫(yī)用電氣設(shè)備環(huán)境要求及試驗方法

（三）GB/T 16886.1-2001醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：評價與試驗；（與患者有接觸部分的產(chǎn)品適用）

（四）GB/T 16886.5-2003醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第5部分：體外細胞毒性試驗；（與患者有接觸部分的產(chǎn)品適用）

（五）GB/T 16886.10-2005醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗；（與患者有接觸部分的產(chǎn)品適用）

（六）YY 0505-2005醫(yī)用電氣設(shè)備 第1-2部分：安全通用要求 并列標(biāo)準(zhǔn)：電磁兼容要求和試驗

（七）YY91079-1999 心電監(jiān)護儀

（八）GB 9706.1-2007醫(yī)用電氣設(shè)備 第一部分：安全通用要求；

（九）GB9706.15-1999 醫(yī)用電氣系統(tǒng)安全要求

（十）GB9706.25-2005 心電監(jiān)護設(shè)備安全專用要求

（十一）YY/T 0316-2008 醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用

（十二）YY0466-2003 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號

注：以上標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本。

六、產(chǎn)品的預(yù)期用途

預(yù)期用途至少包含：適用人群、測量參數(shù)、使用環(huán)境三個方面。

（一）適用人群

如成人、小兒、新生兒、早產(chǎn)兒（或者按照體重劃分的）。

（二）測量參數(shù)

如血壓、血氧、心電、體溫、呼吸率等。

（三）使用環(huán)境

應(yīng)明確使用場所，如普通病房、ICU、CCU、急診室、家庭等使用場所。

特殊環(huán)境應(yīng)進一步說明，如手術(shù)室、高壓氧艙、磁共振環(huán)境等。

七、產(chǎn)品的主要風(fēng)險

多參數(shù)監(jiān)護儀的主要風(fēng)險體現(xiàn)在電擊的危害、漏電與預(yù)期外的熱、壓力的危害、生物相容性等方面。

多參數(shù)監(jiān)護儀的風(fēng)險管理報告應(yīng)符合YY/T0316-2008《 醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》 的有關(guān)要求。審查要點包括：

（一）錯誤報警的風(fēng)險分析。在說明書中警示

（二）參數(shù)模塊或控制器故障的風(fēng)險分析

（三）對操作者產(chǎn)生的危害分析

（四）由于產(chǎn)品燃燒、爆炸等問題對周邊環(huán)境的危害分析。產(chǎn)品應(yīng)采用阻燃材料

（五）生理參數(shù)模塊（包含附件）的主要風(fēng)險

1.心電、血氧、溫度、呼吸等電纜的除顫防護，避免對操作者的電擊。

2.各個生理參數(shù)錯誤輸出的危害。

3.袖帶、血氧、心電導(dǎo)聯(lián)線（非主電纜，一體化電纜除外）、體溫、呼吸等接觸人體材料的生物相容性的風(fēng)險。

4.心電監(jiān)護除顫條件下，監(jiān)護儀心電電纜的選擇，避免吸收除顫能量。（是否配備抗除顫電纜，避免吸收除顫能量）

5.血壓袖帶內(nèi)壓力控制失效的危害。

6.血氧傳感器對手指等部位長時間捆綁阻滯血流產(chǎn)生的危害。

7.血氧、體溫、呼吸率等參數(shù)傳感器中元器件短、開路可能的電擊、局部發(fā)熱產(chǎn)生的危害。

8.進入人體自然腔道的呼吸、體溫等傳感器、電纜破損產(chǎn)生電擊的危害。

八、產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)

本部分給出至少需要考慮的產(chǎn)品主要技術(shù)性能指標(biāo)，部分性

能指標(biāo)給出定量要求，其他性能指標(biāo)因要求不統(tǒng)一或不是強制要求而未給出定量要求。國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中如有不適用條款，在標(biāo)準(zhǔn)的編制說明中應(yīng)說明理由。

（一）心電監(jiān)護部分性能要求 參見《心電監(jiān)護產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范》。

（二）血氧飽和度監(jiān)護部分性能要求

1.血氧飽和度測量精度要求的測量范圍：不窄于70%～99%； 2.血氧飽和度測量精度: 在70%～100%范圍內(nèi)，誤差不大于±4%（絕對值），其他范圍不要求精度；

3.血氧飽和度顯示分辨率：1%（絕對值）。

（三）無創(chuàng)血壓監(jiān)護部分（通過模擬儀檢測）

1.靜態(tài)壓力測量范圍不窄于：0kPa～36kPa(0mmHg～270mmHg)；

2.血壓測量不窄于以下范圍；

成人：6.67kPa～29.3kPa(50mmHg～220mmHg)應(yīng)明確收縮壓、舒張壓范圍。

兒童：2kPa～18kPa（15mmHg～130mmHg）應(yīng)明確收縮壓、舒張壓范圍。3.應(yīng)明確袖帶充氣時間； 4.創(chuàng)血壓測量精度；

靜態(tài)壓力測量精度：在測量范圍內(nèi)，測量誤差不大于±0.4kPa（±3mmHg）；

血壓測量重復(fù)性：在測量范圍內(nèi)，測量5次，平均測量誤差不大于±0.66kPa（±5mmHg）；

5.保護功能； a）充氣過壓保護：

成人模式：袖帶充氣壓力不窄于37.3kPa±1.33kPa(280mmHg±10mmHg)時,應(yīng)能自動卸壓保護。

兒童模式：袖帶充氣壓力不窄于19.3kPa±0.67kPa(145mmHg±5mmHg)時,應(yīng)能自動卸壓保護。

b）充氣袖帶脫落時,應(yīng)能在充氣開始后的30s內(nèi)停止充氣(或聲響報警)。

c）測量保護：成人模式下，如果在180s內(nèi)仍未正確測出血壓值，則袖帶自動泄壓。

兒童模式下，如果在90s內(nèi)仍未測出正確的血壓值，則袖帶自動泄壓。

（四）呼吸率監(jiān)護部分（胸阻抗法測量）1.呼吸率測量范圍不窄于：15次/分～100次/分； 2.呼吸率測量精度：15次/分-59次/分范圍內(nèi)測量誤差≤2次/分； 60次/分-100次/分范圍內(nèi)測量誤差≤5次/分；其他范

圍不要求。

3.呼吸率顯示分辨率：1次/分。

（五）溫度監(jiān)護部分

1.溫度測量范圍不窄于：25℃～45℃；

2.體溫測量精度：在測量范圍內(nèi)，測量誤差不大于±0.2℃；其他范圍不要求；

3.體溫顯示分辨率：0.1℃；

4.體溫計的部件，其測量誤差不大于0.1℃； 5.響應(yīng)時間不大于150秒； 6.溫度顯示步長小于0.1℃。

（六）電氣安全

電氣安全應(yīng)符合GB9706.1和GB9706.25的要求。

九、產(chǎn)品的檢測要求

監(jiān)護儀出廠檢驗應(yīng)包括性能要求和安全要求兩部分。性能要求至少應(yīng)包括血氧飽和度測量精度，無創(chuàng)血壓測量精度，呼吸率測量精度，體溫測量精度等。

安全要求應(yīng)包括：漏電流、電介質(zhì)強度、保護接地阻抗（如有）。

十、產(chǎn)品的臨床要求

監(jiān)護儀的臨床試驗應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（5號

令）的要求。

（一）如企業(yè)選用本企業(yè)已經(jīng)過臨床試驗，且已取得醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證的測量部件，則企業(yè)提供以下材料，作為臨床評價資料

