第一篇：乳酸脫氫酶測定試劑盒注冊技術審查指導原則
附件3
乳酸脫氫酶測定試劑盒注冊技術
審查指導原則
本指導原則旨在指導注冊申請人對乳酸脫氫酶測定試劑盒注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。
本指導原則是對乳酸脫氫酶測定試劑盒的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。
一、適用范圍
乳酸脫氫酶測定試劑盒是指基于分光光度法原理，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，對血清、血漿或其他體液中的乳酸脫氫酶活性進行體外定量分析的試劑。
依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《食品藥品監(jiān)管總局關于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），乳酸脫氫酶測定試劑盒管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。
乳酸脫氫酶活性的測定方法目前主要有乳酸→丙酮酸乳酸底物法（L→P）和丙酮酸 →乳酸丙酮酸底物法（P→L）
1.乳酸→丙酮酸乳酸底物法（L→P）
在堿性條件下，乳酸脫氫酶催化L-乳酸生成丙酮酸，同時將NAD+（氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）還原成NADH（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）。NADH生成的速率與血清中乳酸脫氫酶的活性成正比，340nm波長處監(jiān)測NADH吸光度上升時變化速率，計算乳酸脫氫酶的活性。（國際臨床化學聯(lián)合會IFCC參考方法）
2.丙酮酸→乳酸丙酮酸底物法（P→L）
中性條件下，乳酸脫氫酶催化丙酮酸生成L-乳酸，同時將NADH（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）氧化成NAD+（氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）。NADH消耗的速率與血清中乳酸脫氫酶的活性成正比，340nm波長處監(jiān)測NADH吸光度下降時變化速率，計算乳酸脫氫酶的活性。
從方法學考慮，本指導原則主要指乳酸脫氫酶催化丙酮酸和乳酸之間的氧化或還原反應的相互轉化的同時，NADH量的下降或上升速率，通過在340nm處吸光度的變化，計算乳酸脫氫酶活性。不包括干化學、酶聯(lián)免疫類檢測試劑及電泳等檢測方法。
二、注冊申報材料要求
（一）綜述資料
綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、方法學特征、生物安全性評價、研究結果總結以及同類產品上市情況介紹等內容，應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關要求。相關描述應至少包含如下內容：
1.產品預期用途及輔助診斷的臨床適應癥背景情況：（1）乳酸脫氫酶的生物學特征、結構與功能，在體內正常和病理狀態(tài)下的代謝途徑和存在形式。
（2）與預期用途相關的臨床適應癥背景情況，如臨床相關疾病的發(fā)生、實驗室診斷方法等。
2.產品描述：包括產品所采用的技術原理，主要原材料的來源、質量控制及制備方法，主要生產工藝過程及關鍵控制點，質控品、校準品的制備方法及溯源情況。
3.有關生物安全性方面的說明：如果體外診斷試劑中的主要原材料，采用各種動物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經處理或添加某些物質制備而成，為保證產品在運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全，研究者應提供對上述原材料所采用的滅活等試驗方法的說明。
4.有關產品主要研究結果的總結和評價。
5.其他：包括同類產品在國內外批準上市的情況。相關產品所采用的技術方法及臨床應用情況，申請注冊產品與國內外同類產品的異同等。
（二）主要原材料研究資料（如需提供）應提供主要原材料、校準品（如產品包含）、質控品（如產品包含）的選擇、制備、質量標準及驗證有關的研究資料，質控品、校準品的定值試驗材料，校準品的溯源性文件等。
（三）主要生產工藝和反應體系的研究資料（如需提供）主要工藝包括：配制、分裝等描述及確定依據，應包含產品的工藝流程圖和關鍵控制點；反應體系包括樣本采集及處理、樣本要求、試劑用量、反應條件（溫度、時間等）等研究資料。
（四）分析性能評估資料
應至少提供多個批次樣品的分析性能評估資料，包括具體的研究方法、試驗數據、統(tǒng)計方法、研究結論等。性能評估時應將試劑和所選用的校準品、質控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。
性能評估應至少包括準確度、精密度、線性范圍、分析特異性（抗干擾能力）、分析靈敏度、其他影響檢測的因素等。
1.準確度
對測量準確度的評價依次包括：與國家標準品（和/或國際標準品）的偏差分析、方法學比對等方法，企業(yè)可根據實際情況選擇合理方法進行研究。
1.1與國家（國際）標準品的比對研究
該研究項目已有相應國家（國際）標準品，優(yōu)先使用國家（國際）標準品進行驗證，重點觀察對相應標準品檢測結果的偏差情況。
1.2方法學比對
采用參考方法或國內/國際普遍認為質量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品（至少40例樣本），從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標本測定結果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產生差異結果。
在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關的質量標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統(tǒng)計學分析。其中，濃度分布應覆蓋產品的可報告范圍。
2.精密度
測量精密度的評估應至少包括生理和病理兩個濃度水平的樣本進行。
測量精密度的評價方法并無統(tǒng)一的標準可依，可根據不同的試劑特征或申請人的研究習慣進行，建議參考CLSI EP15-A。
3.線性范圍
建立試劑線性范圍所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的混合人血清，且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質的影響。
超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定，應作相關研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數，研究過程應注意基質效應影響，必要時應提供基質效應研究有關的資料。
4.分析特異性 應明確已知干擾因素對測定結果的影響：可采用回收實驗對不同濃度的溶血、黃疸、脂血對檢測結果的影響進行評價，干擾物濃度的分布應覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質濃度，明確干擾物質影響的最大濃度。藥物干擾的研究可根據需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。
5.分析靈敏度
用已知活性的樣品進行測試，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數下產生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值（ΔA）或吸光度變化（ΔA/min）即為本產品的分析靈敏度。
6.其他需注意問題
6.1不同適用機型的反應條件如果有差異應分別評估，不同樣本類型應分別進行分析性能評估。
分析性能評估報告應明確所用儀器設備型號、試劑、校準品、質控品等的產品名稱、生產企業(yè)名稱、產品批號、注冊證等信息。
6.2校準品溯源及質控品賦值
應參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準品及試劑盒配套校準品定值及不確定度的研究資料，提供質控品賦值及其靶值范圍確定的研究資料。
（五）參考區(qū)間確定資料
提供參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料, 建議參考CLSI/NCCLS C28-A2。研究結論應與產品說明書【參考區(qū)間】的相應描述保持一致。
（六）穩(wěn)定性研究資料
穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。這里主要指試劑的穩(wěn)定性，通常包括保存期穩(wěn)定性（有效期）、開瓶穩(wěn)定性、復溶穩(wěn)定性等（各3個批次）。申請人應至少提供保存期穩(wěn)定性和開瓶穩(wěn)定性、干粉試劑同時應提供復溶穩(wěn)定性研究資料。穩(wěn)定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體的實施方案、詳細的研究數據以及結論，應涵蓋產品中受穩(wěn)定性影響的性能指標（如準確度、線性范圍等）。
保存期穩(wěn)定性研究，應提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。
試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內容的研究結果均應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。
（七）臨床評價資料
臨床研究資料應符合《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，同時研究資料的形式應符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》中臨床研究資料有關的規(guī)定。臨床實驗中的基本要求：
1.研究方法
選擇境內已批準上市的性能不低于試驗用體外診斷試劑的同類產品作為參比試劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱待評試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產品等效。2.臨床試驗機構的選擇
應選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質認可的臨床試驗機構，臨床試驗機構實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，待評試劑和參比試劑都應處于有效的質量控制下，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。
3.臨床試驗方案
臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設臵應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數據收集過程。
試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機型應保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學分析。另外，待評試劑的樣本類型應與產品說明書一致，且不應超越參比試劑對樣本類型的檢測要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應采用其他合理方法對額外的樣本類型進行驗證。
開展體外診斷試劑臨床試驗，申請人應當按照試驗用體外診斷試劑的類別、風險、預期用途等特性，組織制定科學、合理的臨床試驗方案。一般應當包括以下內容：
（1）一般信息（包括產品信息、臨床試驗開展的時間和人員等相關信息、申請人相關信息等）；
（2）臨床試驗的背景資料；（3）試驗目的；（4）試驗設計；（5）評價方法；（6）統(tǒng)計方法；
（7）對臨床試驗方案修正的規(guī)定；
（8）臨床試驗涉及的倫理問題和說明、《知情同意書》文本（如有）；
（9）數據處理與記錄保存;（10）其他需要說明的內容。4.研究對象選擇
臨床試驗應選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標準時，應考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數據統(tǒng)計分析。總體樣本數不少于200例，異常值樣本數不少于60例。
血漿應明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。
樣本中待測物濃度應覆蓋待評試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。
申報的樣本類型均應在臨床試驗中進行驗證。如果聲稱同時適用于血清和血漿樣本，可完成一個樣本類型（血清或血漿）不少于200例的臨床研究，同時可選至少100例血清或血漿同源樣本進行比對研究（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分布情況與總例數中分布情況應一致。
如產品發(fā)生涉及檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床樣本總數至少為100例，并在至少兩家臨床試驗機構開展臨床試驗；變更參考區(qū)間及增加臨床適應癥等變更事項，應根據產品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數。
5.統(tǒng)計學分析
對臨床試驗結果的統(tǒng)計應選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對待評試劑和參比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數（r值）或判定系數（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結合臨床試驗數據的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學負責人選擇合理的統(tǒng)計學方法進行分析，統(tǒng)計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統(tǒng)計學差異。在臨床研究方案中應明確統(tǒng)計檢驗假設，即評價待評試劑與參比試劑是否等效的標準。
6.結果差異樣本的驗證
對于比較研究試驗中測定結果不符的樣本，應采用―金標準‖或其他合理的方法進行復核，以便對臨床試驗結果進行分析。如無需復核，應詳細說明理由。
7.臨床試驗總結報告撰寫
根據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數據和統(tǒng)計分析方法。申請人或臨床試驗牽頭單位應對各臨床試驗機構的報告進行匯總，并完成臨床試驗總結報告。臨床試驗報告的格式及內容如下：
7.1首篇
首篇是每份臨床試驗報告的第一部分，所有臨床試驗報告均應包含該部分內容。
7.1.1封面標題
包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（蓋章）、統(tǒng)計學負責人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點。
7.1.2目錄
列出整個臨床試驗報告的內容目錄和對應頁碼。7.1.3研究摘要
對臨床試驗情況進行簡單的介紹。7.1.4試驗研究人員
列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計學負責人、臨床試驗報告的撰寫人。
7.1.5縮略語
臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。7.2正文內容和報告格式 7.2.1基本內容 引言：介紹與臨床試驗產品有關的背景情況，包括（1）被測物的來源、生物及理化性質；（2）臨床預期使用目的，所針對的目標適應癥人群，目前針對該適應癥所采用的臨床或實驗室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術要求等；（4）國內外已批準上市產品的應用現(xiàn)狀等。說明申請人和臨床試驗機構間的合作關系。
7.2.2研究目的。
說明本臨床試驗所要達到的目的。7.2.3試驗管理。
對試驗管理結構的描述：管理結構包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質量控制情況、統(tǒng)計/數據管理情況以及試驗中發(fā)生的問題及其處理措施等。
7.2.4試驗設計。
7.2.4.1試驗總體設計及方案的描述。
試驗的總體設計和方案的描述應清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式。試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應詳細敘述。應包括：
7.2.4.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹；
7.2.4.1.2病例納入/排除標準、不同年齡段人群的預期選擇例數及標準；
7.2.4.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等； 7.2.4.1.4統(tǒng)計學方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結果的標準 7.2.4.2試驗設計及試驗方法選擇。試驗設計中應包括以下內容： 7.2.4.2.1樣本量及樣本量確定的依據； 7.2.4.2.2樣本選擇依據、入選標準、排除標準和剔除標準；
7.2.4.2.3樣本采集、保存、運輸方法等； 7.2.4.2.4對比試劑的確立；
7.2.4.2.5臨床試驗用所有產品的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況?？己嗽噭┖蛥⒈仍噭┑拿Q、批號、有效期及所用機型等信息；
7.2.4.2.6質量控制方法：對質量控制方法進行簡要的闡述。試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況，對檢測精密度、質控品回收（或測量值）、抽查結果評估；
7.2.4.2.7臨床試驗數據的統(tǒng)計分析方法：對各研究單位的病例數、病種分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比。
7.2.4.2.7.1數據預處理、差異數據的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數據統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。
7.2.4.2.7.2定量值相關性和一致性分析
用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結果，x是參比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數，同時應給出b的95%（或99%）臵信區(qū)間，定量值結果應無明顯統(tǒng)計學差異。
7.2.4.2.8具體試驗過程，樣本檢測、數據收集、樣本長期保存、結果不一致樣本的校驗等。
7.2.4.2.9試驗過程中方案的修改。一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個研究結果評價的影響。
