第一篇：注射制劑變更滅菌工藝的研究思路（共）

發(fā)布日期 20120418

欄目 化藥藥物評價(jià)>>綜合評價(jià)

標(biāo)題 注射制劑變更滅菌工藝的研究思路

作者 蔣煜[1] 張豹子[2] 部門 化藥藥學(xué)二部

正文內(nèi)容 摘要：近期，注射制劑變更滅菌工藝條件的補(bǔ)充申請較為多見。申請人多根據(jù)國食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)文發(fā)布的化學(xué)藥品注射制劑和多組分生化藥注射制劑的基本技術(shù)要求，為滿足無菌保證水平，對注射制劑提高了滅菌條件。由于前期研究不足，常導(dǎo)致不批準(zhǔn)的現(xiàn)象出現(xiàn)。為了更好地提高研發(fā)和評價(jià)效率，本文整理了關(guān)于變更滅菌工藝的研究思路和一些研究中應(yīng)關(guān)注的問題。

關(guān)鍵詞：注射制劑

變更滅菌工藝

研究思路

注射制劑是一類常見劑型，由于給藥途徑的特殊性，對其的質(zhì)量要求較高。注射制劑變更滅菌工藝條件是變更生產(chǎn)工藝中較有代表性的一類，此類變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯著的影響，根據(jù)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的分類原則，屬于III類變更，需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作。

當(dāng)前，注射制劑變更滅菌工藝條件的補(bǔ)充申請較為多見。部分申請人僅關(guān)注了無菌保證水平是否符合要求，卻忽視了提高滅菌條件后，使制劑中各組分，包括原料、輔料，以及包裝材料都處于更劇烈的溫度條件下，由此對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的影響?；谫|(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，建議從以下思路進(jìn)行研究：

首先關(guān)注產(chǎn)品的立題合理性，特別是某些早期上市，安全性擔(dān)憂較大、臨床治療性和用藥順應(yīng)性，以及劑型規(guī)格設(shè)計(jì)等方面不符合國食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)文要求的品種，應(yīng)對其立題合理性進(jìn)行全面評估。在立題可行的前提下，要結(jié)合原料藥的性質(zhì)、處方中輔料及溶劑的性質(zhì)、滅菌工藝的特點(diǎn)，包裝材料的特性等對產(chǎn)品進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗(yàn)證工作。質(zhì)量對比研究中，采用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為當(dāng)前認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。

在此研究思路下，我們對此類變更的研究關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了細(xì)化梳理，供研究者參考。需要說明的是，本文所涉及的僅為采用終端滅菌的注射制劑，暫不涉及采用無菌生產(chǎn)工藝的品種。

1、原輔料及處方分析

處方是藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是進(jìn)行研究和評價(jià)的基礎(chǔ)。變更滅菌工藝時(shí)，首先需要考慮是否需調(diào)整處方，即使處方不發(fā)生變更，研究者仍需要對處方與滅菌工藝變更的關(guān)聯(lián)進(jìn)行分析，為變更研究提供基礎(chǔ)。

1.1、原料藥的性質(zhì)

需要重點(diǎn)關(guān)注與滅菌工藝變更相關(guān)的理化性質(zhì)，如是否易氧化、是否易降解、pH值等。需要特別指出的是要充分考慮一些原料藥在溶液狀態(tài)下和固體狀態(tài)下穩(wěn)定性的差別。

對于某些需要過量投料的情況，如復(fù)方氨基酸，需要對過量投料的必要性以及具體的過量程度進(jìn)行驗(yàn)證。

1.2、輔料的性質(zhì)

在提高滅菌條件的情況下，不僅要考慮高溫對藥物的影響，還應(yīng)該考慮高溫對輔料或者溶劑的影響。

如：抗氧劑在提高的滅菌條件下是否穩(wěn)定、是否需要增加抗氧劑的含量、新滅菌條件下輔料與輔料是否會(huì)發(fā)生相互作用等。某些制劑使用注射用油等作為溶劑，注射用油是否可耐受提高的滅菌條件，質(zhì)控要求是否滿足當(dāng)前的技術(shù)要求。

1.3、處方合理性的分析

需要重點(diǎn)關(guān)注處方中輔料種類和用量的合理性。對于不穩(wěn)定藥物，一般可在處方中使用抗氧劑，金屬絡(luò)合劑等輔料，并在生產(chǎn)中采用通氮?dú)獾裙に囈越档退幬锇l(fā)生降解的可能性。

如果處方中使用了增溶劑、助溶劑、抗氧劑，金屬絡(luò)合劑等輔料，應(yīng)對其種類和用量進(jìn)行篩選，注意所用的上述輔料用量應(yīng)在安全用量范圍之內(nèi)，并滿足注射級(jí)別要求。在制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)對抗氧劑等輔料的用量進(jìn)行控制。

