第一篇：藥物化學基礎綜合

昆明理工大學碩士研究生入學考試《藥物化學基礎綜合》考

試大綱

適用專業(yè)：100701藥物化學

第一部分 考試形式和試卷結構

一、試卷滿分及考試時間

試卷滿分為300分，考試時間為180分鐘．

二、答題方式 答題方式為閉卷．

三、試卷的內容結構

有機化學

％ 藥物化學

％ 天然藥物化學

％

四、試卷的題型結構

填空題

選擇題

簡答題（包括概念解釋）

綜合題（包括合成題）

第二部分 考察的知識及范圍

一、有機化學

1.烷烴，環(huán)烷烴：結構，命名，性質和制備 2.烯烴：結構，命名，性質和制備，烯烴的加成反應 3.有機的基本反應機理：E1,E2,E1cb,SN1,SN2 4.炔烴和共軛雙烯：結構，命名，性質和制備，反應 5.立體化學：手性，旋光異構，幾何異構

6.鹵代烴，醇和醚：結構，命名，性質和制備，反應

7.醛和酮：結構，命名，性質和制備，羰基的親核加成、α活潑氫的反應的機理及應用

8.羧酸及其衍生物，胺：結構，命名，性質和制備，反應 9.芳核的親電取代：苯的一元親電取代

10.雜環(huán)化合物，酚，醌：結構，命名，性質和制備，反應 11.碳環(huán)化合物：周環(huán)反應

二、天然藥物化學

掌握天然藥物中有效成分的結構特點與類型；熟悉各類有效成分的理化性質、提取分離以及鑒別方法；了解典型有效成分的結構測定方法以及生物合成途徑。

(一)總論

1.天然藥物化學的概念、研究范圍、內容與任務。2.學習天然藥物化學的目的。

3.了解天然藥物化學成分主要的生物合成途徑。4.掌握天然藥物化學成分常用的提取與分離方法。5.掌握天然藥物化學成分結構研究的主要方法與程序。

(二)糖與苷

1.掌握單糖的絕對構型、端基差向異構、環(huán)氧結構及構象。2.掌握糖的化學性質：氧化反應，糠醛形成反應等。3.掌握苷鍵的裂解：酸催化水解反應，酶解等。4.熟悉糖、苷的主要提取、分離方法。5.熟悉糖、苷的分類。

6.熟悉糖的核磁共振譜（糖的1HNR-譜、13C-NMR譜基本特征，苷化位移）。7.了解糖鏈結構測定的一般程序及方法。

(三)苯丙素類

1.熟悉苯丙素類化合物的結構特點，了解苯丙酸類的基本結構，重要化合物。2.掌握香豆素的結構類型、理化性質（內酯性質等）。

3.掌握木脂素的定義、結構類型，重要化合物的結構、來源和生物活性。

(四)醌類化合物

1.掌握醌類化合物的結構類型及重要的理化性質（酸性及酸性強弱與結構的關系）。

2.了解醌類化合物的提取與分離方法，主要的生物活性。(五)黃酮類化合物

1.掌握黃酮類化合物的定義、基本結構、分類。2.掌握重要黃酮類化合物的結構、來源及生物活性。

3.掌握黃酮類化合物的性質與呈色反應：性狀、溶解度、酸堿性、呈色反應（鑒別反應）。

4.熟悉黃酮類化合物的提?。喝軇┨崛》?、堿提取酸沉淀法等；分離方法：聚酰胺柱色譜法、硅膠柱色譜法和凝膠柱色譜、pH梯度萃取法的原理以及它們與結構之間的關系。

5.掌握黃酮類化合物的檢識與結構測定：色譜法、紫外光譜、1HNR-譜、13C-NMR譜、MS在結構鑒定中的應用；結構鑒定實例。(六)萜類和揮發(fā)油

1.掌握萜的定義和分類，了解萜類化合物的異戊二烯規(guī)則和生源。2.單萜類：掌握重要的單萜化合物，環(huán)烯醚萜類化合物。

3.倍半萜類化合物：掌握重要的倍半萜化合物及生物活性，愈創(chuàng)木脂類及奧類。4.二萜及二倍半萜類：掌握重要的二萜化合物及生物活性。5.了解萜類化合物的提取與分離

6.揮發(fā)油：揮發(fā)油的定義、性質、組成、提取分離與鑒定。

(七)三萜及其苷類

1.掌握四環(huán)三萜及五環(huán)三萜的結構類型、重要的化合物及生物活性。2.掌握三萜類化合物及其苷類的主要理化性質。呈色反應、表面活性、溶血作用、沉淀反應等。3.了解三萜類化合物及其苷類的提取分離方法。(八)甾體及其苷類

1.掌握強心苷及皂苷的結構特點。

2.掌握強心苷及皂苷重要的理化性質與呈色反應。3.了解強心苷及皂苷的提取分離方法。4.了解強心苷及皂苷的生物活性。(九)生物堿

1.掌握生物堿的定義，生物堿在植物界的分布，生物堿的存在形式。2.掌握生物堿的分類與生源關系： 3.掌握生物堿的檢識和堿性。

4.了解生物堿合成的基本原理：環(huán)合反應，C-N鍵的裂解。

5.了解生物堿的提取與分離：總生物堿的提取，生物堿的分離，生物堿的提取與分離實例。(十)海洋天然藥物

1.了解海洋生物中的主要化合物的類型 2.了解海洋天然產物的研究實例。(十一)天然藥物的研究與開發(fā) 1.了解天然藥物的研究開發(fā)程序。

2.熟悉天然藥物中的活性成分的研究方法。

三、藥物化學

《藥物化學》是以化學藥物為研究對象，以化學和生物學的理論和方法為主要手段，研究化學藥物的結構、合成原理、生物效應，構效關系，以及新藥尋找基本途徑等的一門科學。

本大綱要求學生掌握藥物化學的基本理論、基本知識和基本技能；主要藥物的結構及藥理作用、合成制備路線、重要藥物的構效關系和尋找新藥的一些基本理論與途徑，為研究生入學后專業(yè)教育以及從事藥物研究工作奠定基礎。熟悉藥物化學在藥學中的地位和重要性。了解藥物化學的新理論和應用的進展。要求能從基本化工原料出發(fā)，經多步反應進行1至3個經典化學藥物的合成，并具有一定獨立性設計實驗方案、分析問題和解決問題的能力。

(一)緒論

了解藥物的定義，藥物的分類，藥物化學的研究對象，藥物化學的主要內容和任務，藥物化學的發(fā)展簡史，建國后我國藥物化學的發(fā)展與成就，藥物的研究與開發(fā)，以及藥物的質量與標準。[基本要求] 熟悉藥物化學的內容與任務，藥物化學的發(fā)展簡史及藥物研究與開發(fā)的基本過程。

了解我國藥物化學的發(fā)展與取得的成就，以及藥物的質量與標準。(二)中樞神經系統(tǒng)藥物

1.掌握鎮(zhèn)靜催眠藥以及抗癲癇藥的分類及代表性藥物的名稱與結構、結構特征以及合成方法，了解各類藥物藥效作用機制以及與結構的關系。2.掌握抗精神失常藥分類、及代表性藥物的名稱與結構、結構特征，合成、藥物結構及其構效關系。了解中樞興奮藥分類、及代表性藥物的名稱與結構特征。了解鎮(zhèn)痛藥分類、及代表性藥物的名稱與結構、結構特征以及新鎮(zhèn)痛藥研究方向。(三)外周神經系統(tǒng)藥物

1.掌握擬膽堿藥以及抗膽堿藥的分類及代表性藥物的名稱與結構、結構特征，合成、藥物結構及其構效關系。掌握擬腎上腺素藥的分類及代表性藥物的名稱與結構、結構特征，合成、藥物結構及其構效關系。熟悉膽堿受體與腎上腺素受體激動劑與阻斷劑結構特征及藥效團模型。

2.掌握組胺H1受體分類及代表性藥物的名稱與結構、結構特征，合成、藥物結構及其構效關系。掌握局部麻醉藥物的分類及代表性藥物的名稱與結構、結構特征，合成、藥物結構及其構效關系。了解肌肉松馳藥發(fā)展、分類和各代表藥物的名稱與結構、結構特征、藥物結構及其構效關系。(四)循環(huán)系統(tǒng)藥物