7.2.5臨床試驗結果及分析。
7.2.6討論和結論。對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。
7.3有關臨床試驗中特別情況的說明 7.4附件
7.4.1臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產品來源、產品說明書及注冊批準情況。
7.4.2臨床試驗中的所有試驗數據，需由臨床試驗操作者、復核者簽字，臨床試驗機構蓋章（封面蓋章和騎縫章）。
7.4.3主要參考文獻。7.4.4主要研究者簡歷。
7.4.5申請人需要說明的其他情況等。
（八）產品風險分析研究資料
申請人應考慮產品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知及可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析，應符合YY/T 0316—2008/ISO 14971：2007《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求。
（九）產品技術要求
產品技術要求應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》和《關于發(fā)布醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關規(guī)定。
該產品技術要求中涉及的產品適用的引用文件和主要性能指標等相關內容：
產品適用的相關文件：
（1）GB/T 21415—2008 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性
（2）GB/T 191—2008 包裝儲運圖示標志
（3）GB/T 26124—2011 臨床化學體外診斷試劑（盒）（4）YY/T 0316—2008 醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用
（5）YY/T 0638—2008 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質物中酶催化濃度賦值的計量學溯源性
（6）YY/T 0466.1—2009 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求
（7）YY/T 1241—2014 乳酸脫氫酶測定試劑(盒)2.主要性能指標： 2.1外觀
應與技術要求中表明的試劑外觀一致。這里應當包括試劑（盒）包裝外觀、試劑內包裝外觀、試劑的外觀。
2.2裝量
試劑裝量應不少于標示裝量或規(guī)定限。2.3試劑空白 2.3.1試劑空白吸光度
在37℃、340nm、1cm光徑條件下試劑空白吸光度應不大于0.50。
2.3.2試劑空白吸光度變化率
在37℃、340nm、1cm光徑條件下，用生理鹽水作為樣品加入試劑測試時，試劑空白吸光度變化率(ΔA/min)應不大于0.002。
用生理鹽水測試試劑（盒），在37℃、340nm、1cm光徑條件下，記錄測試啟動時的吸光度（A1）和約5min(t)后的吸光度（A2），A2測試結果即為試劑空白吸光度測試值，計算出吸光度變化值（｜A2-A1｜/t）(t為測量時間間隔)即為試劑空白吸光度變化率(ΔA/min)。
2.4分析靈敏度
用已知活性的樣本測試試劑（盒），記錄在試劑（盒）在37℃、340nm、1cm光徑條件下的吸光度變化率。按照生產企業(yè)規(guī)定的分析靈敏度計算公式計算分析靈敏度，應符合生產企業(yè)聲稱的要求。
2.5線性區(qū)間
測試血清樣本，試劑線性在25U/L—750U/L(37℃)區(qū)間內；
2.5.1線性相關系數（r）應不小于0.990；
2.5.2 25U/L—100U/L區(qū)間內，線性絕對偏差應不超過±10U/L；101U/L—750U/L區(qū)間內，線性相對偏差應不超過10%。
用接近線性區(qū)間下限的低活性樣品稀釋接近線性區(qū)間上限的高活性樣品，混合成至少5個有效稀釋濃度（xi），分別測試試劑（盒），每個稀釋濃度測試3次，分別求出測定結果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（1）計算線性回歸的相關系數（r）。
r? ?[(x-x)(y?y)]?(x-x)?(y-y)ii2ii……………………（1）
2稀釋濃度（xi）代入線性回歸方程，計算yi的估計值及yi與估計值的相對偏差或絕對偏差。
2.6精密度 2.6.1重復性
在重復性條件下，用（200±20）U/L的血清樣本或質控樣品，重復測試至少20次，分別計算測量值的平均值（x）和標準差（SD）。計算變異系數（CV）應不大于5%。
2.6.2批內瓶間差（適用于干粉或凍干試劑）
用(200±20)U/L的血清樣本或質控樣品分別測試同一批號的10個待檢試劑（盒），并計算10個測量值的平均值（x1）和標準差（SD1）。
用(200±20)U/L的血清樣本或質控樣品對該批號的1個待檢試劑（盒）重復測試10次，計算結果的均值（x2）和標準差（SD2）。按式（2）、式（3）計算瓶間差的變異系數（CV），批內瓶間差均應不大于5%。
當s1＜s2時，令CV=0
2.6.3批間差
用(200±20)U/L的血清樣本或質控樣品分別測試3個不同批號的試劑（盒），每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值xi(i=1,2,3)，按公式（4）、（5）計算相對極差（R）。
式中：
xmax——xi中的最大值； xmin——xi中的最小值。
試劑（盒）批間相對極差應不大于10%。2.7準確度
可選用以下方法進行驗證；優(yōu)先采用相對偏差的方法。2.7.1相對偏差：相對偏差應不超過±10%。
用可用于評價常規(guī)方法的有證參考物質（CRM）對試劑（盒）進行測試，重復檢測3次，取測試結果均值（M）按式（6）計算相對偏差（B）。
或用由IFCC乳酸脫氫酶參考測量程序定值的參考范圍上限和上限2—5倍濃度水平各一個人源樣品（可適當添加被測物，以獲得高濃度的樣品）對試劑（盒）進行測試，每個濃度樣品重復檢測3次，分別取測試結果均值按式（6）計算相對偏差（B）。
B?M?TT?100% ………………………（6）
式中： B–相對偏差； M–測試結果均值；
T–有證參考物質標示值，或各濃度人源樣本定值。2.7.2比對試驗：相關系數r2≥0.95,相對偏差應不超過±10%。
參照CLSL EP9-A2的方法，用不少于40個在檢測范圍內不同濃度的人源樣品，用生產企業(yè)指定的分析系統(tǒng)作為比對方法，每份樣品按待測試劑（盒）操作方法及比對方法分別測試。用線性回歸方法計算兩組結果的相關系數及每個濃度點的相對偏差。
2.8穩(wěn)定性
可選用以下方法之一進行驗證：
2.8.1效期穩(wěn)定性：生產企業(yè)應規(guī)定產品的有效期。取到有效期后的樣品檢測，線性區(qū)間、準確度應符合技術要求。
2.8.2熱穩(wěn)定性試驗：檢測線性區(qū)間、準確度應符合技術要求。
注1：熱穩(wěn)定性試驗不能用于推導產品有效期，除非是采用基于大量的穩(wěn)定性研究數據建立的推導公式。
注2：根據產品特性可選擇a)、b)方法的任意組合，但所選用的方法宜能驗證產品的穩(wěn)定性，以保證在有效期內產品的性能符合技術要求。凍干品應同時進行復溶穩(wěn)定性試驗，復溶后放臵到有效期末，產品性能應符合線性區(qū)間、準確度的技術要求。
2.9校準品和質控品的性能指標（如產品中包含）應至少包含外觀、裝量、準確度、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準品和質控品還應檢測批內瓶間差和復溶穩(wěn)定性。
（十）產品注冊檢驗報告
首次申請注冊的乳酸脫氫酶測定試劑盒，應該在具有相應醫(yī)療器械檢驗資質和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構進行注冊檢驗。出具注冊檢驗報告和產品技術要求預評價意見。
(十一)產品說明書
說明書承載了產品預期用途、試驗方法、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導使用人員正確操作、臨床醫(yī)生準確理解和合理應用試驗結果的重要技術性文件。產品說明書的格式應符合《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第17號）的要求。下面對乳酸脫氫酶測定試劑說明書的重點內容進行詳細說明。
1.【產品名稱】
通用名稱應當按照《體外診斷試劑注冊管理辦法》規(guī)定的命名原則進行命名，可適當參考相關―分類目錄‖和/或國家標準及行業(yè)標準。
（1）試劑（盒）名稱：乳酸脫氫酶測定試劑盒（乳酸底物法）或（丙酮酸底物法）
（2）英文名稱：例如：L-Lactate dehydrogenase test reagent（kit）
2.【包裝規(guī)格】 注明可測試的樣本數或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內容均應采用中文進行表述。如產品有不同組分,可以寫明組分名稱。如有貨號，可增加貨號信息。
（1）包裝規(guī)格應明確單、雙試劑類型；（2）不得多于技術要求中所列的包裝規(guī)格；
（3）如不同包裝規(guī)格有與之特定對應的機型，應同時明確適用機型。
3.【預期用途】
應至少包括以下幾部分內容：
（1）乳酸脫氫酶測定試劑盒用于體外定量檢測血清、血漿和/或其他體液中乳酸脫氫酶的活性；
（2）應明確與目的檢測物相關的臨床適應癥背景情況。乳酸脫氫酶異常情況常見于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學解釋。
作為支持性資料，申請人應提供由教科書、臨床專著、核心期刊文獻或英文SCI文獻等有關臨床適應癥背景的資料。
4.【檢驗原理】
應結合產品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示。
如：在堿性條件下，乳酸脫氫酶催化L-乳酸生成丙酮酸，同時將NAD+ 還原為NADH，因此在37℃、340nm波長下監(jiān)測吸光度上升速率，可得出乳酸脫氫酶的活性。
反應式如下：
????丙酮酸+NADH+H+ L-乳酸+NAD+?LDH5.【主要組成成分】 應明確以下內容：
試劑盒提供的試劑組分的名稱、數量、每個組成成分在反應體系中的比例或濃度。
如檢測中需使用校準品或質控品，應明確說明，并提供校準品溯源性，溯源性應寫明溯源的最高級別，包括標準物質或參考物的發(fā)布單位及編號，質控品應明確靶值范圍等。
例如：
本試劑盒由試劑
1、試劑2和校準品（選配）組成： 試劑1：Tris緩沖液，80mmol/L（pH9.0±0.1）；L-乳酸，70mmol/L。
試劑2：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），5.0mmol/L。試劑盒如果配備校準品，需注明校準品定值信息及溯源性（量值最終溯源至國際參考物質ERM-AD453/IFCC）。試劑盒如果配備質控品，需注明質控品靶值范圍。
6.【儲存條件及有效期】
（1）應明確未開封的試劑實際儲存條件及有效期，開瓶穩(wěn)定期。干粉試劑應明確復溶穩(wěn)定期。
（2）說明產品的儲存條件，如：2—8℃、避免／禁止冷凍或-18℃以下等。其他影響穩(wěn)定性的條件，如：光線、濕度等也必須說明。
（3）如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應對各組分的儲存條件和有效期分別進行描述。
7.【適用儀器】
說明可適用的儀器及型號，并提供與儀器有關的信息以便用戶能夠正確選擇使用。
8.【樣本要求】 重點明確以下內容：
樣本類型、為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑等、保存期限及保存條件（短期、長期），能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法、已知的干擾物等。如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的要求（如草酸鹽既可與丙酮酸或乳酸發(fā)生競爭性抑制，又能與LDH及NADH或NAD+形成復合物。從而抑制催化的還原或氧化反應。應明確避免使用的提示）。特殊體液標本還應詳細描述對采集條件、保存液、容器等可能影響檢測結果的要求。
中度及重度溶血時，因紅細胞內的乳酸脫氫酶濃度很高（約為血漿中360倍），避免使用此類樣本。
9.【檢驗方法】
詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：（1）試劑配制方法、注意事項。
（2）試驗條件：溫度、時間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應類型、反應方向、反應時間等以及試驗過程中的注意事項。
（3）校準程序（如果需要）：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。
（4）質量控制程序：質控品的使用方法、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等。
（5）檢驗結果的計算：應明確檢驗結果的計算方法。包括對每個系數及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應舉例說明。如果超出線性范圍，樣本需要稀釋測定時，應根據試劑特性說明稀釋液的種類及最大稀釋倍數。
10.【參考區(qū)間】
應注明常用樣本類型及反應方式的參考區(qū)間，并說明參考區(qū)間確定方法。注明―由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考值（范圍）‖。
11.【檢驗結果的解釋】
說明可能對檢驗結果產生影響的因素。說明在何種情況下需要進行確認試驗。
12.【檢驗方法的局限性】
說明該檢驗方法的局限性，如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、脂濁及藥物等內、外源性干擾物對測定的影響，同時列出干擾物的具體濃度。
13.【產品性能指標】
至少應詳述以下性能指標，性能指標應不低于標準有關技術指標的要求。
（1）試劑空白吸光度及試劑空白吸光度變化率；（2）分析靈敏度；（3）準確度；
（4）精密度（重復性和批間差）；
（5）線性區(qū)間（線性相關系數和線性偏差）；（6）特異性。14.【注意事項】 應至少包括以下內容：
（1）本試劑盒僅供體外檢測使用，試劑中含有的化學成分應說明接觸人體后產生不良的影響后果。（2）采用不同方法學的試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學解釋；建議實驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告注明所用試劑特征。
（3）有關人源組分的警告，如：試劑盒內的質控品、校準品或其他人源組分，雖已經通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。
（4）樣本：對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。
（5）其他有關乳酸脫氫酶測定的注意事項。15.【標識的解釋】
如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。16.【參考文獻】
應當注明在編制說明書時所引用的參考文獻。17.【基本信息】
符合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》對基本信息的要求。
18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產品技術要求編號】 產品的注冊證編號/產品技術要求編號 19.【說明書核準日期及修改日期】
注明該產品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。
三、審查關注點
（一）關注產品預期用途有關的描述是否與臨床研究結論一致。臨床研究用參比試劑和第三方確認試劑的預期用途應與申請產品預期用途一致。申報樣本類型應在臨床研究中進行驗證。
（二）審查產品技術要求時應注意產品應不低于YY/T 1241—2014《乳酸脫氫酶測定試劑（盒）》的有關規(guī)定。
（三）說明書中預期用途（樣本類型）、儲存條件及有效期、檢驗方法、參考區(qū)間、產品性能指標等描述應分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產工藝和反應體系研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評估資料的研究結論相一致。
（四）干粉試劑應提供復溶穩(wěn)定性研究資料并在說明書儲存條件及有效期中說明。
四、名詞解釋
（一）準確度（Accuracy）：一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。
（二）分析特異性（Analytical Specificity）：測量程序只測量被測量物的能力。用于描述檢測程序在樣本中有其他物質存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被評估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫(yī)學相關濃度值水平的分析干擾程度。（潛在干擾物包括干擾物和交叉反應物）
（三）線性（Linearity）：在給定測量范圍內，給出的測量結果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結果相關于樣本的賦值符合直線的屬性。
（四）精密度（Precision）：在規(guī)定條件下，相互獨立的測試結果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計學方法得到的測量不精密度的數字形式表示，如標準差（SD）和變異系數（CV）。
五、參考文獻
（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）
（二）《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）
（三）《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）
（四）《全國臨床檢驗操作規(guī)范》（第三版），中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司
（五）《臨床化學常用項目自動分析法》（第三版），遼寧科技出版社
（六）GB/T 21415—2008 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性
（七）GB/T 26124—2011 臨床化學體外診斷試劑（盒）
（八）YY/T 0638—2008 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質物中酶催化濃度賦值的計量學溯源性
（九）YY/T0466.1—2009 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求
（十）YY/T 1241—2014 乳酸脫氫酶測定試劑(盒)
（十一）YY/T 1227—2014 臨床化學體外診斷試劑(盒)命名
乳酸脫氫酶測定試劑盒
注冊技術審查指導原則編寫說明
一、編寫目的和背景
（一）本指導原則編寫的目的是用于指導和規(guī)范乳酸脫氫酶測定試劑盒產品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術審評；同時也可指導注冊申請人的產品注冊申報。