1.企業(yè)選用測量部件的型號或編號；

2.選用測量部件的監(jiān)護儀產(chǎn)品的臨床試驗報告復(fù)印件，并加蓋公章；

3.選用測量部件的監(jiān)護儀產(chǎn)品的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證書復(fù)印件，并加蓋公章。如企業(yè)提供的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證書不能體現(xiàn)測量部件的相關(guān)信息，則應(yīng)由供方提供取得醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證書的產(chǎn)品使用選用測量部件的證明材料。

（二）如企業(yè)選用非本企業(yè)經(jīng)過臨床試驗，且已取得醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證的測量部件，則企業(yè)提供以下資料，作為臨床評價資料

1.企業(yè)采購測量部件的型號或編號；

2.使用采購測量部件的監(jiān)護儀產(chǎn)品的臨床實驗報告復(fù)印件，并由供方加蓋公章；

3.使用采購測量部件的監(jiān)護儀產(chǎn)品的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證書復(fù)印件，并由供方加蓋公章。如供方提供的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證書不能體現(xiàn)測量部件的相關(guān)信息，則應(yīng)由供方提供取得醫(yī)療器

械產(chǎn)品注冊證書的產(chǎn)品使用采購測量部件的證明材料。

（三）如果企業(yè)申報醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊的多參數(shù)監(jiān)護儀選用未經(jīng)上市的測量部件，其中無創(chuàng)血壓（NIBP）、血氧飽和度（SpO2）的臨床試驗可按照附件1的要求進行。體溫模塊可提交臨床豁免報告

十一、產(chǎn)品的不良事件歷史記錄 應(yīng)建立不良反應(yīng)相關(guān)的規(guī)章制度。

十二、產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽、包裝標(biāo)識

（一）說明書，標(biāo)簽，包裝標(biāo)識應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》（10號令）和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求

（二）說明書從風(fēng)險分析報告中可以正確追溯到相關(guān)內(nèi)容

（三）說明書應(yīng)有所有配附件的規(guī)格和名稱

（四）結(jié)合產(chǎn)品特點，說明書應(yīng)關(guān)注以下方面的內(nèi)容 1.是否應(yīng)明確設(shè)備的使用環(huán)境。如，是否要求不可在具有易燃麻醉氣體的環(huán)境中使用本設(shè)備，不可在核磁共振（MRI）或CT 檢查過程中使用本設(shè)備。

2.說明多參數(shù)監(jiān)護儀對患者診斷只起輔助作用。

3.對其他設(shè)備正常運行可能產(chǎn)生的影響。如多參數(shù)監(jiān)護儀與心臟起器共同使用是否產(chǎn)生影響。

4.多參數(shù)監(jiān)護儀是否只可同時監(jiān)護一個患者。限制在每一次

一位患者使用。

5.對操作人員的要求。

6.對兒童及嬰兒進行監(jiān)護時的特殊考慮。7.儀器與除顫儀共同使用時應(yīng)考慮的問題。

8.心電電極的安放方法，電極的顏色說明和連接方法。9.電極的消毒，清潔方法。

十三、注冊單元劃分的原則

單元劃分應(yīng)根據(jù)設(shè)備的結(jié)構(gòu)不同和應(yīng)用范圍不同進行劃分，單元劃分的基本原則如下：

（一）電氣安全類型不同的多參數(shù)監(jiān)護儀不得以同一個注冊單元進行注冊

（二）主要性能指標(biāo)不能互相覆蓋的多參數(shù)監(jiān)護儀不得以同一個注冊單元進行注冊

參考標(biāo)準(zhǔn)：

EC13 Cardiac monitors, heart rate meters, and alarms EN 60601-1:1990 Medical electrical equipmentPart 1-1: General requirements for safety-Collateral standard: Safety requirements for medical electrical systems EN 60601-1-2:2001 Medical electrical equipment – Part 1-1:General requirements for safety – Collateral standard: Electromagnetic compatibility – Requirements and tests EN 60601-1-4: Medical electrical equipment – Part 1-6: General requirements for safety – Collateral standard: Programmable electrical medical systems EN 60601-1-6 Medical electrical equipment – Part 1-6: General requirements for safety – collateral standard: Usability EN 60601-1-8 Medical electrical equipment – Part 2-1: Particular requirements for the safety – Collateral standard: General requirements, tests and guidance for

alarm systems in medical electrical equipment and medical electrical systems EN 60601-2-27 Medical electrical equipment – Part 2-27:Partcular requirements for the safety, including essential performance, of electrocardiographic monitoring equipment EN 60601-2-30 Medical electrical equipment – Part 2-30:Particular requirements for the safety, including essential performance, of automatic cycling non-invasive blood pressure monitoring equipment EN60601-2-49 Particular requirements for the safety of multifunction patient monitoring equipment EN ISO 9919:2005 Medical electrical equipment – Particular requirements for the basic safety and essential performance of pulse oximeter equipment for medical use(ISO 9919:2005)EN 12470-4：2000 Clinical thermometers – Part 5: Performance of electrical thermometers for continuous measurement SP10 Manual, electronic, or automated sphygmomanometers

YY0670-2008《無創(chuàng)自動血壓計》

附件1: “多參數(shù)監(jiān)護儀血氧、血壓測量模塊” 臨 床 試

驗（草案）

依據(jù) 2003年12月22日國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布，自2004年4月1日起施行的國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號令《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》實施“多參數(shù)監(jiān)護儀血氧，血壓測量模塊”技術(shù)審評的臨床試驗。臨床試驗的目的是評價受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性。

一、臨床試驗應(yīng)當(dāng)遵守《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》的道德原則，公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害

二、由獲得醫(yī)療器械臨床試驗資格的醫(yī)療機構(gòu)(是指經(jīng)過國務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院衛(wèi)生行政部門認(rèn)定的藥品臨床試驗基地)，對申請注冊的“多參數(shù)監(jiān)護儀”在正常使用條件下的安全性和有效性按照規(guī)定進行試用或驗證

三、臨床試驗負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具備主治醫(yī)師以上的職稱,臨床試驗人員應(yīng)當(dāng)具備承擔(dān)該項臨床試驗的專業(yè)特長、資格和能力；熟悉實施者所提供的與臨床試驗有關(guān)的資料與文獻

四、“多參數(shù)監(jiān)護儀”臨床試驗的前提條件

（一）該產(chǎn)品具有復(fù)核通過的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或相應(yīng)的國

家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

（二）該產(chǎn)品具有自測報告

（三）該產(chǎn)品具有國務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督部門認(rèn)可的檢測機構(gòu)出具的產(chǎn)品型式試驗報告，且結(jié)論為合格

（四）受試產(chǎn)品為首次用于植入人體的醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)具有該產(chǎn)品的動物試驗報告

其他需要由動物試驗確認(rèn)產(chǎn)品對人體臨床試驗安全性的產(chǎn)品，也應(yīng)當(dāng)提交動物試驗報告

五、臨床試驗不得向受試者收取費用

六、臨床試驗負(fù)責(zé)人或其委托人應(yīng)當(dāng)向受試者或其法定代理人詳細說明如下事項

（一）受試者自愿參加臨床試驗，有權(quán)在臨床試驗的任何階段退出

（二）受試者的個人資料保密。倫理委員會、(食品)藥品監(jiān)督管理部門、實施者可以查閱受試者的資料，但不得對外披露其內(nèi)容

（三）醫(yī)療器械臨床試驗方案，特別是醫(yī)療器械臨床試驗?zāi)康?、過程和期限、預(yù)期受試者可能的受益和可能產(chǎn)生的風(fēng)險

（四）醫(yī)療器械臨床試驗期間，醫(yī)療機構(gòu)有義務(wù)向受試者提供與該臨床試驗有關(guān)的信息資料

（五）因受試產(chǎn)品原因造成受試者損害，實施者應(yīng)當(dāng)給予受試者相應(yīng)的補償；有關(guān)補償事宜應(yīng)當(dāng)在醫(yī)療器械臨床試驗合同中載明