1.掌握離子通道的藥物的分類，代表性藥物的名稱、結構、結構特點、合成、構效關系以及藥理作用特點。熟悉作用于有關受體和有關遞質的藥物的分類，各類代表性藥物的名稱、結構、結構特點、合成、構效關系以及藥理作用特點。了解NO供體藥物作用機制代表性藥物的名稱、結構特點、藥理作 用特點與應用。

2.掌握血管緊張素轉化酶抑制劑、利尿劑、HMG-還原酶抑制劑代表藥物的名稱、結構、結構特點、合成、構效關系以及藥理作用。了解單胺氧化酶抑制劑代表性藥物的名稱、結構特點、構效關系以及藥理作用。(五)消化系統(tǒng)藥物

1.掌握H2受體拮抗劑以及質子泵抑制劑的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展過程，其代表藥物的名稱、結構、結構特征、合成、構效關系以及藥理作用。掌握止吐藥的分類，各代表藥物的名稱、結構、結構特征、合成、構效關系以及藥理作用。2.了解肝膽疾病的輔助治療藥物及其分類、代表藥物的名稱、結構特點與基本藥理。(六)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

掌握解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥分類及代表性藥物名稱、結構、結構特點、構效關系以及藥理作用。了解新的非甾體抗炎藥的研究方向。

(七)抗腫瘤藥物

掌握烷化劑分類及代表性藥物名稱、結構、結構特點、合成、構效關系以及藥理作用。掌握抗代謝藥物及代表性藥物名稱、結構、結構特點、構效關系以及藥理作用。熟悉抗腫瘤抗生素分類、代表性藥物和重要抗腫瘤的植物藥有效成分。

(八)抗生素

掌握β-內酰胺類抗生素的發(fā)展、分類及代表性藥物名稱、結構、結構特點、合成、構效關系以及藥理作用。熟悉四環(huán)素類抗生素的發(fā)展、結構特點及代表性藥物名稱、結構、結構特點。熟悉氨基糖甙類、大環(huán)內酯類、氯霉素類抗生素的發(fā)展、分類及代表性藥物名稱、結構特點、構效關系以及藥理作用。

(九)化學治療藥

掌握喹諾酮類、磺胺類抗菌藥以及抗結核藥物的發(fā)展、分類及代表性藥物名稱、結構、結構特點、合成、構效關系以及藥理作用。掌握抗真菌藥物的發(fā)展、分類及代表性藥物名稱、結構、結構特點、合成、構效關系以及藥理作用。了解抗病毒藥物以及抗寄生蟲藥物的發(fā)展、分類及代表性藥物名稱、結構特點、藥理作用。

(十)利尿藥和合成降血糖藥

了解利尿藥以及合成降血糖藥物的結構分類和各代表性藥物的名稱、化學結 構和特征以及合成。

(十一)激素

掌握甾體激素的發(fā)展、分類及代表性藥物名稱、結構、結構特點、合成、構效關系以及藥理作用。了解前列腺素、肽類激素及代表性藥物名稱、結構、結構特征。

(十二)維生素

掌握維生素分類及代表性藥物名稱、結構、結構特點、構效關系以及藥理作用特點。

本大綱中所謂代表性藥物一般系指其所屬類別藥物在選用教材（每章節(jié)）中的列舉詳述的藥物。

第二篇：藥物化學實驗報告

北京廣播電視大學醫(yī)藥分校

北京廣播電視大學《藥物化學》實驗報告

姓名：學號：組別：_2013秋藥學班_____成績：

【實驗名稱】阿司匹林（乙酰水楊酸）的合成【實驗時間】2014年5月25日

【實驗目的】 1.通過本實驗，掌握阿司匹林的性狀、特點和化學性質

2.熟悉和掌握酯化反應的原理和實驗操作

3.鞏固和熟悉重結晶的原理和實驗方法

4.了解阿司匹林中雜質的來源和鑒別

【實驗材料】[儀器] 錐形瓶、溫度計、水浴器、鐵架臺及其附件、玻璃棒、吸濾瓶(布氏漏

斗)、漏斗、濾紙、燒杯、結晶皿，量筒

[藥品] 水楊酸、醋酐、濃硫酸、乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉、1%三氯化鐵溶液、濃鹽酸

【實驗操作】(1)脂化

1.在250ml的錐形瓶中，加入水楊酸2.0g，醋酐5.0ml；

2.然后用滴管加入5滴濃硫酸，緩緩地旋搖錐形瓶，使水楊酸溶解。

3.將錐形瓶放在水浴上慢慢加熱至85~90℃，維持溫度10min。

4.然后將錐形瓶從熱源上取下，使其慢慢冷卻至室溫。

5.在冷卻過程中，阿司匹林漸漸從溶液中析出。

6.在冷到室溫，結晶形成后，加入水50ml；

7.并將該溶液放入冰浴中冷卻。

8.待充分冷卻后，大量固體析出，抽濾得到固體，冰水洗滌，并盡量壓緊抽干，得到阿司匹林粗品。

9.空氣中風干，稱重，粗產物約1.8g。

（2）初步精制

1.將阿司匹林粗品放在150ml燒杯中，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液25ml

2.攪拌到沒有二氧化碳放出為止(無氣泡放出，嘶嘶聲停止)。

3.有不溶的固體存在，真空抽濾，除去不溶物并用少量水（5-10ml）洗滌。

4.另取150ml燒杯一只，放入濃鹽酸4-5ml和水10ml，將得到的濾液慢慢地分多次倒入燒杯中，邊倒邊攪拌。

Redstone7054@126.com 主講人：李云巍1

5.阿司匹林從溶液中析出

6.將燒杯放入冰浴中冷卻，抽濾固體

7.用冷水洗滌，抽緊壓干固體

8.轉入表面皿上，干燥約1.5g。mp.133~135℃。

9.取幾粒結晶加入有5mL水的小燒杯中，加入1-2滴1%三氯化鐵溶液，觀察有無顏色反

（3）精制

1.將所得的阿司匹林放入25ml錐形瓶中加入少量的熱的乙酸乙酯（約3-4ml）

3.在水浴上緩緩地不斷地加熱直至固體溶解，如不溶，則熱濾

4.濾液冷卻至室溫，或用冰浴冷卻，阿司匹林漸漸析出

5.抽濾得到阿司匹林精品

6.稱重、測熔點。mp.135~136℃。

（4）鑒別試驗

1.取本品0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化鐵一滴，即呈紫色

2.取本品0.5g，加碳酸鈉試液10ml，煮沸2分鐘后，放冷，加過量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并發(fā)生醋酸臭氣。

五、注意事項

1.前體藥物是指將有生物活性的藥物分子與前體基團鍵合，形成在體外無活性的化合物。在體內經酶或非酶作用，重新釋放出母體藥物的一類藥物。

2.儀器要全部干燥，藥品也要實現(xiàn)經干燥處理，醋酐要使用新蒸餾的，收集139~140℃的餾分。.注意控制好溫度（水溫90℃）

4.幾次結晶都比較困難，要有耐心。在冰水冷卻下，用玻棒充分磨擦器皿壁，才能結晶出來。

5.由于產品微溶于水，所以水洗時，要用少量冷水洗滌，用水不能太多。

6.有機化學實驗中溫度高反應速度快，但溫度過高，副反應增多。

7.使用抽濾泵的時候注意，先拔下抽濾管再關泵。

8.產品盡量抽壓緊實。

【結論與討論】

【思考題】

第三篇：藥物化學學習心得

藥物化學學習心得

生老病死是自然規(guī)律，是每個人都要經歷的過程。人類為了自身生存，在與疾病作斗爭的過程中，發(fā)現(xiàn)和發(fā)展了藥物。因而，藥物與每個人的生活都是息息相關的。

幼年時的我總是對藥有很強的好奇心，總想弄清楚為什么那小小的藥片是怎樣制成的。隨著年齡的增長，學到的知識越來越多，對藥物又有了一些基本的了解。

生病要吃藥是基本常識，而藥物能治病的原理并不是人人都知道的。進入大學后，學校為了豐富我們的知識，給我們開設了藥物化學課。

藥物化學課的開設填補了我們對藥物知識方面的漏洞，也改正了我們生活中用藥的一些錯誤方法。因為這門課不是我們的專業(yè)課，老師沒有將特別專業(yè)的內容。為了便于我們理解藥物化學知識，老師經常會在課程內容中穿插些生活中用藥小知識，這使藥物化學課充滿趣味。

