第一篇：2014年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)年會(huì)側(cè)記

2014年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)年會(huì)側(cè)記

【關(guān)鍵詞】 美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)；2014年；年會(huì)；關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；脊柱炎，強(qiáng)直性；骨關(guān)節(jié)炎；關(guān)節(jié)炎，銀屑??；生物制劑

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.04.024

2014年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）年會(huì)于11月15～19日在美國著名的教育、醫(yī)學(xué)中心，風(fēng)景秀麗的古城波士頓召開，會(huì)議分為大會(huì)、小會(huì)報(bào)告，壁報(bào)交流等，內(nèi)容豐富多彩。本次會(huì)議公布了將于2015年發(fā)布的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎推薦，更新了痛風(fēng)指南，發(fā)布了首個(gè)中軸脊柱關(guān)節(jié)炎指南。這3個(gè)指南或推薦都不約而同地從方法學(xué)做了更嚴(yán)密最透明的改進(jìn)。會(huì)議回顧展示了風(fēng)濕病領(lǐng)域的各項(xiàng)科研成果，并對(duì)未來風(fēng)濕免疫病的診治研究指明了方向。ACR發(fā)布新的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南

過去2年來，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療方案已經(jīng)出現(xiàn)了改變，ACR在此形勢(shì)下也對(duì)指南進(jìn)行了修改。

這是ACR的第3部類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南。在此次年會(huì)中發(fā)布，并進(jìn)行細(xì)節(jié)的討論。新的指南能讓類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療變得更精細(xì)，使個(gè)體化治療成為現(xiàn)實(shí)。指南中清楚闡述了新的生物制劑類型以及新的口服藥，如Tofacitinib（托法替尼）與傳統(tǒng)的改善病情類抗風(fēng)濕藥聯(lián)合時(shí)如何發(fā)揮作用，以及不同的藥物之間和不同聯(lián)合用藥之間是否存在顯著差異。這部新的指南，較之前的版本更加細(xì)致。指南的制定者們?yōu)榇艘沧隽烁嗟墓ぷ鳌?/p>

指南的制定使用了一種新的方法――GRADE（推薦評(píng)估、制定和評(píng)價(jià)的分級(jí)）成為這部指南的又一個(gè)亮點(diǎn)。GRADE是目前國際上廣泛采用的方法，是制定指南的最佳方法學(xué)，是對(duì)指南制定的上層規(guī)劃。它能夠?qū)ψC據(jù)及循證推薦進(jìn)行高度透明的評(píng)估，顯著改善推薦的質(zhì)量。用于指南的設(shè)計(jì)與制定是最好的，使用明確細(xì)致的標(biāo)準(zhǔn)以上調(diào)或下調(diào)證據(jù)評(píng)級(jí)質(zhì)量。它對(duì)證據(jù)質(zhì)量分級(jí)及通過透明過程將證據(jù)評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)化為推薦強(qiáng)度，將推薦強(qiáng)度量化細(xì)分為強(qiáng)推薦、弱推薦、不推薦、有條件的反對(duì)和完全否定5個(gè)等級(jí)。最后通過投票決定。

反觀上一版指南中的推薦更多倚重專家意見，對(duì)文獻(xiàn)回顧、評(píng)價(jià)及分級(jí)的過程并不透明。發(fā)布首個(gè)中軸脊柱關(guān)節(jié)炎指南

中軸脊柱關(guān)節(jié)炎是傳統(tǒng)概念的強(qiáng)直性脊柱炎的一大重要類型。ACR發(fā)布的是首個(gè)中軸脊柱關(guān)節(jié)炎診治指南。指南的出爐歷經(jīng)2年，它是文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和20多位風(fēng)濕病學(xué)醫(yī)師，患者，理療師及其他醫(yī)學(xué)會(huì)成員集體智慧的結(jié)晶。

“中軸脊柱關(guān)節(jié)炎是一種還沒有被廣泛認(rèn)識(shí)的疾病，它的發(fā)病率比我們之前所認(rèn)識(shí)的要高很多，本指南就是對(duì)本病的實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)細(xì)則?！泵绹鳦olorado大學(xué)醫(yī)學(xué)院及Denver退伍軍人事務(wù)部醫(yī)學(xué)中心副教授Liron Caplan說，“本指南至關(guān)重要。風(fēng)濕科醫(yī)師越來越傾向于將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療措施推廣到脊柱關(guān)節(jié)炎，而結(jié)果往往不盡如人意”。

Caplan醫(yī)師領(lǐng)銜召開一個(gè)特殊的臨床專題研討會(huì)，發(fā)布《中軸脊柱關(guān)節(jié)炎指南》初稿。它將幫助臨床醫(yī)師改進(jìn)治療方案。這個(gè)新的指南代表了對(duì)中軸脊柱關(guān)節(jié)炎最廣泛的認(rèn)識(shí)。它使用了目前最透明、最嚴(yán)格的方法學(xué)。腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑仍然是治療的主要藥物。

本指南使用與2015年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南相同的GRADE系統(tǒng)進(jìn)行制定。讓臨床醫(yī)師、患者及政策制定者著實(shí)理解了強(qiáng)推薦及弱推薦，弄清了檢驗(yàn)值與參考值的意義，以及替代處理策略評(píng)價(jià)的重要性。

“這是個(gè)可以信賴和依靠的指南?！泵绹鴩谊P(guān)節(jié)炎與肌肉骨骼皮膚病研究所臨床試驗(yàn)分會(huì)代理首席指南計(jì)劃主調(diào)查員Michael Ward說，“比如，已有明確的文獻(xiàn)支持中軸脊柱關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期可以進(jìn)行理療，這是人們長期以來的觀念，這個(gè)觀點(diǎn)經(jīng)過我們的證據(jù)回顧進(jìn)一步得到證實(shí)，因而納入強(qiáng)推薦”。

“沒有強(qiáng)推薦反對(duì)目前普遍應(yīng)用的治療方案。”Ward醫(yī)師說，“但在部分條件下，反對(duì)使用某些特定的慢作用藥物如甲氨蝶呤。因?yàn)槿狈@些藥物有效的證據(jù)。盡管他們可能在20世紀(jì)80年代及90年代早期使用，但在過去的20年里已經(jīng)很少使用”。

“委員會(huì)決議：這些藥物不應(yīng)廣泛應(yīng)用，只能用于某些非常特殊的情況。”他說，“通過對(duì)文獻(xiàn)的檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，它們只能在非常罕見的情況下使用，所以對(duì)這些藥物的應(yīng)用中推薦為有條件的反對(duì)?！?/p>

指南的最終版本將在近期發(fā)表。銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療取得進(jìn)展

從2002年的依那西普開始，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了越來越多的生物制劑。依那西普是第一個(gè)TNF抑制劑，2013年加入了抗白細(xì)胞介素（IL）-12/23藥物Ustekinumab，2014年加入了首個(gè)磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑Apremilast。PDE4降解cAMP，后者下調(diào)免疫細(xì)胞信號(hào)，抑制前炎癥介質(zhì)[如TNF、IL-17與干擾素（IFN）-γ]的產(chǎn)生。抑制PDE4增強(qiáng)cAMP下調(diào)免疫細(xì)胞信號(hào)的作用。這就增加了免疫細(xì)胞活性的下調(diào)，抑制了由中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞所介導(dǎo)的炎癥過程。

Aprmilast獲得批準(zhǔn)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎。有3個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了Aprimilast的療效。這些研究中共有1493例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者參與，DMARDs對(duì)他們無效。在第16周，Aprimilast組較安慰劑組有更多例達(dá)到ACR20，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 0.05）。

下一個(gè)治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的藥物應(yīng)該是Brodalumab，它是針對(duì)IL-17受體A的人單克隆抗體。2期研究顯示，2個(gè)試驗(yàn)劑量的Brodalumab較安慰劑均顯著增加達(dá)到ACR20的比例。應(yīng)答率保持到第52周。對(duì)骨關(guān)節(jié)炎治療方案的新認(rèn)識(shí)