（二）本指導原則旨在讓初次接觸該類產品的注冊審查人員對產品診斷方法或原理、主要組分、主要性能指標、臨床用途等各個方面進行基本了解，同時讓技術審查人員在產品注冊技術審評時把握基本的要求尺度，以確保產品的安全、有效。
（三）本指導原則中的乳酸脫氫酶測定試劑盒是指基于分光光度法原理對人血清、血漿或其他體液中的乳酸脫氫酶活性進行體外定量分析的試劑。
（四）本指導原則中的術語、定義采用GB/T 26124—2011《臨床化學體外診斷試劑(盒)》標準的術語和定義。
二、編寫依據
（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令第650號）
（二）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）
（三）《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）
（四）《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）
（五）《關于發(fā)布醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）
（六）《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）
（七）GB/T 26124—2011臨床化學體外診斷試劑(盒)
（八）YY/T 1241—2014 乳酸脫氫酶測定試劑（盒）
（九）YY/T 1227—2014 臨床化學體外診斷試劑(盒)命名
（十）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件
三、重點內容說明
（一）指導原則主要根據體外診斷試劑產品注冊申報資料的要求，借鑒國家食品藥品監(jiān)督管理部門已發(fā)布的相關產品注冊技術審查指導原則的體例進行編寫，以便于注冊技術審評人員理解。
（二）在產品綜述資料中，全面介紹了該類體外診斷試劑產品的預期用途、產品描述、方法學特征、生物安全性評價、研究結果總結以及同類產品上市情況介紹等內容。
（三）本指導原則不涉及產品作用機理的內容，主要描述相應的診斷方法和原理。
（四）產品應適用的相關標準中給出了現(xiàn)行有效的國家標準、行業(yè)標準（包括產品標準、基礎標準），以及相應的國際標準。
（五）產品的主要性能指標中給出了產品需要考慮的各個方面，主要提出共性要求，具體量化指標需要參照相關的國家標準、行業(yè)標準和生產商技術能力予以確定。
四、指導原則編寫單位和人員
本指導原則的編寫成員由河北省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械監(jiān)管處注冊技術審評人員、行政審批人員、河北省醫(yī)療器械與藥品包裝材料檢驗研究院、臨床專家及相關企業(yè)技術人員共同組成。
第二篇：甘油三酯測定試劑盒注冊技術審查指導原則
附件5
甘油三酯測定試劑盒注冊技術審查指導原
則
本指導原則旨在指導注冊申請人對甘油三酯（Triglyceride，TG）測定試劑盒注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。
本指導原則是對甘油三酯測定試劑盒的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。
一、適用范圍
甘油三酯測定試劑盒是指利用酶法對人血清、血漿或其他體液中的甘油三酯含量進行體外定量測定的試劑。本指導原則適用于進行產品注冊和相關許可事項變更的產品。
脂肪酶分解血清中甘油三酯為甘油和脂肪酸。在ATP存在下，甘油激酶將甘油磷酸化成3-磷酸甘油。后者被磷酸甘油氧化酶氧化生成磷酸二羥丙酮和過氧化氫。過氧化氫與過氧化物酶、4-氨基比林進行顯色反應，生成有色苯醌亞胺，在500nm（480nm—550nm）處吸光度值與甘油三酯含量成正比。本文不適用于干化學類測定試劑。
依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《食品藥品監(jiān)管總局關于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），甘油三酯檢測試劑屬于酯類檢測試劑，管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。
二、注冊申報資料要求
（一）綜述資料
甘油三酯（Triglyceride，TG）是3分子長鏈脂肪酸和甘油形成的脂肪分子。甘油三酯是人體內含量最多的脂類，大部分組織均可以利用甘油三酯分解產物供給能量，同時肝臟、脂肪等組織還可以進行甘油三酯的合成，在脂肪組織中貯存。人血清中甘油三酯水平呈明顯正偏態(tài)分布。病理性升高：原發(fā)性見于家族性高甘油三酯血癥與家族性混合型高脂（蛋白）血癥等。繼發(fā)性見于糖尿病、糖尿累積病，甲狀腺功能衰退、腎病綜合征、妊娠、口服避孕藥、酗酒等。病理性降低：原發(fā)性見于無β-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性見于繼發(fā)性脂質代謝異常，如消化道疾?。ǜ渭不?、吸收不良綜合征）、內分泌疾患（甲狀腺功能亢進癥、慢性腎上腺皮質不全）及肝素等藥物的應用。綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、方法學特征、生物安全性評價、研究結果總結以及同類產品上市情況介紹等內容，應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關要求。
（二）主要原材料的研究資料（如需提供）
包括主要反應成分、質控品、校準品等的選擇、制備、質量標準確定的方法及研究資料；校準品應提供詳細的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源性文件等；質控品應提供詳細的定值資料。
（三）主要生產工藝和反應體系的研究資料（如需提供）1.主要生產工藝介紹，可用流程圖方式表示，并說明主要生產工藝過程的研究資料、每一步生產工藝的確認資料及試驗數據。包括：工作液的配制和分裝，顯色系統(tǒng)的描述和確定依據等。
2.主要反應體系的研究資料，包括：樣本采集及處理、樣本要求，確定反應溫度、時間、緩沖體系比較等條件的確認資料及試驗數據，確定樣本和試劑盒組分加樣量的確認資料及試驗數據，校準方法、質控方法等。
（四）分析性能評估資料
申請人應當提交產品研制或成品驗證階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，對于每項分析性能的評價都應包括具體的研究項目、實驗設計、研究方法、可接受標準、試驗數據、統(tǒng)計方法、研究結論等詳細資料。性能評估時應將試劑和所選用的校準品、質控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關分析性能驗證的背景信息也應在申報資料中有所體現(xiàn)，包括實驗地點、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準品和質控品、臨床樣本來源等。
性能評估應至少包括準確度、精密度、線性范圍、最低檢測限、分析靈敏度、分析特異性、其他影響檢測的因素等。
1.準確度
對測量準確度的評價方法依次包括：相對偏差、回收試驗、比對試驗等方法，甘油三酯項目目前有國家標準品和國際參考物質，建議申請人優(yōu)先采用相對偏差的方法，申請人也可根據實際情況選擇其他合理方法進行研究。
1.1相對偏差
使用國家標準品或國際參考物質作為樣本進行測試，重復測定3次，計算平均值與標示值的相對偏差。
或用由參考方法定值的高、低2個濃度的人血清對試劑盒進行測試，每個濃度樣品重復測定3次，分別取測試結果均值，計算相對偏差。
1.2回收試驗
在人血清樣品中加入一定體積標準或校準品溶液或純品，每個濃度重復測定3次，計算回收率。
回收試驗注意事項：
1.2.1加入的標準液體積與血清體積比應不大于1:20或其體積比不會產生基質的變化；
1.2.2加入標準或校準品溶液后樣品總濃度應在試劑盒測定線性范圍內；
1.2.3標準品或校準品應有溯源性； 1.3比對試驗
采用參考方法或國內/國際普遍認為質量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品（至少40例樣本），從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標本測定結果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產生差異結果。
在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關的質量標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統(tǒng)計學分析。
2.精密度
測量精密度的評估應至少包括兩個濃度水平的樣本進行，兩個濃度都應在試劑盒的測量范圍內且有一定的臨床意義，通常選用該檢測指標的臨界值附近樣本和異常高值樣本。
3.線性范圍
建立試劑線性范圍所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的混合人血清，且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質的影響。
超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定，應做相關研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數，研究過程應注意基質效應影響，必要時應提供基質效應研究有關的資料。
4.最低檢測限
最低檢測限的確定常使用同批號試劑對零濃度校準品（或樣品稀釋液）進行至少20次重復檢測，平均值加2倍SD（≥95%臵信區(qū)間）即試劑的最低檢測限。
5.分析靈敏度
試劑盒測試給定濃度的被測物時，吸光度差值（ΔA）應符合生產企業(yè)給定范圍。6.分析特異性
應明確已知干擾因素對測定結果的影響：可采用回收實驗對不同濃度的溶血、黃疸對檢測結果的影響進行評價，干擾物濃度的分布應覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質濃度。待評價的甘油三酯樣本濃度至少應為高、中、低三個水平，選取線性范圍內有臨床代表性意義的濃度。
藥物干擾的研究可根據需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。
7.校準品溯源及質控品賦值（如產品中包含）校準品應提供詳細的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源性文件等；質控品應提供詳細的定值資料。應參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準品及試劑盒配套校準品定值及不確定度計算記錄，提供質控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。
8.其他需注意問題
不同適用機型、不同包裝規(guī)格，應分別提交分析性能評估報告。如注冊申請中包含不同的包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進行分析或驗證。如不同的包裝規(guī)格產品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產品進行的上述項目評估的試驗資料及總結。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產生的影響。
（五）參考區(qū)間確定資料
應明確研究采用的樣本來源、詳細的試驗資料、統(tǒng)計方法等，參考區(qū)間可參考文獻資料，但應當對至少120例的健康個體進行驗證。研究結論應與產品說明書【參考區(qū)間】的相應描述保持一致。
（六）穩(wěn)定性研究資料
穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。
試劑的穩(wěn)定性包括實時穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性、開瓶（待機）穩(wěn)定性等，申請人應至少提供3個生產批次的實時穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性和運輸穩(wěn)定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結論等。試劑的穩(wěn)定性研究應注意選取代表性包裝規(guī)格進行研究（例如：校準品穩(wěn)定性應選取最易受影響的最小裝量）。
適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗證，可以在合理溫度范圍內選擇溫度點（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行性能的分析驗證，從而確認不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應對凍融次數進行評價。
試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內容的研究結果均應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。
（七）臨床評價資料
臨床試驗資料應符合《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，同時研究資料的形式應符合《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）臨床研究資料有關的規(guī)定。下面僅對臨床實驗中的基本問題進行闡述。
1.研究方法
選擇境內已批準上市的性能不低于試驗用體外診斷試劑的同類產品作為參比試劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱待評試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產品等效。
2.臨床試驗機構的選擇
應選擇至少兩家經國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質認可的臨床試驗機構，臨床試驗機構實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，待評試劑和參比試劑都應處于有效的質量控制下，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。
3.臨床試驗方案
臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。建議臨床前開展預試驗工作，最大限度地控制試驗誤差。各臨床試驗機構的方案設臵應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床試驗機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數據收集過程。
試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各臨床試驗機構選用的參比試劑應保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學分析。另外，待評試劑的樣本類型應不超越參比試劑的樣本類型。
臨床試驗方案必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。
4.研究對象選擇
臨床試驗應選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標準時，應考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數據統(tǒng)計分析?？傮w樣本數不少于200例，異常值樣本數不少于80例。樣本中待測物濃度應覆蓋待評試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。
應明確樣本存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應明確抗凝劑的要求。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數據分析時應考慮其影響。
如果聲稱待評試劑同時適用于血清或血漿樣本類型，可完成一個樣本類型（血清或血漿）不少于200例的臨床研究，同時可選至少100例血清或血漿同源樣本進行比對研究，異常值樣本不少于40例進行臨床研究，其中不同濃度樣本分布情況與總例數中分布情況應一致。也可以分別對同時適用的多個樣本類型按照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）中試驗樣本量一般要求規(guī)定的200例進行試驗，異常值樣本數不少于80例。
涉及產品檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床試驗采用變更后產品與變更前產品或者已上市同類產品進行比對試驗，在至少2家（含2家）臨床試驗機構開展臨床試驗，總樣本數不少于100例，異常值樣本數不少于40例。
5.統(tǒng)計學分析
對臨床試驗結果的統(tǒng)計應選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對待評試劑和參比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數（r值）或判定系數（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結合臨床試驗數據的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學負責人選擇合理的統(tǒng)計學方法進行分析，統(tǒng)計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統(tǒng)計學差異。在臨床研究方案中應明確統(tǒng)計檢驗假設，即評價待評試劑與參比試劑是否等效的標準。
6.臨床試驗總結報告撰寫
根據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數據和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內容進行詳述。
6.1臨床試驗總體設計及方案描述
6.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。
6.1.2納入/排除標準、不同人群的預期選擇例數及標準。6.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。6.1.4統(tǒng)計學方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結果的標準。6.2具體的臨床試驗情況
6.2.1待評試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息。
6.2.2對各研究單位的病例數、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比。
6.2.3質量控制，試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況，對檢測精密度、質控品回收（或測量值）、抽查結果評估。
6.2.4具體試驗過程，樣本檢測、數據收集、樣本長期保存等。
6.3統(tǒng)計學分析
6.3.1數據預處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。
