第一篇：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)開(kāi)展的一般程序

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)開(kāi)展的一般程序和要領(lǐng)

前期準(zhǔn)備

1、熟悉產(chǎn)品知識(shí)和背景 需要解答的問(wèn)題：

? 產(chǎn)品的目標(biāo)測(cè)試物或診斷的疾病是什么？ ? 目標(biāo)測(cè)試物或疾病的總體發(fā)病率如何？

? 目前該種被測(cè)物或疾病有哪些檢測(cè)方法？各種方法或手段的檢驗(yàn)收費(fèi)情況？ ? 哪種方法是金標(biāo)準(zhǔn)或公認(rèn)的較可靠手段？ ? 目前市場(chǎng)上是否有同類產(chǎn)品及注冊(cè)情況如何？

? 同類產(chǎn)品與我公司產(chǎn)品的異同，我們的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)是什么？ ? 是否在研發(fā)做過(guò)內(nèi)部臨床？方法和結(jié)果如何？ ……

途徑：研發(fā)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人（提供產(chǎn)品綜述、使用說(shuō)明書(shū)等）、SFDA數(shù)據(jù)庫(kù)查詢、目標(biāo)臨床單位專家咨詢以及網(wǎng)上資源搜索等。

2、初步考慮臨床方案 需要思考的問(wèn)題：

? 與什么產(chǎn)品或方法對(duì)照？

? 樣本數(shù)量和分配，是否需要考慮類似疾病的干擾樣本？ ? 采用何種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法？ ……

參考依據(jù)：《新生物制品審批辦法》、藥審中心電子刊物、以往產(chǎn)品臨床方案、相關(guān)文獻(xiàn)資料。

3、搜索、聯(lián)系目標(biāo)臨床單位 目標(biāo)單位選擇參考：

? 首選以往合作過(guò)的、方便拜訪的單位；

? 可尋求公司駐外人員幫助或讓已確定參加單位的專家推薦同行單位； ? 如果需要搜索外地的新單位，建議先考慮西部單位；

? 單位要求三家以上，省級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，部分病種可考慮?？漆t(yī)院、疾控中心或血站； 首次洽談需要介紹的內(nèi)容：（一般先找專業(yè)科室負(fù)責(zé)人）? 公司和個(gè)人的簡(jiǎn)介；（很多時(shí)候需要聲明自己不是賣試劑的，呵呵）? 試驗(yàn)的目的和用途（用于注冊(cè)申報(bào)）； ? 我們擬開(kāi)展的方案； ? 對(duì)對(duì)方的要求（報(bào)告份數(shù)、需要蓋醫(yī)院的公章而不是檢驗(yàn)科等科室章，大致需要完成的期限等）。首次洽談需要盡量獲取的信息： ? 是否有興趣參加？

? 對(duì)方負(fù)責(zé)協(xié)議、蓋章和收費(fèi)的管理部門（醫(yī)教科、科教科或醫(yī)務(wù)科？）； ? 是否需要我們直接與管理部門接洽？（建議由對(duì)方協(xié)助搞定其內(nèi)部流程）? 對(duì)方目前所用的試劑或方法以及評(píng)價(jià)； ? 對(duì)方對(duì)方案的建議和意見(jiàn)；

? 對(duì)方陽(yáng)性樣本來(lái)源和月均數(shù)量？（預(yù)計(jì)大約多長(zhǎng)時(shí)間可完成樣本收集）與臨床單位聯(lián)系時(shí)需注意的： ? 必要的禮貌和尊重；

? 言語(yǔ)思路清晰有條理，中等語(yǔ)速和節(jié)奏； ? 涉及公司保密信息的問(wèn)題委婉回避。

確定方案、臨床試驗(yàn)單位及協(xié)議

1、方案確定

? 盡量各家單位采用統(tǒng)一的對(duì)照試劑，對(duì)照試劑首選國(guó)內(nèi)同類已注冊(cè)、口碑較好產(chǎn)品，無(wú)同類產(chǎn)品的選擇目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)常規(guī)方法或金標(biāo)準(zhǔn)；

? 樣本數(shù)盡量各家平均分配，特殊情況可由條件較好的單位承擔(dān)盡量多的陽(yáng)性例數(shù)；

? 如不是直接與金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，應(yīng)規(guī)定結(jié)果不一致樣本的確認(rèn)方法（金標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)、臨床診斷結(jié)果或第三方試劑復(fù)檢）；