七、受試者在充分了解醫(yī)療器械臨床試驗內(nèi)容的基礎(chǔ)上，獲得《知情同意書》。《知情同意書》除應(yīng)當(dāng)包括本規(guī)定第6條所列各項外，還應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容

（一）醫(yī)療器械臨床試驗負(fù)責(zé)人簽名及簽名日期

（二）受試者或其法定代理人的簽名及簽名日期

（三）醫(yī)療機構(gòu)在醫(yī)療器械臨床試驗中發(fā)現(xiàn)受試產(chǎn)品預(yù)期以外的臨床影響，必須對《知情同意書》相關(guān)內(nèi)容進行修改，并經(jīng)受試者或其法定代理人重新簽名確認(rèn)

八、醫(yī)療器械臨床試驗方案

（一）臨床試驗的題目

（二）臨床試驗的目的、背景和內(nèi)容

（三）臨床評價標(biāo)準(zhǔn)

（四）臨床試驗的風(fēng)險與受益分析

（五）臨床試驗人員姓名、職務(wù)、職稱和任職部門

（六）總體設(shè)計，包括成功或失敗的可能性分析

（七）臨床試驗持續(xù)時間及其確定理由

（八）每病種臨床試驗例數(shù)及其確定理由

（九）選擇對象范圍、對象數(shù)量及選擇的理由，必要時對照組的設(shè)置

（十）治療性產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)有明確的適應(yīng)癥或適用范圍

（十一）臨床性能的評價方法和統(tǒng)計處理方法

（十二）副作用預(yù)測及應(yīng)當(dāng)采取的措施

（十三）受試者《知情同意書》

（十四）各方職責(zé)

九、醫(yī)療機構(gòu)與實施者簽署雙方同意的臨床試驗方案，并簽訂臨床試驗合同

十、醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)當(dāng)在兩家以上(含兩家)醫(yī)療機構(gòu)進行

十一、《醫(yī)療器械臨床試驗須知》應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容

（一）受試產(chǎn)品原理說明、適應(yīng)證、功能、預(yù)期達到的使用目的、使用要求說明、安裝要求說明

（二）受試產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)

（三）國務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督部門認(rèn)可的檢測機構(gòu)出具的受試產(chǎn)品型式試驗報告

（四）可能產(chǎn)生的風(fēng)險，推薦的防范及緊急處理方法

十二、醫(yī)療器械臨床試驗報告

（一）試驗的病種、病例總數(shù)和病例的性別、年齡、分組分析、對照組的設(shè)置(必要時)

（二）臨床試驗方法

（三）所采用的統(tǒng)計方法及評價方法

（四）臨床評價標(biāo)準(zhǔn)

（五）臨床試驗結(jié)果

（六）臨床試驗結(jié)論

（七）臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的不良事件和副作用及其處理情況

（八）臨床試驗效果分析

（九）適應(yīng)癥、適用范圍、禁忌癥和注意事項

（十）存在問題及改進建議

十三、血氧測量模塊的臨床試驗參照同期發(fā)布的《血氧測量設(shè)備的臨床評估方案》

十四、血壓測量模塊的臨床試驗可參照YY0670-2008《無創(chuàng)自動血壓計》；成人的血壓測量模塊可參照同期發(fā)布的《成人自動無創(chuàng)血壓測量設(shè)備測量血壓準(zhǔn)確性評估方案》

第四篇：甘油三酯測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

附件5

甘油三酯測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原

則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對甘油三酯（Triglyceride，TG）測定試劑盒注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對甘油三酯測定試劑盒的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

甘油三酯測定試劑盒是指利用酶法對人血清、血漿或其他體液中的甘油三酯含量進行體外定量測定的試劑。本指導(dǎo)原則適用于進行產(chǎn)品注冊和相關(guān)許可事項變更的產(chǎn)品。

脂肪酶分解血清中甘油三酯為甘油和脂肪酸。在ATP存在下，甘油激酶將甘油磷酸化成3-磷酸甘油。后者被磷酸甘油氧化酶氧化生成磷酸二羥丙酮和過氧化氫。過氧化氫與過氧化物酶、4-氨基比林進行顯色反應(yīng)，生成有色苯醌亞胺，在500nm（480nm—550nm）處吸光度值與甘油三酯含量成正比。本文不適用于干化學(xué)類測定試劑。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），甘油三酯檢測試劑屬于酯類檢測試劑，管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

甘油三酯（Triglyceride，TG）是3分子長鏈脂肪酸和甘油形成的脂肪分子。甘油三酯是人體內(nèi)含量最多的脂類，大部分組織均可以利用甘油三酯分解產(chǎn)物供給能量，同時肝臟、脂肪等組織還可以進行甘油三酯的合成，在脂肪組織中貯存。人血清中甘油三酯水平呈明顯正偏態(tài)分布。病理性升高：原發(fā)性見于家族性高甘油三酯血癥與家族性混合型高脂（蛋白）血癥等。繼發(fā)性見于糖尿病、糖尿累積病，甲狀腺功能衰退、腎病綜合征、妊娠、口服避孕藥、酗酒等。病理性降低：原發(fā)性見于無β-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性見于繼發(fā)性脂質(zhì)代謝異常，如消化道疾病（肝疾患、吸收不良綜合征）、內(nèi)分泌疾患（甲狀腺功能亢進癥、慢性腎上腺皮質(zhì)不全）及肝素等藥物的應(yīng)用。綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評價、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關(guān)要求。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）

包括主要反應(yīng)成分、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品等的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定的方法及研究資料；校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源性文件等；質(zhì)控品應(yīng)提供詳細的定值資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并說明主要生產(chǎn)工藝過程的研究資料、每一步生產(chǎn)工藝的確認(rèn)資料及試驗數(shù)據(jù)。包括：工作液的配制和分裝，顯色系統(tǒng)的描述和確定依據(jù)等。

2.主要反應(yīng)體系的研究資料，包括：樣本采集及處理、樣本要求，確定反應(yīng)溫度、時間、緩沖體系比較等條件的確認(rèn)資料及試驗數(shù)據(jù)，確定樣本和試劑盒組分加樣量的確認(rèn)資料及試驗數(shù)據(jù)，校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法等。

（四）分析性能評估資料

申請人應(yīng)當(dāng)提交產(chǎn)品研制或成品驗證階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，對于每項分析性能的評價都應(yīng)包括具體的研究項目、實驗設(shè)計、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法、研究結(jié)論等詳細資料。性能評估時應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗證的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括實驗地點、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等。

性能評估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍、最低檢測限、分析靈敏度、分析特異性、其他影響檢測的因素等。

1.準(zhǔn)確度

對測量準(zhǔn)確度的評價方法依次包括：相對偏差、回收試驗、比對試驗等方法，甘油三酯項目目前有國家標(biāo)準(zhǔn)品和國際參考物質(zhì)，建議申請人優(yōu)先采用相對偏差的方法，申請人也可根據(jù)實際情況選擇其他合理方法進行研究。

1.1相對偏差

使用國家標(biāo)準(zhǔn)品或國際參考物質(zhì)作為樣本進行測試，重復(fù)測定3次，計算平均值與標(biāo)示值的相對偏差。

或用由參考方法定值的高、低2個濃度的人血清對試劑盒進行測試，每個濃度樣品重復(fù)測定3次，分別取測試結(jié)果均值，計算相對偏差。

1.2回收試驗

在人血清樣品中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品溶液或純品，每個濃度重復(fù)測定3次，計算回收率。

