現(xiàn)代新藥設(shè)計(jì)：

1）以受體作為藥物的作用靶點(diǎn)

2）以酶作為藥物的作用靶點(diǎn)

3）以離子通道作為藥物作用的靶點(diǎn)

4）以核酸作為藥物的作用靶點(diǎn)

藥物和受體相互作用方式：化學(xué)鍵的作用

1）共價(jià)鍵

2）離子鍵

3）氫鍵

4）疏水鍵

5）范德華力

6）離子-偶極鍵及偶極-偶極鍵

7）電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物

8）金屬配合物

2、設(shè)計(jì)優(yōu)良的載體前藥應(yīng)該符合的標(biāo)準(zhǔn)：

1）前藥應(yīng)無活性或活性低于母體前藥

2）藥物與載體一般以共價(jià)鍵連接

3）藥物與載體間的連接在體內(nèi)一定能斷開

4）前藥以及在體內(nèi)釋放出來的載體必須是無毒的5）母體藥物的釋放要足夠快

3、前藥設(shè)計(jì)的目的和應(yīng)用可概括為以下四個(gè)方面：

1）提高生物利用度和生物膜通透性

3）

提高藥物的靶向性

3）延長藥物作用時(shí)間

4）改善藥物的水溶性、穩(wěn)定性、克服不良?xì)馕痘蚶砘再|(zhì)以適應(yīng)制劑的需要

順鉑的作用機(jī)制是使用腫瘤細(xì)胞DNA停止復(fù)制，阻礙細(xì)胞的分裂。進(jìn)人細(xì)胞后，在體內(nèi)與DNA單鏈內(nèi)的兩個(gè)堿基間形成封閉的螯合環(huán)(極少數(shù)是在雙鏈間形成鰲合環(huán))，就擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu))使其局部變性生活而喪失復(fù)制能力。

***環(huán)磷酰胺毒性較低的原因：

環(huán)磷酰胺是一種前藥，在體外對腫瘤細(xì)胞無效，進(jìn)入體內(nèi)，由于所含的酶不同，導(dǎo)致代謝產(chǎn)物不同，在正常組織中的代謝產(chǎn)物是無毒的4-酮基環(huán)磷酰胺和羧酸化合物，而腫瘤組織中缺乏正常組織所具有的酶，代謝途徑不同，經(jīng)非酶促反應(yīng)β-消除生成丙烯醛和磷酸氮芥，后者經(jīng)非酶水解生成去甲氮芥，這三個(gè)代謝產(chǎn)物都是較強(qiáng)的烷化劑。因此，環(huán)磷酰胺對正常組織的影響較小，其毒性比其他的氮芥類藥物小。

***抗菌增效劑：阿莫西林+克拉維酸鉀

青霉素+丙磺酸

磺胺甲口惡唑+甲氧芐啶

*****喹諾酮結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系（必考）

（1）

毗啶酮酸的A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效結(jié)構(gòu)，變化較小。其中3位C0OH和4位C=0與DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。

（2）B環(huán)可作較大改變，可以是駢合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)吡啶環(huán)(X=N,Y?=CH)、嘧啶環(huán)(X=N,Y=N)等。

(3)1位N上若為脂肪烴基取代時(shí)，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基和羥乙基中，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基和氟乙基抗菌活性最好;若為脂環(huán)烴取代時(shí)，在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、1(或2)-甲基環(huán)丙基中,其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物上。

1位N上可以為苯基或其他芳香基團(tuán)取代,若為苯基取代時(shí),其抗菌活性與乙基相似,其中2,4-二氟苯基較佳,對革蘭陽性菌作用較強(qiáng)。

(4)2位引入取代基后，其活性減弱或消失。

(5)5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基團(tuán)取代時(shí)，活性減弱。

(6)6位不同的取代基對活性的貢獻(xiàn)大小順序?yàn)镕>Cl>?CN≥NH2≥H,6位引入氟原子較6位為H的類似物的抗菌活性大30倍,這歸因于6位氟代化物使藥物與細(xì)菌DNA螺旋酶的親和力增加2~17倍,對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加1~70倍。

(7)7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環(huán)取代時(shí)，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪取代基最好。

(8)8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，可使活性增加,但光毒性也會增加。若為甲基甲氧基取代和乙基取代，光毒性降低。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。

結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系

毒性：①喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中3,4位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂鐵、鋅等形成整合物不僅降低了藥物的抗菌活性,同時(shí)也使體內(nèi)的金屬離子流失，尤其對婦女、老人和兒童能引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用;②光毒性;③藥物相互反應(yīng)(與P450);④另有少數(shù)藥物還有中樞滲透性,增加毒性(與GABA受體結(jié)合)、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。

食物可以延緩吸收，應(yīng)飯前吃，可以與金屬離子絡(luò)合，因此不宜和牛奶等鈣、鐵等食物和藥品同時(shí)服用。盡量避免光照。不和藥物P450聯(lián)用

喹諾酮類抗菌藥作用機(jī)制：抑制DNA的螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，從而起到抗菌作用。

磺胺類藥物作用機(jī)制：該學(xué)說認(rèn)為磺胺類藥物能與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸(PABA)產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對PABA的利用，PABA是葉酸(的組成部分，葉酸為微生物生長中必要物質(zhì)，也是構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料。

請寫出組胺H1受體拮抗劑按結(jié)構(gòu)可分為哪幾類?分別寫出每類藥物的代表藥物通用名稱。

經(jīng)典H1受體拮抗劑:乙二胺類：曲吡那敏，氨基醚類：苯海拉明

丙胺類：馬來酸氯苯那敏(撲爾敏)

非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑

：三環(huán)類：氯雷他定

哌嗪類：鹽酸西替利

嗪哌啶類：咪唑斯汀

苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥的哪些結(jié)構(gòu)在酸性條件會發(fā)生變化?這種變化是可逆的嗎?在進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾時(shí)，可以通過哪些手段增加此類藥物的穩(wěn)定性?