2、滅菌工藝的優(yōu)選

有的申請人忽視了藥物的理化性質(zhì)，未經(jīng)研究和篩選，對多個(gè)不同理化性質(zhì)的產(chǎn)品采用相同的滅菌條件，這種研究思路過于簡單。注射制劑的滅菌原則是：既能殺滅微生物，以保證用藥的安全性，又要避免藥物降解，以免影響藥效和安全性。溫度高滅菌時(shí)間長，容易將微生物殺滅，但不利于藥物的穩(wěn)定。因此在選擇滅菌方法時(shí)，必須兼顧產(chǎn)品保證無菌、藥物又保持穩(wěn)定這兩個(gè)方面。在處方分析的基礎(chǔ)上，進(jìn)行具體的滅菌溫度和時(shí)間的優(yōu)選。

2.1、考察指標(biāo)的確認(rèn)

在處方分析的基礎(chǔ)上，確定品種的性質(zhì)，設(shè)定與品種關(guān)鍵性質(zhì)相關(guān)的指標(biāo)如溶液顏色和澄清度、有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)譜變化情況、各單個(gè)雜質(zhì)含量，總雜質(zhì)含量）、pH值、含量等；另外如果采用了抗氧劑和/或注射用油等輔料或溶劑，還應(yīng)增加可反映輔料或溶劑質(zhì)量變化的指標(biāo)。

2.2、滅菌工藝條件的對比研究

對幾種可供選擇的滅菌條件進(jìn)行優(yōu)選，結(jié)合品種特性，以實(shí)際的研究結(jié)果證實(shí)滅菌工藝條件選擇的合理性。建議結(jié)合已上市產(chǎn)品的處方工藝以及貯藏條件進(jìn)行研究，如果上市產(chǎn)品處方工藝中采用了特殊措施的情況，應(yīng)關(guān)注在研品是否需要采用抗氧劑或其他輔料，或者采取保護(hù)措施以滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求。反之，若上市產(chǎn)品并未采用上述輔料或工藝，而在研產(chǎn)品卻需要采用，也應(yīng)考慮其必要性。

3、工藝研究與驗(yàn)證

結(jié)合變更情況，重點(diǎn)對變更所進(jìn)行的研究和驗(yàn)證工作進(jìn)行評價(jià)：對關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)的確定依據(jù)以及合理性進(jìn)行評價(jià)，關(guān)注處方工藝變更前后生產(chǎn)規(guī)模、主要生產(chǎn)設(shè)備是否發(fā)生改變。如果配液等工藝未發(fā)生改變，僅變更滅菌工藝，則需對滅菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證。如果新工藝改變了抗氧劑的用量，并增加了通氮等工藝，還應(yīng)對這些關(guān)鍵步驟以及工藝參數(shù)進(jìn)行研究和驗(yàn)證。

目前終端滅菌工藝一般采用過度殺滅法或者殘存概率法?？蓞⒖糞FDA于2008年1月10日發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射制劑和多組分生化藥注射制劑基本技術(shù)要求的通知》的要求，進(jìn)行相關(guān)無菌驗(yàn)證工作。

對于采用殘存概率滅菌法的產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行微生物污染水平測定、熱分布和熱穿透試驗(yàn)以及微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)等，在生產(chǎn)工藝中需要對滅菌前藥液中污染菌負(fù)荷情況進(jìn)行監(jiān)測和控制；對于采用過度殺滅滅菌法的產(chǎn)品，需要進(jìn)行熱分布和熱穿透等相關(guān)試驗(yàn)。

熱分布和熱穿透試驗(yàn)報(bào)告一般需包括以下內(nèi)容：探頭分布情況；空載條件下最高溫度和平均溫度、最低溫度和平均溫度的最大波動(dòng)數(shù)據(jù)，冷點(diǎn)的位置和溫度；滿載條件下最高溫度和平均溫度、最低溫度和平均溫度的最大波動(dòng)數(shù)據(jù)，冷點(diǎn)和最低溫度；熱穿透試驗(yàn)的最大F0值、最小F0值、平均F0值等。常規(guī)情況下，熱分布試驗(yàn)可采用滅菌柜設(shè)備性能驗(yàn)證資料，小水針可不進(jìn)行熱穿透試驗(yàn)。

4、藥品包裝材料容器的考察

需要注意提高的滅菌條件是否對藥物與包裝材料的相容性產(chǎn)生影響。即使藥包材未發(fā)生變更，也需要關(guān)注新滅菌條件下，藥品與藥包材的相容性。

如偏堿性的藥物采用低硼硅玻璃安瓿包裝，可能產(chǎn)生脫片等現(xiàn)象，滅菌條件的變更可能會(huì)促進(jìn)這種現(xiàn)象的發(fā)生；某些采用塑料包裝的注射制劑，提高滅菌條件后，塑料包裝可能無法耐受新的滅菌工藝。因此，需要結(jié)合滅菌工藝判斷是否需對藥品與藥包材的相容性做進(jìn)一步考察。

5、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量研究是產(chǎn)品變更研究的重點(diǎn)，研究者需要進(jìn)行全面系統(tǒng)的質(zhì)量研究，不能僅僅以符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求為研究的目的,還需要關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量的對比分析。