回收試驗注意事項：

1.2.1加入的標(biāo)準(zhǔn)液體積與血清體積比應(yīng)不大于1:20或其體積比不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化；

1.2.2加入標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品溶液后樣品總濃度應(yīng)在試劑盒測定線性范圍內(nèi)；

1.2.3標(biāo)準(zhǔn)品或校準(zhǔn)品應(yīng)有溯源性； 1.3比對試驗

采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品（至少40例樣本），從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標(biāo)本測定結(jié)果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。

2.精密度

測量精密度的評估應(yīng)至少包括兩個濃度水平的樣本進行，兩個濃度都應(yīng)在試劑盒的測量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義，通常選用該檢測指標(biāo)的臨界值附近樣本和異常高值樣本。

3.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。

超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定，應(yīng)做相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。

4.最低檢測限

最低檢測限的確定常使用同批號試劑對零濃度校準(zhǔn)品（或樣品稀釋液）進行至少20次重復(fù)檢測，平均值加2倍SD（≥95%臵信區(qū)間）即試劑的最低檢測限。

5.分析靈敏度

試劑盒測試給定濃度的被測物時，吸光度差值（ΔA）應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)給定范圍。6.分析特異性

應(yīng)明確已知干擾因素對測定結(jié)果的影響：可采用回收實驗對不同濃度的溶血、黃疸對檢測結(jié)果的影響進行評價，干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。待評價的甘油三酯樣本濃度至少應(yīng)為高、中、低三個水平，選取線性范圍內(nèi)有臨床代表性意義的濃度。

藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。

7.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值（如產(chǎn)品中包含）校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源性文件等；質(zhì)控品應(yīng)提供詳細的定值資料。應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。

8.其他需注意問題

不同適用機型、不同包裝規(guī)格，應(yīng)分別提交分析性能評估報告。如注冊申請中包含不同的包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進行分析或驗證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行的上述項目評估的試驗資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)明確研究采用的樣本來源、詳細的試驗資料、統(tǒng)計方法等，參考區(qū)間可參考文獻資料，但應(yīng)當(dāng)對至少120例的健康個體進行驗證。研究結(jié)論應(yīng)與產(chǎn)品說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

試劑的穩(wěn)定性包括實時穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性、開瓶（待機）穩(wěn)定性等，申請人應(yīng)至少提供3個生產(chǎn)批次的實時穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性和運輸穩(wěn)定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結(jié)論等。試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進行研究（例如：校準(zhǔn)品穩(wěn)定性應(yīng)選取最易受影響的最小裝量）。

適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗證，可以在合理溫度范圍內(nèi)選擇溫度點（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行性能的分析驗證，從而確認(rèn)不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進行評價。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（七）臨床評價資料

臨床試驗資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，同時研究資料的形式應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對臨床實驗中的基本問題進行闡述。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于試驗用體外診斷試劑的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱待評試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

2.臨床試驗機構(gòu)的選擇

應(yīng)選擇至少兩家經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗機構(gòu)，臨床試驗機構(gòu)實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，待評試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。建議臨床前開展預(yù)試驗工作，最大限度地控制試驗誤差。各臨床試驗機構(gòu)的方案設(shè)臵應(yīng)保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床試驗機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各臨床試驗機構(gòu)選用的參比試劑應(yīng)保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。另外，待評試劑的樣本類型應(yīng)不超越參比試劑的樣本類型。

臨床試驗方案必須獲得臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意。

4.研究對象選擇

臨床試驗應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結(jié)果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析?？傮w樣本數(shù)不少于200例，異常值樣本數(shù)不少于80例。樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋待評試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。

應(yīng)明確樣本存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮其影響。

如果聲稱待評試劑同時適用于血清或血漿樣本類型，可完成一個樣本類型（血清或血漿）不少于200例的臨床研究，同時可選至少100例血清或血漿同源樣本進行比對研究，異常值樣本不少于40例進行臨床研究，其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。也可以分別對同時適用的多個樣本類型按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）中試驗樣本量一般要求規(guī)定的200例進行試驗，異常值樣本數(shù)不少于80例。

涉及產(chǎn)品檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床試驗采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或者已上市同類產(chǎn)品進行比對試驗，在至少2家（含2家）臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗，總樣本數(shù)不少于100例，異常值樣本數(shù)不少于40例。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關(guān)分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對待評試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進行分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗假設(shè)，即評價待評試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

6.臨床試驗總結(jié)報告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進行詳述。

6.1臨床試驗總體設(shè)計及方案描述

6.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

6.1.2納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。6.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。6.1.4統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。6.2具體的臨床試驗情況

6.2.1待評試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息。

6.2.2對各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

6.2.3質(zhì)量控制，試驗人員培訓(xùn)、儀器日常維護、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估。

6.2.4具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。

6.3統(tǒng)計學(xué)分析

6.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

6.3.2定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是待評試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)（通常要求R2≥0.95）。

6.4討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

對體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進行風(fēng)險分析、風(fēng)險評價和相應(yīng)的風(fēng)險控制基礎(chǔ)上，形成風(fēng)險管理報告。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

風(fēng)險分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容：預(yù)期用途錯誤包括：設(shè)計開始時未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。性能特征失效包括：精密度失效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。不正確的結(jié)果包括：配方錯誤、采購的原料未能達到設(shè)計要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容。可能的使用錯誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作，裝配過程組份、標(biāo)簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲存或運輸不當(dāng)，客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)臵參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)申請人產(chǎn)品研制、前期臨床評價等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗方法。

進口產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)包括英文版和中文版，英文版應(yīng)當(dāng)由申請人簽章，中文版由申請人或其代理人簽章。

下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容作簡要敘述。

1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：（1）GB/T 21415—2008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性

（2）GB/T 26124—2011臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）（3）YY/T 1199—2013甘油三酯測定試劑盒（酶法）2.主要性能指標(biāo)： 2.1外觀

應(yīng)與申請人聲稱試劑外觀一致。這里可以包括試劑盒包裝外觀、試劑內(nèi)包裝外觀、試劑的外觀。

2.2裝量

試劑裝量應(yīng)不少于標(biāo)示裝量。2.3試劑空白吸光度

用蒸餾水、去離子水或其他指定溶液作為空白加入工作試劑作為樣品測試時，試劑空白吸光度A(申請人指定的波長，37℃，1.0 cm)≤0.2。

2.4分析靈敏度

試劑盒測試給定濃度的被測物時，吸光度差值（ΔA）應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)給定范圍。

2.5線性范圍

線性范圍應(yīng)至少達到1.13 mmol/L—9.04 mmol/L。2.5.1相關(guān)系數(shù)（r）

線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不小于0.990（線性范圍下限應(yīng)不低于產(chǎn)品的最低檢測線，不高于參考區(qū)間下限）。

2.5.2線性偏差

線性偏差應(yīng)不超過申請人給定值。線性偏差可分段描述或連續(xù)描述，若分段描述，應(yīng)注意分段點的確定。

2.6精密度 2.6.1重復(fù)性

用同一樣本或質(zhì)控品重復(fù)測試至少10次，所得結(jié)果的精密度（變異系數(shù)CV）應(yīng)≤5.0%。

測定樣本應(yīng)至少包含兩個濃度點，一般應(yīng)按醫(yī)學(xué)決定水平取甘油三酯臨界值和異常高值濃度點。

2.6.2批間差

試劑（盒）批間相對極差應(yīng)≤10.0%。樣本選取同前。2.7準(zhǔn)確度

2.7.1相對偏差 提供參考物質(zhì)或用參考方法定值的血清測定，實測值與標(biāo)示值偏差應(yīng)在±15.0%范圍內(nèi)。

2.7.2回收試驗 在臨床樣本中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)溶液（標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與臨床樣本體積應(yīng)不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化，加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣品總濃度必須在試劑（盒）測定線性范圍內(nèi)）或純品，回收試驗一般選取兩個或兩個以上濃度進行，回收率應(yīng)在90%—110%之間。