Wake Froest大學(xué)健康與運(yùn)動(dòng)科學(xué)教授Stephen P.Messier在題為《骨關(guān)節(jié)炎治療新篇章：減肥、手術(shù)和現(xiàn)有治療指南的作用》的報(bào)告中，探討通過減肥、運(yùn)動(dòng)、手術(shù)及藥物治療骨關(guān)節(jié)炎患者的科學(xué)證據(jù)及如何解讀治療推薦的差異。報(bào)告中公布了使用減肥和運(yùn)動(dòng)治療膝骨關(guān)節(jié)炎的大型長期臨床試驗(yàn)（包括他和同事一起主持的一個(gè)研究）的結(jié)果。研究結(jié)果顯示，在18個(gè)月的時(shí)間里，減肥和運(yùn)動(dòng)治療使患者體質(zhì)量較基線下降超過11%，而疼痛程度下降大約50%。指出聯(lián)合應(yīng)用運(yùn)動(dòng)及減肥是治療膝骨關(guān)節(jié)炎的首選方法。減肥和運(yùn)動(dòng)作為膝骨關(guān)節(jié)炎一線治療方案都有很強(qiáng)的證據(jù)支持。但問題在于患者不知道怎么做。

發(fā)現(xiàn)老藥作用的新機(jī)制

Bruce Cronstein醫(yī)師對(duì)風(fēng)濕科經(jīng)典的老藥秋水仙堿、阿司匹林和甲氨蝶呤的研究新進(jìn)展做了專題報(bào)道。這3種藥物臨床應(yīng)用廣泛，但人們未弄清它們的確切作用機(jī)制。

秋水仙堿在埃及象形文字中準(zhǔn)確描述用作治療痛風(fēng)。3000年后，研究人員發(fā)現(xiàn)了多種作用機(jī)制。秋水仙堿的作用是由它對(duì)微管的作用介導(dǎo)的，抗炎作用只限于中性粒細(xì)胞。對(duì)痛風(fēng)的預(yù)防作用是通過干擾內(nèi)皮細(xì)胞中的微管，消除循環(huán)中性粒細(xì)胞粘附到炎癥部位內(nèi)皮的能力。而更新的研究顯示，秋水仙堿也抑制IL-1的產(chǎn)生，后者對(duì)痛風(fēng)的形成至關(guān)重要。秋水仙堿可作為預(yù)防性藥物預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作，以及用來治療家族性地中海熱及其他類似的疾病。

阿司匹林是第一個(gè)非甾體類抗炎藥，從19世紀(jì)開始使用。長期以來，被認(rèn)為有治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用，但它如何發(fā)揮抗炎作用尚不清楚。大部分人認(rèn)為，阿司匹林治療頭痛的劑量可能足夠抑制全身前列腺素的合成，并將阿司匹林的抗炎機(jī)制歸因于此。4年前，阿司匹林被認(rèn)為能夠非偶聯(lián)氧化磷酸，引起細(xì)胞儲(chǔ)存ATP減少。Cronstein醫(yī)師的研究顯示，引起腺苷釋放增加的過程能夠抑制炎癥。還有研究顯示，大劑量阿司匹林能夠抑制核因子（NF）-κβ轉(zhuǎn)位，后者是炎癥不可或缺的。而更新的研究則顯示，大劑量阿司匹林抑制AMP活化的激酶―― 一個(gè)核轉(zhuǎn)位信號(hào)，它在炎癥中起到非常重要的作用。

大劑量甲氨蝶呤通過抑制葉酸依賴的反應(yīng)抑制嘌呤及嘧啶合成。較小的劑量用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。甲氨蝶呤可以形成一個(gè)不容易降解的代謝物――多谷氨酸甲氨蝶呤。該代謝物抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）轉(zhuǎn)甲酰酶，后者間接導(dǎo)致腺苷釋放增加，因此減輕炎癥。甲氨蝶呤也抑制多種涉及促進(jìn)炎癥細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的MAP激酶。抑制這種信號(hào)途徑就能發(fā)揮減輕炎癥的作用?；A(chǔ)研究

自身免疫和免疫缺陷如影隨形。在基礎(chǔ)科學(xué)方面，本年度最重要的發(fā)現(xiàn)是自身免疫和免疫缺陷的界限并不清晰。進(jìn)行持續(xù)的免疫抑制治療可能誘導(dǎo)自身免疫。

自身免疫與免疫缺陷存在內(nèi)在聯(lián)系的發(fā)現(xiàn)來自一個(gè)研究：CTLA4（免疫系統(tǒng)的一個(gè)重要負(fù)性調(diào)節(jié)因子）突變除了會(huì)因?yàn)檎{(diào)節(jié)T細(xì)胞功能障礙而誘導(dǎo)自身免疫和自身免疫病，也會(huì)出現(xiàn)感染。

STAT3（免疫系統(tǒng)的一個(gè)正性調(diào)節(jié)因子）方面的研究也得出了類似的結(jié)果。獲得功能的變異不但產(chǎn)生淋巴細(xì)胞增殖和自身免疫，也引起了嚴(yán)重和反復(fù)發(fā)作的感染。

正如光同時(shí)存在波的特性和粒子的特性，免疫系統(tǒng)功能障礙中的自身免疫和免疫缺陷往往也同時(shí)存在，徹底改變了之前對(duì)免疫系統(tǒng)功能障礙的認(rèn)識(shí)。生物制劑專利保護(hù)即將到期，仿制藥有望降低治療費(fèi)用

仿制藥可能是風(fēng)濕性疾病治療的另一個(gè)重要進(jìn)展。這些仿制藥不再是生物制劑的翻版，它們與原有的生物制劑結(jié)構(gòu)相似，卻能降低治療費(fèi)用。

例如歐洲藥事委員會(huì)在2013年批準(zhǔn)了第一批單克隆仿制藥Remsima（Celltrion）和Inflectra（Hospira）。它們都與英夫利昔單抗結(jié)構(gòu)相似，推薦同樣的適應(yīng)證，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和其他風(fēng)濕性疾病。

英夫利昔單抗的專利保護(hù)在歐盟于2014年8月

到期，在美國將于2018年9月到期。這些仿制藥在美國可以根據(jù)《有能力支付法案》第7條獲得FDA的批準(zhǔn)。脊柱關(guān)節(jié)炎

8.1 個(gè)體化治療方案降低抗TNF藥物的劑量 治療強(qiáng)直性脊柱炎患者1年，相較標(biāo)準(zhǔn)劑量法，效果差不多，但花費(fèi)顯著下降。

8.1.1 背景和目的 比較2種不同方法（標(biāo)準(zhǔn)抗TNF藥物劑量法和個(gè)性化降低劑量法）使強(qiáng)直性脊柱炎患者獲得低疾病活動(dòng)度的療效、安全性和花費(fèi)。

8.1.2 方法 這是一個(gè)在國家性生物藥物注冊(cè)中進(jìn)行的單中心前瞻性觀察性研究。醫(yī)師選擇抗TNF減量策略，不預(yù)設(shè)特定的條件。使用傾向性評(píng)分（PS）法確定2個(gè)隊(duì)列（TNF抑制劑減量隊(duì)列53例和TNF抑制劑標(biāo)準(zhǔn)劑量隊(duì)列83例）在基線時(shí)的各項(xiàng)特征是匹配的。對(duì)匹配的2個(gè)隊(duì)列比較1年預(yù)后及抗TNF藥物費(fèi)用。

8.1.3 結(jié)果 降低劑量組TNF抑制劑的中位劑量在開始時(shí)為標(biāo)準(zhǔn)劑量的0.67，12個(gè)月時(shí)為標(biāo)準(zhǔn)劑量的0.5。本組21%的患者最后劑量至標(biāo)準(zhǔn)劑量。2組間的1年BASDAI、CRP、HAQ、BASFI及QALY曲線