這引起了我對藥物化學的興趣。在課余時間我閱讀了一些有關藥物化學的資料，了解了了一些藥物化學的歷史，以及本專業(yè)與藥物化學的關系。藥物的歷史可追溯到上古時代，人類在與疾病作斗爭的過程中，發(fā)現(xiàn)和發(fā)展了藥物。由于受到當時自然科學發(fā)展水平的限制，早期藥物主要來源是自然界存在的物質及其粗加工產品。從19世紀開始，有機化學的迅速發(fā)展及實驗醫(yī)學的興起，促進了藥物的研究，是藥物發(fā)展進入了一個新階段。其主要成就是從具有治療作用的植物藥物中分離，提純得到有效成分。如從罌粟中提取嗎啡；從顛茄及洋金花中分離得到阿托品；從草麻黃和木賊麻黃中分離麻黃堿。這些成就是人們認識到：藥物其治療作用的物質基礎是存在于早期藥物中的一些化學物質。進入20世紀后，有機化學的發(fā)展，是人工合成化合物成為獲取新化學物質的重要來源；實驗醫(yī)學的發(fā)展，使大量合成的新化合物可在實驗模型上篩選，以獲取有治療作用的化合物。20世紀中葉以來，自然科學和技術得到了蓬勃發(fā)展，有了許多新的發(fā)現(xiàn)，使人們對藥物結構及核酸、蛋白質、酶等大分子化合物的結構與功能有了深入了解。

那一粒粒的藥片包含著許多人的心血，正是因為有那么多人的辛苦付出，那小小的藥片才有著那么大的作用。一個藥物從發(fā)現(xiàn)到臨床應用，一般要經歷下列階段：候選藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)明，藥理作用篩選，藥效學評價，工藝學研究，制劑研究，質量控制，臨床研究等。

雖然這門課的課時并不長，但我們從中學到了很多的知識。通過一個學期的學習，我對藥物有了更深的了解。以前一直都想知道藥物是怎么使人們的身體恢復健康，這個問題現(xiàn)在也得到了答案。這門課的學習也為我們的專業(yè)課學習奠定了基礎，現(xiàn)代生物技術用于研究新藥，開辟了一條藥物研究的新途徑。

藥物化學這門課與其他課程最大的區(qū)別就是貼近生活。以前買藥時并不清楚要注意些什么，只知道聽從藥店店員的介紹。通過學習才知道有些要是處方藥，這些藥必須要有醫(yī)生的處方才能用。俗話說：“是藥三分毒?！彼幬锎嬖谝恍┒靖弊饔?，在使用時要注意。課程中記憶深刻的是姜片能夠治暈車，這方法可以是暈車的我不用再擔心旅途問題。

相信在今后的生活中藥物化學知識會起到很大的作用，這才體現(xiàn)出了學習藥物化學的重要性。

生物技術082

張麗梅

（學號：083135225）

第四篇：藥物化學簡答

現(xiàn)代新藥設計：

1）以受體作為藥物的作用靶點

2）以酶作為藥物的作用靶點

3）以離子通道作為藥物作用的靶點

4）以核酸作為藥物的作用靶點

藥物和受體相互作用方式：化學鍵的作用

1）共價鍵

2）離子鍵

3）氫鍵

4）疏水鍵

5）范德華力

6）離子-偶極鍵及偶極-偶極鍵

7）電荷轉移復合物

8）金屬配合物

2、設計優(yōu)良的載體前藥應該符合的標準：

1）前藥應無活性或活性低于母體前藥

2）藥物與載體一般以共價鍵連接

3）藥物與載體間的連接在體內一定能斷開

4）前藥以及在體內釋放出來的載體必須是無毒的5）母體藥物的釋放要足夠快

3、前藥設計的目的和應用可概括為以下四個方面：

1）提高生物利用度和生物膜通透性

3）

提高藥物的靶向性

3）延長藥物作用時間

4）改善藥物的水溶性、穩(wěn)定性、克服不良氣味或理化性質以適應制劑的需要

順鉑的作用機制是使用腫瘤細胞DNA停止復制，阻礙細胞的分裂。進人細胞后，在體內與DNA單鏈內的兩個堿基間形成封閉的螯合環(huán)(極少數(shù)是在雙鏈間形成鰲合環(huán))，就擾亂了DNA的正常雙螺旋結構)使其局部變性生活而喪失復制能力。

***環(huán)磷酰胺毒性較低的原因：

環(huán)磷酰胺是一種前藥，在體外對腫瘤細胞無效，進入體內，由于所含的酶不同，導致代謝產物不同，在正常組織中的代謝產物是無毒的4-酮基環(huán)磷酰胺和羧酸化合物，而腫瘤組織中缺乏正常組織所具有的酶，代謝途徑不同，經非酶促反應β-消除生成丙烯醛和磷酸氮芥，后者經非酶水解生成去甲氮芥，這三個代謝產物都是較強的烷化劑。因此，環(huán)磷酰胺對正常組織的影響較小，其毒性比其他的氮芥類藥物小。

***抗菌增效劑：阿莫西林+克拉維酸鉀

青霉素+丙磺酸

磺胺甲口惡唑+甲氧芐啶

*****喹諾酮結構與活性的關系（必考）

（1）

毗啶酮酸的A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效結構，變化較小。其中3位C0OH和4位C=0與DNA螺旋酶和拓撲異構酶Ⅳ結合，為抗菌活性不可缺少的部分。

（2）B環(huán)可作較大改變，可以是駢合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)吡啶環(huán)(X=N,Y?=CH)、嘧啶環(huán)(X=N,Y=N)等。

(3)1位N上若為脂肪烴基取代時，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基和羥乙基中，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基和氟乙基抗菌活性最好;若為脂環(huán)烴取代時，在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、1(或2)-甲基環(huán)丙基中,其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物上。

1位N上可以為苯基或其他芳香基團取代,若為苯基取代時,其抗菌活性與乙基相似,其中2,4-二氟苯基較佳,對革蘭陽性菌作用較強。

(4)2位引入取代基后，其活性減弱或消失。

(5)5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基團取代時，活性減弱。

(6)6位不同的取代基對活性的貢獻大小順序為F>Cl>?CN≥NH2≥H,6位引入氟原子較6位為H的類似物的抗菌活性大30倍,這歸因于6位氟代化物使藥物與細菌DNA螺旋酶的親和力增加2~17倍,對細菌細胞壁的穿透性增加1~70倍。

(7)7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環(huán)取代時，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪取代基最好。

(8)8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，可使活性增加,但光毒性也會增加。若為甲基甲氧基取代和乙基取代，光毒性降低。若1位與8位間成環(huán)，產生的光學異構體的活性有明顯的差異。

結構與毒性的關系

毒性：①喹諾酮類藥物結構中3,4位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂鐵、鋅等形成整合物不僅降低了藥物的抗菌活性,同時也使體內的金屬離子流失，尤其對婦女、老人和兒童能引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用;②光毒性;③藥物相互反應(與P450);④另有少數(shù)藥物還有中樞滲透性,增加毒性(與GABA受體結合)、胃腸道反應和心臟毒性。

食物可以延緩吸收，應飯前吃，可以與金屬離子絡合，因此不宜和牛奶等鈣、鐵等食物和藥品同時服用。盡量避免光照。不和藥物P450聯(lián)用

喹諾酮類抗菌藥作用機制：抑制DNA的螺旋酶和拓撲異構酶Ⅳ，從而起到抗菌作用。

磺胺類藥物作用機制：該學說認為磺胺類藥物能與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸(PABA)產生競爭性拮抗，干擾了細菌的酶系統(tǒng)對PABA的利用，PABA是葉酸(的組成部分，葉酸為微生物生長中必要物質，也是構成體內葉酸輔酶的基本原料。

請寫出組胺H1受體拮抗劑按結構可分為哪幾類?分別寫出每類藥物的代表藥物通用名稱。

經典H1受體拮抗劑:乙二胺類：曲吡那敏，氨基醚類：苯海拉明

丙胺類：馬來酸氯苯那敏(撲爾敏)

非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑

：三環(huán)類：氯雷他定

哌嗪類：鹽酸西替利

嗪哌啶類：咪唑斯汀

苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥的哪些結構在酸性條件會發(fā)生變化?這種變化是可逆的嗎?在進行結構修飾時，可以通過哪些手段增加此類藥物的穩(wěn)定性?