2.7.3比對試驗 用待測試劑盒與申請人選定分析系統(tǒng)（已在國內(nèi)上市）分別檢測不少于40個在檢測范圍內(nèi)的人源樣品，用線性回歸方法計算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)r≥0.990以及每個濃度點的偏差，偏差應(yīng)不超過申請人給定值。偏差可分段描述或連續(xù)描述，若分段描述，應(yīng)注意分段點的確定。

建議按上述優(yōu)先順序，采用上述方法之一測試試劑盒的準(zhǔn)確度。

2.8穩(wěn)定性

檢測申請人聲稱已到期試劑，產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、精密度、準(zhǔn)確度要求。凍干品應(yīng)同時進行復(fù)溶穩(wěn)定性試驗，復(fù)溶后放臵到有效期末，產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性、測量精密度、準(zhǔn)確度要求。

2.9校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的性能指標(biāo)（如產(chǎn)品中包含）應(yīng)至少包含外觀、裝量（干粉試劑可不做）、準(zhǔn)確性、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準(zhǔn)品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測批內(nèi)瓶間差和復(fù)溶穩(wěn)定性。

（十）產(chǎn)品注冊檢驗報告

具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見。甘油三酯項目目前有國家標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品進行注冊檢驗，并符合相關(guān)要求。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗方法、對檢驗結(jié)果的解釋以及注意事項等重要信息，是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，下面對甘油三酯測定試劑盒說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明。

1.【產(chǎn)品名稱】

根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》中的命名原則，產(chǎn)品名稱通常由被測物質(zhì)的名稱、用途、方法或原理三部分組成，方法或原理部分應(yīng)能體現(xiàn)具體反應(yīng)原理，建議參考分類目錄或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。2.【包裝規(guī)格】

包裝規(guī)格應(yīng)明確單、雙或其他多試劑類型；如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機型，則應(yīng)同時明確適用機型。如有貨號，可增加貨號信息。

如:試劑1:1×40 mL,試劑2: 1×20 mL 日立7170生化分析儀

3.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容： 3.1說明試劑盒用于體外定量檢測人血清、血漿或其他體液中甘油三酯的含量。

3.2明確與甘油三酯檢測相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況。如：病理性升高：原發(fā)性見于家族性高甘油三酯血癥與家族性混合型高脂（蛋白）血癥等。繼發(fā)性見于糖尿病、糖尿累積病，甲狀腺功能衰退、腎病綜合征、妊娠、口服避孕藥、酗酒等。病理性降低：原發(fā)性見于無β-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性見于繼發(fā)性脂質(zhì)代謝異常，如消化道疾病（肝疾患、吸收不良綜合征）、內(nèi)分泌疾患（甲狀腺功能亢進癥、慢性腎上腺皮質(zhì)不全）及肝素等藥物的應(yīng)用。

4.【檢驗原理】應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢驗原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進行描述：

如：用脂蛋白酯酶（LPL）使血清中的甘油三酯（TG）水解成甘油與脂肪酸，將生成的甘油用甘油激酶（GK）及三磷酸腺苷（ATP）磷酸化。以磷酸甘油氧化酶（GPO）氧化3-磷酸甘油（G-3-P），然后以過氧化物酶（POD），4-氨基安替比林（4-AAP）與4-氯酚（三者合稱PAP）反應(yīng)顯色，在特定波長處監(jiān)測吸光度值，可計算甘油三酯含量。

反應(yīng)式如下：

5.【主要組成成分】應(yīng)明確以下內(nèi)容：

試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換；如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，除明確組成成份及生物學(xué)來源外，還應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。

例如：

本試劑盒由試劑1、2和校準(zhǔn)品組成：

試劑1：三羥甲基氨基甲烷緩沖液100 mmol/L、三磷酸腺苷（ATP）0.20 mmol/L、甘油激酶（GK）1200 U/L、甘油磷酸氧化酶4000 U/L、氯化鎂23 mmol/L、過氧化物酶5 KU/L；

試劑2：三羥甲基氨基甲烷緩沖液100 mmol/L、4-氨基安替比林1.0 mmol/L、脂蛋白脂酶2500 U/L、三磷酸腺苷0.20 mmol/L、3，5-二氯-2-羥基苯磺酸鈉2.0 mmol/L； 校準(zhǔn)品：為甘油三酯溶液，校準(zhǔn)品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標(biāo)示，量值可溯源至GBW09148或國際參考物質(zhì)SRM1595。

6.【儲存條件及有效期】應(yīng)明確未開封的試劑實際儲存條件及有效期，開封后在生化分析儀上待機穩(wěn)定期。干粉校準(zhǔn)品（如適用）應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定性。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”、“常溫”。7.【適用儀器】應(yīng)明確可適用的具體品牌、型號的儀器。8.【樣本要求】重點明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長期），運輸條件等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對抗凝劑的要求（如果草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽等對甘油三酯濃度造成干擾，應(yīng)明確避免使用的提示）。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，可凍融次數(shù)。特殊體液標(biāo)本還應(yīng)詳細描述對采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測結(jié)果的要求。應(yīng)對已知的干擾物進行說明，如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、藥物等干擾物對測定的影響，同時列出干擾物的具體濃度。

9.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟，包括： 9.1試劑配制方法、注意事項。

9.2試驗條件：溫度、時間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時間等以及試驗過程中的注意事項。

9.3校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項、校準(zhǔn)曲線的繪制。

9.4質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等；建議在本部分注明以下字樣：如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符，提示檢測結(jié)果不可靠，不應(yīng)出具檢測報告。

9.5檢驗結(jié)果的計算：應(yīng)明確檢驗結(jié)果的計算方法。超出線性范圍的樣本如進行稀釋，應(yīng)結(jié)合可檢測范圍研究結(jié)果明確稀釋液類型和最大可稀釋比例。

10.【參考區(qū)間】應(yīng)注明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗結(jié)果的解釋】說明可能對檢驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，在何種情況下需要進行確認(rèn)試驗。

12.【檢驗方法的局限性】說明該檢驗方法的局限性。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】 至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo)，性能指標(biāo)應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中相關(guān)技術(shù)指標(biāo)保持一致。

13.1試劑空白吸光度； 13.2分析靈敏度； 13.3準(zhǔn)確度；

13.4精密度（重復(fù)性和批間差）； 13.5線性范圍； 13.6特異性。

14.【注意事項】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

14.1本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

14.2本試劑盒僅供體外診斷用，試劑中含有的化學(xué)成分接觸人體后是否會產(chǎn)生不良的影響后果。

14.3采用不同方法學(xué)的試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學(xué)解釋；建議實驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告注明所用試劑特征。

14.4有關(guān)人源組分的警告，如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組份作為潛在傳染源對待。

14.5樣本：（1）采集時間要求、與用藥的先后順序或用藥后時間間隔等；（2）對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待。

14.6其他有關(guān)甘油三酯測定的注意事項。

15.【標(biāo)識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

16.【參考文獻】應(yīng)當(dāng)注明在編制說明書時所引用的參考文獻。

17.【基本信息】 17.1境內(nèi)體外診斷試劑

17.1.1注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號

17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息： 注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號

17.2進口體外診斷試劑 按照以下格式標(biāo)注基本信息： 注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式

18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

三、參考文獻

（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）

（二）《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

（三）《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）

（四）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的那廣告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）

（五）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（六）《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）