下面積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。降低劑量組對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)劑量組復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)事件的危險(xiǎn)比分別為1.46（95%可信區(qū)間：0.66，3.19）和0.56（95%可信區(qū)間：0.22，1.44）。降低劑量組每年的花費(fèi)平均減少4214（95%可信區(qū)間：3701，4707）歐元。

8.1.4 結(jié)論 對(duì)于強(qiáng)直性脊柱炎患者達(dá)到低疾病活動(dòng)度，個(gè)體化方法降低抗TNF藥物劑量，治療

1年后的療效不遜色于標(biāo)準(zhǔn)劑量法，但費(fèi)用顯著降低。

8.2 骶髂關(guān)節(jié)MRI上的活動(dòng)性及結(jié)構(gòu)性病變能夠預(yù)測(cè)放射學(xué)陰性中軸脊柱關(guān)節(jié)炎使用依那西普治療的主要臨床應(yīng)答

8.2.1 背景和目的 在評(píng)估放射學(xué)陰性中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者接受抗TNF藥物治療的主要臨床應(yīng)答方面的研究，之前的因?yàn)槿虢M患者的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和/或病程上的差異，應(yīng)用上明顯受限。旨在一個(gè)隊(duì)列（根據(jù)炎癥客觀指標(biāo)和特定疾病病程選取患者）評(píng)估骶髂關(guān)節(jié)MRI上的活動(dòng)性和結(jié)構(gòu)性病變預(yù)測(cè)主要臨床應(yīng)答的能力。

8.2.2 方法 入組的中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者符合脊柱關(guān)節(jié)炎評(píng)估（ASAS）標(biāo)準(zhǔn)，但沒有達(dá)到紐約放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：癥狀持續(xù)3個(gè)月至5年，Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）≥4，治療無效的NSAIDs≥2種。入組患者隨機(jī)分為依那西普（每周50 mg）組和安慰劑組，治療12周后，所有的患者進(jìn)行開放標(biāo)簽依那西普每周50 mg。整個(gè)研究過程中對(duì)臨床和健康結(jié)局進(jìn)行評(píng)估，2個(gè)影像中心的專家在基線、治療12周和治療48周時(shí)使用加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究會(huì)（SPARCC）評(píng)分對(duì)骶髂關(guān)節(jié)和脊柱MRI上的骨髓水腫進(jìn)行評(píng)分。另外，使用SPARCC的骶髂關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)法（該方法在MRI的T1針回旋序列上評(píng)估脂肪化生、侵蝕、增生和強(qiáng)直病變）進(jìn)行因果關(guān)系分析。2位獨(dú)立的讀片人員對(duì)187例基線和48周時(shí)的MRI T1及STIR序列進(jìn)行評(píng)分，他們都沒有見過患者。評(píng)分使用2位讀片人員所給分值的平均分。使用第48周ASAS40和ASDAS主要改善（ASDAS MI≥2.0）的Logistic模型對(duì)基線超敏CRP水平、SPARCC MRI炎癥和SSS侵蝕評(píng)分進(jìn)行分析，對(duì)治療進(jìn)行校正。

8.2.3 結(jié)果平均年齡32歲（標(biāo)準(zhǔn)差7.8），60.5%為男性，平均病程2.5年（標(biāo)準(zhǔn)差1.8）。73%的患者HLA-B27陽性，81%的患者在基線時(shí)符合ASAS MRI影像標(biāo)準(zhǔn)。基線CRP、SPARCC骶髂關(guān)節(jié)炎癥和SSS侵蝕評(píng)分是兩組第48周時(shí)ASAS40和ASDAS MI應(yīng)答的顯著預(yù)測(cè)因素，而脂肪化生、增生或強(qiáng)直則不是?；€分值越高，應(yīng)答的可能性越大。

8.2.4 結(jié)論 在抗TNF治療開始前存在客觀的疾病活動(dòng)表現(xiàn)（如CRP、MRI上的炎癥性或侵蝕性病灶），能夠預(yù)測(cè)治療應(yīng)答。

8.3 對(duì)接受TNF阻滯劑治療的AS患者的N端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）水平進(jìn)行長期評(píng)價(jià)：疾病持續(xù)活動(dòng)的一個(gè)標(biāo)志物？

8.3.1 背景和目的 NT-proBNP是一種強(qiáng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。近期的研究結(jié)果顯示，TNF阻滯劑治療的AS患者短期炎癥控制能夠降低它的水平。還沒有對(duì)使用TNF阻滯劑的AS患者的NT-proBNP水平進(jìn)行長期評(píng)估的研究。因此，對(duì)AS患者使用TNF阻滯劑前和長期治療后的NT-proBNP水平進(jìn)行經(jīng)線評(píng)價(jià)，并探索它與持續(xù)的疾病活動(dòng)之間的可能聯(lián)系。

8.3.2 方法 前瞻性納入48例AS患者（NY標(biāo)準(zhǔn)），既往和現(xiàn)在都沒有心血管疾病或心臟超聲上的收縮性心功能障礙，適合進(jìn)行抗TNF治療。在基線，治療12個(gè)月和24個(gè)月后對(duì)他們進(jìn)行外周NT-proBNP水平、臨床及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（包括BASDAI、ASDAS、ESR和CRP、傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，如血壓、BMI、腰圍）以及治療數(shù)據(jù)的評(píng)估。統(tǒng)計(jì)分析包括：ANOVA檢驗(yàn)或Friedman檢驗(yàn)以檢驗(yàn)基線、治療12個(gè)月和治療24個(gè)月的差異；Mann-Whitney檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)用來檢驗(yàn)治療24個(gè)月后疾病活動(dòng)度（無活動(dòng)、中度活動(dòng)和高度活動(dòng)/極高度活動(dòng)）的差異；以及多變量線性回歸分析。所有的分析使用檢驗(yàn)水準(zhǔn)α = 0.05。

8.3.3 結(jié)果 基線時(shí)，所有的患者均為活動(dòng)性。中位NT-proBNP水平為23.5pg?mL-1，6.2%的患者NT-proBNP水平增高，但沒有心臟收縮功能障礙的證據(jù)。多變量線性回歸分析顯示，NT-proBNP水平在基線與ESR（P = 0.003）和脈壓（P = 0.025）獨(dú)立相關(guān)。治療12個(gè)月和治療24個(gè)月后的經(jīng)線評(píng)價(jià)顯示，所有的疾病參數(shù)均有改善，而NT-proBNP

水平顯著下降。需要注意的是，在治療后24個(gè)月，疾病活動(dòng)度（ASDAS-CRP 2.1）持續(xù)為高/非常高的患者，其NT-proBNP水平高于疾病活動(dòng)度為無活動(dòng)或中度活動(dòng)的患者。這種差異在基線和治療后12個(gè)月時(shí)也存在，進(jìn)一步支持了這個(gè)發(fā)現(xiàn)。進(jìn)一步比較治療24個(gè)月后ASDAS-CRP 2.1持續(xù)不變患者的基線參數(shù)后發(fā)現(xiàn)，這些患者年齡更大、女性居多，基線BMI、BASDAI和ASDAS-ESR也更高。多變量分析未發(fā)現(xiàn)與治療24個(gè)月時(shí)較高的ASDAS-CRP獨(dú)立相關(guān)的因素。

8.3.4 結(jié)論 抗TNF治療的AS患者，疾病活動(dòng)度持續(xù)高或非常高，但不伴有心臟收縮性改變，表現(xiàn)為NT-proBNP長期持續(xù)較高。這一新發(fā)現(xiàn)提示，該指標(biāo)可能能夠反映長期的炎癥狀態(tài)。

8.4 進(jìn)行TNF-α治療的嚴(yán)重銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)