1,2位的酰胺鍵和4,5中位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應，4、5位開環(huán)是可逆性反應，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)

在分子的C-7位和C-2位(C-5苯環(huán)取代的鄰位)引人吸電子取代基、1.2位或4,5位并人雜環(huán)。

抗高血壓藥按作用機制可分為哪些類型?并列舉出典型藥物。

β受體拮抗劑：鹽酸普萘洛爾

鈣通道阻滯劑：硝苯地平

血管緊張素轉化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑：卡托普利、氯沙坦

區(qū)別阿司匹林和對乙酰氨基酚可用什么試劑?

三氯化鐵溶液，對乙酰氨基酚呈藍紫色，阿司匹林不反應

寫出氮芥類藥物的結構通式，并闡述兩部分的作用分別是什么?

烷基化部分和載體部分

烷基化部分是抗腫瘤活性的功能基，載體部分可以用于改善該類藥物在體內的吸收、分太等藥代動力學性質，提高藥物的選擇性和活性，降低藥物的毒性。

試從喹諾酮類抗菌藥的結構分析其商性生原因，并簡述在指導臨床合理用藥時應該注意什么?

喹諾酮結構與活性的關系（必考）

（2）

毗啶酮酸的A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效結構，變化較小。其中3位C0OH和4位C=0與DNA螺旋酶和拓撲異構酶Ⅳ結合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性基團替代，以及4位酮羰基被硫酮基、亞氨基等取代均使抗菌活性減弱。

（2）B環(huán)可作較大改變，可以是駢合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)吡啶環(huán)(X=N,Y?=CH)、嘧啶環(huán)(X=N,Y=N)等。

(3)1位N上若為脂肪烴基取代時，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基和羥乙基中，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基和氟乙基抗菌活性最好;若為脂環(huán)烴取代時，在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、1(或2)-甲基環(huán)丙基中,其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物上。

1位N上可以為苯基或其他芳香基團取代,若為苯基取代時,其抗菌活性與乙基相似,其中2,4-二氟苯基較佳,對革蘭陽性菌作用較強。

(4)2位引入取代基后，其活性減弱或消失。

(5)5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基團取代時，活性減弱。

(6)6位不同的取代基對活性的貢獻大小順序為F>Cl>?CN≥NH2≥H,6位引入氟原子較6位為H的類似物的抗菌活性大30倍,這歸因于6位氟代化物使藥物與細菌DNA螺旋酶的親和力增加2~17倍,對細菌細胞壁的穿透性增加1~70倍。

(7)7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環(huán)取代時，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪取代基最好。

(8)8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，可使活性增加,但光毒性也會增加。若為甲基甲氧基取代和乙基取代，光毒性降低。若1位與8位間成環(huán)，產生的光學異構體的活性有明顯的差異。

結構與毒性的關系

毒性：①喹諾酮類藥物結構中3,4位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂鐵、鋅等形成整合物不僅降低了藥物的抗菌活性,同時也使體內的金屬離子流失，尤其對婦女、老人和兒童能引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用;②光毒性;③藥物相互反應(與P450);④另有少數(shù)藥物還有中樞滲透性,增加毒性(與GABA受體結合)、胃腸道反應和心臟毒性。

食物可以延緩吸收，應飯前吃，可以與金屬離子絡合，因此不宜和牛奶等鈣、鐵等食物和藥品同時服用。盡量避免光照。不和藥物P450聯(lián)用

名稱

主要缺乏癥

維生素A（視黃醇）

夜盲癥、干眼病，角膜軟化癥及皮膚粗糙等

維生素D3

兒童：佝僂病成人：骨軟化癥

維生素E（生育酚）

用于習慣性流產、不孕癥及更年期障礙、進行性肌營養(yǎng)不良、間歇性跛行及動脈粥樣硬化等

維生素K3

凝血障礙

維生素B1

腳氣病、多發(fā)性神經炎、胃腸疾病

維生素B2

嘴炎、舌炎、臉部皮脂溢、結膜炎、拍光

維生素B6

治療妊娠嘔吐、放射性嘔吐、異煙肼中毒、脂溢性皮炎劑粗糙病等

維生素B4

白細胞減少癥

維生素B3

粗糙病、擴大血管和降低血脂的作用

葉酸

巨幼紅細胞貧血

維生素B12

治療惡性貧血、巨幼紅細胞貧血

維生素C

壞血病、尿的酸化、高鐵血紅蛋白癥

第五篇：藥物化學總結

術語解釋

1．生物烷化劑 也稱烷化劑，屬于細胞毒類藥物，在體內能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團的化合物，進而與生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶類)中含有豐富電子的基團(如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等)進行親電反應和共價結合，使生物大分子喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。生物烷化劑是抗腫瘤藥物中使用最早，也是非常重要的一類藥物。2．抗代謝藥物 是一類重要的抗腫瘤藥物，通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑，導致腫瘤細胞死亡。

3．生物電子等排體(bioisosteres)具有相似的物理及化學性質的基團或分子會產生大致相似、相關或相反的生物活性。分子或基團的外電子層相似，或電子密度有相似分布，而且分子的形狀或大小相似時，都可以認為是生物電子等排體。

4.潛效化(1atentiation)就是將具有生物活性而毒性較大的化合物，利用化學方法把結構作適當改造；變?yōu)轶w外括性小或無活性的化合物，進入體內后，通過特殊酶的作用使其產生活性作用，從而提高選擇性。增強療效、降低毒性。是前藥的同義詞。

按化學結構可將目前臨床使用的生物烷化劑分為：①氮芥類；②乙撐亞胺類；③磺酸酯及多元醇類；④亞硝基脲類；⑤金屬鉑類配合物。這些藥物都具有在體內能形成缺電子的活潑中間體的化學結構。

氮芥類藥物的結構由兩部分組成：通式中的雙-β-氯乙胺部分(氮芥基)稱為烷基化部分，是抗腫瘤活性的功能基；R為載體部分，主要影響藥物在體內的吸收分布等藥代動力學性質，也會影響藥物的選擇性、抗腫瘤活性及毒性，因此通過選擇不同的載體可以達到提高藥物的選擇性和療效、降低毒性的目的，對氮芥類藥物的設計具有重要的意義。

當載體R為脂肪烴基時，稱為脂肪氮芥，如鹽酸氮芥、氧氮芥等；當載體R為芳香基時，稱為芳香氮芥，如苯丁酸氮芥等；當載體R為氨基酸時，稱為氨基酸氮芥，如美法倫、氮甲等；當載體R為雜環(huán)時，稱為雜環(huán)氮芥，如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等。

芳香氮芥中氮原子上的孤對電子和苯環(huán)產生共軛作用，減弱了氮原子的堿性，其作用機制也發(fā)生了改變；不像脂肪氮芥那樣很快形成穩(wěn)定的環(huán)狀乙撐亞胺離子，而是先失去氯原子生成碳正離子中間體，再與親核中心作用。其烷化歷程為單分子親核取代反應(SN1)。

與脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子堿性較弱，烷基化能力也比較低，因此抗腫瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。

載體部分 烷基化部分 1．氮芥類烷化劑的代表藥物有鹽酸氮芥和環(huán)磷酰胺。

鹽酸氮芥(chlormethine hydrochloride)是最早用于臨床的抗腫瘤藥物，只對淋巴瘤有效，且毒性大(特別是對造血器官)，對其他腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效，不能口 服，選擇性差。為了減低毒副作用，人們以氮芥為先導化合物進行結構修飾，主要通過減少氮原子上的電子云密度來降低氮芥的反應性，達到降低其毒性的作用，但這樣的修飾也降低了氮芥的抗瘤活性。

環(huán)磷酰胺含有一個結晶水時為白色結晶或結晶性粉末，失去結

晶水后即液化。其水溶液(2％)在pH 4.0～6.0時，磷酰氨基不穩(wěn)定，加熱時更易分解，而失去生物烷化作用。本品的抗瘤譜較廣，毒性比其他氮芥類藥物小，已經成為臨床上普遍使用的抗腫瘤藥物，廣泛用于惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經母細胞瘤等的治療。