（七）《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》（國食藥監(jiān)械〔2006〕407號）

（八）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

（九）GB/T 21415—2008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性

（十）GB/T 26124-2011臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）

（十一）YY/T 0316—2008醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用

（十二）YY/T 1199—2013甘油三酯測定試劑盒（酶法）

甘油三酯測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原

則編寫說明

一、指導(dǎo)原則編寫目的

編制本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范注冊申請人對甘油三酯（Triglyceride，TG）測定試劑盒注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫工作，同時幫助審查人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理、組成、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

由于甘油三酯測定試劑盒產(chǎn)品仍在不斷發(fā)展，審查人員仍需從風(fēng)險分析的角度認(rèn)真確定申報產(chǎn)品的預(yù)期用途與風(fēng)險管理是否相當(dāng)；由于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構(gòu)建中，審查人員仍需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及最新進展，關(guān)注審評產(chǎn)品實際組成、原理、預(yù)期用途等方面的個性特征，以保證產(chǎn)品審評符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。

二、指導(dǎo)原則部分內(nèi)容說明

（一）指導(dǎo)原則主要根據(jù)體外診斷試劑產(chǎn)品注冊申報資料的要求，借鑒國家食品藥品監(jiān)督管理部門已發(fā)布的相關(guān)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則的體例進行編寫，以便于注冊技術(shù)審評人員理解。

（二）產(chǎn)品應(yīng)適用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中給出了現(xiàn)行有效的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（包括產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)）。

（三）產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)中給出了產(chǎn)品需要考慮的各個方面，主要提出共性要求，具體量化指標(biāo)需要參照相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)商技術(shù)能力予以確定。

（四）關(guān)于線性偏差以及準(zhǔn)確度偏差說明：考慮到，如技術(shù)要求中線性偏差以及準(zhǔn)確度（比對試驗）偏差均采用相對偏差進行表述，當(dāng)對線性范圍中某一極低值樣本進行線性范圍以及準(zhǔn)確度（比對試驗）試驗時，其試驗結(jié)果采用絕對偏差符合申請人的規(guī)定更為合理。因此，本指導(dǎo)原則建議企業(yè)可對產(chǎn)品線性偏差以及準(zhǔn)確度（比對試驗）偏差進行分段要求，分別采用絕對偏差和相對偏差進行表述。

（五）關(guān)于產(chǎn)品技術(shù)要求中分析靈敏度描述的說明：行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1199—2013中分析靈敏度指的是產(chǎn)品功能靈敏度，而國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 26124—2011中分析靈敏度，指的是產(chǎn)品校準(zhǔn)曲線斜率。鑒于甘油三酯測定試劑盒功能靈敏度指標(biāo)目前并沒有實際臨床意義，本指導(dǎo)原則中分析靈敏度要求采用國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 26124—2011中校準(zhǔn)曲線斜率的描述。

（六）關(guān)于參考區(qū)間的驗證資料中對健康個體至少120例的說明：此例數(shù)的規(guī)定，結(jié)合已發(fā)布產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則，并參考《WS/T 402—2012臨床實驗室檢驗項目參考區(qū)間的制定》以及《C28-A2 如何確定臨床檢驗的參考區(qū)間：批準(zhǔn)指南（2000）》。

（七）關(guān)于臨床試驗“總體樣本數(shù)不少于200例，異常值樣本數(shù)不少于80例”的說明：參照國家局已發(fā)布實施的缺血修飾白蛋白、肌酸激酶、堿性磷酸酶產(chǎn)品注冊技術(shù)指導(dǎo)原則。

（八）關(guān)于綜述資料、產(chǎn)品說明書中有關(guān)與甘油三酯檢測相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景的說明：臨床意義的描述參考自《全國臨床檢驗操作規(guī)程（第4版）》。

三、指導(dǎo)原則編寫單位和人員

本指導(dǎo)原則編寫人員由浙江省醫(yī)療器械技術(shù)審評人員、行政審批人員、檢驗和臨床專家、產(chǎn)品專業(yè)廠家代表等共同組成。

第五篇：《定性檢測體外診斷試劑(盒)產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范(2012版)

定性檢測體外診斷試劑(盒)產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范

（2012版）

根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）的要求并結(jié)合定性檢測體外診斷試劑(盒)產(chǎn)品的特點，為規(guī)范定性檢測體外診斷試劑(盒)（以下簡稱試劑（盒）產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，特制定本規(guī)范。

一、適用范圍

本規(guī)范適用于依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（試行）管理類別為Ⅱ類的、在醫(yī)學(xué)實驗室進行定性檢測所使用的體外診斷試劑(盒)，其中所述“定性”是指只給出陰性或陽性（有反應(yīng)或無反應(yīng)、是或非、有或無、正?；虍惓＃﹥煞N可能的結(jié)果。

定量以及半定量檢測試劑（盒）不適用于本規(guī)范，已有中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品不適用于本規(guī)范。

二、技術(shù)審查要點

（一）試劑（盒）命名的原則

試劑（盒）名稱由三部分組成。第一部分：被分析物的名稱；第二部分：用途；如檢測試劑盒、檢測試紙；第三部分：方法或原理，如酶聯(lián)免疫吸附試驗法、膠體金免疫層析法等。

例：肌鈣蛋白I檢測試紙（膠體金免疫層析法）、抗角蛋白抗體檢測試劑盒（間接免疫熒光法）。

（二）試劑（盒）的組成

試劑（盒）的組成形式：如單試劑，雙試劑，多試劑；試紙；微孔板等。

（三）工作原理

試劑（盒）通過各自不同的反應(yīng)原理，最終通過儀器檢測或肉眼觀測，對被分析物做出是或不是、有或無、陽性或陰性、有反應(yīng)或無反應(yīng)、檢出或未檢出的結(jié)果判定。

（四）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) 試劑（盒）適用以下相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)： 1.GB/T 191 包裝儲運圖示標(biāo)志；

2.YY/T 0316 醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用；

3.YY 0466 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號。注：以上標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本。

（五）產(chǎn)品的預(yù)期用途

試劑（盒）的預(yù)期用途為對臨床樣本中被分析物的定性檢測。

（六）產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo) 1.外觀

目測檢查，符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求（一般要求試劑無雜質(zhì)，外包裝完整無破損；標(biāo)簽清晰可辨）。

2.凈含量（適用時）

用通用量具測量，液體試劑的凈含量應(yīng)不少于標(biāo)示值。3.膜條寬度（免疫層析法適用）

隨機抽取一條試紙，使用游標(biāo)卡尺測量其寬度，應(yīng)不低于2.5 mm。4.液體移行速度（免疫層析法適用）

按說明書進行操作，從試紙浸入樣本液開始用秒表計時，直至液體達到圖1所示的C區(qū)和D區(qū)之間的交界線時停止計時，所用的時間記為t，用游標(biāo)卡尺測量A+B+C區(qū)的長度，記為L，則L/t為移行速度，結(jié)果應(yīng)不低于10 mm/min。

圖1 免疫層析試紙結(jié)構(gòu)示意圖

5.臨界值 a)對臨界值增加一定濃度的樣本檢測次數(shù)≥20，結(jié)果的陽性率應(yīng)≥95%。b)對臨界值減少一定濃度的樣本檢測次數(shù)≥20，結(jié)果的陰性率應(yīng)≥95%。注1：建議使用國家參考品，并提供相關(guān)證明文件。如果使用的樣本是企業(yè)自配，應(yīng)明確原料的來源（包括生物學(xué)來源）、基質(zhì)、配制方法及賦值方法。