8.4.1 背景和目的 關(guān)于銀屑病關(guān)節(jié)炎患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的研究很少。一般觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，除了原發(fā)病本身，治療措施（包括傳統(tǒng)DMARDs、TNF抑制劑和光療）也會(huì)增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。皮膚銀屑病本身與非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。研究目的在于比較接受TNF抑制劑治療的嚴(yán)重銀屑病關(guān)節(jié)炎患者和總體人群的腫瘤發(fā)病率。

8.4.2 方法 納入英國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)生物制劑注冊(cè)的所有銀屑病關(guān)節(jié)炎患者（2002年至2006年），通過國家腫瘤注冊(cè)（使用ICD10編碼）確定腫瘤的患者。所有的患者都從注冊(cè)開始時(shí)進(jìn)行隨訪，直到死亡或2011年12月31日（兩者為先的一個(gè)）。使用全英格蘭人群的年齡和性別特異性的腫瘤發(fā)病率計(jì)算整個(gè)隊(duì)列和各性別隊(duì)列的總體腫瘤

（ICD10：C1～C9）和NMSC（C44）的標(biāo)準(zhǔn)化患病率比值（SIR）。

8.4.3 結(jié)果 709例患者隨訪5286人年，平均年齡45.7歲，中位病程11年。平均DAS28評(píng)分為6.0。11例患者在基線前注冊(cè)為腫瘤，這些患者沒有再發(fā)生其他腫瘤。在基線，幾乎所有（98%）的患者既往使用過或正在使用甲氨蝶呤，45.6%的患者既往使用過或正在使用環(huán)孢菌素。只有163例（23%）患者能夠在基線時(shí)獲得患者的PUVA保留情況，其中11例（6.7%）有PUVA暴露；26例患者出現(xiàn)了27次腫瘤時(shí)間，包括14例皮膚腫瘤（12例非

黑色素瘤皮膚癌，2例黑色素瘤）?？傮w上，相較總體人群，本隊(duì)列的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)沒有增加。非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，盡管準(zhǔn)確的估計(jì)值是低傾向性，提示發(fā)病例數(shù)少。

8.4.4 結(jié)論 在這個(gè)TNF抑制劑時(shí)代，早期納入的嚴(yán)重活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎患者人群中，總體惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)和總體人群相似。NMSC發(fā)病率增加，可能與銀屑病關(guān)節(jié)炎本病、皮膚銀屑病、光療和/或免疫調(diào)節(jié)治療相關(guān)。

8.5 美國注冊(cè)中初次使用生物制劑治療的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行TNF抑制劑治療的持續(xù)時(shí)間及預(yù)測(cè)因素

8.5.1 背景和目的 只針對(duì)生物DMARDs（單藥和聯(lián)合使用傳統(tǒng)口服DMARDs）治療銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的注冊(cè)數(shù)據(jù)。研究目的在于對(duì)初始TNF抑制劑治療（單藥或聯(lián)合治療）患者的特點(diǎn)進(jìn)行歸納，估計(jì)初始TNF抑制劑治療時(shí)間的長短，確認(rèn)和初始TNF抑制劑應(yīng)用時(shí)長相關(guān)的特點(diǎn)。

8.5.2 方法 使用來自美國Corrona注冊(cè)的數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：銀屑病關(guān)節(jié)炎，年齡> 18歲，2005年1月1日后初次使用TNF抑制劑，隨訪時(shí)間至少

3個(gè)月。使用Kaplan-Meier曲線進(jìn)行幸存分析，估計(jì)TNF抑制劑開始使用（單藥治療或聯(lián)合治療）的時(shí)間。使用構(gòu)成比風(fēng)險(xiǎn)模型確認(rèn)與治療可能無效相關(guān)的因素。估計(jì)了單藥或聯(lián)合用藥的傾向性評(píng)分，根據(jù)傾向性可能為基礎(chǔ)的逆向可能性加權(quán)進(jìn)行比較。計(jì)算治療更改的中位時(shí)間。

8.5.3 結(jié)果 519例初次使用生物制劑的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，TNF抑制劑聯(lián)合用藥和單藥應(yīng)用的比例分別為61%和39%。51%初始TNF抑制劑治療的患者為女性，平均年齡為51.6歲，平均病程為6.3年。聯(lián)合治療組中女性的比例更高、臨床疾病活動(dòng)指數(shù)（CDAI）更高、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）更高、糖尿病史比例更高以及甲氨蝶呤的使用率更高。在銀屑病匹配的患者初始TNF抑制劑治療的聯(lián)合和單藥治療組的治療時(shí)間分別為32.8個(gè)

月和30.8個(gè)月。與治療更改顯著相關(guān)的因素包括通過mHAQ和CDAI計(jì)算的殘疾指數(shù)。該模型校正了年齡、性別和BMI、酒精使用、吸煙史、mHAQ和患者選擇了何種治療方案（單藥或聯(lián)合治療）。不同的TNF抑制劑治療情況（單藥對(duì)比聯(lián)合治療）因藥物不同而不同。例如，ETN單藥治療的持續(xù)時(shí)間大于聯(lián)合治療的持續(xù)時(shí)間，HR為1.93。而IFX聯(lián)合治療的持續(xù)時(shí)間大于單藥治療的持續(xù)時(shí)間，HR為0.46。

8.5.4 結(jié)論 在Corrona注冊(cè)中，超過1/3的患者初始抗TNF治療是單藥治療。校正了銀屑病病情后，TNF抑制劑單藥治療和聯(lián)合治療的患者總體存活率相似。殘疾與疾病活動(dòng)度更高與單藥治療時(shí)間較短相關(guān)。不同TNF抑制劑的藥物治療存活率存在一些差異，可能與基礎(chǔ)病嚴(yán)重程度、免疫源性和/或其他因素相關(guān)。

8.6 脊柱關(guān)節(jié)炎與心腦血管死亡率增加相關(guān)

8.6.1 背景和目的 OnSpA是一個(gè)人群為基礎(chǔ)的脊柱關(guān)節(jié)炎研究，以一個(gè)超過1300萬人口的省為整體。之前認(rèn)為，脊柱關(guān)節(jié)炎可能增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，但尚不清楚銀屑病關(guān)節(jié)炎患者是否增加血管死亡率。探索了脊柱關(guān)節(jié)炎的血管死亡率以及影響因素。

8.6.2 方法 對(duì)1995年4月至2011年3月的新發(fā)脊柱關(guān)節(jié)炎、年齡≥15歲、居住在加拿大Ontario的患者進(jìn)行了一個(gè)人群為基礎(chǔ)的回顧性隊(duì)列研究。共有21 878例脊柱關(guān)節(jié)炎患者和87 504例

對(duì)照（匹配年齡、性別和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)）。主要結(jié)局是死亡報(bào)告中心血管事件或腦血管事件作為主要死因?？紤]到隊(duì)列的樣本量很大，使用了標(biāo)準(zhǔn)差以比較脊柱關(guān)節(jié)炎病例與對(duì)照在基線時(shí)的差異。使用Cox構(gòu)成比風(fēng)險(xiǎn)模型，估計(jì)病例組和對(duì)照組在血管死亡率上的差異。計(jì)算粗風(fēng)險(xiǎn)比和校正風(fēng)險(xiǎn)比，校正內(nèi)容包括冠心病和腦血管疾病、腫瘤、糖尿病、癡呆、炎癥性腸病、高血壓、慢性腎病和周圍血管病。另外，在脊柱關(guān)節(jié)炎患者使用一個(gè)獨(dú)立模型以確認(rèn)和血管性死亡率相關(guān)的混雜變量。最后，使用Kaplan-Meier法建立生存曲線，并使用Long-Rank檢驗(yàn)比較不同組之間生存率的差異。