5.1、質(zhì)量對比用參比制劑的選擇

參比制劑的選擇應(yīng)首選原研制劑；如果某些制劑上市較早，無法獲得原研產(chǎn)品時(shí)，建議參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，如化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，并結(jié)合變更前樣品進(jìn)行質(zhì)量對比研究。

5.2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是變更后產(chǎn)品質(zhì)量研究和控制的基礎(chǔ)。在進(jìn)行質(zhì)量對比研究前，需要關(guān)注該品種在國內(nèi)外藥典的收錄情況，并對該品種的注冊標(biāo)準(zhǔn)、中國藥典、國外主流藥典進(jìn)行比較，同時(shí)參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，對現(xiàn)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否合理進(jìn)行分析，評估質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否符合當(dāng)前技術(shù)要求。某些早期執(zhí)行的注冊標(biāo)準(zhǔn)相對較低，已經(jīng)無法滿足當(dāng)前的技術(shù)要求，對于這種情況，應(yīng)同時(shí)提出變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

5.3、考察指標(biāo)

可根據(jù)藥物的性質(zhì)，注射制劑的特性以及變更滅菌條件的具體情況，參考符合當(dāng)前技術(shù)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目作為考察指標(biāo)。一般情況下，應(yīng)對溶液顏色與澄清度、有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)譜變化情況、各單個(gè)雜質(zhì)含量，總雜質(zhì)含量）、pH值、含量等重點(diǎn)項(xiàng)目進(jìn)行考察。

5.4、質(zhì)量對比研究

與參比制劑以已選取的考察指標(biāo)進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，并對研究的結(jié)果進(jìn)行分析。重點(diǎn)應(yīng)對雜質(zhì)進(jìn)行對比研究，首先應(yīng)考慮到工藝變化可能引入新的雜質(zhì)，需在滅菌工藝變更后，對方法的適用性進(jìn)行驗(yàn)證；然后與參比制劑對雜質(zhì)譜、各單個(gè)雜質(zhì)含量，總雜質(zhì)含量等進(jìn)行對比分析。具體研究內(nèi)容可以參考雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、以及中心曾發(fā)布的雜質(zhì)研究的相關(guān)電子刊物。

6、穩(wěn)定性考察

穩(wěn)定性考察是考察制劑質(zhì)量變化趨勢的一種方法。是變更后產(chǎn)品有效期確定的基礎(chǔ)。應(yīng)以文字或者列表的方式與變更前樣品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，要關(guān)注試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的合理性，對關(guān)鍵項(xiàng)目如有關(guān)物質(zhì)、含量等應(yīng)列出具體檢測數(shù)據(jù)。如在考察期間新增大于鑒定限的雜質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)研究和分析。如果出現(xiàn)特殊的檢測數(shù)據(jù)變化情況，也應(yīng)進(jìn)行分析。

小結(jié)

變更滅菌工藝條件為注射制劑最常見的工藝變更情況。注射制劑滅菌原則是既能殺滅微生物，以保證用藥的安全性，又要避免藥物降解，以免影響藥效和安全性。溫度高滅菌時(shí)間長，容易將微生物殺滅，但不利于藥物的穩(wěn)定。因此需要結(jié)合原輔料的理化性質(zhì)、包裝材料的特性以及注射制劑無菌保證水平，對處方和工藝進(jìn)行深入研究。另外，早期執(zhí)行的注射制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)隨當(dāng)前技術(shù)要求的提高而提高。

備注 1 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 2 上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心

第二篇：對眼用制劑滅菌工藝的思考

發(fā)布日期

欄目

標(biāo)題

作者

部門

正文內(nèi)容

20070403

化藥藥物評價(jià)>>化藥質(zhì)量控制

對眼用制劑滅菌工藝的思考

寧黎麗

審評三部 寧黎麗

摘要：眼用制劑作為直接用于眼部、發(fā)揮治療作用的制劑，其質(zhì)量、安全性方面的要求不同于其他外用制劑，2005版中國藥典二部附錄中規(guī)定各類眼用制劑均應(yīng)為無菌制劑。本文對眼用制劑重要制備工藝——滅菌工藝的必要性、重要性進(jìn)行了介紹，并對目前申報(bào)資料中存在的一些問題進(jìn)行了探討。關(guān)鍵詞：眼用制劑、無菌制劑、滅菌工藝

眼睛作為人體重要的感覺器官，對人們的生活、學(xué)習(xí)、工作擔(dān)負(fù)著重要的作用；眼用制劑作為直接用于眼部發(fā)揮治療作用的制劑，其質(zhì)量、安全性方面的要求不同于其他外用制劑；2005版中國藥典二部附錄中明確規(guī)定各類眼用制劑均應(yīng)為無菌制劑。因此眼用制劑的滅菌工藝是關(guān)系到藥品質(zhì)量、保證患者用藥安全的重要工藝步驟之一。本文對加強(qiáng)眼用制劑滅菌工藝的必要性