環(huán)磷酰胺是運用潛效化概念設計的藥物。在環(huán)磷酰胺的分子中氮芥基連在吸電子的磷?；?，降低了氮原子的親核性，因此在體外幾乎元抗腫瘤活性。進入體內后，在正常組織中的代謝產物是無毒的 酮基環(huán)磷酰胺和羧基化合物，而在腫瘤組織中的代謝產物有丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是較強的烷化劑。因此環(huán)磷酰胺對正常組織的影響較小，其毒性比其他氮芥類藥物小。2．亞硝基脲類烷化劑卡莫司汀(carmustine)具有廣譜的抗腫瘤活性，其結構中的β-氯乙基具有較強的親脂性，易通過血一腦脊液屏障進入腦脊液中，因此適用于腦瘤、轉移性腦瘤及其他中樞神經系統(tǒng)腫瘤、惡性淋巴瘤等治療。與其他抗腫瘤藥物合用時可增強療效。其主要副作用為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制。

在亞硝基脲的結構中，由于N-亞硝基的存在，使得連有亞硝基的氮原子與相鄰的羰基之間的鍵變得不穩(wěn)定，在生理pH環(huán)境下易發(fā)生分解，生成親核性試劑與DNA的組分產生烷基化，達到治療的作用。

3．金屬鉑類配合物順鉑(cisplatin)為順式異構體，其反式異構體無效。臨床用于治療膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、惡性淋巴癌和白血病等。目前已成為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。

在室溫條件下對光和空氣穩(wěn)定、可長期貯存。本品加熱至l70。C即轉化為反式異構體，繼續(xù)加熱至27℃，熔融同時分解成金屬鉑。本品的水溶液不穩(wěn)定，臨床藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉。

第二節(jié)抗代謝藥物

抗代謝藥物在腫瘤的化學治療上占有較大的比重，約為40％。這類藥物的結構與正常代謝物很相似，且太多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結構作細微的改變而得。例如利用生物電子等排原理，以F或CH3、代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等。

用的抗代謝藥物有三類：①嘧啶拮抗物；②嘌呤拮抗物；③葉酸拮抗物。氟尿嘧啶用氟原予取代尿嘧啶中的5位氫原子后，由于氟的原子半徑和氫的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等，加之C—F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解，分子水平代替正常代謝物，因而是胸腺嘧啶合成酶的抑制劑。

在體內首先轉變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸(FUDRP)，與胸腺嘧啶合成酶結合，再與輔酶5，10-次甲基四氫葉酸作用，由于C-F鍵穩(wěn)定，導致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸(TDRP)，使胸腺嘧啶合成酶失活。從而抑制DNA的合成，最后導致腫瘤細胞死亡

2.呤拮抗物的代表藥物有巰嘌呤和磺巰嘌呤鈉。

巰嘌呤 本品是次黃嘌呤的衍生物，在體內經酶促轉變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)轉變?yōu)橄佘账?；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。

_磺巰嘌呤鈉(溶癌呤，sulfomercapririe sodium)是巰嘌呤的衍生物，其結構中引入了磺酸鈉基，增加了藥物的水溶性，對腫瘤組織有一定的選擇性，毒性較低。

3．葉酸拮抗物甲氨蝶呤(methotrexate)本品為葉酸的拈抗劑，和二氫葉酸還原酶的親和力比二氫葉酸強l000倍，幾乎是不可逆地和二氫葉酸還原酶結合，使二氫葉酸不能轉化為四氫葉酸，從而影響輔酶F的生成，進而抑制DNA和RNA的合成，阻礙腫瘤細胞的生長。

本品在強酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺鍵會水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。

第三節(jié)抗腫瘤抗生素 Anficancer Antibiotics 抗腫瘤抗生素分為兩類：①多肽類抗生素；②蒽醌類抗生素。

多柔比星(doxorubicin)和柔紅霉素edaunorubicJn)屬蒽醌類抗生素。多柔比星又

稱阿霉素，主要通過作用于DNA而達到抗腫瘤目的。柔紅霉素為多柔比星的結構類似物。

鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)是人們通過研究某些天然和合成的抗腫瘤藥物的構效關系而新設計的一個具有蒽醌母核的全合成藥物，用有氨基(或烴氨基)的側鏈代替多柔比星結構中的氨基糖，有可能保持活性而減小心臟毒性。

鹽酸米托蒽醌的抗腫瘤作用是多柔比星的5倍，心臟毒性較小。用于治療晚期乳

腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成八急性非淋巴細胞白血病復發(fā)。第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物

術語解釋

1．抗生素(antibiotics)是微生物的代謝產物或合成的類似物，在體外能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產生嚴重的毒副作用。多數(shù)抗生素用于治療細菌感染性疾病，某些抗生素還具有抗腫瘤、免疫抑制和刺激植物生長作用。

2．半合成抗生素(semi-synthetic antibiotics)在天然抗生素的基礎上發(fā)展起來，針對天然抗生素的化學穩(wěn)定性、毒副作用、抗菌譜等方面存在的問題，通過對天然抗生素進行結構改造，旨在增加穩(wěn)定性、降低毒副作用、擴大抗菌譜、減少耐藥性、改善生物利用度、提高治療效力及改變用藥途徑。半合成抗生素已取得較大的發(fā)展，如半合成青霉素和半合成頭孢菌素。因合成的原料來自天然產物，故名。

3．黏肽轉肽酶(peptidoglycan transpeptidase)是細菌細胞壁合成過程中的一種酶。在細菌細胞壁的合成中，首先由N-乙酰胞壁酸、N-乙酰葡萄糖胺和多肽形成線型高聚物，然后在黏肽轉肽酶的催化下，經轉肽(交聯(lián))反應形成網狀的細胞壁。β-內酰胺類抗生素的作用部位主要是抑制黏肽轉肽酶，使其催化的轉肽反應不能進行，從而阻礙細胞壁的形成，導致細菌死亡。

4．抗菌活性(antibacterial activity)是指藥物抑制或殺滅微生物的能力，可用體外抗菌試驗來測定。能夠抑制培養(yǎng)基內細菌生長的最低濃度稱之為最低抑菌濃度(minimal inhibitory,concentration，MIC)，能夠殺滅培養(yǎng)基內細菌或使菌數(shù)減少99.9％的最低濃度稱之為最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration，MBC)。5．抗菌譜(antibacterial spectrum)每種抗菌藥物都有一定的抑制或殺菌范圍，稱為抗菌譜，包括殺滅或抑菌的種類及濃度。某些抗菌藥物僅作用于單一菌種或局限于某一屬細菌，其抗菌譜窄。另一些藥物的抗菌范圍廣泛，稱為廣譜抗菌藥。

6．β-內酰胺酶抑制劑(13-1actamase inhibitor)是針對細菌對β-內酰胺抗生素產生耐藥機制，研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物。β-內酰胺酶是細菌產生的保護性酶，使某些β-內酰胺抗生素在未到達細菌作用部位之前將其水解開環(huán)失活，這是細菌對β-內酰胺抗生素產生耐藥性的主要機制。β-內酰胺酶抑制劑對β-內酰胺酶有很強的抑制作用，本身又具有抗菌活性，通常和不耐酶的β-內酰胺抗生素聯(lián)合應用以提高療效，是一類抗菌增效劑。

7．細菌的耐藥性(resistance of bacteria)又稱抗藥性，一般是指細菌與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對耐藥菌的療效降低或無效。細菌對抗生素(包括抗菌藥物)的耐藥機制主要有四種：①使抗生素分解或失去活性；②使抗菌藥物作用的靶點發(fā)生改變；③細菌細胞膜滲透性的改變或其他特性的改變使抗菌藥物無法進入細胞內；④細菌產生藥泵將已進入細胞的抗菌藥物泵出細胞。主要內容

第一節(jié)β-內酰胺抗生素

β-內酰胺抗生素是指分子中含有由四個原子組成的β-內酰胺環(huán)的抗生素。β-內酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團，在和細菌作用時開環(huán)，與細菌發(fā)生?；饔茫种萍毦纳L。而同時由于四元環(huán)的分子張力比較大，化學性質不穩(wěn)定，易開環(huán)導致失活。根據(jù)β-內酰胺環(huán)是否并有其他雜環(huán)以及并環(huán)的化學結構，β-內酰胺抗生素又可被分為青霉素類(penicillins)、頭孢菌素類(cephalosporins)以及非典型的β-內酰胺抗生素類。非典型的β-內酰胺抗生素主要有碳青霉烯(carbapenem)、青霉烯(penem)、氧青霉烷(oxypenam)和單環(huán)的β-內酰胺(monobactam)。