? 統(tǒng)計(jì)指標(biāo)：定性試劑一般考察與對(duì)照的符合率，并對(duì)四格表數(shù)據(jù)進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)（可考慮卡方檢驗(yàn)或Kappa一致性檢驗(yàn)）；定量試劑除了依據(jù)Cutoff值確定陰性、陽(yáng)性并計(jì)算符合率之外，還需對(duì)兩種試劑的均值和標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，同時(shí)根據(jù)線性回歸方程計(jì)算相關(guān)系數(shù)r。? 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)針對(duì)不同樣本類型（全血or血清/血漿，尿液or尿道分泌物or陰道分泌物等）分別進(jìn)行。

? 方案中明確用于指導(dǎo)操作者開(kāi)展的步驟和流程，并對(duì)試驗(yàn)報(bào)告的要求做出規(guī)定。

2、試驗(yàn)單位和協(xié)議確定 預(yù)算費(fèi)用的參考依據(jù)：

? 醫(yī)療機(jī)構(gòu)該項(xiàng)目的檢驗(yàn)收費(fèi)； ? 以往類似產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)費(fèi)用。議價(jià)、砍價(jià)的技巧：（僅供參考）

? 初次合作的單位一般先要求對(duì)方報(bào)價(jià)；

? 如對(duì)方不先報(bào)價(jià)，則按我們預(yù)算的金額減20%左右報(bào)出，請(qǐng)對(duì)方參考并根據(jù)其反應(yīng)了解對(duì)方的大致期望價(jià)格；

? 如對(duì)方報(bào)價(jià)超出預(yù)算較多，可婉轉(zhuǎn)表示驚訝，并說(shuō)明已超出我們預(yù)算，請(qǐng)對(duì)方優(yōu)惠，并報(bào)出我們的大致預(yù)算；

? 如對(duì)方報(bào)價(jià)與預(yù)算接近或更低，則表示將向領(lǐng)導(dǎo)請(qǐng)示匯報(bào)后盡快答復(fù)； ? 對(duì)方報(bào)價(jià)偏高時(shí)：

? 多個(gè)項(xiàng)目同時(shí)委托對(duì)方進(jìn)行以獲得總價(jià)優(yōu)惠；

? 自行提供對(duì)照試劑，并強(qiáng)調(diào)試驗(yàn)是不需要對(duì)方專門篩選病例、采集樣本、消耗試劑的，必要時(shí)我們還可協(xié)助收集陽(yáng)性樣本，只在對(duì)方日常檢驗(yàn)的同時(shí)順便考核我們的產(chǎn)品；

? 了解對(duì)方報(bào)價(jià)的組成和理由，必要時(shí)在公司財(cái)務(wù)允許范圍內(nèi)考慮單獨(dú)支付科室、主任勞務(wù)費(fèi)以降低總價(jià)；

? 如對(duì)方以工作量大，時(shí)間緊迫為由，則表示我們可考慮派出研發(fā)人員協(xié)助試驗(yàn)，并說(shuō)明可協(xié)助整理數(shù)據(jù)等；

? 暗示其他單位收費(fèi)相比較低。

? 總的原則：不主張一次協(xié)商敲定價(jià)格，留有余地并及時(shí)匯報(bào)上司。協(xié)議的一般形式： ? 雙方責(zé)任，我們提供什么？費(fèi)用支付方式？發(fā)票？履行期限？保密要求？聲明試驗(yàn)試劑檢測(cè)結(jié)果不得報(bào)告給患者或作為醫(yī)生診斷依據(jù)…… ? 將方案作為協(xié)議的附件； ? 協(xié)議需由對(duì)方管理部門蓋章； ? 協(xié)議一般一式4份。

正式啟動(dòng)臨床試驗(yàn)

1、試驗(yàn)物品準(zhǔn)備和發(fā)送 ? 試劑；

? 樣本：必要時(shí)收集并提供陽(yáng)性樣本；

? 文件：包括方案、原始數(shù)據(jù)記錄表、使用說(shuō)明書(shū)、協(xié)議等； ? 其他：有時(shí)需要自行提供一些試驗(yàn)耗材，如加樣槍頭、吸管等。

? 從進(jìn)度方面考慮，在基本確定合作之時(shí)即可要求對(duì)方開(kāi)始收集并留存陽(yáng)性樣本。

2、培訓(xùn)