和重要性、眼用制劑申報(bào)資料中滅菌工藝存在的一些問題進(jìn)行了分析和探討。建議注冊申請人在眼用制劑藥學(xué)研究過程中加強(qiáng)滅菌工藝的研究，共同提高眼用制劑的質(zhì)量和安全性。

一、加強(qiáng)眼用制劑滅菌工藝研究的必要性和重要性

眼用制劑由于其特殊的給藥部位，目前對其質(zhì)量、安全性要求不同于一般的外用制劑，已逐漸向注射劑的質(zhì)量、安全性要求方向發(fā)展，其中無菌安全是眼用制劑重要的質(zhì)量、安全性要求之一。2005版中國藥典二部附錄通則中將眼用制劑分為三大類，即液體制劑（滴眼劑、洗眼劑、眼內(nèi)注射溶劑）、眼用半固體制劑（眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑）、眼用固體制劑（眼膜劑、眼丸劑、眼內(nèi)插入劑）等；并在對各類眼用制劑定義時(shí)明確指出：各類眼用制劑均應(yīng)為無菌制劑。無疑這一規(guī)定明確了眼用制劑是按照無菌工藝生產(chǎn)的，且終產(chǎn)品應(yīng)為無菌產(chǎn)品，因此加強(qiáng)眼用制劑的無菌要求和滅菌工藝是必要的，同時(shí)也是可行的。

2006年5月美國食品藥物管理局發(fā)表聲明：生產(chǎn)隱形眼鏡的博士倫公司已決定，在全球市場上永久停止銷售可能引發(fā)鐮刀菌角膜感染的潤明水凝護(hù)理液。此后，相繼在國內(nèi)隱形眼睛護(hù)理液的市場抽檢中，多家品牌的護(hù)理液產(chǎn)品被監(jiān)管部門檢查出霉菌超標(biāo)。2006年底，全球著名隱形眼鏡護(hù)理產(chǎn)品公司眼力健也卷入新一輪“細(xì)菌**”；美國食品藥品管理局(FDA)與美國眼力健公司(AMO)聯(lián)合發(fā)出聲明，宣布全球范圍內(nèi)召回眼力健公司的全能水潤隱形眼鏡多功能護(hù)理液，其中中國涉及11款。FDA表示，此次召回事件的原因是在日本銷售的隱形眼鏡護(hù)理液中發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌；美國眼力健公司最終追查到問題出于中國生產(chǎn)基地四條流水線中的兩條。

以上這些眼用護(hù)理液發(fā)生的一系列染菌事件，也給我們敲響了警鐘；保證眼用制劑達(dá)到無菌要求，確?；颊哂盟幇踩?，是注冊申請人和藥品審評部門都必須高度關(guān)注的問題。盡管目前眼用制劑都采用無菌（或微生物限度）檢查，來做為滅菌制劑質(zhì)量控制的一個(gè)重要指標(biāo)；但無菌（或微生物限度）檢查是抽樣檢查，而微生物污染屬非均勻污染，由于抽樣的概率問題，無菌檢查結(jié)果不能完全反映出樣品的被污染情況。因此，保證無菌制劑的無菌不能完全依靠終產(chǎn)品的無菌（或微生物限度）檢查結(jié)果，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合理的滅菌工藝和良好的無菌保證體系。

二、眼用制劑申報(bào)資料中滅菌工藝存在的一些問題及建議

目前，眼用制劑申報(bào)資料中制備工藝敘述通常過于簡單；從提供的資料中有的不能明確采用何種方法進(jìn)行滅菌；有的無法判斷滅菌方法是否合理。例如，部分資料中過濾滅菌方法中未明濾膜的規(guī)格，有的熱壓滅菌方法中未說明滅菌的溫度和滅菌時(shí)間等。部分眼用制劑的滅菌方法不合理，不能保證制劑無菌性。

下面以眼用制劑中常見的滴眼劑為例，對滅菌工藝過程中存在的問題進(jìn)行分析。

1、——配制的藥液采用0.45um的微孔濾膜（或G3垂融玻璃漏斗）過濾，無菌灌裝至滴眼劑瓶中，包裝得成品。

——配制的藥液采用流通蒸氣滅菌30分鐘，無菌灌裝至滴眼劑瓶中…..滅菌工藝中采用0.45um濾膜（或G3垂融玻璃漏斗）過濾只能保證澄明度合格，不能保證無菌，即便采用無菌灌裝，是否達(dá)到無菌保證水平（SAL, sterility assurance level）尚不能保證，應(yīng)采用“百級(jí)環(huán)境中用0.22um的微孔濾膜過濾藥液，檢測合格后，在百級(jí)環(huán)境中灌裝，包裝得成品”。