注2：臨界值應(yīng)明確，且增加或減少的“一定濃度”原則上應(yīng)保持一致。注3：應(yīng)考慮是否符合臨床實際診斷意義。6.特異性（適用時）

應(yīng)注明其交叉反應(yīng)物，說明其特異性。即明確潛在的交叉反應(yīng)物不引起干擾的最高濃度——檢測含有最高濃度/水平的干擾物質(zhì)的陰性樣本3次，結(jié)果應(yīng)滿足企業(yè)規(guī)定的要求（即干擾標(biāo)準(zhǔn)）。

注1：建議使用國家參考品，應(yīng)當(dāng)是被金標(biāo)準(zhǔn)確定過的、和/或成熟方法檢測的，和/或經(jīng)臨床確認(rèn)的陰性樣本。如果使用的陰性樣本是企業(yè)自行配制的，那么應(yīng)明確基質(zhì)、配制方法及賦值方法。

注2：交叉反應(yīng)物及其濃度的選擇應(yīng)當(dāng)科學(xué)合理，并且其應(yīng)當(dāng)有可能存在于待測樣本中。交叉反應(yīng)可接受的程度，主要取決于被測物和交叉反應(yīng)物在人體內(nèi)的相對含量。

注3：如法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)或權(quán)威參考資料有明示的干擾物質(zhì)，則應(yīng)進行分析。注4：其他可能引起假陰性或假陽性的干擾因素也應(yīng)一并考慮（詳見附件1），如脂血、溶血、黃疸、類風(fēng)濕因子等常見干擾物。

7.S/CO值重復(fù)性（適用時）

檢測臨界值附近水平樣本20次，其重復(fù)性CV值應(yīng)滿足企業(yè)聲明（CV應(yīng)≤15%）。

8.HOOK效應(yīng)（適用時）

檢測臨床可見最高濃度的強陽樣本3次，結(jié)果應(yīng)不出現(xiàn)陰性。9.批間差 抽取三個批次的試劑/試紙，每個批次至少40人份，按5.臨界值的檢驗方法檢測，各濃度反應(yīng)結(jié)果應(yīng)一致。

10.穩(wěn)定性

10.1 試劑（盒）在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，超過有效期一定時期內(nèi)進行檢測，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合5、7、8的要求。

10.2 開瓶穩(wěn)定性（如適用）

試劑（盒）開瓶之后，在規(guī)定的貯存條件下保存至開瓶有效期末，超過有效期一定時期內(nèi)進行檢測，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合5、7、8的要求。

11.其他

上述性能為產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)，適用時，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品特點增加其他技術(shù)要求。

（七）產(chǎn)品的臨床要求

試劑（盒）按照《體外診斷試劑注冊管理辦法》（試行）及《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則》進行臨床試驗。

執(zhí)行的基本原則至少包括以下幾個方面：

1.研究者應(yīng)考慮臨床研究用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或研究結(jié)果對受試者的風(fēng)險性，應(yīng)提交臨床機構(gòu)倫理委員會確認(rèn)的文件及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床研究對受試者幾乎沒有風(fēng)險，可不提交倫理委員會的審評意見及受試者的知情同意書，但臨床研究者應(yīng)提供有關(guān)倫理事宜的說明。

2.在兩家省級醫(yī)療衛(wèi)生單位完成臨床研究，對于特殊使用目的的產(chǎn)品，可以在市級以上疾病控制中心、專科醫(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等單位開展臨床研究。

3.新診斷試劑（盒）應(yīng)與該診斷疾病的金標(biāo)準(zhǔn)針對臨床樣本進行盲法同步比較；已有同種批準(zhǔn)上市的試劑（盒）應(yīng)與已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品針對臨床樣本進行比對試驗。

4.臨床樣本的要求：綜合不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇研究單位，癥狀典型和非典型的，一般臨床研究的總樣本數(shù)至少為200例，新診斷試劑（盒）1000例。

5.試劑（盒）變更申請中需進行臨床研究的方法：采用變更前試劑（盒）與變更后試劑（盒）進行比對試驗的方法，證明變更前后試劑（盒）達到變更前試劑(盒）的質(zhì)量水平。

6.一致性的數(shù)據(jù)分析

陽性、陰性和總符合率；適用時與金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果比對：敏感度、特異度等。參照《北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則》進行。

（八）試劑（盒）說明書、標(biāo)簽、包裝標(biāo)識 ——試劑（盒）說明書

試劑（盒）說明書應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，審查要點為：

1．應(yīng)有產(chǎn)品名稱，可包括通用名稱、商品名稱和英文名稱； 2．應(yīng)說明試劑（盒）的包裝規(guī)格；

3．應(yīng)詳細說明試劑（盒）的預(yù)期用途，如定性測定； 4．應(yīng)說明檢驗原理；

5．應(yīng)說明主要組成成份：對于產(chǎn)品中包含的試劑組份應(yīng)有名稱、數(shù)量、每一組份中的主要成分在反應(yīng)體系中的比例或濃度，如果對于正確的操作很重要、應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活性及其他特性；對于產(chǎn)品中不包含、但對該實驗必須的試劑組份，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息；對于試劑盒中含有陰性或陽性對照品的，說明主要組成成份、基質(zhì)及其生物學(xué)來源。6．應(yīng)說明貯存條件及有效期，以及開瓶穩(wěn)定性（如適用）； 7．應(yīng)說明可適用儀器（如適用）；

8．應(yīng)說明對樣本的要求，包括樣本采集過程中的注意事項，為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑，已知的干擾物、能夠保證樣本穩(wěn)定的貯存、處理和運輸?shù)姆椒ǎ?/p>

9．應(yīng)說明檢驗方法，至少包括試劑配制、試驗條件、操作程序、試驗結(jié)果的判定；

10．應(yīng)有檢驗結(jié)果的解釋，說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素； 11.參考范圍（臨界值和/或檢出限）12.應(yīng)說明檢驗方法的局限性

13.應(yīng)說明產(chǎn)品性能指標(biāo)，如重復(fù)性、方法學(xué)比較、特異性、抗干擾能力等，應(yīng)符合注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的要求，以及分析性能評估、穩(wěn)定性研究的結(jié)論；

14.應(yīng)說明必要的注意事項，如本品僅用于體外診斷等，若該產(chǎn)品含有人源或動物源材料，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告；

15.注明引用的參考文獻，參考文獻的書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式統(tǒng)一；

16.注明生產(chǎn)企業(yè)，包括企業(yè)名稱、地址（注冊地址和生產(chǎn)地址不同的應(yīng)分別列出）、郵政編碼、電話和傳真號碼、網(wǎng)址；

17.注明醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證編號； 18.注明醫(yī)療器械注冊證書編號； 19.注明產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編號；

20.注明說明書批準(zhǔn)日期及修訂日期?！?外包裝標(biāo)簽

外包裝標(biāo)簽上應(yīng)有如下信息： 1.生產(chǎn)企業(yè)名稱和地址。2.試劑（盒）名稱。

3.批號。如試劑（盒）包含不同批號的組件，外包裝的批號應(yīng)能保證每個組件的批號可從生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)記錄中溯源。

4.規(guī)格。應(yīng)包含體積或復(fù)溶后的體積。

5.預(yù)期用途。如試劑（盒）名稱不能反映試劑（盒）的預(yù)期用途，應(yīng)提供簡要的預(yù)期用途說明。

6.體外診斷用途。應(yīng)說明試劑的體外診斷用途。

7.儲存和處臵條件。應(yīng)提供在未開封狀態(tài)下可保證試劑（盒）的穩(wěn)定狀態(tài)的必要儲存條件；應(yīng)規(guī)定影響穩(wěn)定性的其他條件（如適用）；應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品處臵時所采取的所有其他特殊措施（如適用）。