6.3.2定量值相關性和一致性分析
用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是待評試劑結果，x是參比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數（通常要求R2≥0.95）。
6.4討論和結論
對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。
（八）產品風險分析資料
對體外診斷試劑產品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知和可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析、風險評價和相應的風險控制基礎上，形成風險管理報告。應當符合相關行業(yè)標準的要求。
風險分析應包含但不僅限于以下方面的內容：預期用途錯誤包括：設計開始時未設定預期分析物、未作適用機型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。性能特征失效包括：精密度失效、準確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準失效。不正確的結果包括：配方錯誤、采購的原料未能達到設計要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應體系不正確、試劑與包裝材料不相容?？赡艿氖褂缅e誤包括：生產者未按照生產流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標準操作，裝配過程組份、標簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲存或運輸不當，客戶未參照產品說明書設臵參數或使用。與安全性有關的特征包括：有毒化學試劑的化學污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。
（九）產品技術要求
申請人應當在原材料質量和生產工藝穩(wěn)定的前提下，根據申請人產品研制、前期臨床評價等結果，依據國家標準、行業(yè)標準及有關文獻，按照《關于發(fā)布醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的有關要求，編寫產品技術要求，內容主要包含產品性能指標和檢驗方法。
進口產品的產品技術要求應當包括英文版和中文版，英文版應當由申請人簽章，中文版由申請人或其代理人簽章。
下面就產品技術要求中涉及的產品適用的相關標準和主要性能指標等相關內容作簡要敘述。
1.產品適用的相關標準：（1）GB/T 21415—2008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性
（2）GB/T 26124—2011臨床化學體外診斷試劑（盒）（3）YY/T 1199—2013甘油三酯測定試劑盒（酶法）2.主要性能指標： 2.1外觀
應與申請人聲稱試劑外觀一致。這里可以包括試劑盒包裝外觀、試劑內包裝外觀、試劑的外觀。
2.2裝量
試劑裝量應不少于標示裝量。2.3試劑空白吸光度
用蒸餾水、去離子水或其他指定溶液作為空白加入工作試劑作為樣品測試時，試劑空白吸光度A(申請人指定的波長，37℃，1.0 cm)≤0.2。
2.4分析靈敏度
試劑盒測試給定濃度的被測物時，吸光度差值（ΔA）應符合生產企業(yè)給定范圍。
2.5線性范圍
線性范圍應至少達到1.13 mmol/L—9.04 mmol/L。2.5.1相關系數（r）
線性相關系數r應不小于0.990（線性范圍下限應不低于產品的最低檢測線，不高于參考區(qū)間下限）。
2.5.2線性偏差
線性偏差應不超過申請人給定值。線性偏差可分段描述或連續(xù)描述，若分段描述，應注意分段點的確定。
2.6精密度 2.6.1重復性
用同一樣本或質控品重復測試至少10次，所得結果的精密度（變異系數CV）應≤5.0%。
測定樣本應至少包含兩個濃度點，一般應按醫(yī)學決定水平取甘油三酯臨界值和異常高值濃度點。
2.6.2批間差
試劑（盒）批間相對極差應≤10.0%。樣本選取同前。2.7準確度
2.7.1相對偏差 提供參考物質或用參考方法定值的血清測定，實測值與標示值偏差應在±15.0%范圍內。
2.7.2回收試驗 在臨床樣本中加入一定體積標準溶液（標準溶液體積與臨床樣本體積應不會產生基質的變化，加入標準溶液后樣品總濃度必須在試劑（盒）測定線性范圍內）或純品，回收試驗一般選取兩個或兩個以上濃度進行，回收率應在90%—110%之間。
2.7.3比對試驗 用待測試劑盒與申請人選定分析系統(tǒng)（已在國內上市）分別檢測不少于40個在檢測范圍內的人源樣品，用線性回歸方法計算兩組結果的相關系數r≥0.990以及每個濃度點的偏差，偏差應不超過申請人給定值。偏差可分段描述或連續(xù)描述，若分段描述，應注意分段點的確定。
建議按上述優(yōu)先順序，采用上述方法之一測試試劑盒的準確度。
2.8穩(wěn)定性
檢測申請人聲稱已到期試劑，產品性能應符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、精密度、準確度要求。凍干品應同時進行復溶穩(wěn)定性試驗，復溶后放臵到有效期末，產品性能應符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性、測量精密度、準確度要求。
2.9校準品和質控品的性能指標（如產品中包含）應至少包含外觀、裝量（干粉試劑可不做）、準確性、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準品和質控品還應檢測批內瓶間差和復溶穩(wěn)定性。
（十）產品注冊檢驗報告
具有相應醫(yī)療器械檢驗資質和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗機構出具的注冊檢驗報告和產品技術要求預評價意見。甘油三酯項目目前有國家標準品，應當使用國家標準品進行注冊檢驗，并符合相關要求。
（十一）產品說明書
說明書承載了產品預期用途、檢驗方法、對檢驗結果的解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結果給出合理醫(yī)學解釋的重要依據，因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。
結合《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，下面對甘油三酯測定試劑盒說明書的重點內容進行詳細說明。
1.【產品名稱】
根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》中的命名原則，產品名稱通常由被測物質的名稱、用途、方法或原理三部分組成，方法或原理部分應能體現(xiàn)具體反應原理，建議參考分類目錄或行業(yè)標準。2.【包裝規(guī)格】
包裝規(guī)格應明確單、雙或其他多試劑類型；如不同包裝規(guī)格有與之特定對應的機型，則應同時明確適用機型。如有貨號，可增加貨號信息。
如:試劑1:1×40 mL,試劑2: 1×20 mL 日立7170生化分析儀
3.【預期用途】應至少包括以下幾部分內容： 3.1說明試劑盒用于體外定量檢測人血清、血漿或其他體液中甘油三酯的含量。
3.2明確與甘油三酯檢測相關的臨床適應癥背景情況。如：病理性升高：原發(fā)性見于家族性高甘油三酯血癥與家族性混合型高脂（蛋白）血癥等。繼發(fā)性見于糖尿病、糖尿累積病，甲狀腺功能衰退、腎病綜合征、妊娠、口服避孕藥、酗酒等。病理性降低：原發(fā)性見于無β-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性見于繼發(fā)性脂質代謝異常，如消化道疾?。ǜ渭不?、吸收不良綜合征）、內分泌疾患（甲狀腺功能亢進癥、慢性腎上腺皮質不全）及肝素等藥物的應用。
4.【檢驗原理】應結合產品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢驗原理的描述應結合產品主要組成成分、被測物和產物的關系進行描述：
如：用脂蛋白酯酶（LPL）使血清中的甘油三酯（TG）水解成甘油與脂肪酸，將生成的甘油用甘油激酶（GK）及三磷酸腺苷（ATP）磷酸化。以磷酸甘油氧化酶（GPO）氧化3-磷酸甘油（G-3-P），然后以過氧化物酶（POD），4-氨基安替比林（4-AAP）與4-氯酚（三者合稱PAP）反應顯色，在特定波長處監(jiān)測吸光度值，可計算甘油三酯含量。
反應式如下：
5.【主要組成成分】應明確以下內容：
試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換；如含有校準品或質控品，除明確組成成份及生物學來源外，還應明確其定值及溯源性，溯源性應寫明溯源的最高級別，包括標準物質或參考物的發(fā)布單位及編號，質控品應明確靶值范圍。
例如：
本試劑盒由試劑1、2和校準品組成：
試劑1：三羥甲基氨基甲烷緩沖液100 mmol/L、三磷酸腺苷（ATP）0.20 mmol/L、甘油激酶（GK）1200 U/L、甘油磷酸氧化酶4000 U/L、氯化鎂23 mmol/L、過氧化物酶5 KU/L；
試劑2：三羥甲基氨基甲烷緩沖液100 mmol/L、4-氨基安替比林1.0 mmol/L、脂蛋白脂酶2500 U/L、三磷酸腺苷0.20 mmol/L、3，5-二氯-2-羥基苯磺酸鈉2.0 mmol/L； 校準品：為甘油三酯溶液，校準品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標示，量值可溯源至GBW09148或國際參考物質SRM1595。
6.【儲存條件及有效期】應明確未開封的試劑實際儲存條件及有效期，開封后在生化分析儀上待機穩(wěn)定期。干粉校準品（如適用）應明確復溶穩(wěn)定性。
注：保存條件不應有模糊表述，如“室溫”、“常溫”。7.【適用儀器】應明確可適用的具體品牌、型號的儀器。8.【樣本要求】重點明確以下內容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長期），運輸條件等。如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的要求（如果草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽等對甘油三酯濃度造成干擾，應明確避免使用的提示）。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，可凍融次數。特殊體液標本還應詳細描述對采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測結果的要求。應對已知的干擾物進行說明，如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、藥物等干擾物對測定的影響，同時列出干擾物的具體濃度。
9.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟，包括： 9.1試劑配制方法、注意事項。
9.2試驗條件：溫度、時間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應類型、反應方向、反應時間等以及試驗過程中的注意事項。
9.3校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。
9.4質量控制：質控品的使用方法、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等；建議在本部分注明以下字樣：如果質控結果與預期不符，提示檢測結果不可靠，不應出具檢測報告。
9.5檢驗結果的計算：應明確檢驗結果的計算方法。超出線性范圍的樣本如進行稀釋，應結合可檢測范圍研究結果明確稀釋液類型和最大可稀釋比例。
10.【參考區(qū)間】應注明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。
11.【檢驗結果的解釋】說明可能對檢驗結果產生影響的因素，在何種情況下需要進行確認試驗。
12.【檢驗方法的局限性】說明該檢驗方法的局限性。
13.【產品性能指標】 至少應詳述以下性能指標，性能指標應與產品技術要求中相關技術指標保持一致。
13.1試劑空白吸光度； 13.2分析靈敏度； 13.3準確度；
13.4精密度（重復性和批間差）； 13.5線性范圍； 13.6特異性。
14.【注意事項】應至少包括以下內容：
14.1本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床管理應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。
14.2本試劑盒僅供體外診斷用，試劑中含有的化學成分接觸人體后是否會產生不良的影響后果。
14.3采用不同方法學的試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學解釋；建議實驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告注明所用試劑特征。
14.4有關人源組分的警告，如：試劑盒內的質控品、校準品或其他人源組分，雖已經通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組份作為潛在傳染源對待。
14.5樣本：（1）采集時間要求、與用藥的先后順序或用藥后時間間隔等；（2）對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。
14.6其他有關甘油三酯測定的注意事項。
15.【標識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。
16.【參考文獻】應當注明在編制說明書時所引用的參考文獻。
17.【基本信息】 17.1境內體外診斷試劑
17.1.1注冊人與生產企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標注基本信息：
注冊人/生產企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務單位名稱，聯(lián)系方式，生產地址，生產許可證編號
17.1.2委托生產的按照以下格式標注基本信息： 注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產地址，生產許可證編號
17.2進口體外診斷試劑 按照以下格式標注基本信息： 注冊人/生產企業(yè)名稱，住所，生產地址，聯(lián)系方式，售后服務單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式
18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產品技術要求編號】應當寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產品技術要求編號。
19.【說明書核準日期及修改日期】應注明該產品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。
三、參考文獻
（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）
（二）《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）
（三）《關于發(fā)布醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）
（四）《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的那廣告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）
（五）《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）
（六）《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）
（七）《關于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關事宜的公告》（國食藥監(jiān)械〔2006〕407號）
（八）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件
（九）GB/T 21415—2008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性
（十）GB/T 26124-2011臨床化學體外診斷試劑（盒）
（十一）YY/T 0316—2008醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用
（十二）YY/T 1199—2013甘油三酯測定試劑盒（酶法）
甘油三酯測定試劑盒注冊技術審查指導原
則編寫說明
一、指導原則編寫目的
編制本指導原則旨在指導和規(guī)范注冊申請人對甘油三酯（Triglyceride，TG）測定試劑盒注冊申報資料的準備及撰寫工作，同時幫助審查人員理解和掌握該類產品原理、組成、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。
由于甘油三酯測定試劑盒產品仍在不斷發(fā)展，審查人員仍需從風險分析的角度認真確定申報產品的預期用途與風險管理是否相當；由于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構建中，審查人員仍需密切關注相關法規(guī)、標準及最新進展，關注審評產品實際組成、原理、預期用途等方面的個性特征，以保證產品審評符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。
二、指導原則部分內容說明
（一）指導原則主要根據體外診斷試劑產品注冊申報資料的要求，借鑒國家食品藥品監(jiān)督管理部門已發(fā)布的相關產品注冊技術審查指導原則的體例進行編寫，以便于注冊技術審評人員理解。
（二）產品應適用相關標準中給出了現(xiàn)行有效的國家標準、行業(yè)標準（包括產品標準、基礎標準）。
（三）產品的主要性能指標中給出了產品需要考慮的各個方面，主要提出共性要求，具體量化指標需要參照相關的國家標準、行業(yè)標準和生產商技術能力予以確定。
（四）關于線性偏差以及準確度偏差說明：考慮到，如技術要求中線性偏差以及準確度（比對試驗）偏差均采用相對偏差進行表述，當對線性范圍中某一極低值樣本進行線性范圍以及準確度（比對試驗）試驗時，其試驗結果采用絕對偏差符合申請人的規(guī)定更為合理。因此，本指導原則建議企業(yè)可對產品線性偏差以及準確度（比對試驗）偏差進行分段要求，分別采用絕對偏差和相對偏差進行表述。
（五）關于產品技術要求中分析靈敏度描述的說明：行業(yè)標準YY/T 1199—2013中分析靈敏度指的是產品功能靈敏度，而國家標準GB/T 26124—2011中分析靈敏度，指的是產品校準曲線斜率。鑒于甘油三酯測定試劑盒功能靈敏度指標目前并沒有實際臨床意義，本指導原則中分析靈敏度要求采用國家標準GB/T 26124—2011中校準曲線斜率的描述。
（六）關于參考區(qū)間的驗證資料中對健康個體至少120例的說明：此例數的規(guī)定，結合已發(fā)布產品技術審查指導原則，并參考《WS/T 402—2012臨床實驗室檢驗項目參考區(qū)間的制定》以及《C28-A2 如何確定臨床檢驗的參考區(qū)間：批準指南（2000）》。
（七）關于臨床試驗“總體樣本數不少于200例，異常值樣本數不少于80例”的說明：參照國家局已發(fā)布實施的缺血修飾白蛋白、肌酸激酶、堿性磷酸酶產品注冊技術指導原則。