除單環(huán)類之外的β-內酰胺抗生素具有共同的結構特征：①都具有一個四元的β-內酰胺環(huán)，通過氮原子和鄰近的第三碳原子與第二個雜環(huán)相稠合，在β-內酰胺環(huán)羰基的鄰位有一個酰氨基，在與氮相鄰的碳原子上(2或3位)連有一個羧基；②稠合環(huán)都不共平面，青霉素和頭孢菌素分別沿著C-5和N-1或C-6和N-1軸折疊：③分子中環(huán)上有2或3個不對稱碳原子。

青霉素及所有β-內酰胺抗生素的作用機制認為是抑制細菌細胞壁的合成。

在細菌細胞壁的合成中，線型高聚物在黏肽轉肽酶的催化下，經轉肽(交聯(lián))反應形成網狀的細胞壁。β-內酰胺類抗生素的作用部位主要是抑制黏肽轉肽酶，使其催化的轉肽反應不能進行，從而阻礙細胞壁的形成，導致細菌死亡。

β-內酰胺類抗生素的結構和黏肽的末端結構類似，具有相似的構象，因而能取代黏肽的D-Ala-D-Ala，競爭性地和酶活性中心以共價鍵結合，構成不可逆的抑制作用。

1．青霉素(benzylpenicillin)是第一個用于臨床的抗生素，從青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得，臨床上常用其鈉鹽。本品臨床上主要用于革蘭陽性菌如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或嚴重的局部感染。但是本品在臨床使用時，對某些病人中易引起過敏反應，嚴重時會導致死亡。

青霉素的母核是由β-內酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)并合而成，兩個環(huán)的張力都比較大，另外β-內酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑的進攻，使β-內酰胺環(huán)破裂，當進攻試劑來自細菌則產生藥效，當進攻試劑來自其他情況則導致青霉素失效。

在強酸條件下或氯化高汞的作用下，發(fā)生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，后者不穩(wěn)定，釋放出二氧化碳，生成青霉醛。

在稀酸溶液中(pH 4.0)室溫條件下，發(fā)生重排生成青霉二酸，青霉二酸可經進一步分解生成青霉胺和青霉醛。

在堿性條件下，或在某些酶(例如β-內酰胺酶)的作用下，生成青霉酸，青霉酸加熱時易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸進一步分解生成青霉胺和青霉醛。遇到胺和醇時，胺和醇也同樣會向β-內酰胺環(huán)進攻，生成青霉酰胺和青霉酸酯。

2．在青霉素長期臨床應用中，發(fā)現(xiàn)其對酸不穩(wěn)定，不能口服，只能注射給藥；抗菌譜比較狹窄，對革蘭陽性菌效果比對革蘭陰性菌的效果好：在使用過程中，細菌逐漸產生一些分解酶(如β-內酰胺酶)使細菌產生耐藥性；有嚴重的過敏性反應。為了克服青霉素的缺點，人們對青霉素進行結構修飾，以6-APA為原料，在其6位上引入不同的側鏈，合成出數(shù)以萬計的半合成青霉素衍生物，找到了一些臨床效果較好的可口服的廣譜和耐酶青霉素。

耐酸青霉素的側鏈上大都具有吸電子基團，這是通過對含苯氧乙?；奶烊磺嗝顾豓耐酸可以口服的研究而得的。

耐酶青霉素的側鏈上都有較大體積的基團取代，阻止了化合物與酶活性中心的結合。又由于空間阻礙限制酰胺側鏈R與羧基間的單鍵旋轉，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應性。廣譜青霉素的側鏈中都具有親水性的基團(如氨基，羧基或磺酸基等)，這類抗生素的發(fā)現(xiàn)來源于對天然青霉素N的研究。

利用青霉素G為原料，經青霉素酰化酶水解，可得到6．氨基青霉烷酸(6-APA)．是半合成青霉素的原料。

6-APA與相應側鏈酸的縮合即得半合成青霉素，縮合方法通常是將側鏈酸做成酰氯、酸酐或以DCC作為縮合劑直接與6-APA縮合。3．天然頭孢菌素有頭孢菌素C，一般不直接作為藥用。

因此，對天然頭孢菌素進行結構改造，得到半合成頭孢菌素，如頭孢噻吩、頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢噻肟、頭孢他啶等。半合成頭孢菌素的原料7-ACA是由頭孢菌素C水解而制得，另一原料7-ADCA是由青霉素擴環(huán)而得到。

頭孢菌素的母核是四元的β-內酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)并合而成，這種稠合體系的環(huán)張力比青霉素母核的環(huán)張力小，另外頭孢菌素結構中C-2和C-3的雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛，因此頭孢菌素比青霉素穩(wěn)定。但是由于C-3位的乙酰氧基是一個較好的離去基團，且和C-2與C-3間的雙鍵以及β-內酰胺環(huán)形成一個較大的共軛體系，易接受親核試劑對β-內酰胺羰基的進攻，最后C-3位乙酰氧基帶著負電荷離去，導致β-內酰胺環(huán)開環(huán)，這是引起頭孢菌素活性降低的最主要原因。頭孢菌素進入體內后C-3位的乙酰氧基易被體內的酶水解而失活。

4．按上市的先后和抗菌性能的不同，臨床上將頭孢菌素類藥物劃分為一、二、三、四代。

5．半合成頭孢菌素的代表藥物

頭孢氨芐(cefalexin)是將青霉素結構改造的經驗用于半合成頭孢菌素的研究中而得到的，將氨芐西林的側鏈——苯甘氨酸引入到頭孢菌素中，同時將C-3位的乙酰氧基甲基換成甲基。本品對革蘭陽性菌效果較好，對革蘭陰性菌效果較差，臨床上主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療，口服吸收較好。

頭孢噻肟鈉(cefotaxime sodium)屬于第三代頭孢菌素衍生物，在其7位側鏈上，α位是順式的甲氧肟基，同時連有一個2-氨基噻唑的基團，甲氧肟基對β-內酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用，而2-氨基噻唑基團可以增加藥物與細菌青霉素結合蛋白的親和力，這兩個有效基團的結合使該藥物具有耐酶和廣譜的特點。本品結構中的甲氧肟基通常是順式構型(cis)，順式異構體的抗菌活性是反式異構體(trans)的40～100倍。在光照的情況下，順式異構體會向反式異構體轉化，其鈉鹽水溶液在紫外光照射下45min，有50％轉化為反式異構體，4h后，可達到95％的損失。因此，本品通常需避光保存，在臨用前加注射水溶解后立即使用。

6．β-內酰胺酶抑制劑屬于非經典β-內酰胺抗生素，是針對細菌對β-內酰胺抗生素產生耐藥機制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物，它們對β-內酰胺酶有很強的抑制作用，本身又具有抗菌活性。

代表藥物克拉維酸鉀(clavulanate potassium)，其環(huán)張力比青霉素大得多，因此易接受β-內酰胺酶結構中親核基團的進攻，是有效的β-內酰胺酶抑制劑。本品的抗菌活性微弱，單獨使用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應用以提高療效。例如：克拉維酸和阿莫西林組成復方制劑稱為奧格門汀，可用于治療耐阿莫西林細菌所引起的感染。

7．氨曲南(aztreonam)是第一個全合成單環(huán)β-內酰胺抗生素。第二節(jié)四環(huán)素類抗生素

四環(huán)素類抗生素是指由放線菌產生的具有并四苯結構的廣譜抗生素，代表藥物有金霉素、土霉素、四環(huán)素及半合成衍生物。

四環(huán)素類抗生素在干燥條件下都比較穩(wěn)定，但遇日光可變色。在酸性及堿性溶液

中都不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。

在酸性條件下，四環(huán)素類抗生素C-6上的羥基和C-5a上的氫發(fā)生消除反應，生成無活性橙黃色脫水物。另外，在pH 2～6條件下，C-4二甲氨基很易發(fā)生可逆的差向異構化，生成差向異構體。這些脫水產物及差向異構體的抗菌活性均減弱或消失。

在堿性條件下，由于OH-的作用，C-6上的羥基形成氧負離子，向C-11發(fā)生分子內親核進攻。經電子轉移，C環(huán)破裂，生成具有內酯結構的降解物。

四環(huán)素類藥物中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。

第三節(jié)氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌和細菌所產生的具有氨基糖苷結構的抗生素，代表藥物有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等。

第四節(jié)大環(huán)內酯類抗生素

大環(huán)內酯類抗生素的結構特征為分子中都含有一個內酯結構的14元或l6元大環(huán)，通過內酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。該類藥物對酸、堿不穩(wěn)定，在體內也易被酶分解，不論苷鍵水解、內酯環(huán)開環(huán)或脫去?；?，都可喪失或降低抗菌活性。其作用機制主要是抑制細菌蛋白質的合成。由于紅霉素的結構中多個羥基以及9位上羰基的存在，因此在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內脫水環(huán)合。