8.失效期。應(yīng)明示在規(guī)定儲存條件下的失效期；失效期應(yīng)以年、月，適當(dāng)時以日表示；如僅給出年月，失效期應(yīng)為指定月的最后一天；外包裝標(biāo)簽上明示的失效期應(yīng)為最早到期組件的失效期。

9.警告和預(yù)防措施。如體外診斷試劑（盒）被認(rèn)為有危險性（例如：化學(xué)，放射性或生物危害性），外包裝應(yīng)標(biāo)有適當(dāng)?shù)木疚ｋU的文字或符號，YY/T 0316的要求適用；對于化學(xué)危害，如試劑（盒）沒有隨帶含有適當(dāng)?shù)奈ｋU和安全性說明的使用說明，則應(yīng)在外包裝的標(biāo)簽上進行說明。

—— 初始包裝標(biāo)簽

如初始包裝同時也是外包裝，則外包裝標(biāo)簽的要求也適用。初始包裝標(biāo)簽上應(yīng)提供如下信息： 1.生產(chǎn)企業(yè)名稱或等同的商標(biāo)或標(biāo)志。

2.產(chǎn)品名稱。產(chǎn)品名稱應(yīng)確保使用者能正確識別產(chǎn)品。3.批號。

4.規(guī)格。例如：質(zhì)量，體積，復(fù)溶后的體積。5.體外診斷用途。

6.儲存和處臵條件。應(yīng)提供未開封狀態(tài)下保證產(chǎn)品的穩(wěn)定狀態(tài)必需的儲存條件；如與外包裝提供的條件不同，還應(yīng)提供產(chǎn)品處臵所采取的所有其他特殊措施。

7.失效期。應(yīng)明示規(guī)定儲存條件下的失效期，表示方式見外包裝標(biāo)簽。8.警告和預(yù)防措施。如體外診斷試劑（盒）被認(rèn)為有危險性（例如：化學(xué)，放射性或生物危害性），外包裝應(yīng)標(biāo)有適當(dāng)?shù)木疚ｋU的文字或符號，YY/T 0316的要求適用；對于化學(xué)危害，如試劑（盒）沒有隨帶含有適當(dāng)?shù)奈ｋU和安全性的說明的使用說明，則應(yīng)在外包裝的標(biāo)簽上進行說明；適用時，應(yīng)明示試劑預(yù)期為一次性使用。

（九）注冊單元劃分的原則

試劑（盒）的注冊單元應(yīng)為單一試劑（盒），一個注冊單元可以包括不同的包裝規(guī)格。

（十）出廠檢驗原則

每批試劑（盒）出廠檢驗至少進行以下幾項內(nèi)容：外觀、裝量、臨界值、S/CO值重復(fù)性。

附件1： 定義

1.臨界值

即重復(fù)測定處于這一水平的被分析物時，得到50%陽性和50%陰性的結(jié)果。小增幅增加被分析物濃度/水平，對樣本進行多次檢測，預(yù)期將得到相對較大的陽性結(jié)果和較小比例的陰性結(jié)果。同樣地，小幅減少被分析物濃度/水平，預(yù)期會得到相對較大的陰性結(jié)果和較小比例的陽性結(jié)果。在定性試驗中進行臨界值的確定有許多種方法。如以陰性對照均值加上兩倍或三倍標(biāo)準(zhǔn)偏差作為臨界值、以百分位數(shù)法單側(cè)95%或99%來確定臨界值、使用ROC曲線（receiver operating characteristic）設(shè)定臨界值等。臨界值的驗證可以通過制備在臨界值上下20%左右濃度的樣本進行。一般來說，臨界值上下20%左右為95%區(qū)間?？梢赃M行重復(fù)檢測，看檢測結(jié)果是否滿足95%的陰性和95%的陽性，從而判斷臨界值的確定是否合適。

2.干擾物質(zhì)

干擾物質(zhì)可能是內(nèi)源性或外源性的：a.病理學(xué)條件產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，如糖尿病、多發(fā)性骨髓瘤、淤膽型肝炎等。b.患者治療中引入的化合物，如藥物、靜脈營養(yǎng)、血漿擴容劑、抗凝血劑等。c.患者攝入的物質(zhì)，如酒精、濫用藥、營養(yǎng)補充劑、各種食品及飲料等。d.樣品制備過程中添加的物質(zhì)，如抗凝劑、防腐劑、穩(wěn)定劑等。e.樣品處理過程中不慎引入的污染物，如源自手霜、有粉手套、血清分離器、收集管塞等。f.樣品基質(zhì)本身，如化學(xué)和物理性質(zhì)與理想的新鮮樣品不同。

干擾物質(zhì)可以從多方面影響分析過程，如 化學(xué)效應(yīng)、物理效應(yīng)、基質(zhì)效應(yīng)、非特異性、交叉反應(yīng)性等，使得在分析時產(chǎn)生干擾。

3.S/CO 用于表示檢測樣本（sample）與臨界值（cut off）的吸光度比值，通常S/CO≥1判為陽性，﹤1為陰性。4.HOOK效應(yīng)

亦稱鉤狀效應(yīng)?？乖贵w反應(yīng)時，抗原抗體須在一定比例范圍內(nèi)才能出現(xiàn)最大凝集，抗原過量或抗體過量都會導(dǎo)致兩者交聯(lián)度降低，從而導(dǎo)致凝集程度與實際濃度不符的現(xiàn)象，在凝集曲線上表現(xiàn)為類似拋物線的形狀。所以強陽性樣本可能會出現(xiàn)假陰性結(jié)果。

附件2：

當(dāng)產(chǎn)品成份中含有人源或動物源性材料時適用，應(yīng)將此部分內(nèi)容體現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)附錄中和/或注冊的技術(shù)資料中，如綜述資料和/或原材料研究。

生物安全性

生物安全性應(yīng)滿足企業(yè)規(guī)定的要求，如，包括但不限于HBs抗原、HIV-1/2抗體、HCV抗體及梅毒抗體檢測為陰性。適用時，還需滿足相關(guān)文件中涉及的要求，如，包括但不限于國食藥監(jiān)械[2006]407號文件。11

定性檢測體外診斷試劑(盒)產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范編制說明

一、任務(wù)來源及背景

2007年《體外診斷試劑注冊管理辦法》（試行）、《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》均已發(fā)布，為了指導(dǎo)和規(guī)范定性檢測體外診斷試劑(盒)產(chǎn)品技術(shù)審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品的性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價；同時也為了指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品注冊工作。

本規(guī)范主要依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》、《體外診斷試劑注冊管理辦法》（試行）、《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》。在規(guī)范的制訂過程中我們還征求了有關(guān)專家及北京主要試劑生產(chǎn)廠家的意見。

三、部分內(nèi)容的編寫說明

（一）定性IVD產(chǎn)品最重要的性能指標(biāo)“臨界值”是大家關(guān)注的焦點，目前大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)仍在使用“檢出限/最低檢出限”，出于臨床的實際需要考慮，經(jīng)過與會專家的多次討論，最終決定采用“明確臨界值，并給出95%區(qū)間”這樣一個最能體現(xiàn)產(chǎn)品性能的方案。

（二）目前穩(wěn)定性試驗有做效期穩(wěn)定性驗證的，也有做加速試驗的?？紤]到加速試驗并無明確可靠方案直接推導(dǎo)產(chǎn)品有效期，故本規(guī)范采用效期穩(wěn)定性驗證。

（三）S/CO值重復(fù)性指標(biāo)適用于如ELISA或化學(xué)發(fā)光法等有定量檢測方法的產(chǎn)品；HOOK效應(yīng)適用于如雙抗體夾心法等已明確可能出現(xiàn)此效應(yīng)的方法學(xué)產(chǎn)品。