（八）關于綜述資料、產品說明書中有關與甘油三酯檢測相關的臨床適應癥背景的說明：臨床意義的描述參考自《全國臨床檢驗操作規(guī)程（第4版）》。
三、指導原則編寫單位和人員
本指導原則編寫人員由浙江省醫(yī)療器械技術審評人員、行政審批人員、檢驗和臨床專家、產品專業(yè)廠家代表等共同組成。
第三篇：6 丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒注冊技術審查指導原則(征求意見稿)
丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒
注冊技術審查指導原則（征求意見稿）
本指導原則的主要目的是規(guī)范丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒的技術審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產品的原理、組成、性能、預期用途等內容，明確技術審評過程中應該關注和重點把握的內容，對產品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。
本指導原則是對丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒的一般要求，審評人員應依據產品的具體特性確定其中的具體內容是否適用并對注冊申報資料的內容進行補充要求。
本指導原則是對技術審查人員的指導性文件，但不包括注冊 審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)、國家標準、行業(yè)標準的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
一、適用范圍
丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒用于體外定量測定人血清或血漿中的丙氨酸氨基轉移酶的活性。本指導原則適用于進行首次注冊申報和相關許可事項變更的產品。
丙氨酸氨基轉移酶活性的測定方法目前主要有丙氨酸底物法、丙氨酸底物-丙酮酸氧化酶法和2,4-二硝基苯肼法等。丙氨酸氨基轉移酶活性的測定方法目前主要為丙氨酸底物法。本法采用的原理是在ALT的催化下，L-丙氨酸的氨基轉移至α-酮戊二酸，生成丙酮酸和L-谷氨酸。丙酮酸與NADH在LDH的催化下反應生成乳酸和NAD+。NADH在特定波長
— 1 —（如：340nm處）有特異吸收峰，其氧化的速率與血清中ALT的活性成正比，在此波長處測定NADH吸光度下降的速率，即可計算出ALT活性。從方法學考慮，本指導原則主要指采用丙氨酸氨基轉移酶催化L-丙酮酸和α-酮戊二酸之間的氨基轉移反應，通過在特定波長處吸光度的變化，計算丙氨酸氨基轉移酶活性，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，在醫(yī)學實驗室進行丙氨酸氨基轉移酶定量測定所使用的臨床化學體外診斷試劑。本文不適用于干式丙氨酸氨基轉移酶測定試劑。丙氨酸氨基轉移酶同工酶試劑不屬于本指導原則涵蓋的范疇。
依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《食品藥品監(jiān)管總局關于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），丙氨酸氨基轉移酶檢測試劑屬于酶類檢測試劑，管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。
二、注冊申報資料要求
（一）綜述資料
綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、生物安全性評價、研究結果總結以及同類產品上市情況介紹等內容，應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）和《體外診斷試劑注冊申報資料要求》（2014年第44號）的相關要求。相關描述應至少包含如下內容： 1.產品預期用途及相關的臨床適應癥背景情況：
（1）丙氨酸氨基轉移酶的生物學特征、結構與功能，在體內正常和病理狀態(tài)下的代謝途徑和存在形式。
（2）與預期用途相關的臨床適應癥背景情況，如臨床相關疾病的發(fā)生、實驗室診斷方法等。
2.產品描述：包括產品所采用的技術原理，主要原材料的來源及制備方法，主要生產工藝過程，質控品、校準品的制備方法及溯源（定值）情況?！? 2 — 3.有關生物安全性方面的說明：由于體外診斷試劑中的主要原材料可能是由各種動物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經處理或添加某些物質制備而成，人源性材料須對有關傳染病（HIV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說明，并提供相關的證明文件。其他動物源及微生物來源的材料，應當提供相應的說明文件，為保證產品在運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全，應提供對上述原材料所采用的滅活等試驗方法的說明。
4.有關產品主要研究結果的總結和評價。
5.其他：包括同類產品在國內外批準上市的情況。相關產品所采用的技術方法及臨床應用情況，申請注冊產品與國內外同類產品的異同等。
（二）主要原材料研究資料（如需提供）
包括主要反應成分、質控品、校準品等的選擇、制備、質量標準確定的方法及研究資料；校準品應提供詳細的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源性文件等；質控品應提供詳細的定值資料。
（三）主要生產工藝和反應體系的研究資料（如需提供）
主要工藝包括：配制、分裝等描述及確定依據，應包含產品的工藝流程圖和關鍵控制點；反應體系包括樣本采集及處理、樣本要求、試劑用量、反應條件（溫度、時間等）等研究資料。不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述。
（四）分析性能評估資料
申請人應當提交產品研制或成品驗證階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，對于每項分析性能的評價都應包括具體的研究項目、實驗設計、研究方法、可接受標準、試驗數據、統(tǒng)計方法、研究結論等詳細資料。性能評估時應將試劑和所選用的校準品、質控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關分析性能驗證的背景信息也應在申報資料中有所體現(xiàn)，包括實驗時間、地點、檢驗人員、— 3 — 適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準品和質控品、臨床樣本來源等。
性能評估應至少包括準確度、精密度、線性區(qū)間、最低檢測限、分析靈敏度、分析特異性、其它影響檢測的因素等。1.準確度
對測量準確度的評價包括：與國家標準物質（和/或國際標準物質）的偏差分析、方法學比對等方法，企業(yè)可根據實際情況選擇合理方法進行研究。
1.1與國家（國際）參考物質的比對研究
使用國家參考物質或國際參考物質作為樣本進行測試，重復測定3次，計算平均值與標示值的相對偏差。
或用由參考方法定值的高、低2個濃度的人血清對試劑盒進行測試，每個濃度樣品重復測定3次，分別取測試結果均值，計算相對偏差。1.2回收試驗
在人血清樣品中加入一定體積標準或校準品溶液或純品，每個濃度重復測定3次，計算回收率?；厥赵囼炞⒁馐马棧?/p>
1.2.1加入的標準溶液體積與血清體積比應不大于1:20或其體積比不會產生基質的變化；
1.2.2加入標準溶液或校準品溶液后樣品總濃度應在試劑（盒）測定線性范圍內；
1.2.3標準溶液或校準品應有溯源性； 1.3比對試驗
采用參考方法或國內/國際普遍認為質量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品（至少40例樣本），從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或— 4 — 在允許的誤差范圍內，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標本測定結果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產生差異結果。
在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關的質量標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統(tǒng)計學分析。2精密度 2.1批內精密度
測量精密度的評估應至少包括高、低兩個濃度水平的樣本進行，兩個濃度都應在試劑盒的測量范圍內且有一定的臨床意義，通常選用該檢測指標的正常參考值附近和異常高值樣本。批內精密度應不大于5.0%。2.2批間精密度
用一份樣本分別測試3個不同批號的試劑（盒），每個批號測定3次，測定均值。按相對極差（R）＝（Xmax-Xmin）/Xt×100% 公式計算。相對極差應不大于10.0%。3.線性區(qū)間
建立試劑線性區(qū)間所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的混合人血清，且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質的影響。
以接近線性范圍上限的高濃度（活性）樣品和接近線性區(qū)間下限的低濃度（活性）樣品，混合成至少5個稀釋濃度（xi）。分別測試試劑盒，每個稀釋濃度測試3次，分別求出測定結果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程，并計算線性相關系數（r）。線性范圍上限至少達500U/L, 線性相關系數r應不小于0.9900。
— 5 — 4.最低檢測限
最低檢測限的確定常使用同批號試劑對零濃度校準品（或樣品稀釋液）進行至少20次重復檢測，平均值加2倍SD（≥95%置信區(qū)間）即試劑的最低檢測限。5.分析靈敏度 5.1 速率法
用已知濃度或活性的樣品進行測試，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數下產生的吸光度改變。換算為單位吸光度差值（ΔA）或吸光度變化應符合企業(yè)給定區(qū)間。5.2 終點法
稀釋一定濃度樣品（n單位被測物），測定吸光度，計算吸光度值與空白吸光度值有差別的樣品濃度應符合企業(yè)給定區(qū)間。6.分析特異性
對樣本中常見的干擾物質進行檢測，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。方法為對模擬添加樣本分別進行驗證，樣本量選擇應體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學意義，說明樣本的制備方法及干擾實驗的評價標準，確定可接受的干擾物質極限濃度。
藥物干擾的研究可根據需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。
7.校準品溯源及質控品賦值
校準品、質控品應提供詳細的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源SOP文件等。應參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準品及試劑盒配套校準品定值及不確定度計算記錄，提供質控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。
— 6 — 8.其他需注意問題
應當對多批產品進行性能評估，對結果進行統(tǒng)計分析。不同適用機型、不同包裝規(guī)格，應分別提交分析性能評估報告。如注冊申請中包含不同的包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進行分析或驗證。如不同的包裝規(guī)格產品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產品進行的上述項目評估的試驗資料及總結。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產生的影響。
（五）參考區(qū)間確定資料
應提交建立參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細的試驗資料。應明確參考人群的篩選標準，研究各組（如性別、年齡等）例數不應低于120例。若引用針對中國人群參考值范圍研究的相關文獻，應明確說明出處，并進行驗證。參考值研究結論應在說明書【參考區(qū)間】的相應描述保持一致。
（六）穩(wěn)定性研究資料
穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。
試劑的穩(wěn)定性包括實時穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性、開瓶（待機）穩(wěn)定性及凍融次數限制等，申請人應至少提供3個生產批次的實時穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性和運輸穩(wěn)定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結論等，研究應涵蓋產品的主要性能指標，申請人應至少能提供穩(wěn)定性末期的除裝量和批間差外的評價資料。試劑的穩(wěn)定性研究應注意選取代表性包裝規(guī)格進行研究（例如：校準品穩(wěn)定性應選取最易受影響的最小裝量，干粉劑型應提供復溶穩(wěn)定性研究資料），實時穩(wěn)定性研究的時間間隔應不大于3個月。
適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗
— 7 — 證，可以在合理溫度范圍內選擇溫度點（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行全性能的分析驗證，從而確認不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應對凍融次數進行評價。
試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內容的研究結果均應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。
（七）臨床試驗研究
臨床評價資料應符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，同時研究資料的形式應符合《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）臨床研究資料有關的規(guī)定。下面僅對臨床實驗中的基本問題進行闡述。1.研究方法
選擇境內已批準上市的性能不低于擬申報產品的同類產品作為對照試劑，采用擬申報產品（以下稱待評試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產品等效。2.臨床研究單位的選擇
應選擇至少兩家臨床試驗機構，體外診斷試劑的臨床試驗機構應獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質認可。臨床試驗機構實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，待評試劑和對照試劑都應處于有效的質量控制下，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。3.臨床試驗方案
臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。建議臨床前開展預試驗工作，最大限度地控制試驗誤差。各臨床試驗機構的方案設置應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意— 8 — 改動。整個試驗過程應在臨床試驗機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數據收集過程。
試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各臨床試驗機構選用的參比試劑應保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學分析。另外，待評試劑的樣本類型應不超越參比試劑的樣本類型。
臨床試驗方案必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。4.研究對象選擇
臨床試驗應選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標準時，應考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數據統(tǒng)計分析。總體樣本數不少于200例，異常值樣本比例應不低于試驗總量的30%。樣本中待測物濃度應覆蓋待評試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。應明確樣本存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應明確抗凝劑的要求。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數據分析時應考慮其影響。如果待評試劑同時適用于血清和血漿樣本類型，可完成一個樣本類型不少于200例的臨床研究，同時驗證其中至少100例受試者的自身血清、血漿樣本測試結果間的一致性（采用待評試劑檢測），其中不同濃度樣本分布情況與總例數中分布情況應一致。也可以分別對同時適用的多個樣本類型按照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）中試驗樣本量一般要求規(guī)定的200例進行試驗，異常值參照上述規(guī)定。
涉及產品檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類
— 9 — 型等變更事項，臨床試驗采用變更后產品與變更前產品或者已上市同類產品進行比對試驗，在至少2家（含2家）臨床試驗機構開展臨床試驗，總樣本數不少于100例，異常值樣本數不少于30%。5.統(tǒng)計學分析
對臨床試驗結果的統(tǒng)計應選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對待評試劑和參比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數（r值）或判定系數（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結合臨床試驗數據的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學負責人選擇合理的統(tǒng)計學方法進行分析，統(tǒng)計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統(tǒng)計學差異。在臨床研究方案中應明確統(tǒng)計檢驗假設，即評價待評試劑與參比試劑是否等效的標準。6.臨床試驗總結報告撰寫
根據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第16號）的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數據和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內容進行詳述。6.1臨床試驗總體設計及方案描述