滅菌工藝采用流通蒸氣滅菌30分鐘不能保證樣品無菌；應(yīng)按照藥典滅菌方法中濕熱滅菌法所要求的條件，保證無菌保證水平不得高于10－6。

2、——配制的藥液采用0.22um濾膜過濾，局部萬級(jí)區(qū)灌裝至滴眼劑瓶中，包裝得成品。

采用0.22um濾膜過濾可以保證濾液無菌，但灌裝區(qū)域也應(yīng)符合無菌灌裝的GMP要求，應(yīng)在局部百級(jí)條件下進(jìn)行灌裝。有的申報(bào)資料中未給出明確的灌裝區(qū)條件，無法判斷滅菌工藝的條件是否合理

3、用G3垂融玻璃漏斗過濾，檢查澄明度，灌封于塑料滴眼劑瓶中；流通蒸氣滅菌30分鐘。

無菌工藝中采用G3垂融玻璃漏斗過濾和流通蒸氣滅菌30分鐘均不能保證樣品無菌；同時(shí)，滴眼液的包裝采用塑料滴眼液瓶，灌封后再采用流通蒸氣滅菌30分鐘，是否會(huì)對包材和藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響？需進(jìn)行相關(guān)研究。

4、有的申報(bào)資料中指出：由于眼用制劑通常采用塑料制品作為包裝材料，為避免流通蒸汽滅菌引起眼用制劑包材變形，故確定采用微波滅菌的方法。從目前的文獻(xiàn)資料和研究看，尚無明確試驗(yàn)資料證明微波滅菌方法的有效性。需要研發(fā)者進(jìn)一步提供相關(guān)試驗(yàn)證明方法的有效性，證明是否可以達(dá)到無菌保證水平不得高于10－6的要求。

三、小結(jié) 藥品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、質(zhì)量要求以及我們的技術(shù)審評都是為了更好的服務(wù)于患者，以臨床用藥安全、有效為最終目的。眼睛作為人體的重要器官，無論是哪一種眼用制劑，滅菌工藝的合理性都是確保產(chǎn)品質(zhì)量的重要部分；都應(yīng)該是研發(fā)過程中給予重視的問題。眼用制劑的包裝材料目前均采用塑料制品（低密度、高密度、聚酯類），在高溫下容易變型。由于包裝材料的特殊性，因此眼用制劑的滅菌工藝不能采用終端滅菌工藝，需采用無菌制造工藝。例如：滴眼液較常用的工藝“百級(jí)環(huán)境中用0.22um的微孔濾膜過濾藥液，檢測合格后在百級(jí)環(huán)境中灌裝，包裝得成品”；或是“采用濕熱滅菌法滅菌后，在百級(jí)環(huán)境中灌裝，包裝得成品”。其他眼用制劑，如眼膏劑、凝膠劑等半固體也需采用無菌制造工藝，在制備工藝及其篩選過程中要詳細(xì)說明滅菌工藝的條件、是否采用無菌工藝等；根據(jù)化合物的理化性質(zhì)和劑型、處方的特點(diǎn)，采用適宜的滅菌方法。

第三篇：鋼質(zhì)曲軸圓角工藝研究論文

摘要：針對鋼質(zhì)曲軸圓角強(qiáng)化工藝研究及強(qiáng)化效果進(jìn)行了分析。

關(guān)鍵詞：曲軸；圓角；試驗(yàn)

1概述

曲軸是發(fā)動(dòng)機(jī)的重要零部件，曲軸的安全系數(shù)是整機(jī)安全系數(shù)提高的可靠保證。曲軸常用的強(qiáng)化方式主要是表面淬火技術(shù)，對連桿頸、主軸頸、法蘭及止推面進(jìn)行表面處理提高耐磨性能，這種工藝在我們加工線應(yīng)用已有二十余年的歷史；隨著工藝技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)動(dòng)機(jī)升功率的提升，人們對曲軸熱處理的要求發(fā)生了改變，除了耐磨性能要求外增加了強(qiáng)度提升的要求，提升強(qiáng)度需要對曲軸的圓角進(jìn)行強(qiáng)化處理，這樣才能提高曲軸的強(qiáng)度滿足柴油機(jī)整機(jī)使用要求。國外技術(shù)資料通常有兩種方法可以提高曲軸的疲勞強(qiáng)度。一是采用圓角感應(yīng)淬火，二是采用圓角滾壓，主要是對圓角進(jìn)行強(qiáng)化處理來實(shí)現(xiàn)曲軸整體強(qiáng)度的提升。

2強(qiáng)化方案選擇

首先根據(jù)研究資料顯示。結(jié)合我們生產(chǎn)線實(shí)際情況，我們曲軸的材質(zhì)45鋼、42GrMoA以兩種鋼質(zhì)曲軸為主，因此優(yōu)先選用軸徑和圓角同時(shí)淬火的強(qiáng)化處理路線。