對紅霉素的C-6羥基和C-9羰基進行保護，得到一系列新藥，這是近一、二十年來半合成抗生素中最新的進展。

羅紅霉素(roxithromycin)是紅霉素C-9肟的衍生物，具有較好的化學穩(wěn)定性，抗菌作用比紅霉素強6倍，在組織中分布廣，特別在肺組織中的濃度比較高。

阿奇霉素(azithromycin)是第一個環(huán)內含氮的15元環(huán)的大環(huán)內酯紅霉素衍生物，具有更強的堿性，對許多革蘭陰性桿菌有較大活性，在組織中濃度較高，體內半衰期比較長，有良好的藥代動力學性質，可用于多種病原微生物所致的感染，特別是性傳染疾病，如淋球菌等的感染。

第五節(jié)氯霉素類抗生素

氯霉素含有兩個手性碳原子，有四個旋光異構體。其中僅1R，2R(-)即D(-)蘇阿糖型(threo)有抗菌活性，為臨床使用的藥物。合霉素是氯霉素的外消旋體，療效是氯霉素的一半，現(xiàn)已不用?；瘜W治療藥 術語解釋

1．喹諾酮類抗菌藥作用的靶點

喹諾酮類抗菌藥通過抑制細菌DNA的合成起到抗菌作用，最終導致細胞的死亡。喹諾酮類抗菌藥物通過抑制細菌DNA螺旋酶(DNA gyrase)抑制DNA的合成，DNA螺旋酶特異性催化改變DNA拓撲學反應。喹諾酮類抗菌藥的另一個靶點為拓撲異構酶Ⅳ。2．伍德菲爾德學說(wood-fields theory)該學說認為磺胺類藥物能與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸(p-aminobenzoic acid，PABA)產生競爭性拮抗，干擾了細菌的酶系統(tǒng)對PABA的利用。PABA是葉酸(folic acid)的組成部分，folic Acid為微生物生長中必要物質，也是構成體內葉酸輔酶的基本原料。PABA在二氫葉酸合成酶的催化下，與二氫蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氫蝶啶焦磷酸酯與對氨基苯甲酰谷氨酸合成二氫葉酸。再在二氫葉酸還原酶的作用下還原成四氫葉酸，為細菌合成核酸提供葉酸輔酶。

3．喹諾酮類藥物均具兩個并合的六元環(huán)，按母核結構可分類為：①萘啶酸類(naphthyridinic acids)；②噌啉羧酸類(einnolinie acids)；③吡啶并嘧啶羧酸類(pyridopy． fimidinic acids)；④喹啉羧酸類(quinolinic acids)。常用藥物除norfloxacin、ciprofloxacin外，還有左氟沙星(1evofloxacin)、氧氟沙星(ofloxaein)等。

4．Norfloxacin具有6位氟原子，7位哌嗪基團，使得此類藥物具有良好的組織滲透性，抗菌譜廣，對革蘭陰性菌和陽性菌都有明顯的抑制作用，特別是對包括綠膿桿菌在內的革蘭陰性菌的作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強。

喹諾酮類藥物的結構和藥物代謝顯示一定規(guī)律性。7位取代基的體積增大時，可以使其半衰期增加。將8位以氮取代時，生物利用度提高。1位大的取代基存在可使分布容積增加。大多數(shù)喹諾酮類抗菌藥的代謝物是3位羧基和葡萄糖醛酸的結合物。哌嗪環(huán)很容易被代謝，其代謝物活性生減少，而且其代謝物的結構差別較大。

5．此類藥物的另一代表藥物為ciprofloxacin，雖然抗菌譜與norfloxacin相似，但對腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團菌、金黃色葡萄球菌、脆弱擬桿菌等的最低抑菌濃度(MIC90)為0．008～2μg/ml，為此類藥物中抗菌活性最強的一個。以ciprofloxacin為先導化合物，在三個方面對其優(yōu)化。

1)增加對革蘭陰性菌的高度活性。主要為5．氨基-8-氟基取代的斯帕沙星(spar— floxacin)、5-甲基-8-氟基取代的洛美沙星(lomefloxacin)，它們在對革蘭陰性菌活性上比 ciprofloxacin強2～4倍。

2)改善對革蘭陽性菌的活性。代表藥物有sparfloxacin、莫西沙星(moxifloxacin)(除去5-氟基及8-甲氧基取代外，7位的哌嗪基被更復雜的雙環(huán)堿基取代)，它們的活性比ciprofloxacin強4～10倍。

3)增加抗厭氧菌的活性。如吉米沙星(gemifloxacin)不但在8位以N替代C變成雜環(huán)，而且7位堿基也被具有更多堿基的吡咯替代哌嗪環(huán)，其抗氧活性增加了2～4倍。5．喹諾酮類藥物通常的毒性為：①與金屬離子(Fe3+、Al3+、Mg2+、Ca2+)絡合；②光毒性；③藥物相互反應(與P450)。另有少數(shù)藥物還有中樞毒性(與GABA受體結合)、胃腸道反應和心臟毒性。這些毒性都與其化學結構相關。

第二節(jié)抗結核藥物 Tuberculostatics 抗結核藥物根據(jù)化學結構和來源分為合成抗結核藥和抗結核抗生素。合成抗結核藥主要包括異煙肼(isoniazid)、對氨基水楊酸(para—aminosalicylic acid)、乙胺丁醇(ethambutol)等。第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑

2． 甲氧芐啶(trimethoprim)的5．取代芐基．2，4-二氨基嘧啶類化合物對二1．磺胺類藥物的母體為對氨基苯磺酰胺(sulfanilamide)氫葉酸還原酶具有抑制作用，它對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有廣泛的抑制作用。其作用機制為可逆性抑N-氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，影響輔酶F的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質的合成，使其生長繁殖受到抑制。與磺胺類藥物聯(lián)用，使細菌的葉酸代謝受到雙重阻斷，從而使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍，同時使細菌的耐藥性減少。第四節(jié)抗真菌藥物 Antifungal Drugs 臨床上使用的抗真菌藥物按結構和來源不同可分為抗真菌抗生素、唑類抗真菌藥物和其他抗真菌藥物。

唑類抗真菌藥物以咪康唑、氟康唑、克霉唑、益康唑等為代表，此類藥物不僅可用于治療淺表性真菌感染，而且用于全身性真菌感染。

唑類抗真菌藥物通過抑制真菌細胞色素P-450，抑制真菌細胞內麥角甾醇的生物合成而起作用。

Fluconazole是根據(jù)咪唑類抗真菌藥物構效關系研究結果，以三氮唑替換咪唑環(huán)后，得到的藥物。它與蛋白結合率較低，且生物利用度高并具有易進入中樞的特點。

第五節(jié)抗病毒藥物 Antiviral Agents 抗病毒藥物分為四類：三環(huán)胺類(金剛烷胺)、核苷類、多肽類和其他類。第六節(jié)抗寄生蟲藥 Antiparasitic Drugs 抗寄生蟲藥可分為抗腸蟲藥、抗血吸蟲藥和抗瘧原蟲藥。

1．驅腸蟲藥按化學結構可分為哌嗪類、咪唑類、嘧啶類、三萜類和酚類。但目前臨床使用的驅蟲藥物幾乎都為咪唑類藥物。

阿苯達唑(albendazole)為苯并咪唑化合物。Albendazole是以四咪唑衍生物為先導化合物。

2．抗瘧藥抗瘧藥物多為天然產物及其合成衍生物，奎寧(quinine)為最早應用于臨床上的抗瘧藥物?？诜褂昧蛩峥鼘?quinine sulfate)，注射用其二鹽酸鹽。Quinine為從金雞納樹皮中提取得到，從該植物中還得到了奎尼丁(quinidine)、辛可寧(cincho nine)和辛可尼定(einehonidine)。

Quinine的分子由兩部分組成，喹啉及通過醇與喹核堿相連。分子中有四個手性碳，即C-

3、C-

4、C-

8、C-9，其光學立體異構活性各不相同。在金雞納生物堿間立體化學的差別可導致藥效不同。Quinidine對氯喹(chloroquine)敏感的耐藥惡性瘧原蟲物種的活性比quinine大2～3倍，在體內也有相同的結果，只是quinidine比quinine有更大的心臟副作用和降血壓作用。