6.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。
6.1.2納入/排除標準、不同人群的預期選擇例數及標準。6.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。6.1.4統(tǒng)計學方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結果的標準。6.2具體的臨床試驗情況
6.2.1待評價試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信— 10 — 息。
6.2.2對各研究單位的病例數、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比。
6.2.3質量控制，試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況，對檢測精密度、質控品回收（或測量值）、抽查結果評估。6.2.4具體試驗過程，樣本檢測、數據收集、樣本長期保存等。6.3統(tǒng)計學分析
6.3.1數據預處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。
6.3.2定量值相關性和一致性分析
用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是待評試劑結果，x是參比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數（通常要求R2≥0.95）。6.4討論和結論
對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。
（八）產品風險分析資料
對體外診斷試劑產品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知和可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析、風險評價和相應的風險控制基礎上，形成風險管理報告。應當符合相關行業(yè)標準的要求。
風險分析應包含但不僅限于以下方面的內容：預期用途錯誤包括：設計開始時未設定預期分析物、未作適用機型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。性能特征失效包括：精密度失效、準確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準失效。不正確的結果包括：配方錯誤、采購的原料未能達到設計要求的性能、— 11 — 原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應體系不正確、試劑與包裝材料不相容?？赡艿氖褂缅e誤包括：生產者未按照生產流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標準操作，裝配過程組份、標簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲存或運輸不當，客戶未參照產品說明書設置參數或使用。與安全性有關的特征包括：有毒化學試劑的化學污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。
（九）產品技術要求
申請人應當在原材料質量和生產工藝穩(wěn)定的前提下,根據申請人產品研制、前期臨床評價等結果,依據國家標準、行業(yè)標準及有關文獻，按照《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的有關要求，編寫產品技術要求，內容主要包含產品性能指標和檢驗方法。
進口產品的產品技術要求應當包括英文版和中文版，英文版應當由申請人簽章，中文版由申請人或其代理人簽章。
下面就產品技術要求中涉及的產品適用的相關標準和主要性能指標等相關內容作簡要敘述。產品適用的相關標準：
（1）GB/T 21415—2008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性
（2）YY/T 0638—2008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質物中酶催化濃度賦值的計量學溯源性（3）GB/T 26124-2011 臨床化學體外診斷試劑（盒）
（4）YY/T 1197-2013丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒（IFCC法）（5）WS/T 404.1-2012臨床常用生化檢驗項目參考區(qū)間血清丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶和γ-谷氨酰基轉移酶 — 12 — 2.主要性能指標： 2.1外觀：
符合制造商規(guī)定的正常外觀要求。2.2裝量：
液體試劑的裝量應不少于標示量。2.3試劑空白 2.3.1空白吸光度：
用蒸餾水、去離子水或其他指定溶液作為空白加入工作試劑作為樣品測試時，試劑空白吸光度應不小于1.0（340nm,1cm)。2.3.2空白吸光度變化率（終點法不適用）：
用蒸餾水、去離子水或其他指定溶液作為空白加入工作試劑作為樣品測試時，試劑空白吸光度變化率△A/min(37℃，340nm,1cm)應不大于0.004。
2.4分析靈敏度
2.4.1速率法：用已知濃度或活性的樣品進行測試，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數下產生的吸光度改變。換算為單位吸光度差值（ΔA）或吸光度變化應符合制造商給定區(qū)間。
2.4.2終點法：稀釋一定濃度（n單位）的樣品（檢測限樣品），測定吸光度，計算吸光度值能夠與空白吸光度區(qū)分的樣品濃度應符合制造商給定區(qū)間。2.5線性區(qū)間
線性區(qū)間上限至少達到500 U/L。2.5.1相關系數（r）
線性相關系數r應不小于0.9900（線性范圍下限應不低于產品的最低檢測線，不高于參考區(qū)間下限）。2.5.2線性偏差
— 13 — 線性偏差應不超過申請人給定值。線性偏差可分段描述或連續(xù)描述，若分段描述，應注意分段點的確定。2.6精密度 2.6.1批內精密度
測量精密度的評估應至少包括高、低兩個濃度水平的樣本進行，兩個濃度都應在試劑盒的測量范圍內且有一定的臨床意義，通常選用該檢測指標的正常參考值附近和異常高值樣本。批內精密度應不大于5.0%。2.6.2 批間精密度
用一份質控品分別測試3個不同批號的試劑（盒），每個批號測定3次，測定均值。相對極差應不大于10.0%。2.7準確度
2.7.1相對偏差 提供參考物質或用參考方法定值的血清測定，實測值與標示值偏差應在±15.0%范圍內。
2.7.2回收試驗 在臨床樣本中加入一定體積標準溶液（標準溶液體積與臨床樣本體積應不會產生基質的變化，加入標準溶液后樣品總濃度必須在試劑（盒）測定線性范圍內）或純品，回收試驗一般選取兩個或兩個以上濃度進行，回收率應在90%～110%之間。
2.7.3比對試驗 用待測試劑盒與申請人選定分析系統(tǒng)（已在國內上市）分別檢測不少于40個在檢測范圍內的人源樣品，用線性回歸方法計算兩組結果的相關系數r≥0.990以及每個濃度點的偏差，偏差應不超過申請人給定值。偏差可分段描述或連續(xù)描述，若分段描述，應注意分段點的確定。
建議按上述優(yōu)先順序，采用上述方法之一測試試劑盒的準確度。2.8穩(wěn)定性
檢測申請人聲稱已到期試劑，產品性能應符合試劑空白、分析靈敏度、線性區(qū)間、精密度、準確度要求。凍干品應同時進行復溶穩(wěn)定性試驗，— 14 — 產品性能應符合試劑空白、分析靈敏度、線性區(qū)間、測量精密度、準確度要求。
2.9校準品和質控品的性能指標（如產品中包含）
應至少包含外觀、裝量（干粉試劑可不做）、準確性、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準品和質控品還應檢測批內瓶間差和復溶穩(wěn)定性。
（十）注冊檢驗
具有相應醫(yī)療器械檢驗資質的醫(yī)療器械檢驗機構出具的注冊檢驗報告和產品技術要求預評價意見。丙氨酸氨基轉移酶項目目前有國家參考物質和國際參考物質，應當使用國家參考品或國際參考物質進行注冊檢驗，并符合相關要求。
（十一）產品說明書
說明書承載了產品預期用途、檢驗原理、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結果給出合理醫(yī)學解釋的重要依據，因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。
結合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，下面對丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒說明書的重點內容進行詳細說明。1.【產品名稱】
（1）通用名稱，試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒（丙氨酸底物法）。通用名稱應當按照《體外診斷試劑注冊管理辦法》規(guī)定的命名原則進行命名，可適當參考相關“分類目錄”和/或國家標準及行業(yè)標準。（2）英文名稱應當正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。2.【包裝規(guī)格】
注明可測試的樣本數或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，— 15 — 除國際通用計量單位外，其余內容均應采用中文進行表述。包裝規(guī)格應明確單、雙或其他多試劑類型。
3.【預期用途】應至少包括以下幾部分內容：
3.1說明試劑盒用于體外定量檢測血清/血漿中丙氨酸氨基轉移酶的活性；同時應明確與目的檢測物相關的臨床適應癥背景情況。3.2丙氨酸氨基轉移酶異常情況常見于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學解釋。
如：丙氨酸氨基轉移酶主要用于輔助評價肝功能。ALT是反映肝損傷的靈敏指標，各種急性肝損傷（如急性傳染性肝炎及藥物或酒精中毒）時，血清ALT可在臨床癥狀（如黃疸）出現(xiàn)之前急劇升高等，并一般與病情輕重和恢復情況相平行；慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝淤血等血清ALT也可升高。另外，膽囊炎、膽石癥、胰腺炎、心肌梗死及服用某些藥物（如氯丙嗪、奎寧、水楊酸制劑等）時可見血清ALT升高。作為支持性資料，申請人應提供由教科書、臨床專著、核心期刊文獻或英文SCI文獻等有關臨床適應癥背景的資料。
4.【檢驗原理】應結合產品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢測原理的描述應結合產品主要組成成分、被測物和產物的關系進行描述：
如：在ALT的催化下，丙氨酸的氨基轉移到α-酮戊二酸，生成丙酮酸及谷氨酸。丙酮酸與NADH在LDH的催化下反應生成乳酸和NAD-。NADH在波長340nm有特異吸收峰，其氧化的速率與血清中ALT的活性成正比，在340nm處測定NADH吸光度下降的速率，即可計算出ALT活性。
ALT??? 谷氨酸+丙氨酸 丙氨酸+α-酮戊二酸 ?LDH?? 乳酸+NAD 丙氨酸+NADH+H??+
+5.【主要組成成份】應明確以下內容：
試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換；— 16 — 如含有校準品或質控品，除明確組成成份及生物學來源外，還應明確其定值及溯源性，溯源性應寫明溯源的最高級別，包括標準物質或參考物的發(fā)布單位及編號，質控品應明確靶值范圍。例如：
本試劑盒由試劑
1、試劑2和校準品（選購）組成：
試劑1： 三羥甲基氨基甲烷緩沖液 100mmol/L，L-丙氨酸 500mmol/L，乳酸脫氫酶 1700U/L 試劑2：α-酮戊二酸15mmol/L，NADH 0.18mmol/L 校準品：含有丙氨酸氨基轉移酶的溶液，校準品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標示，量值可溯源至國家參考物質或國際參考物質。6.【儲存條件及有效期】應明確未開封的試劑實際儲存條件及有效期，開封后的待機穩(wěn)定期或開瓶穩(wěn)定期。干粉試劑應明確復溶穩(wěn)定期。注：保存條件不應有模糊表述，如“常溫”、“室溫”。7.【適用儀器】應明確可適用的具體品牌、型號的生化分析儀器。8.【樣本要求】重點明確以下內容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長期），運輸條件,對已知干擾物的抗干擾性（如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、脂濁及藥物等內、外源性干擾物對測定的影響，同時列出干擾物的具體濃度）等。如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的要求（如：草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽對丙氨酸氨基轉移酶活性造成干擾，應明確避免使用的提示）。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，可凍融次數。
9.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟，包括： 9.1試劑配制方法、注意事項；
9.2試驗條件：溫度、時間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應類型、反應方向、反應時間等以及試驗過程中的注意事項；
— 17 — 9.3校準程序：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。9.4質量控制程序：質控品的使用方法、質量控制方法。
9.5試驗結果的計算或讀?。簯鞔_檢驗結果的計算方法。包括對每個系數及對每個計算步驟的解釋。
10.【參考區(qū)間】應注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，并說明參考值確定方法。
11.【檢驗結果的解釋】說明可能對檢驗結果產生影響的因素，在何種情況下需要進行確認試驗。
12.【檢驗方法的局限性】說明該檢驗方法的局限性。當測定值超出線性上限時，應說明使用廠家提供的專用稀釋液或明確稀釋方法，并給出稀釋最大倍數說明。
13.【產品性能指標】至少應詳述以下性能指標，性能指標應與技術要求有關技術指標的要求一致。13.1試劑空白； 13.2分析靈敏度； 13.3準確度；
13.4精密度（批內精密度和批間精密度）； 13.5線性區(qū)間（線性相關系數和線性偏差）。14.【注意事項】應至少包括以下內容：
14.1本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床管理應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。14.2本試劑盒僅供體外診斷用，試劑中含有的化學成分接觸人體后是否會產生不良的影響后果。
14.3采用不同方法學的試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學解釋。
14.4 有關人源組分的警告，如：試劑盒內的質控品、校準品或其他— 18 — 人源組分，雖已經通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。
14.5對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。14.6其他有關丙氨酸氨基轉移酶測定的注意事項。
15.【標識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。16.【參考文獻】注明引用參考文獻，其書寫應清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。17.【基本信息】 17.1境內體外診斷試劑
17.1.1注冊人與生產企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標注基本信息： 注冊人/生產企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務單位名稱，聯(lián)系方式，生產地址，生產許可證編號，生產日期 17.1.2委托生產的按照以下格式標注基本信息：
注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產地址，生產許可證編號，生產日期 17.2進口體外診斷試劑 按照以下格式標注基本信息：
注冊人/生產企業(yè)名稱，住所，生產地址，聯(lián)系方式，售后服務單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式，生產日期 18 【醫(yī)療器械注冊證編號/產品技術要求編號】應當寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產品技術要求編號 【說明書核準日期及修改日期】應注明該產品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。
三、參考文獻：
1.《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第
— 19 — 5號）
2.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）
3.《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）
4.《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）
5.《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）
6.全國臨床檢驗操作規(guī)程（第4版）（原中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司）
7.GB/T 21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》
8.GB/T 26124-2011《臨床化學體外診斷試劑（盒）》
9.YY/T 0638—2008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質物中酶催化濃度賦值的計量學溯源性
10.YY/T 1197-2013《丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒（IFCC法）》 11.YY/T 1227-2014《臨床化學體外診斷試劑（盒）命名》 12.WS/T 404.1-2012臨床常用生化檢驗項目參考區(qū)間血清丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶和γ-谷氨?；D移酶
— 20 — 丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒 注冊技術審查指導原則編寫說明
一、編寫原則
編制本指導原則旨在指導和規(guī)范注冊申請人對丙氨酸氨基轉移酶(Alanine aminotransferase，簡稱ALT)測定試劑盒注冊申報資料的準備及撰寫工作，同時幫助審查人員理解和掌握該類產品原理、組成、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。