3方案實(shí)施

3.1曲軸毛坯的充分去應(yīng)力處理按照軸徑和圓角同時(shí)淬火的強(qiáng)化處理路線的特點(diǎn)，主要解決難題為曲軸整體變形量比較大，因此需要將曲軸毛坯20根做針對性處理，即二次正火處理：工藝參數(shù)為560℃，在井式爐中保溫6小時(shí)后空冷至常溫。3.2圓角淬火工藝參數(shù)確定根據(jù)確定的工藝參數(shù)范圍，進(jìn)行多組參數(shù)試驗(yàn)，將試驗(yàn)后的樣件送工藝材料研究所進(jìn)行硬度、淬硬層深度和金相組織等參數(shù)的檢驗(yàn)。根據(jù)檢驗(yàn)情況確定最好的工藝參數(shù)進(jìn)行細(xì)化調(diào)整，最終確定設(shè)備工藝參數(shù)如表2。3.3切樣經(jīng)過調(diào)試最終效果可以達(dá)到預(yù)計(jì)要求，下面的照片是最終工藝定型后圓角淬火后的斷面切樣照片，根據(jù)工藝材料研究所的檢測，硬度和層深、組織均符合設(shè)計(jì)要求。

4疲勞試驗(yàn)對比

4.1曲軸僅進(jìn)行軸頸淬火的疲勞試驗(yàn)結(jié)果（圓角不淬火）（表3）根據(jù)試樣的疲勞試驗(yàn)數(shù)據(jù)，按照QC/T637-2000標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的算法要求，計(jì)算圓角未感應(yīng)淬火工藝路線的成品曲軸的彎矩疲勞極限:由統(tǒng)計(jì)計(jì)算后結(jié)果可得，所得M-1滿足置信度為95%、相對誤差≤5%的要求，其存活率為50%的彎矩疲勞極限M-1（50%）=1358.33Nm；而存活率為99.9%的彎矩疲勞極限M-1（99.9%）=1161.68Nm；

4.2軸頸和圓角同時(shí)淬火曲軸疲勞試驗(yàn)結(jié)果（表4）根據(jù)試樣的疲勞試驗(yàn)數(shù)據(jù)，按照QC/T637-2000標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的算法要求，計(jì)算圓角和軸徑同時(shí)進(jìn)行感應(yīng)淬火強(qiáng)化工藝路線的成品曲軸的彎矩疲勞極限:由統(tǒng)計(jì)計(jì)算后結(jié)果可得，所得M-1滿足置信度為95%、相對誤差≤5%的要求，其存活率為50%的彎矩疲勞極限M-1（50%）=2883.33Nm；其存活率為99.9%的彎矩疲勞極限M-1（99.9%）=2439.62Nm。

5結(jié)論

通過對比試驗(yàn)結(jié)果顯示：我們LR系列型號(hào)的鋼質(zhì)曲軸經(jīng)過圓角強(qiáng)化的處理后，疲勞強(qiáng)度大幅提高，也就是說曲軸的強(qiáng)度得到了大幅提升，同時(shí)按照QC/T637-2000標(biāo)準(zhǔn)里規(guī)定的存活率為99.9%的彎矩疲勞極限M-1計(jì)算，曲軸的疲勞強(qiáng)度為提高了110%，這樣工藝處理的曲軸可以承受更大的爆發(fā)壓力，可以滿足更大升功率發(fā)動(dòng)機(jī)的使用要求。在現(xiàn)有發(fā)動(dòng)機(jī)行業(yè)，20KW/L以上的發(fā)動(dòng)機(jī)曲軸全部需要做圓角淬火強(qiáng)化處理，以滿足發(fā)動(dòng)機(jī)的整機(jī)使用要求。

第四篇：化工工藝設(shè)計(jì)的研究論文

摘要：隨著我國技術(shù)科學(xué)與經(jīng)濟(jì)的迅速進(jìn)步，各行各業(yè)都有著很大的發(fā)展。人們的生活水平不斷提升，對物質(zhì)文化的要求也在不停提升。對化工工藝設(shè)計(jì)也有了更高的要求。但不可否認(rèn)的是，盡管我國化工工藝設(shè)計(jì)行業(yè)相較于以前，有了很大的發(fā)展和進(jìn)步，但在發(fā)展過程中難免會(huì)出現(xiàn)或存在一定的問題，這就需要相關(guān)工作人員及時(shí)對其解決和處理，使這些問題所造成的損失降到最低。本文根據(jù)筆者多年的研究經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合實(shí)際情況，圍繞“”化工工藝設(shè)計(jì)的研究這一主題，進(jìn)行了深入而全面的研究和分析，希望能夠?qū)ο嚓P(guān)工作人員的工作起到一定的幫助作用，并供廣大讀者閱讀參考。

關(guān)鍵詞：化工工藝；設(shè)計(jì)安裝；重要性

這些年來，因?yàn)榛ば袠I(yè)設(shè)計(jì)的施工項(xiàng)目越來越多，對具體的生產(chǎn)過程中工藝設(shè)計(jì)的要求也最之提升，社會(huì)各界也逐漸加大了對其的關(guān)注力度。除此之外，在衡量一個(gè)企業(yè)是否成功的標(biāo)準(zhǔn)中，化工的工藝安裝設(shè)計(jì)問題也成為了重要的內(nèi)容之一，這對于企業(yè)整體競爭實(shí)力的增強(qiáng)有著重要的作用。所以，對化工設(shè)計(jì)安裝工作進(jìn)行分析和研究，就顯得格外重要。