8.6.3 結(jié)果 在脊柱關(guān)節(jié)炎隊(duì)列，53%為男性，平均年齡46歲，隨訪169 307人年。對(duì)照組隨訪692 499人年。血管死亡風(fēng)險(xiǎn)比值粗值和校正值分別為1.49和1.36，提示AS組血管死亡事件風(fēng)險(xiǎn)增加36%～49%。男性和女性的血管死亡風(fēng)險(xiǎn)粗值分別為1.63和1.31。病例組和對(duì)照組的冠心病、腦血管病、癡呆和糖尿病的患病率差不多，但脊柱關(guān)節(jié)炎組的炎癥性腸病、高血壓和慢性腎病的患病率更高。血管性疾病死亡事件的預(yù)測(cè)因素為年齡、男性、低收入、慢性腎病和周圍血管?。ú话ü谛牟『湍X血管病）。KM曲線顯示AS患者血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

8.6.4 結(jié)論 這是第一個(gè)以人群為基礎(chǔ)的研究，顯示脊柱關(guān)節(jié)炎與血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。這一新的發(fā)現(xiàn)促使學(xué)者們進(jìn)行一個(gè)更加優(yōu)化的策略以篩查和治療脊柱關(guān)節(jié)可改變的血管危險(xiǎn)因素。

8.7 對(duì)于早期中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者，英夫利昔單抗加上萘普生相比萘普生單藥并不增加骶髂關(guān)節(jié)及脊柱MRI上的新發(fā)脂肪病變的發(fā)生率

8.7.1 背景和目的 現(xiàn)在，MRI上中軸骨骨髓的脂肪病變被看作是最早的炎癥后改變，早于中軸脊柱關(guān)節(jié)炎的新骨形成。一些TNF-α抑制劑的研究顯示，抗TNF治療下的炎癥消除與增加的脂肪病變?cè)u(píng)分相關(guān)。這很容易讓人想到，TNF阻滯劑可能因此促進(jìn)中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者的新骨形成。本分析的目的在于，比較TNF抑制劑聯(lián)合萘普生和單用萘普生治療早期中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者28周，兩者在脂肪病變形成率上的區(qū)別。

8.7.2 方法 INFAST研究的第一部分為英夫利昔單抗的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：初次使用生物制劑患者，年齡18～48歲，早期（病程 < 3年），活動(dòng)性中軸脊柱關(guān)節(jié)炎（MRI上有活動(dòng)性骶髂關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)）?；颊?58例，按2∶1的比例隨機(jī)分為聯(lián)合治療組（靜脈注射英夫利昔單抗mg?kg-1，第0，2，6，12，18和24周治療+萘普生1000 mg?d-1，共106例）和單藥治療組（安慰劑靜注+萘普生1000 mg?d-1，共52例）。在基線和治療28周時(shí)進(jìn)行骶髂關(guān)節(jié)和脊柱的MRI，根據(jù)柏林評(píng)分體系進(jìn)行活動(dòng)性炎癥及脂肪病灶的評(píng)分，包括對(duì)臨床數(shù)據(jù)（包括治療分配）不知情的讀片人員進(jìn)行詳細(xì)的骶髂關(guān)節(jié)脂肪變性評(píng)分。

8.7.3 結(jié)果 147例患者獲得了完整的脊柱MRI信息（聯(lián)合治療組99例，單藥治療組48例），143例患者獲得完整的骶髂關(guān)節(jié)MRI信息（97例為聯(lián)合治療組，46例單藥治療組）。在基線，兩組在骨炎和脂肪病變?cè)u(píng)分方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組28周時(shí)的脊柱和骶髂關(guān)節(jié)炎炎癥較基線時(shí)均顯著下降，而聯(lián)合治療組效果更為顯著，脊柱和骶髂關(guān)節(jié)的骨炎評(píng)分均較低。同樣，兩組的脊柱和骶髂關(guān)節(jié)脂肪病變?cè)u(píng)分較基線均顯著增加，而兩個(gè)治療組28周時(shí)的脂肪病變?cè)u(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

8.7.4 結(jié)論 本研究中，對(duì)于中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者，有效抗炎治療與骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱的脂肪病灶評(píng)分增加獨(dú)立相關(guān)（在治療臂）。該結(jié)果提示，炎癥消失后的脂肪病灶形成可能是中軸脊柱關(guān)節(jié)炎普遍的一個(gè)病理機(jī)制，不是抗TNF治療的直接作用。

8.8 炎癥性慢性腰背痛患者行骶髂關(guān)節(jié)彩超的 價(jià)值

8.8.1 背景和目的 超聲評(píng)價(jià)骶髂關(guān)節(jié)的應(yīng)用之前還沒有深入研究過。本研究旨在評(píng)價(jià)炎癥性慢性腰背痛患者使用彩超發(fā)現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)活動(dòng)性炎癥病變的診斷價(jià)值。

8.8.2 方法 納入標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)病例，年齡 > 18歲，慢性炎癥性腰背痛（腰背痛持續(xù)時(shí)間 > 3個(gè)月，隱匿起病，運(yùn)動(dòng)后改善，休息后無好轉(zhuǎn)），夜間痛（起床后好轉(zhuǎn)），未明確診斷（患者可能是漏診的脊柱關(guān)節(jié)炎），骨科或全科醫(yī)師給予申請(qǐng)中軸MRI。符合改良紐約標(biāo)準(zhǔn)的強(qiáng)直性脊柱炎患者納入對(duì)照組。臨床評(píng)估包括BASDAI、BASFI和HAQ。由一位不知道研究設(shè)計(jì)方案的風(fēng)濕科醫(yī)師根據(jù)這項(xiàng)技術(shù)，使用My lab機(jī)（Esaote）及多頻凸束傳導(dǎo)器

（1～8 MHz）進(jìn)行超聲評(píng)價(jià)。使用標(biāo)準(zhǔn)化檢查技術(shù)以發(fā)現(xiàn)彩超中增加的局部灌注。當(dāng)骶髂關(guān)節(jié)內(nèi)或周圍發(fā)現(xiàn)彩超信號(hào)時(shí)，使用頻譜多普勒計(jì)算抵抗指數(shù)（RI）。彩超US骶髂關(guān)節(jié)炎定義為任意一個(gè)骶髂關(guān)節(jié)陽性彩超信號(hào)RI > 0.75。下列序列用于MRI評(píng)估：T1加權(quán)脊柱回復(fù)（SE）和短tau回轉(zhuǎn)恢復(fù)（STIR）。MRI骶髂關(guān)節(jié)炎根據(jù)ASAS的活動(dòng)性骶髂炎癥病變來定義。使用MRI作為金標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算彩超US標(biāo)準(zhǔn)診斷骶髂關(guān)節(jié)炎的敏感性、特異性、陽性和陰性預(yù)測(cè)值。

8.8.3 結(jié)果 共納入44例患者。24例（54%）為男性，平均年齡40歲，中位病程2年。中位BASDAI為4.8，平均BASFI為3.6，平均HAQ為0.6。10例為強(qiáng)直性脊柱炎患者。在所有的患者中，21例MRI上顯示為骶髂關(guān)節(jié)炎，其中4例為活動(dòng)性骶髂關(guān)節(jié)炎，另17例為炎癥性腰背痛。彩超US診斷骶髂關(guān)節(jié)炎的敏感性為62%，特異性為91%，炎性預(yù)測(cè)值為87%，陰性預(yù)測(cè)值為72%。而強(qiáng)直性脊柱炎患者組的情況為：敏感性75%，特異性83%，陽性預(yù)測(cè)值為75%，陰性預(yù)測(cè)值為83%。在炎癥性腰背痛患者，診斷檢驗(yàn)值為：敏感性59%，特異性94%，陽性預(yù)測(cè)值91%，陰性預(yù)測(cè)值70%。

8.8.4 結(jié)論 彩超可能是診斷活動(dòng)性骶髂關(guān)節(jié)炎的實(shí)用有效工具。需要更大樣本的研究證實(shí)。

8.9 從類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血液中高效識(shí)別抗TNF治療的無應(yīng)答者