由于丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒產品仍在不斷發(fā)展，審查人員仍需從風險分析的角度認真確定申報產品的預期用途與風險管理是否相當；由于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構建中，審查人員仍需密切關注相關法規(guī)、標準及最新進展，關注審評產品實際組成、原理、預期用途等方面的個性特征，以保證產品審評符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。
二、指導原則部分內容說明
（一）指導原則主要根據體外診斷試劑產品注冊申報資料的要求，借鑒國家食品藥品監(jiān)督管理部門已發(fā)布的相關產品注冊技術審查指導原則的體例進行編寫，以便于注冊技術審評人員理解。
（二）產品的主要技術指標制定主要參考相關國家標準、行業(yè)標準YY/T 1197—2013《丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒（IFCC法）》、GB/T 26124—2011《臨床化學體外診斷試劑（盒）》。
（三）關于檢測樣本類型說明：本指導原則起草過程中檢索了全國范圍內已上市同類產品的注冊信息，同時查閱了有關臨床專著，未能查詢到其他樣本類型中丙氨酸氨基轉移酶與臨床適應癥的直接對應關系。為避免對注冊申報企業(yè)和審評人員造成誤導，本指導原則的適用范圍僅限于血清、血漿兩種樣本類型。
（四）關于產品名稱說明：本指導原則關于產品方法學名稱的舉例參考YY/T 1227-2014《臨床化學體外診斷試劑（盒）命名》，同時參考了已上市的丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒產品（如：將連續(xù)監(jiān)測法/速率法規(guī)范為丙氨酸底物法，將賴氏法規(guī)范為2,4-二硝基苯肼法）。
（五）關于注冊檢驗使用有證參考物質說明：本指導原則編寫過程中充分參考了產品專業(yè)廠家代表意見，丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒配套校準品可溯源至國家標準物質（GBW(E)090593）或國際標準物質（ERM?-AD454/IFCC），故建議注冊檢驗應當使用國家參考品或國際參考物質進行注冊檢驗，并符合相關要求。
（六）關于綜述資料、產品說明書中有關與丙氨酸氨基轉移酶檢測相關的臨床適應癥背景的說明：臨床意義的描述參考自《全國臨床檢驗操作規(guī)程（第4版）》
（七）關于參考區(qū)間的驗證資料中對健康個體至少120例的說明：此例數的規(guī)定，結合已發(fā)布產品技術審查指導原則，并參考《WS/T 402-2012臨床實驗室檢驗項目參考區(qū)間的制定》以及《C28-A2 如何確定臨床檢驗的參考區(qū)間：批準指南（2000）》。
（八）產品的原材料選擇、生產工藝、使用方法等因素，需按照企業(yè)的研發(fā)資料設計，企業(yè)的注冊資料中應包括此方面的研究資料，由于各企業(yè)對產品的研發(fā)情況不一定相同，故本指導原則中不作強制性要求，注冊審評人員應按照企業(yè)具體的研究資料進行審查。
三、編寫人員
本指導原則編寫人員由浙江省醫(yī)療器械技術審評人員、行政審批人員、檢驗和臨床專家、產品專業(yè)廠家代表等共同組成，起草過程中廣泛征求了國家總局醫(yī)療器械技術審評中心、相關省局、有關體外診斷試劑生產企業(yè)和臨床使用單位的意見，以充分利用各方面的信息和資源，綜— 22 — 合考慮指導原則中各個方面的內容，盡量保證指導原則可操作性和指導性。
第四篇：一次性醫(yī)用喉罩產品注冊技術審查指導原則
附件13
一次性醫(yī)用喉罩產品注冊技術審查指導原則
本指導原則旨在指導和規(guī)范一次性醫(yī)用喉罩產品的技術審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產品原理/機理、結構、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。
本指導原則所確定的核心內容是在目前的科技認識水平和現(xiàn)有產品技術基礎上形成的，因此，審評人員應注意其適宜性，密切關注適用標準及相關技術的最新進展，考慮產品的更新和變化。
本指導原則不作為法規(guī)強制執(zhí)行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關注相關法規(guī)的變化，以確認申報產品是否符合法規(guī)要求。
一、適用范圍
本指導原則的適用范圍為按第Ⅱ類醫(yī)療器械管理的一次性醫(yī)用喉罩產品，分類代號為6866。
二、技術審評要點
（一）產品名稱的要求
一次性醫(yī)用喉罩產品以產品結構和應用范圍為依據命名。產品名稱中可帶有表示材質的描述性詞語，如“PVC”、“硅膠”等字樣。
（二）產品的結構和組成典型的一次性醫(yī)用喉罩產品按外形結構主要有普通型（見圖1）、加強型（見圖2）。產品所用材料主要有硅膠、PVC（聚氯乙烯）、PE(聚乙烯)等。
1-氣囊；
2-連接件；
3-通氣管；
4-充氣管；
5-指示球囊；
6-接頭；
7-充氣閥
圖1
普通型喉罩示例圖
1-氣囊；
2-連接件；
3-通氣管；
4-充氣管；
5-指示球囊；6-接頭；
7-充氣閥
圖2
加強型喉罩示例圖
（三）產品的工作原理
一次性醫(yī)用喉罩產品主要用于打開并密封上喉部，在進行自主、輔助或控制通氣時，在患者體內提供一個氣體通道。使用時，將喉罩插入咽喉部，氣囊充氣后起到密封和固定作用。一次性醫(yī)用喉罩既可為患者自主呼吸提供通道，又能施行正壓通氣。充氣閥為單向閥，防止氣囊內氣體外泄，醫(yī)生可通過指示球囊癟下或鼓起的狀態(tài)來監(jiān)視氣囊是否處在正常工作狀態(tài)。插、拔喉罩前，先對氣囊放氣，然后進行插或拔。
（四）產品適用的相關標準
表1
相關產品標準
GB/T
191-2008
《包裝儲運圖示標志》
GB/T
1962.1-2001
《注射器、注射針及其他醫(yī)療器械用6%（魯爾）圓錐接頭
第1部分：通用要求》
GB/T
2828.1-2012
《計數抽樣檢驗程序
第1部分：按接受質量限（AQL）檢索的逐批檢驗抽樣計劃》
GB/T
2829-2002
《周期檢驗計數抽樣程序及表（適用于對過程穩(wěn)定性的檢驗）》
GB/T
14233.1-2008
《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法
第1部分：化學分析方法》
GB/T
14233.2-2005
《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法
第2部分：生物學試驗方法》
GB/T
16886.1-2011
《醫(yī)療器械生物學評價
第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》
GB/T
16886.3-2008
《醫(yī)療器械生物學評價
第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗》
GB/T
16886.5-2003
《醫(yī)療器械生物學評價
第5部分：體外細胞毒性試驗》
GB/T
16886.6-1997
《醫(yī)療器械生物學評價
第6部分：植入后局部反應試驗》
GB/T
16886.10-2005
《醫(yī)療器械生物學評價
第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應試驗》
GB/T
16886.11-2011
《醫(yī)療器械生物學評價
第11部分：全身毒性試驗》
YY/T
0313-1998
《醫(yī)用高分子制品包裝、標志、運輸和貯存》
YY
0337.1-2002
《氣管插管
第1部分：常用型插管及接頭
》
YY/T
0466.1-2009
《醫(yī)療器械
用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號
第1部分:通用要求》
YY
1040.1-2003
《麻醉和呼吸設備
圓錐接頭
第1部分：錐頭與錐套》
ISO
14155-1
《用于人體的醫(yī)療器械的臨床研究
第1部分：一般要求》
ISO
14155-2
《用于人體的醫(yī)療器械的臨床研究
第2部分：臨床研究計劃》
上述標準包括了注冊產品標準中經常涉及到的標準。有的企業(yè)還會根據產品的特點引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。
產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫注冊產品標準時是否引用了與產品相關的國家標準、行業(yè)標準，以及引用是否準確?？梢酝ㄟ^對注冊產品標準中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相關標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規(guī)范，年代號是否有效。其次對引用標準的采納情況進行審查。即，所引用的標準中的條款要求，是否在注冊產品標準中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。
注意“規(guī)范性引用文件”和“標準編制說明”中編寫標準所引用或參照相關標準和資料的區(qū)別，通常不宜直接引用或全面引用的標準不納入規(guī)范性引用文件，而僅僅以參考文件在編制說明中出現(xiàn)。
如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，產品性能指標等要求應執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。
（五）產品的預期用途
一次性醫(yī)用喉罩主要用于打開并密封上喉部，在進行自主、輔助或控制通氣時，在患者體內提供一個氣體通道。
（六）產品的主要風險
1.風險分析方法
（1）在對風險的判定及分析中，要考慮合理的可預見的情況，它們包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。
（2）風險判定及分析應包括：對于患者的危害、對于操作者的危害和對于環(huán)境的危害。
（3）產品每項危害產生的傷害和侵害的定量或定性的風險評估。
（4）風險形成的初始原因應包括：人為因素（包括不合理的操作）、產品結構的危害、原材料危害、綜合危害和環(huán)境條件。
（5）風險判定及分析考慮的問題包括：產品原材料生物學危害；產品質量是否會導致使用中出現(xiàn)不正常結果；操作信息（包括警示性語言、注意事項以及使用方法）的準確性；留置使用可能存在的危害等。
2.風險分析清單
一次性醫(yī)用喉罩產品的風險管理報告應符合《醫(yī)療器械
風險管理對醫(yī)療器械的應用》（YY/T
0316-2008）的有關要求，審查要點包括：
（1）產品定性定量分析是否準確（依據YY/T
0316-2008
附錄C）。
（2）危害分析是否全面（依據YY/T
0316-2008附錄E）。
（3）風險可接收準則。
（4）產品風險評估。降低風險的措施及采取措施后風險的可接受程度，是否有新的風險產生。
根據YY/T
0316-2008附錄E對“一次性醫(yī)用喉罩”已知或可預見的風險進行判定，產品在進行風險分析時至少應包括以下的主要危害，企業(yè)還應根據自身產品特點確定其他危害。針對產品的各項風險，企業(yè)應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。
表2
產品主要危害
危害
可預見的事件序列
危害處境
損害
生物學危害（微生物污染）
(1)生產環(huán)境控制不達標
(2)滅菌操作不嚴格
產品帶菌
引起患者感染
化學的（不正確的配比）
(1)未按照工藝要求配料
(2)添加劑或助劑使用比例不正確
(1)可能引起小分子物質殘留量過大，造成毒性危害
(2)產品易老化
器官損傷
功能性喪失
生物相容性
(1)原材料配方不正確
(2)加工工藝控制不嚴格
(3)后處理工藝控制不嚴格
殘留物過多，如：PVC：氯乙烷超標、增塑劑量過大
硅膠：硫化劑分解不完全，紫外吸光超標，可能產生刺激
器官損傷
毒性或刺激
致癌
運輸和儲存
（不適當的環(huán)境條件）
儲存條件或運輸條件偏離預定的環(huán)境條件（如溫度、濕度）
(1)產品非正常老化
(2)無菌有效期縮短，產品帶菌
功能性、使用性喪失
引起患者感染
儲運、使用過程中發(fā)生意外的機械性破壞
(1)產品帶菌
(2)產品使用性能無法得到保證
引起患者感染
功能性、使用性喪失
廢棄物處理
廢棄物或醫(yī)療器械處置的污染，如：使用后的產品沒有按照要求集中銷毀
造成環(huán)境污染或細菌病毒擴散
環(huán)境污染
交叉感染
標記
(1)標記不清晰、錯誤
(2)沒有按照要求進行標記
(1)錯誤使用
(2)儲存錯誤
(3)產品辨別錯誤
(4)導致無法保證使用安全性
引起患者感染
器官損傷
操作失效
操作說明書
(1)與其他醫(yī)療器械一起使用的說明不適當
(2)預先檢查規(guī)范不適當
(3)操作說明不準確
錯誤使用，導致無法保證使用安全性
器官損傷
操作失效
人為因素（由不熟練/未經培訓的人員使用）
(1)插、拔操作不規(guī)范
(2)放置位置不對
(3)頭部位置不對
(4)打折或移位
(5)密封表面打折或扭曲
(6)體位變化
(7)規(guī)格型號選用錯誤
(1)造成咽部粘膜摩擦性損傷
(2)呼吸道部分或者完全性梗阻
(3)當醫(yī)用喉罩不能準確占據下咽部，正壓通氣中氣體可進入胃中
(4)通氣不暢
(5)密封不足
(6)密封失效或降低
(7)密封過盈
(1)咽喉疼痛、呼吸道阻塞、喉神經損傷與聲帶麻痹
(2)發(fā)生胃脹氣
(3)誤吸或反流，造成誤吸性肺炎
(4)導致無法達到滿意的通氣效果，操作失效
警告
對副作用的警告不充分
對操作人員警示提示不足
器官損傷
操作失效
對一次性使用醫(yī)療器械很可能再次使用的危害警告不適當
重復使用
交叉感染
功能性失效、老化引起的危害
對醫(yī)療器械壽命終止缺少適當的規(guī)定，沒有產品標識或標示不清
超出有效期的產品被使用，產品帶菌或老化
引起患者感染或者交叉感染
功能性、使用性喪失
充氣管及單向閥故障
（1）密封不足
（2）密封失效或降低
（3）密封過盈
導致無法達到滿意的通氣效果，操作失效
誤吸或反流
內腔容積增加
密封不足
通氣管破裂
通氣不暢
不適當的包裝
沒有進行包裝確認或確認不準確
造成產品污染，從而導致出現(xiàn)細菌感染
（七）產品的主要技術指標
本條款給出一次性醫(yī)用喉罩需要考慮的產品基本技術性能指標，企業(yè)應參考相應的國家標準、行業(yè)標準，根據企業(yè)自身產品的技術特點制定相應的注冊產品標準。以下技術指標如有不適用生產企業(yè)產品的條款（包括國家標準、行業(yè)標準要求），應該在注冊標準編制說明中說明理由。
1.物理性能：
(1)
產品型號、規(guī)格、尺寸、外觀
應由生產企業(yè)根據實際產品在注冊產品標準中具體編寫。
喉罩的規(guī)格設計一般遵循以下協(xié)定：
1）規(guī)格范圍應從0到6，允許的最小增量是0.5；
2）規(guī)格0到6應設計對應產品規(guī)格從最小到最大，從兒童到成人過渡的規(guī)格是3。
對加強型喉罩外觀應包括支撐鋼絲不得外露。
(2)通氣開口
在喉罩的病人端或病人端附近要有一個允許通氣的孔，可以做一個輔助通氣開口以降低堵塞的風險。
(3)連接牢固度
接頭與通氣管、充氣管與氣囊、通氣管與連接件連接應牢固，在承受15N軸向靜拉力作用下持續(xù)15s，不得脫落或分離、斷裂。
(4)接頭
1）機器端應為一個15mm的外圓錐接頭，尺寸應符合YY
1040.1—2003中的規(guī)定。內徑的任何變化都應該是漸進的，方便器械穿過和移動。
2）病人端開口應有一個與接頭病人端的長軸成90°±5°的平面。
(5)充氣系統(tǒng)
1）充氣系統(tǒng)應包括一根充氣管、一個指示球囊或其他能夠指示充氣或放氣的裝置。
2）充氣管的自由端應是開口的，用一個密封裝置或充氣閥封閉。如果需要與外部充氣裝置有接觸面，充氣管自由端應能夠與裝有符合GB/T
1962.1-2001的6%（魯爾）外圓錐接頭相匹配。
3）氣囊放氣時，充氣管、充氣閥或其他起單向閥作用的密封裝置不應阻礙放氣。
(6)密封性
1）在10cmH2O的正壓下，最少3s內氣囊密封不應產生可聽的泄漏。
注：應通過臨床研究測試來檢驗是否符合要求。功能測試器或患者模擬器不應用來驗證喉罩的性能。臨床研究應記錄在保證聲明的產品性能的條件下的測試結果。臨床研究應符合ISO
14155-1和ISO
14155-2的要求。因此，該項要求可不寫入注冊產品標準，但應提供臨床研究測試資料。
2）喉罩氣囊、通氣管、充氣系統(tǒng)及各連接處應密封良好，應無漏氣現(xiàn)象。
(7)氣囊不能堵塞通氣開口或導致呼吸通路塌陷。
注：應通過對生產企業(yè)選擇的、基于對風險評估和相應的驗證、確認研究中風險降低措施的方法的檢查來評價是否符合要求。因此，該項要求可不寫入注冊產品標準，但應提供評價研究資料。
(8)生產企業(yè)應制定通氣管內腔抗彎曲能力要求。
(9)生產企業(yè)應制定內腔容積的要求。
(10)生產企業(yè)應規(guī)定能夠容易穿過呼吸通路的器械的最大規(guī)格（如適用）。
(11）通氣管管體標識
1.生產企業(yè)的名稱或商標；
2）用粗體標記規(guī)格，包含一系列規(guī)格的喉罩應標明相應的范圍；
3）“一次性使用”字樣或等效標識；
4）標稱插入深度標記或指示，它圍繞在上喉部通氣道的管身上，對應于患者的門齒或牙齦，用來指示預期插入深度的典型范圍；
注：插入深度范圍標記不需要在管身整個圓周上連續(xù)標記出來。
5）從通氣開口病人端開始，以cm為單位標出深度標識（如提供）。
(12)標記的材料應：
1）能抵抗因麻醉劑引起的老化；
2）在使用過程中保持字跡清晰。
2.化學性能：
根據不同材料特性，由企業(yè)決定是否對化學性能提出要求，至少應包括pH值。用環(huán)氧乙烷滅菌的產品應規(guī)定環(huán)氧乙烷殘留量的要求，應不大于10μg/g。
3.生物性能:
一次性醫(yī)用喉罩應以無菌形式提供，并進行細胞毒性、口腔粘膜刺激、遲發(fā)型超敏反應的生物學評價。
（八）產品的檢測要求
產品的檢測包括出廠檢驗和型式檢驗。
出廠檢驗至少包括型號、規(guī)格、尺寸、外觀、環(huán)氧乙烷殘留量（若采用環(huán)氧乙烷滅菌）、無菌的檢驗。
型式檢驗報告是證實生產過程有效性的文件之一。產品注冊申請時提供的型式檢驗報告，應由有資質的檢驗機構進行。型式檢驗時，若標準中無特殊規(guī)定，按相應的標準要求進行全性能檢驗，應全部合格。
（九）產品的臨床要求
臨床試驗機構應為國家食品藥品監(jiān)督管理部門會同國家衛(wèi)生計生部門認定公布的臨床試驗基地。臨床試驗應按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）及《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）附件12的要求進行，同時應注意以下要求：
1.確保受試人群具有代表性，充分考慮成人、小兒的差別。
2.明確產品型號、規(guī)格、用途。
3.臨床試驗例數為受試者人數，而不是使用產品的數量。
4.試驗持續(xù)時間應根據受試者的狀況和產品預期用途以及統(tǒng)計學的要求確定，例如：受試者的需要應用一次性醫(yī)用喉罩的時間、產品允許留置人體的時間等。
5.臨床對照一般采取隨機對照的方式，即受試者隨機分配至試驗組和對照組進行臨床試驗，最后將結果進行比較。應明確對照產品注冊證號、生產廠家等信息。
6.應明確進行臨床研究的科室、臨床負責人、參與者等信息。
7.若提交同類產品臨床試驗資料或臨床文獻資料的醫(yī)療器械，則應滿足：
（1）如果提交其他企業(yè)已上市的同類產品臨床試驗報告或臨床文獻資料，則應提供詳細的對比說明，包括產品基本原理、結構組成、材料、主要技術性能指標、適用范圍、禁忌癥等方面的比對；
（2）如果兩種產品的材料不一致，如硅膠、PVC等，則應提供材料安全性等同的證明文件；