1化工設(shè)計(jì)安裝中存在問題的解決方法

1.1從化工設(shè)備安裝與設(shè)計(jì)角度

當(dāng)前，許多化工企業(yè)沒有對化工設(shè)計(jì)與安裝方面的工作加以足夠的重視程度，所以其暴露出來的問題也越來越多。比如支架或者作臺(tái)的設(shè)計(jì)問題、設(shè)備修理與檢修問題、車間的控制問題等，很多返工現(xiàn)象的出現(xiàn)都是因?yàn)閷@些細(xì)節(jié)沒有足夠重視而導(dǎo)致的。而如果減緩了生產(chǎn)的速度，就會(huì)不利于企業(yè)的發(fā)展。所以在設(shè)備的設(shè)計(jì)與安裝的工作過程中，相關(guān)工作人員應(yīng)當(dāng)從設(shè)備的細(xì)節(jié)問題入手，著重對其進(jìn)行解決，使設(shè)備的順利運(yùn)行得到充分保障。

1.2從安全問題及完善策略角度

當(dāng)前，無論是進(jìn)行設(shè)備的設(shè)計(jì)安裝工作，還是在其他的生產(chǎn)過程中，安全問題總是存在。由于化工工藝有著一定的特殊性，在安全性能方面有著較高的要求。如果在具體的安裝工作中，相關(guān)工作人員沒有按照按照要求對其進(jìn)行安裝作業(yè)的話，那么就很有可能造成較大規(guī)模的破壞，畢竟許多意外事故的發(fā)生都是因?yàn)橐恍┘?xì)節(jié)沒有做好而導(dǎo)致的。所以，在對化工設(shè)備進(jìn)行設(shè)計(jì)和安裝作業(yè)的時(shí)候，一定把選好工藝材料。嚴(yán)格把關(guān)，確保工藝材料的質(zhì)量符合相關(guān)要求和規(guī)定。一般情況下，化工工藝安裝作業(yè)中，所使用材料的種類都比較多，例如中間產(chǎn)品、半成品、成品等。而由于不同的化工材料有著各不相同的特性，所以在使用這些材料之前，一定要做好物理性質(zhì)、穩(wěn)定性、化學(xué)反應(yīng)方面的測試工作，并對對其進(jìn)行全面的研究分析，以免在對材料使用的時(shí)候發(fā)生意外的事故。保證工作人員的生命財(cái)產(chǎn)安全，將危險(xiǎn)事故發(fā)生的幾率降到最低。

2化工工藝安裝設(shè)計(jì)的未來展望

2.1低能耗的實(shí)現(xiàn)

當(dāng)前，很多企業(yè)都把能源成本當(dāng)成總投資中的一部分，但是，只要將化工生產(chǎn)中所導(dǎo)致的能源消耗問題解決，就可以在很大程度上降低企業(yè)的生產(chǎn)成本。比如，將超臨界流體應(yīng)用到大型的分離裝置之中，其消耗的能源費(fèi)用將會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于蒸餾、恒溫共沸等技術(shù)所消耗的費(fèi)用。所以，化工工藝設(shè)計(jì)安裝工作在未來應(yīng)當(dāng)實(shí)現(xiàn)低能耗，來使企業(yè)的生產(chǎn)效率得到大大提升。

2.2基本建設(shè)投資的降低

改善設(shè)備設(shè)備、提升生產(chǎn)能力，是化工工藝作為密集型產(chǎn)生而繼續(xù)前進(jìn)發(fā)展的重要前提和保障，所以，降低基本建設(shè)投資費(fèi)用，就需要從生產(chǎn)能力與裝置設(shè)備這兩方面入手，比如，對蒸餾塔進(jìn)行改造時(shí)，所進(jìn)行的Higee工藝設(shè)計(jì)工作，就明顯提升了化工工藝的整體效果，使企業(yè)的經(jīng)濟(jì)利益得以最大化。

2.3環(huán)保意識(shí)的體現(xiàn)

化工行業(yè)的能源消耗較高，因此其對環(huán)境的所造成的污染現(xiàn)象也成為人們所關(guān)注的重點(diǎn)。為了順應(yīng)“可持續(xù)發(fā)展”這一戰(zhàn)略目標(biāo)，化工企業(yè)在進(jìn)行具體的生產(chǎn)工作時(shí)，應(yīng)盡量使用那些能源消耗較少的裝置設(shè)備，并回收廢棄的原材料。使環(huán)境污染問題得到解決。在優(yōu)化化工工藝設(shè)計(jì)的過程之中，一定要不斷改進(jìn)和完善生產(chǎn)裝置，例如在面對廢料排放這一問題的時(shí)候，就可以使用相關(guān)先進(jìn)技術(shù)，使產(chǎn)生在分離工作的過程中，得到更好的分離效果。不斷使產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率得到提升，并使利用率能夠最大化。除此之外，想要減少用水量，還可以使用HEN分析法不斷使裝置的規(guī)模得到縮減，這樣，就能夠在工藝過程中，循環(huán)使用水資源，使廢水量得到明顯降低。