8.9.1 背景和目的 在過去15年里，批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物治療藥物逐漸增加。很多患者使用抗TNF治療，其中30%～40%的患者治療效果不佳，疾病仍持續(xù)惡化。指導(dǎo)疾病處理的工具能夠提前發(fā)現(xiàn)患者對(duì)抗TNF治療無應(yīng)答，從而能讓這些患者尋求替代治療方案以更快緩解癥狀，避免不必要的治療副作用，并避免進(jìn)一步的疾病進(jìn)展。

8.9.2 方法 對(duì)4個(gè)發(fā)表的基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫中的91例患者進(jìn)行區(qū)分因素的檢驗(yàn)，以確定抗TNF無應(yīng)答者。基因表達(dá)標(biāo)本在患者抗TNF藥物英夫利昔單抗治療前進(jìn)行收集，歸納疾病相關(guān)生物信號(hào)機(jī)制以提供穩(wěn)定量化的生物狀態(tài)。使用規(guī)范化Logistic回歸發(fā)現(xiàn)并確定無應(yīng)答者的指標(biāo)，選擇評(píng)價(jià)指標(biāo)閾值以優(yōu)化檢測(cè)結(jié)果，獲得高特異性。

8.9.3 結(jié)果 重復(fù)的10倍交叉驗(yàn)證獲得高特異性的無應(yīng)答者預(yù)測(cè)，此時(shí)仍然能夠正確確定相當(dāng)比例的無應(yīng)答者。在獨(dú)立英夫利昔單抗治療隊(duì)列（包括一個(gè)獨(dú)立的27人隊(duì)列）中進(jìn)行預(yù)測(cè)，4個(gè)指標(biāo)逐個(gè)剔除，獲得ROC曲線下面積在63%～80%之間，P值分別為0.029和0.15。檢測(cè)指標(biāo)能夠特異性檢測(cè)英夫利昔單抗與治療靶TNF的反應(yīng)性，因?yàn)樵谛〉睦孜魡慰梗笴D20）和妥珠單抗治療隊(duì)列中不存在應(yīng)答的相關(guān)性。

8.9.4 結(jié)論 本研究中發(fā)現(xiàn)的指標(biāo)能夠識(shí)別那些可能對(duì)英夫利昔單抗無應(yīng)答的患者，因此應(yīng)改用其他生物治療。該項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果在多個(gè)不同的患者隊(duì)列都能強(qiáng)力預(yù)測(cè)無應(yīng)答的患者。

收稿日期：2015-02-01；修回日期：2015-03-16

第二篇：2012年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)

《中國肺癌雜志》 2012年11期

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2012年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)——小細(xì)胞肺癌治療研究進(jìn)展

吳侃夏冰馬勝林

【摘要】：正第48屆美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年會(huì)于2012年6月1日-5日在美國芝加哥召開,現(xiàn)就本次大會(huì)關(guān)于小細(xì)胞肺癌(small celll ungcancer,SCLC)治療的研究進(jìn)展作一介紹。

【作者單位】： 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院;杭州市第一人民醫(yī)院醫(yī)療集團(tuán);杭州市腫瘤醫(yī)院放療科;

【關(guān)鍵詞】： 氨柔比星 小細(xì)胞肺癌 臨床腫瘤學(xué) 拓?fù)涮婵?研究進(jìn)展 治療方案 二線治療 放療 依托泊苷 化療

【基金】：杭州市重大科技創(chuàng)新項(xiàng)目(No.20112313A01)資助~~

【分類號(hào)】：R734.2

【正文快照】：

第48屆美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society ofClinical Oncology,ASCO)年會(huì)于2012年6月1日-5日在美國芝加哥召開,現(xiàn)就本次大會(huì)關(guān)于小細(xì)胞肺癌(small celllung cancer,SCLC)治療的研究進(jìn)展作一介紹。1SCLC的一線治療1.1局限期SCLC的治療化療(4個(gè)周期EP方案:依托泊苷+順鉑)聯(lián)合

第三篇：2014美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)：聚焦抗癌新藥

AZD9291

AZD9291是AstraZeneca研發(fā)的第三代EGFR抑制劑，能夠克服T790M耐藥突變。II期試驗(yàn)（NCT01802632）入組了199例非小細(xì)胞肺癌耐藥患者，其中132例確定T790M耐藥突變。所有患者總應(yīng)答率為51%，T790M陽性患者應(yīng)答率為64%，T790M陰性患者應(yīng)答率為23%，T790M陽性患者疾病控制率為96%。AZD9291目前的進(jìn)度貌似已經(jīng)超過Clovis Oncology的CO-1686，并且已經(jīng)拿到FDA突破性藥物資格，AstraZeneca自估年銷售峰值30億美元。

Sonidegib

Sonidegib是Novartis研發(fā)的Hedgehog信號(hào)通路抑制劑，II期試驗(yàn)（NCT01327053）入組了194例晚期基底細(xì)胞癌患者和36例轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌患者。Sonidegib治療晚期基底細(xì)胞癌的應(yīng)答率、疾病控制率分別為47.0%、90.9%，中位持續(xù)應(yīng)答時(shí)間為3.9個(gè)月；Sonidegib治療晚期基底細(xì)胞癌的應(yīng)答率、疾病控制率分別為15.4%、92.3%，中位持續(xù)應(yīng)答時(shí)間為4.6個(gè)月。Sonidegib與vismodegib作用于同一靶點(diǎn)，預(yù)計(jì)年銷售峰值5億美元左右。

Lenvatinib

Lenvatinib是Eisai研發(fā)的VEGFR/FGFR/PDGFR/RET/KIT抑制劑，II期試驗(yàn)（NCT01529112）入組了135例二線治療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者。Lenvatinib組與安慰劑組應(yīng)答率分別為10.1%、2.2%，疾病控制率分別為42.7%、19.6%，中位PFS分別為20.9周、7.9周，OS分別為38.4周、24.1周。Lenvatinib是作為三線藥物用于無藥可治的患者，III期如果能夠復(fù)制這一結(jié)果，有望構(gòu)筑化療、EGFR靶向療法之后的新防線。

antroquinonol（安卓?。?/p>

研究發(fā)現(xiàn)，安卓健能有效地抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移并啟動(dòng)癌細(xì)胞的程序性凋亡和自噬作用，進(jìn)而殺死癌細(xì)胞。研發(fā)團(tuán)隊(duì)更明確地以實(shí)驗(yàn)證明，安卓健在癌細(xì)胞里所扮演的角色為蛋白質(zhì)脂肪酸轉(zhuǎn)移酵素抑制劑，藉由抑制蛋白質(zhì)脂肪酸轉(zhuǎn)移酵素的活性，間接地抑制主導(dǎo)癌細(xì)胞增生的重要訊息傳遞上游因子Ras，開啟癌細(xì)胞走向死亡的途徑。目前，安卓健正在美國做二期臨床。國內(nèi)正在籌劃胰腺癌EAP臨床。

ABT-199

ABT-199是AbbVie研發(fā)的Bcl-2抑制劑，I期試驗(yàn)（NCT01328626）入組了84例復(fù)發(fā)型/難治型CLL/SLL患者和44例復(fù)發(fā)型/難治型非霍奇金淋巴瘤患者。ABT-199治療CLL/SLL的應(yīng)答率為79%（完全應(yīng)答率為22%），中位持續(xù)應(yīng)答時(shí)間為20.5個(gè)月；ABT-199治療非霍奇金淋巴瘤的應(yīng)答率為48%（完全應(yīng)答率為7.5%）。ABT-199的療效能夠與obinutuzumab、idelalisib、ibrutinib匹敵，有望成為第一個(gè)上市的Bcl-2抑制劑。

SAR3419

SAR3419是Sanofi/ImmunoGen共同開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物，由anti-CD19單抗和細(xì)胞毒藥物maytansinoid連接而成。II期試驗(yàn)（NCT01472887）入組了41例復(fù)發(fā)型/難治型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，應(yīng)答率為43.9%（完全應(yīng)答率為12.2%）。SAR3419還用于治療B-ALL。