將quinine的仲醇基與氯甲酸乙酯反應，生成quinine的前藥稱為優(yōu)奎寧(euquinine)，又稱無味奎寧，適于兒童患者服用。

青蒿素(artemisinin)是我國科學家從菊科植物黃花蒿(Artemisia annua Linn)分離出的新型結構的倍半萜內酯，具有十分優(yōu)良的抗瘧作用，包括對ehloroquine有耐藥性的惡性瘧原蟲感染。但具有口服活性低、溶解度小、復發(fā)率高等缺點。

將c—l0羰基還原得到二氫青蒿素(dihydroartemisinin)，抗瘧比artemisinin強一倍，它為artemisinin在體內的還原代謝物。Dihydroanemisinin經醚化得蒿甲醚(artemether)、蒿乙醚(ar— teether)，其構型均為β-構型。Dihydroartemisinin進行酯化得artemisinin琥珀酸酯——青蒿琥酯(artesunate)，其結構為α-構型，雖然其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，但制成粉針后可以靜注。Artemisinin的結構與活性關系研究表明：內過氧化物對活性存在是必需的，脫氧青蒿素(雙氧橋被還原為單氧)完全失去抗瘧活性。Artemisinin抗瘧活性的存在歸于內過氧化物．縮酮一乙縮醛一內酯的結構。疏水基因的存在和過氧化的位置對其活性至關重要。激 素 術語解釋

1．激素(hormone)指由內分泌腺上皮細胞直接分泌進入血液或淋巴液的一種化學信使物質。

2．甾類激素(steroid hormones)指激素中含有甾核的一類物質，其生理活性極為廣泛。可分為性激素(雌激素、孕激素和雄激素)和皮質激素。3．抗激素(antihormone)指可以和激素受體結合，但不發(fā)生激素效應的藥物。臨床用于治療內源性激素作用過強的疾病。

4．甾體雌激素(steroid estrogens)由雌性動物卵巢所分泌的能促進雌性動物第二性征的發(fā)育和性器官成熟的物質。

5．雄性激素(androgens)由雄性動物睪丸所分泌的用于維持雄性生殖器官發(fā)育和促進第二性征發(fā)育的物質。

6．蛋白同化作用(protein assimilation)雄激素通過拮抗糖皮質激素對蛋白質的分解，直接刺激蛋白質的合成，增加紅細胞產生，促進中樞神經的功能，促進肌肉生長的作用。

7．腎上腺皮質激素(adrenocortical hormones)它是腎上腺皮質受到腦腺垂體分泌的促腎上腺激素的刺激所產生的一類激素?？煞譃樘谴x激素和礦質代謝激素兩類。8．孕激素(progestogens)雌性動物卵泡排卵后形成的黃體所分泌的激素。

第三節(jié)甾體激素

甾體激素具有多種生理活性。

將甾體激素按結構分類是從有機化學角度出發(fā)，常用于化學方面的研究。而按藥理作用分類對使用更為方便，甾體激素按藥理作用可分為：性激素與皮質激素。(一)雌激素

雌激素按結構類型可分為：甾體雌激素和非甾體雌激素。

雌甾烷具有環(huán)戊烷多氫菲的母核，其中A環(huán)芳香化，在c一13上有甲基取代。天然雌激素有三種：雌二醇(estradi01)，雌酚酮(estrone)，雌三醇(estri01)，活性比為1：0．3：0．1。

雌二醇是一種天然的甾體雌激素，由于結構中包含有苯酚結構，具有一定酸性，可溶于堿水。雌二醇的生理活性很強，但17位羥基易被氧化，成為羰基后活性下降。為了提高雌二醇的穩(wěn)定性及延長其作用時問，常在17位進行修飾：如在雌二醇的l7位引入乙炔基即得炔雌醇，17乙炔基阻礙了人體對該雌激素的氧化代謝，從而提高了其活性(約為雌二醇的l0～20倍)；將l7位羥基酯化，或將3位羥基醚化，則可因藥物脂溶性加大，可在體內脂肪小球中儲存，緩慢水解后而起作用，因而成為長效藥物。l7位羥基被氧化后成為雌酚酮其活性降低，做成硫酸酯單鈉鹽后也作為雌激素替代治療用藥，是結合雌激素的主要成分。

(二)非甾體雌激素及抗雌激素

在雌激素來源困難的時期，非甾體雌激素成為其代用品。己烯雌酚具有二苯乙烯結構，反式有效，順式無效。分子中含兩個苯酚結構，故具有酸性，也能被FeCl3，顯色。它雖無甾體結構，但活性較雌二醇強，這揭示雌激素的結構特異性較差，其結構中兩個酚羥基既是活性官能基，也可用于制備各種衍生物，常做成酯及酯的鈉鹽，以改善藥動學特性。

枸櫞酸他莫昔芬具有三苯乙烯結構，它是氯米芬的衍生物，兩者均是抗雌激素藥物。

(三)雄性激素和蛋白同化激素

雄性激素具有兩種主要活性：雄性活性和蛋白同化活性。藥用除了雄激素還發(fā)展出了用于促進蛋白質合成的蛋白同化激素。為了減少副反應，人們通過對雄性激素的結構修飾希望盡可能保留蛋白同化活性，減少雄性活性，一般經l9去甲或A環(huán)取代或 A環(huán)并環(huán)后，其雄激素活性有所減弱，但是要將雄激素作用和蛋白同化作用完全分開的目標至今未能達到。

人體內雄性激素的活性形式是二氫睪酮，貯存形式是睪酮，而將睪酮的17β羥基用丙酸酯化得到丙酸睪酮，三者的活性依次降低，而丙酸睪酮是一種酯，最為穩(wěn)定，脂溶性生較好，從而達到使用方便和長效的目的。(四)孕激素

孕激素(progestronesprogestogens)主要由卵巢黃體分泌，目前，孕激素主要與雌激素配伍用作口服避孕藥，也用在雌激素的替補治療中，減少副作用。由于黃體酮口服無效，因此第一個成為口服有效藥物的是睪酮衍牛物——炔孕酮(ethisterone)。

孕酮類化合物失活的主要途徑是6位羥基化，16位和17位氧化，或3、20位二酮被還原成二醇。因而結構修飾主要是在C-6及c-16位上進行。

另一類作為孕激素藥物的是雄激素結構改造的產物，如炔孕酮和炔諾酮。(五)腎上腺皮質激素

腎上腺皮質激素可分為鹽皮質激素(mineralocorticoids)及糖皮質激素(glucocorti— coids)。鹽皮質激素主要調節(jié)機體的水、鹽代謝和維持電解質平衡，因只限于治療慢性腎上腺皮質功能不全，臨床用途很少，未開發(fā)成藥物。糖皮質激素主要與糖、脂肪、蛋白質代謝和生長發(fā)育等有密切關系，是一類重要藥物。糖皮質激素化學結構修飾的主要目的集中在如何將糖、鹽兩種活性分開，以減少副作用。經過不懈努力，人們已經找到了活性強、副作用小的藥物。

氫化可的松是急慢性腎上腺皮質功能不全和失鹽型先天性腎上腺皮質增生癥替代治療的首選藥物。

醋酸地塞米松在孕甾烷的母核上，幾乎在可能被取代的位置上都引入了取代基。它是目前臨床上已經使用的最強的糖皮質激素，而鹽皮質激素活性的副作用大為減弱。其中尤以C-9F的引入最重要，這也是現(xiàn)在提高作用強度的不可缺少的手段。而在C-9引入氟的同時再在C-16上引入基團(如甲基)可消除鈉潴留作用。在C-6位引入氟原子后可阻滯C-6氧化失活，如醋酸氟輕松，其抗炎及鈉潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多，因而只能用于外用，治療皮膚過敏癥。維 生 素 學習要求

1．熟悉維生素A、維生素D和維生素E的化學結構、理化性質、活性形式及用途。

2．熟悉維生素C的化學結構、理化性質、活性形式及用途。了解維生素H的結構特點及用途。術語解釋

維生素(vitamin)：維生素是維持人類機體正常代謝功能所必需的微量營養(yǎng)物質，主要作用于機體的能量轉移和代謝調節(jié)，人體自己不能合成或合成量很少，必須由食物中供給。主要內容

第一節(jié)脂溶性維生素 第二節(jié)水溶性維生素