3化工工藝安裝設(shè)計(jì)的重要性

3.1提高產(chǎn)品實(shí)用性

以往的化工企業(yè)，沒有對很多老舊的設(shè)備進(jìn)行重新設(shè)計(jì)，便投入到生產(chǎn)中，給實(shí)際的使用效果造成非常嚴(yán)重的影響。而通過化工工藝的安裝和設(shè)計(jì)工作，就可以在最大程度上發(fā)揮設(shè)備的使用性能，并根據(jù)不同的實(shí)際需求情況，來進(jìn)行具體的設(shè)計(jì)工作，使生產(chǎn)與安裝設(shè)計(jì)相結(jié)合。

3.2提高檢修速度

因?yàn)榛ば袠I(yè)既是高能耗行業(yè)，同時(shí)也是密集型行業(yè)，所以總會(huì)設(shè)計(jì)到許多的項(xiàng)目，這讓有效應(yīng)用化工設(shè)備成為了一個(gè)重要的問題。所以，通過工藝的安裝和設(shè)計(jì)，就大大提升了設(shè)備的檢修速度，使生產(chǎn)的可操作性得到真正實(shí)現(xiàn)。

4結(jié)語

作為企業(yè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)中最為重要的組成部分之一，工藝工藝安裝設(shè)計(jì)工作在保障設(shè)備安全、節(jié)約資金成本、提高生產(chǎn)效率、方面有著很大的貢獻(xiàn)與作用。并在一定程度上促進(jìn)了相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，使企業(yè)在社會(huì)效益與經(jīng)濟(jì)效益方面的實(shí)現(xiàn)提供的重要保障。因此，相關(guān)工作人員一定不要不斷豐富和鞏固自身工作經(jīng)驗(yàn)，持之以恒，不懈努力，為我國化工工藝安裝與設(shè)計(jì)工作的進(jìn)一步發(fā)展提供更大的貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]朱曉東.淺析化工工藝設(shè)計(jì)中安全危險(xiǎn)的問題[J].化學(xué)工程與裝備，2015，（6）.[2]李躍云，董喜紅.淺析化工工藝設(shè)計(jì)中安全危險(xiǎn)的識(shí)別與控制[J].黑龍江科技，2015，（3）：178-179.

第五篇：大豆異黃酮技術(shù)研工藝研究分析

萊特萊德特種分離提供商

大豆異黃酮技術(shù)研工藝研究分析

盡管傳統(tǒng)溶劑提取法具有耗時(shí)耗能，消耗大量溶劑，經(jīng)濟(jì)與環(huán)境成本均很高等不足，但由于操作簡單，人員設(shè)備要求不高，目前依然在工業(yè)生產(chǎn)中普遍使用，但在傳統(tǒng)提取方法中，活性成分的純化方法，活性成分種類以及成分的化學(xué)變化等應(yīng)成為進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。超聲提取與傳統(tǒng)工藝加熱回流提取相比，具有省時(shí)、低溫節(jié)能、提取率和產(chǎn)品純度高的優(yōu)點(diǎn)，但是超聲波作用能斷開碳—碳鍵，從而產(chǎn)生活性較強(qiáng)的自由基，破壞活性成分，降低提取物的穩(wěn)定性。微波輔助提取法選擇性高、操作時(shí)間短、溶劑消耗量少，但設(shè)備泄漏的微波輻射會(huì)給人體造成慢性損傷以及工業(yè)化還存在困難等問題需進(jìn)一步研究。超臨界CO2,流體萃取具有提取率高、產(chǎn)品純度好、流程簡單、能耗低、無有機(jī)溶劑殘留等優(yōu)點(diǎn)，但對設(shè)備要求較高。

大豆異黃酮是存在于大豆等豆科植物中的一類重要生物活性物質(zhì)。近來研究發(fā)現(xiàn)，大豆異黃酮具有抗癌、防治動(dòng)脈硬化、抗炎等多種藥理作用。從大豆異黃酮中分離得到的染料木素，其結(jié)構(gòu)與17-β雌二醇的結(jié)構(gòu)相似，能與內(nèi)源性雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮雌激素效應(yīng)，同時(shí)又沒有雌二醇的副作用，被人們稱為植物雌激素。大豆異黃酮是一種混合物，主要為兩類：苷元及其葡萄糖苷。近年來國內(nèi)外學(xué)者對大豆異黃酮的提取工藝進(jìn)行了大量的研究，主要集中在傳統(tǒng)溶劑加熱提取，超聲及微波輔助提取等。

大豆異黃酮功能成分的提取隨科技的進(jìn)步還會(huì)進(jìn)一步發(fā)展，其提取方法始終要避免過高的經(jīng)濟(jì)與環(huán)境成本，同時(shí)還要有利于資源的充分利用，以及產(chǎn)品的生物活性的保持與提高。