阿帕替尼

阿帕替尼是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的VEGFR-2抑制劑，ASCO2014公布了該藥治療胃癌的III期試驗(yàn)結(jié)果和治療肝細(xì)胞癌的II期試驗(yàn)結(jié)果。胃癌III期試驗(yàn)（NCT01512745）入組了270例患者，按2:1分成阿帕替尼組、安慰劑組，應(yīng)答率分別為2.84%、0.00%，中位PFS分別為78天、53天（HR=0.44, P<0.0001），中位OS分別為195天、140天（HR=0.71, p<0.016）。

肝癌II期試驗(yàn)（NCT01192971）入組了121例患者，分成850 mg組和750 mg組，疾病緩解率分別為48.57%、37.25%，中位TTP分別為4.2個(gè)月、3.3個(gè)月，中位OS分別為9.7個(gè)月、9.8個(gè)月。胃癌III期數(shù)據(jù)不如II期，II期報(bào)道的應(yīng)答率是6.38%，中位OS是4.83個(gè)月vs 2.50個(gè)月，III期數(shù)據(jù)與索拉非尼+奧沙利鉑的II期數(shù)據(jù)相似（Invest New Drugs.2013, 31, 1573-1579.）。肝癌II期數(shù)據(jù)樂觀，索拉非尼的中位OS為10.7個(gè)月，中位TTP為5.5個(gè)月，阿帕替尼與索拉非尼相當(dāng)。

MM-121

MM-121是Sanofi以6.3億美元從Merrimack Pharmaceuticals買入的anti-HER3單抗，II期試驗(yàn)（NCT01447706）入組了223例鉑類藥物耐藥型/難治型卵巢癌患者，按2:1分成MM-121+紫杉醇組和紫杉醇組?？偦颊咧形籔FS分別為3.75個(gè)月、3.68個(gè)月（HR=1.03），biomarker 陽性患者HR=0.37，biomarker陰性患者HR=1.54。雖然對(duì)于總患者群未能顯著延長PFS，但biomarker 陽性患者有臨床獲益的可能，biomarker 陽性占總患者的34%。

Lurbinectedin

Lurbinectedin(PM01183)是西班牙PharmaMar研發(fā)的海鞘素衍生物，能夠與DNA的小溝共價(jià)結(jié)合。II期試驗(yàn)入組了81例鉑類藥物耐藥型/難治型卵巢癌患者，分成PM01183組和拓?fù)涮婵到M。疾病控制率分別為71%、52%，PFS分別為3.9個(gè)月、2.0個(gè)月（p=0.003），OS分別為10.6個(gè)月、5.7個(gè)月（p=0.029）。

CRLX101(Abstract#5581)CRLX101是Cerulean Pharma的lead candidate，將喜樹堿通過共價(jià)鍵綴合到環(huán)糊精-聚乙二醇共聚物，然后自組裝成納米粒。II期試驗(yàn)（NCT01652079）已入組30例復(fù)發(fā)型卵巢癌患者，治療后中位PFS為161天，6例患者PFS大于6個(gè)月。19例鉑類藥物耐藥型患者中，3例實(shí)現(xiàn)部分應(yīng)答，14例實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小。

MK-2206(Abstract#8015)MK-2206是NCI研究的一種AKT抑制劑，II期試驗(yàn)（NCT01294306）入組了80例厄洛替尼治療后疾病進(jìn)展的患者。聯(lián)用MK-2206、厄洛替尼治療后，EGFR突變型、野生型患者應(yīng)答率分別為9%、3%，疾病控制率分別為39%、47%，中位PFS分別為4.4個(gè)月、4.6個(gè)月?？偟膩碚fMK-2206是可能帶來臨床獲益的，但對(duì)于T790M突變產(chǎn)生的耐藥性，使用第三代EGFR抑制劑可能更好。

第四篇：電機(jī)工程學(xué)會(huì)年會(huì)論文

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□□作者姓名，作者姓名□□

作者單位，地址

郵編；

ENGLISH TITLE

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Addr.ABSTRACT:

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KEY WORD:

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摘要：□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□

關(guān)鍵詞：□□□□□；□□□□□；□□□□□

中文圖題 Fig

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中文表題 Tab

1.2二級(jí)標(biāo)題□□

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1.1 □二級(jí)標(biāo)題□□

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aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa外文采用Times New Roman字

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□□一級(jí)標(biāo)題□□

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致謝

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參

考

文

獻(xiàn)

[1] 參考文獻(xiàn)內(nèi)容:參考文獻(xiàn)正文用方正書宋簡(jiǎn)體

[2] 參考文獻(xiàn)內(nèi)容:參考文獻(xiàn)正文用方正書宋簡(jiǎn)體 [3] 參考文獻(xiàn)內(nèi)容:參考文獻(xiàn)正文用方正書宋簡(jiǎn)體

收稿日期： 作者簡(jiǎn)介：

姓名（出生年-），性別，籍貫，學(xué)歷，職稱，研究方向

模板說明：

1、大標(biāo)題：樣式為（標(biāo)題1）、字體為（黑體）、字號(hào)為（小二）、段落為“段前6p 段后6p”。

2、作者名(標(biāo)題2): 仿宋_GB2312(四號(hào))段后1p。

3、地址(樣式1): 宋體(五號(hào))段后7p。

4、摘要(樣式2)摘要兩字用宋體, 說明用宋體(小五)。

5、關(guān)鍵詞(標(biāo)題3)關(guān)鍵詞三字用黑體(小五)，說明用方正宋體(小五).段前6p 段后10p。

6、從正文往下改為雙欄排

欄間距為6.3毫米。

7、正文(正文): 用宋體(五號(hào))，外文用Times

-New Roman(五號(hào))

一級(jí)標(biāo)題(標(biāo)題4)：黑體(小四)段前3p 段后2p 二級(jí)標(biāo)題(標(biāo)題5)：黑體(五號(hào))段前2.5 段后2.5

致謝(樣式4)致謝兩字用宋體(五號(hào)), 說明用仿宋(小五).參

考

文

獻(xiàn)(標(biāo)題6)： 段前8p 段后2p 其四字用宋體（小四）中間空兩字 參考文獻(xiàn)內(nèi)容(圖表目錄):參考文獻(xiàn)正文用宋體(六號(hào))

8、其他

1)公式字號(hào)為“五號(hào)”上角字號(hào)為“小五”

次角為“小五” x2?5?x42

2)圖題和表題(小五號(hào))3)圖注和表正文(六號(hào))4)攝氏度用宋體

℃

5)比號(hào)

2∶3

6)標(biāo)點(diǎn)符號(hào)(方正書宋簡(jiǎn)體半角)： ,.;: “

”

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第五篇：美國胃腸病學(xué)會(huì)2007年會(huì)新近展-膽胰疾病進(jìn)展(英文)

What's New in Pancreaticobiliary Disease?