1,2位的酰胺鍵和4,5中位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)，4、5位開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)

在分子的C-7位和C-2位(C-5苯環(huán)取代的鄰位)引人吸電子取代基、1.2位或4,5位并人雜環(huán)。

抗高血壓藥按作用機(jī)制可分為哪些類型?并列舉出典型藥物。

β受體拮抗劑：鹽酸普萘洛爾

鈣通道阻滯劑：硝苯地平

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑：卡托普利、氯沙坦

區(qū)別阿司匹林和對乙酰氨基酚可用什么試劑?

三氯化鐵溶液，對乙酰氨基酚呈藍(lán)紫色，阿司匹林不反應(yīng)

寫出氮芥類藥物的結(jié)構(gòu)通式，并闡述兩部分的作用分別是什么?

烷基化部分和載體部分

烷基化部分是抗腫瘤活性的功能基，載體部分可以用于改善該類藥物在體內(nèi)的吸收、分太等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高藥物的選擇性和活性，降低藥物的毒性。

試從喹諾酮類抗菌藥的結(jié)構(gòu)分析其商性生原因，并簡述在指導(dǎo)臨床合理用藥時(shí)應(yīng)該注意什么?

喹諾酮結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系（必考）

（2）

毗啶酮酸的A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效結(jié)構(gòu)，變化較小。其中3位C0OH和4位C=0與DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性基團(tuán)替代，以及4位酮羰基被硫酮基、亞氨基等取代均使抗菌活性減弱。

（2）B環(huán)可作較大改變，可以是駢合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)吡啶環(huán)(X=N,Y?=CH)、嘧啶環(huán)(X=N,Y=N)等。

(3)1位N上若為脂肪烴基取代時(shí)，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基和羥乙基中，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基和氟乙基抗菌活性最好;若為脂環(huán)烴取代時(shí)，在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、1(或2)-甲基環(huán)丙基中,其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物上。

1位N上可以為苯基或其他芳香基團(tuán)取代,若為苯基取代時(shí),其抗菌活性與乙基相似,其中2,4-二氟苯基較佳,對革蘭陽性菌作用較強(qiáng)。

(4)2位引入取代基后，其活性減弱或消失。

(5)5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基團(tuán)取代時(shí)，活性減弱。

(6)6位不同的取代基對活性的貢獻(xiàn)大小順序?yàn)镕>Cl>?CN≥NH2≥H,6位引入氟原子較6位為H的類似物的抗菌活性大30倍,這歸因于6位氟代化物使藥物與細(xì)菌DNA螺旋酶的親和力增加2~17倍,對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加1~70倍。

(7)7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環(huán)取代時(shí)，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪取代基最好。

(8)8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，可使活性增加,但光毒性也會增加。若為甲基甲氧基取代和乙基取代，光毒性降低。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。

結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系

毒性：①喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中3,4位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂鐵、鋅等形成整合物不僅降低了藥物的抗菌活性,同時(shí)也使體內(nèi)的金屬離子流失，尤其對婦女、老人和兒童能引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用;②光毒性;③藥物相互反應(yīng)(與P450);④另有少數(shù)藥物還有中樞滲透性,增加毒性(與GABA受體結(jié)合)、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。

食物可以延緩吸收，應(yīng)飯前吃，可以與金屬離子絡(luò)合，因此不宜和牛奶等鈣、鐵等食物和藥品同時(shí)服用。盡量避免光照。不和藥物P450聯(lián)用

名稱

主要缺乏癥

維生素A（視黃醇）

夜盲癥、干眼病，角膜軟化癥及皮膚粗糙等

維生素D3

兒童：佝僂病成人：骨軟化癥

維生素E（生育酚）

用于習(xí)慣性流產(chǎn)、不孕癥及更年期障礙、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、間歇性跛行及動(dòng)脈粥樣硬化等

維生素K3

凝血障礙

維生素B1

腳氣病、多發(fā)性神經(jīng)炎、胃腸疾病

維生素B2

嘴炎、舌炎、臉部皮脂溢、結(jié)膜炎、拍光

維生素B6

治療妊娠嘔吐、放射性嘔吐、異煙肼中毒、脂溢性皮炎劑粗糙病等

維生素B4

白細(xì)胞減少癥

維生素B3

粗糙病、擴(kuò)大血管和降低血脂的作用

葉酸

巨幼紅細(xì)胞貧血

維生素B12

治療惡性貧血、巨幼紅細(xì)胞貧血

維生素C

壞血病、尿的酸化、高鐵血紅蛋白癥