（3）臨床文獻資料是指“兩篇省級以上核心醫(yī)學刊物公開發(fā)表的能夠充分說明產品預期臨床使用效果的學術論文、專著以及文獻綜述”。
8.對臨床試驗中如何正確使用產品，生產企業(yè)應提供必要的培訓。
（十）產品的不良事件歷史記錄
暫未見相關報道。
（十一）產品說明書、標簽和包裝標識
產品說明書、標簽和包裝標識的編寫要求應符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）、《醫(yī)療器械
用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號
第1部分：通用要求》（YY
0466.1-2009）和《醫(yī)用高分子制品包裝、標志、運輸和貯存》（YY/T
0313-1998）等相關標準的要求。同時應注意以下要求：
1.根據注冊資料及有關技術文件，明確產品的適用人群（如按體重或按成人、小兒等）。
2.使用說明書，包括喉罩正確的插入和固定方法。
3.對產品允許留置人體的時間進行說明。
4.對使用長時間留置產品的患者如何監(jiān)護進行說明。
5.與其他器械一起使用時的使用說明，若標示。
6.按規(guī)定的測試方法，可適用的其他器械的最大規(guī)格。
7.內腔容量，以mL表示。
8.按規(guī)定流量測試時的壓降，以cmH2O表示。
9.插入時最小齒間間隔，以mm表示。
10.喉罩的示意圖，顯示其主要部件，包括從接頭的機器端到通氣開口的內部通路的公稱長度，以cm為單位表示，以及顯示喉罩內部其他任何工作通道。
11.顯示上喉部通氣道解剖部位預期位置的一個示意圖；在風險評估和相關的驗證和確認研究中作為降低風險措施的解剖部位也應標記出來。
12.應提示對產品材料過敏者禁用。
13.喉罩含有天然橡膠（乳膠）的警告（如適用）。
14.應提示飽食、未禁食，具有反流危險者慎用。
15.應提示氣管受壓和軟化的病人麻醉后發(fā)生呼吸道梗阻者禁用。
16.應提示咽喉部病變導致呼吸道梗阻、肺順應性降低或呼吸道阻力高需要正壓通氣者慎用。
17.應提示喉部水腫、呼吸道急性炎癥及咽喉部膿腫患者慎用。
18.如果喉罩不能使氣管或者肺避免誤吸風險，則應給出警告。
19.當患者的頭部或者頸部位置發(fā)生變化時宜再次確認喉罩暢通的警示。
20.在N2O、O2或其他醫(yī)用氣體存在的情況下氣囊容積或壓力會改變的警告（如適用）。
21.在激光和電灼設備存在的情況下喉罩可能易燃的警告。
22.應標明一次性使用，用后銷毀，包裝如有破損，嚴禁使用。
23.應標明滅菌方式、滅菌日期、無菌有效期。
24.證明符合標準要求的一系列方法、材料、數據和臨床研究結果可供獲取的聲明（如適用）。
25.關于生物性危害物處理的預防措施相關信息。
26.生產企業(yè)應說明其合適的存儲條件。
(十二)注冊單元劃分的原則和實例
《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）第二十七條規(guī)定：醫(yī)療器械產品的注冊單元原則上以技術結構、性能指標和預期用途為劃分依據。
例如：普通型、加強型基本性能指標和預期用途都基本一樣，可以作為一個注冊單元。
(十三)同一注冊單元中典型產品的確定原則和實例
1.同一注冊單元中的典型產品是指能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的產品。其功能最齊全、結構最復雜、風險最高。
2.典型產品的確定可以通過比較同一注冊單元內所有產品的技術結構、性能指標和預期用途等相應資料，說明其能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。
例：普通型和加強型一次性醫(yī)用喉罩，如果通過申報資料知道兩種型號產品預期用途一致，生物、化學指標一致，而加強型的物理等性能指標涵蓋普通型的指標，能夠代表兩種產品的安全性、有效性。則由此可以確定加強型一次性醫(yī)用喉罩為這兩種產品的典型產品。
一次性醫(yī)用喉罩產品注冊技術審查指導原則
編制說明
一、指導原則編寫的原則
（一）本指導原則編寫的目的是用于指導和規(guī)范第二類一次性醫(yī)用喉罩產品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術審評。
（二）本指導原則旨在讓初次接觸該類產品的注冊審查人員對產品機理、結構、主要性能、預期用途等各個方面有個基本了解，同時讓技術審查人員在產品注冊技術審評時把握基本的尺度，對產品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。
二、指導原則編寫的依據
（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》
（二）《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）
（三）《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）
（四）《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）
（五）《醫(yī)療器械標準管理辦法》（國家藥品監(jiān)督管理局令第31號）
（六）關于印發(fā)《境內第一類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》和《境內第二類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》的通知（國食藥監(jiān)械〔2005〕73號）
（七）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件
（八）相關現(xiàn)行的國家標準和行業(yè)標準
三、指導原則中部分具體內容的編寫考慮
（一）隨著醫(yī)療技術的發(fā)展與進步，根據臨床使用要求可能會產生一些附加功能的衍生產品，如：插管型、食道引流型、插管及食道引流的多功能型、免充氣型等。
衍生產品的附加功能要求應符合相應標準的要求。（二）一次性醫(yī)用喉罩產品為無菌形式提供。
（三）一次性醫(yī)用喉罩產品的主要技術指標、風險分析是在編寫人員對現(xiàn)有產品技術和風險的認知基礎上制定的，供參考使用。
（四）產品的不良事件歷史記錄主要從河南省藥品不良反應監(jiān)測中心數據庫中查找。
四、指導原則編寫人員
本指導原則的編寫成員由河南省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產品注冊技術審評人員、行政審批人員、器械檢驗人員、專業(yè)廠家代表、臨床專家共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導原則中各個方面的內容，盡量保證指導原則正確、全面、實用。
第五篇：一次性使用避光輸液器產品注冊技術審查指導原則
一次性使用避光輸液器產品注冊技術審查指導原則
一、前言
本指導原則旨在幫助和指導申請人/生產企業(yè)對一次性使用避光輸液器產品的注冊申報資料進行準備。在臨床治療過程中，某些藥物需要在避光條件下進行輸注，一次性使用避光輸液器即是針對輸注過程需避光的藥物而設計制造的專用輸液器。注冊申報一次性使用避光輸液器產品，需要提交相關技術資料。
本指導原則是在注冊申報資料滿足常規(guī)一次性使用輸液器基本要求的基礎上，針對一次性使用避光輸液器產品特點提出的一些要求。常規(guī)一次性使用輸液器的基本要求，參見《一次性使用輸注器具產品注冊技術審查指導原則》。同時，本指導原則是對一次性使用避光輸液器注冊申報資料的通用要求，申請人/生產企業(yè)應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。生產企業(yè)還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。
本指導原則是對生產企業(yè)和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指
—15— 導原則相關內容也將進行適時的調整。
二、適用范圍
本指導原則適用于一次性使用避光輸液器產品的注冊申報。
三、注冊申報資料要求
（一）產品的技術資料 1.產品描述
產品描述應全面、詳細，至少應包括申報產品名稱、預期用途、原材料、工作原理、結構組成（相應圖示）、尺寸、技術指標、特殊性能及規(guī)格型號劃分說明。
2.與已上市產品比較
一次性使用避光輸液器的結構形式目前主要有：
2.1可避光的管材多層結構，如內層為常規(guī)輸液器材料，外層為含色母粒的材料，采用共擠工藝形成雙層避光輸液器。
2.2以含避光色母粒的高分子材料為原料擠塑成型加工成可避光的均質管材，用此種管材再加工成一次性使用避光輸液器。
如果設計了其他結構形式的避光輸液器，亦可采用。應詳細說明同類產品國內外研究及臨床使用情況。對于首創(chuàng)的與已上市產品結構形式不同的產品，需提交產品特性及關鍵設計點的說明。對于仿制產品，需提交與已上市產品的比較資料，描述本次申報產品與已上市產品的相似點和不同點，比較的項目包括產品設計、預期用途、工作原理、結構組成、原材料、滅菌方式、性能指標、貨架有效期等，建議以列表方式列出。
3.產品名稱
產品通用名應以發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產 — —16品分類目錄》中的產品名稱和產品的技術性能為依據，宜命名為“一次性使用避光輸液器”。
4.原材料
提交各組件全部組成材料（包括主材、所有輔材、著色劑）的基本信息，如：化學名稱、商品名/材料代號、化學結構式/分子式、分子量及分布、密度、單體、起始物質、光學數據、材料熱分析圖譜、組成比例、供應商、符合的標準等基本信息。
應明確所使用的高分子原材料和添加的著色劑是否已有用于制造與血液直接或間接接觸的醫(yī)療器械的應用史，提供原材料生產廠家的資質證明及外購協(xié)議。對外購組件也應當提交供方名錄、相關資質證書及外購協(xié)議。
5.產品設計驗證
對于一次性使用避光輸液器，由于產品具有避光性能，設計驗證的重點建議放在產品是否具有避光性能、與產品避光性能相關的成分與結構是否給人體帶來新的風險上。產品設計驗證應包括、但不限于以下驗證：
5.1 色母粒中各成分應和管壁的原材料有很好的相容性。申請人需提交試驗數據或研究報告來闡明加入著色劑后對高分子材料性能的影響，包括物理機械性能、透明度等。申請人需提交相同材質的避光與非避光產品物理性能評估報告。通過驗證確定著色劑最佳用量。
5.2 產品應進行溶出物試驗，明確產品的溶出物物質名稱及溶出量，必要時需進行生物學評價。對于材料中溶出物的分析應明確前處理條件，建議模擬臨床使用條件或臨床使用惡劣條件，驗證著
—17— 色劑在管壁中的遷移溶出情況。遷移實驗的條件建議至少考慮產品的工藝加工條件和臨床使用條件。雙層結構中外層避光劑向內層的溶出遷移情況也需經過驗證。
5.3 應驗證所宣稱的避光作用，至少應包括可遮蔽的光譜范圍和透光率。由于不同的藥物輸注時需要避光的光譜不同，所以不同避光產品的避光光譜范圍和透光率可能不同。產品的有效避光光譜范圍應涵蓋預期擬輸注藥品所需的避光光譜范圍。詳細試驗方法可參考6.2節(jié)內容。
5.4 企業(yè)在提交驗證報告中涉及試驗部分的同時，應提供方法學驗證資料。
6.產品的藥物相容性評價
避光輸液器與藥物的相容性試驗應考察輸液器與藥物之間是否會引起相互的或單方面的遷移和吸附、質量的變化以及避光效果。本試驗應在較惡劣的或模擬臨床使用條件下進行，以探討藥物與輸液器之間的影響。
避光輸液器與藥物的相容性試驗應包括一般相容性試驗和避光性能試驗。
6.1一般性相容性試驗（與藥物的相互作用）
6.1.1藥物相容性試驗是研究藥物通過輸液器后，藥物與輸液器之間產生的吸附、遷移和產生其他變化或相互作用的實驗研究，包括物理相容性、化學相容性等多方面內容。
6.1.2一般相容性試驗應考慮以下方面： a)生產所用材料；
b)添加劑、加工過程的殘留物、單體、起始物質；
— —18c)降解產物；
d)其他成分以及它們在輸液器上的相互作用； e)輸液器的性能和特點； f)藥物與輸液器的相互作用； g)試驗用藥物的物理和化學性質。6.1.3一般相容性試驗的要求： a）藥物試驗
本實驗考察藥物通過避光輸液器前后質量的變化情況和輸液器對藥物的吸附作用。
(1)建議選擇預期擬輸注的藥物分別進行研究。試驗用藥物溶液的濃度應采用與臨床使用濃度一致或使用更高濃度的藥物溶液，并保證藥物溶液與輸液器有足夠的接觸時間。按照試驗藥物的質量標準檢測通過避光輸液器前后藥物溶液理化指標，綜合考察藥物通過避光輸液器前后的質量變化。
(2)藥物吸附試驗應考察相同體積的藥物溶液持續(xù)通過輸液器或停留在輸液器內的藥物溶液在不同時間周期被輸液器的吸附情況；也可以考慮與其他材料類輸液器進行對比。
b）添加劑、降解產物等的溶出和遷移
除使用第a）款中藥物進行試驗外，還應選用酸、堿以及低極性溶液進行試驗，如0.1mol/L鹽酸溶液、0.1mol/L氫氧化鈉溶液及65%乙醇溶液等。建議通過考察在不同溫度條件下，模擬臨床實際使用狀況，經過一定的時間周期接觸后，通過光譜法、色譜法等可行的測定方法測定樣品中添加劑、降解產物等的溶出和遷移情況；測定方法需要進行方法學驗證。同時考察模擬臨床使用的藥物溶液
—19— 中的添加劑的溶出和遷移情況。
c)溫度
由于物質在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)，藥物試驗和遷移試驗應考慮考察不同溫度情況下藥物溶液與輸液器接觸后的相互變化及輸液器添加劑的遷移情況，通常考慮在常溫（25℃±1℃）及40℃±1℃溫度條件下，采用前面經過方法學驗證過的方法進行。
d)樣本
應選用不少于三批的輸液器進行試驗。
6.1.4一般相容性試驗應不僅限于上述內容，鼓勵研究者開展新的研究。
6.2 避光性能試驗
6.2.1避光性能試驗是研究避光輸液器對有避光輸注要求藥物的保護作用和影響。
6.2.2避光性能試驗應考慮以下方面： a)著色劑的遮光機理； b)光敏藥物的光降解特性； c)藥物在避光輸液器內停留時間； d)避光輸液器的容積；
e)避光物質的組成和化學成分； f)避光物質在最終產品中的比例；
g)避光輸液器性能的改變:參照產品標準，考察藥物經過避光輸液器后，輸液器性能的改變情況。
6.2.3避光試驗的要求：
— —20a)避光范圍:可采用適宜的方法（如分光光度法或其他經過方法學驗證的方法）測定避光輸液器對光線的阻隔范圍，從而推斷產品的避光范圍，避光輸液器應能在盡可能寬的波長范圍內對光線有阻隔作用；而且要分析被避光的藥物是否在本品的避光范圍內。
b)避光物質的溶出和脫落:避光物質的溶出和脫落試驗可參照6.1.3b、6.1.3c的條件進行。若企業(yè)采用其他方法測定避光物質的溶出和脫落，應對方法的科學適用性進行論證。避光/遮光物質溶出試驗應選擇適當的溶劑進行，通過采用適當的檢測方法（如比色或重量法等，應該進行方法學驗證）測定溶出物含量；采用適當的測定方法（測定方法需要經過方法學驗證）考察不同溶劑中避光物質的脫落情況。
c)光源的選擇:照度或輻照量應能量化，光源的波長范圍應與日光接近，如有需要可選用日光作為照射光源。
d)試驗時間周期:應有足夠的試驗時間，分別考察試驗周期內和單位時間輸液器對藥物的保護作用、藥物在光的作用下的分解曲線。
e)試驗方法:按試驗藥物質量標準規(guī)定的檢測方法模擬臨床實際使用狀況檢測藥物在光照條件下通過避光輸液器前后的理化指標的變化。
f)溫度的選擇:考察避光輸液器對藥物的保護作用，通?？紤]在室溫（25℃±1℃）及40℃±1℃下試驗。
g)樣本:應選用不少于三批的避光輸液器進行試驗。
6.2.4 避光性能試驗應不僅限于上述內容，鼓勵研究者開展新的研究。
6.3 試驗結果的評估
—21— 6.3.1生產商應能詳細提供使用材料的配方、工藝流程及說明和安全性資料。
6.3.2應選用經過有效性驗證的產品對以上結果進行評估。6.3.3避光輸液器對于藥物的影響是否在可接受的范圍內。6.3.4添加劑、降解產物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加劑、降解產物等遷移是否帶給藥物不良影響。
6.3.5避光輸液器的避光范圍是否可以對擬輸注的藥物起到保護作用。
6.3.6避光物質的溶出和脫落是否會造成臨床使用風險。7.生產工藝
詳細說明產品生產工藝過程、質量控制標準及其可靠性論證；確認關鍵工藝點并闡明其對產品物理性能、化學性能、機械性能、生物性能的影響；確認生產工藝的穩(wěn)定性。例如：對于雙層結構的一次性使用避光輸液器要詳細描述雙層結構的制備工藝、質控標準及可靠性論證。詳細描述與驗證設計輸出的參數如何通過工藝過程保證實施和符合要求。
8.一般性能要求
主要包括物理性能、化學性能、生物性能等方面的要求及其制定依據。應包括但不限于以下內容：
8.1 物理性能
避光性、脫色，其余應符合GB 8368要求 8.2化學性能
主要包括酸堿度、還原物質（易氧化物）、金屬離子、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量等。
— —228.3生物性能
生物學性能應符合GB/T 16886.1對相關用途、使用部位及接觸時間的具體要求。產品接觸時間是該產品在人體的最大累積作用時間，生物學評價項目一般應包括：無菌、熱原、細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、血液相容性等。
9.其他性能要求
對于生產企業(yè)采用新材料制造的產品以及具有其他特殊性能的產品，企業(yè)應根據產品特點制定相應的物理、化學、生物性能要求。
（二）產品標準
由于不同產品的擬輸注藥物、著色劑、避光形式可能均不相同，產品的避光范圍和避光效果也會不同，建議申請人依據所申報產品制訂注冊產品標準。技術指標應當不低于國家標準、行業(yè)標準要求，對企業(yè)宣稱的技術參數和功能，應在注冊產品標準中予以規(guī)定。注冊產品標準中應明確規(guī)格型號及各規(guī)格型號的區(qū)別、適用范圍、產品結構及其示意圖，產品各組件的材料，產品性能指標及試驗方法，產品滅菌方法、有效期，產品包裝方法、標志、運輸和儲存要求。
（三）產品說明書、標簽和包裝標識
按照《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）的要求提供產品說明書。同時應注意：
1.說明書中應客觀描述產品對波長范圍的透過率試驗數據。2.清楚地標明器械的產品名稱、預期用途、禁忌癥和目標人群。3.標示藥物相容性相關警示信息。
四、其他需要注意的事項
1.該類產品應依據《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械
—23— 實施細則（試行）》（國食藥監(jiān)械?2009?835號）進行質量體系考核，提交體系考核報告。帶針產品考核報告應當包含輸液針，有外購輸液針的須提交外購協(xié)議及醫(yī)療器械產品注冊證。
2.質量跟蹤報告至少應包括以下內容：產品的銷售情況；企業(yè)對產品的質量控制措施以及內部審核中對產品質量的審查情況的說明；產品周期檢驗、日常檢驗及質量監(jiān)督抽驗情況；在產品使用過程中，用戶對產品質量的反饋情況；產品上市后企業(yè)執(zhí)行不良事件監(jiān)測制度及不良事件監(jiān)測情況報告；企業(yè)收集的關于產品的相關質量信息。
五、參考文獻
1.YBB 00142002 藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則（試行）（國藥監(jiān)注?2002?239號）
2.一次性使用輸注器具產品注冊技術審查指導原則（食藥監(jiān)辦械函?2011?116號）
3.Use of International Standard ISO-10993, 'Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing'(Replaces #G87-1 #8294)；May 1，1995 CDRH FDA
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