John Baillie, MB, ChB, FRCP, FASGE

Philadelphia, PA;Monday, October 17, 2007--The Pancreatic/Biliary Plenary Session presented on Monday, October 15 at the annual meeting of the American College of

Gastroenterology(ACG)featured submissions that received some of the highest scores from the ACG Education Committee.This report will highlight some of the more topical of these data, with a view toward the potential clinical implications.Correlation Between Pancreatic Ductal Changes on MRCP and Maximum Bicarbonate Levels During Secretin Stimulated ePFT

Pancreatic exocrine function has always been difficult and time consuming to measure.It has

also been unclear if changes in measurable components of pancreatic juice, such as bicarbonate, correlate in any useful way with anatomic abnormalities seen on cross-sectional imaging or endoscopic retrograde cholangiopancreatography.Alkaade and colleagues,[1] from the Saint

Louis University School of Medicine, used exocrine pancreatic functional testing(ePFT)to look at the relationship between maximal bicarbonate levels achieved during secretin-stimulated ePFT and the severity of pancreatic ductal changes seen on magnetic resonance

cholangiopancreatography(MRCP)according to the Cambridge classification.In this retrospective study, 62 patients were identified who underwent secretin stimulated ePFT between January 2005 and March 2007;of these, 38 patients underwent MRCP and ePFT within a period of 4 weeks.MRCP images revealed chronic pancreatitis(graded between “equivocal” and “severe” according to the Cambridge classification)in 16 patients.During ePFT, 26 patients had maximum bicarbonate levels greater than the cut-off value of 80 mmol/L;12 had levels ≤ 80 mmol/L.A strong correlation was found between the level of bicarbonate secretion as determined by ePFT and MRCP scores on Cambridge classification(P =.00001).Additionally, there was a significant difference between the mean values of maximum bicarbonate concentration during ePFT and the MRCP findings(normal [Cambridge] 0 vs equivocal [Cambridge] 1-4).The authors concluded that there is a high degree of correlation between the pancreatic duct changes as measured on MRCP(by Cambridge classification)and maximal bicarbonate level achieved during ePFT.Further studies--conducted prospectively--will be needed to establish the true clinical significance of these findings.Safety and Efficacy of EUS-Guided Ethanol Lavage of Pancreatic Cystic Lesions

Brugge and colleagues[2] reported the much-anticipated results of a prospective, multicenter, randomized, double-blinded study investigating the safety and effectiveness of injecting 80% ethanol into pancreatic cystic lesions for nonsurgical ablation.They hypothesized that the rate of pancreatic cyst ablation would be greater as a result of

injecting 80% ethanol solution as compared with physiologic(normal)saline.Fifty-four patients were consented for the study, but 12 had to be excluded due to prior interventions.The remaining 42 patients(mean age, 69 years;26 women, 16 men)with suspected benign mucinous(n=35)or nonmucinous(n=4)pancreatic cystic lesions and pseudocysts(n=3)were randomized to

endoscopic ultrasound with alcohol(EUS-ETOH)or saline(EUS-SL)injection.The median cyst size was 19 mm(range, 10-40mm).The cyst locations were head/uncinate(n=18), body(n=16), and tail(n=8).The change in size and rate of ablation were recorded: 10/23(43%)subjects had complete ablation of their cystic lesion as determined by imaging, all as a result of ethanol lavage(EUS-ETOH).There were 2 episodes of pancreatitis complicating this intervention;3 patients had their cysts surgically resected after lavage(1 intrapancreatic mucinous neoplasm that was 50% to

75% ablated by ethanol injection, 1 mucinous cyst that was 100% ablated with ethanol, and 1 that remained intact after saline lavage).The authors concluded that EUS-ETOH decreased

pancreatic cyst size and resulted in an ablation rate greater than that achieved with EUS-SL.This is an important study, as pancreatic cysts are being encountered with increasing frequency due to the ever-increasing resolution of computed tomography and magnetic resonance imaging, and due to the sensitivity of EUS.The $64,000 question is: do these ablated cysts “stay away” after ablation? Hopefully, Dr.Brugge and his team will follow these patients and report back in perhaps 5 years' time.Long-term Outcomes of Endoscopic Papillary Balloon Dilation vs Endoscopic Sphincterotomy

DiSario and colleagues[3] reported their results from the long-term follow-up of endoscopic

papillary balloon dilation compared with endoscopic sphincterotomy for the extraction of bile duct stones.This study provides data on the long-term outcome of patients who participated in a previous pivotal study that unfavorably compared endoscopic papillary balloon dilation of the duodenal papilla vs standard endoscopic sphincterotomy.In that study, 237 patients were randomized to endoscopic papillary balloon dilation or endoscopic sphincterotomy for biliary stone retrieval;30-day morbidity was 18%(7% severe, with 2 deaths)for endoscopic papillary balloon dilation and 3%(zero severe)for endoscopic sphincterotomy(P <.001).The study was terminated at the first interim analysis.The current study looked at the long-term outcome of endoscopic papillary balloon dilation vs endoscopic sphincterotomy in the same cohort.To date, 131(55%)

participants have been located and 34(14%)are known to be deceased.The mean follow-up was 9.7(8.3-11.0)years;63 endoscopic papillary balloon dilation and 68 endoscopic

sphincterotomy participants were located.None of the deaths following the study were related to pancreatic or biliary disease.Reliable data were available for 97 patients(70 women and 27 men)with a mean age of 44 years(26-95).The treatment groups were evenly matched.Multivariate regression analysis was performed on age, sex, cholecystectomy status, and presence or

absence of periampullary diverticula.None of these factors contributed to complications.Results showed that 18 of 63(29%)endoscopic papillary balloon dilation patients and 14 of 68(21%)endoscopic sphincterotomy patients had delayed complications related to their procedures, such as recurrent abdominal pain, bile duct stones, and/or jaundice.There was no statistical difference between the endoscopic papillary balloon dilation and endoscopic sphincterotomy patients overall, nor in individual category of complication.The authors concluded that(1)long-term complications of endoscopic papillary balloon dilation and endoscopic sphincterotomy occur at similar rates;and

(2)these findings do not support endoscopic papillary balloon dilation as the preferred treatment for bile duct stones to prevent long-term complications of endoscopic sphincterotomy.Hypertriglyceridemic Acute Pancreatitis

Finally, Nachnani and Campbell[4] conducted a nice study showing that acute pancreatitis

associated with hypertriglyceridemia has a different clinical profile than other forms of this disease.Data regarding the behavior of hypertriglyceridemic acute pancreatitis are limited.This study was designed to compare the clinical course and severity of hypertriglyceridemic acute pancreatitis and acute pancreatitis due to other causes, to determine whether the admission triglyceride level influences or predicts the course of hypertriglyceridemic acute pancreatitis, to assess how the severity of hypertriglyceridemic acute pancreatitis in patients with diabetes mellitus compares with that in nondiabetics, and to look at serum amylase and lipase values in hypertriglyceridemic acute pancreatitis.The study was a retrospective review of all patients discharged from 2 academic medical centers with a diagnosis of acute pancreatitis and hypertriglyceridemia over a 5-year period;2576

episodes of pancreatitis were identified, 27 of which were attributed to high serum triglycerides.Patients with hypertriglyceridemic acute pancreatitis were younger(38 ± 11 years)compared with those with acute pancreatitis of other causes(46 ± 14 years;P <.005)and had longer

hospitalizations(10.44 vs 3.96 days).It is interesting to note that nondiabetic patients with

hypertriglyceridemic acute pancreatitis had longer hospitalizations and required more intensive care unit care than those with diabetes.Up to one third of hypertriglyceridemic acute pancreatitis patients had a normal serum amylase or lipase level on admission, 11% had both normal amylase and lipase levels, and those who did have enzyme elevations showed serum lipase values generally much higher than amylase levels(often a 10-fold difference).These findings confirm the authors' impression, as their abstract title suggests, that “hypertriglyceridemic acute pancreatitis is(a)different(disease process compared with other form of acute pancreatitis).” References

1.Alkaade S, Balci NC, Momtahen A, et al.The severity of pancreatic ductal changes on

standard MRCP according to Cambridge classification correlate with the maximum

bicarbonate level achieved during secretin-stimulated pancreatic functional testing

(ePFT).Am J Gastroenterol.2007;102:S179.[#171]

2.Brugge WR, Collier K, McGreevy K, et al.Ethanol pancreatic injection of cysts: results of

a prospective, multicenter, randomized, double-blinded study.Am J Gastroenterol.2007;102:S192.[#209]

3.DiSario JA, Ogara MM, Price S, Hilden K, EDES group.Long term follow up on

endoscopic papillary balloon dilation compared to endoscopic sphincterotomy for the

extraction of bile duct stones.Am J Gastroenterol.2007;102:S188.[#195]

4.Nachnani J, Campbell DR.Hypertriglyceridemic acute pancreatitis is different.Am J

Gastroenterol.2007;102:S179.[#173]