部分單位首次合作可能需要請(qǐng)研發(fā)人員對(duì)其進(jìn)行培訓(xùn)。

試驗(yàn)進(jìn)行期間跟蹤

1、前期

在試驗(yàn)正式開(kāi)始后1~2周內(nèi)需進(jìn)行第一次跟蹤，了解試驗(yàn)進(jìn)度、對(duì)試劑的初步評(píng)價(jià)，尤其當(dāng)結(jié)果不甚理想時(shí)，越早知道就可盡早調(diào)整、改進(jìn)。此時(shí)需要與研發(fā)保持溝通，必要時(shí)請(qǐng)研發(fā)人員赴試驗(yàn)單位了解情況、給出解釋。

2、進(jìn)度跟蹤

影響試驗(yàn)進(jìn)度的主要原因是陽(yáng)性樣本難以收集，這時(shí)需要會(huì)同研發(fā)考慮從其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)收集，或在試驗(yàn)單位之間調(diào)劑；如屬罕見(jiàn)病種，收集標(biāo)本確實(shí)非常困難，可考慮降低陽(yáng)性樣本數(shù)，但需在報(bào)告中給出充足理由先行申報(bào)，同時(shí)繼續(xù)收集陽(yáng)性樣本并試驗(yàn)，以備藥審中心發(fā)補(bǔ)時(shí)再提供報(bào)告。

進(jìn)度跟蹤一般1~2周拜訪1次，特殊情況提高頻率。

試驗(yàn)結(jié)束

1、報(bào)告審核或起草

? 按照注冊(cè)申報(bào)要求審核或起草試驗(yàn)報(bào)告，具體格式和需要的內(nèi)容請(qǐng)參考藥審中心張麗《淺談體外診斷試劑臨床研究的基本思路及研究報(bào)告的撰寫(xiě)》；

? 報(bào)告需附原始結(jié)果記錄表，最少1式4份，由試驗(yàn)負(fù)責(zé)人簽字并蓋騎縫章；

? 總結(jié)報(bào)告根據(jù)各單位結(jié)果匯總后編寫(xiě)，附試驗(yàn)中對(duì)照試劑的使用說(shuō)明書(shū)復(fù)印件，在單位落款處加蓋公司公章即可。

2、費(fèi)用支付

保留支付憑證復(fù)印件，及時(shí)跟蹤發(fā)票并保留復(fù)印件。

3、物品回收

回收實(shí)驗(yàn)單位剩余的試劑和文件，同時(shí)向?qū)Ψ饺藛T致謝。

上述是體外診斷試劑臨床試驗(yàn)開(kāi)展的一般程序，具體品種流程會(huì)有所不同，實(shí)際運(yùn)用中需要靈活考慮。

第二篇：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)開(kāi)展的一般程序

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)開(kāi)展的一般程序和要領(lǐng)

前期準(zhǔn)備

1、熟悉產(chǎn)品知識(shí)和背景

需要解答的問(wèn)題：

? 產(chǎn)品的目標(biāo)測(cè)試物或診斷的疾病是什么？

? 目標(biāo)測(cè)試物或疾病的總體發(fā)病率如何？

? 目前該種被測(cè)物或疾病有哪些檢測(cè)方法？各種方法或手段的檢驗(yàn)收費(fèi)情況？

? 哪種方法是金標(biāo)準(zhǔn)或公認(rèn)的較可靠手段？

? 目前市場(chǎng)上是否有同類產(chǎn)品及注冊(cè)情況如何？

? 同類產(chǎn)品與我公司產(chǎn)品的異同，我們的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)是什么？

? 是否在研發(fā)做過(guò)內(nèi)部臨床？方法和結(jié)果如何？

……

途徑：研發(fā)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人（提供產(chǎn)品綜述、使用說(shuō)明書(shū)等）、SFDA數(shù)據(jù)庫(kù)查詢、目標(biāo)臨床單位專家咨詢以及網(wǎng)上資源搜索等。

2、初步考慮臨床方案

需要思考的問(wèn)題：

? 與什么產(chǎn)品或方法對(duì)照？

? 樣本數(shù)量和分配，是否需要考慮類似疾病的干擾樣本？

? 采用何種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法？

……

參考依據(jù)：《新生物制品審批辦法》、藥審中心電子刊物、以往產(chǎn)品臨床方案、相關(guān)文獻(xiàn)資料。

3、搜索、聯(lián)系目標(biāo)臨床單位

目標(biāo)單位選擇參考：

? 首選以往合作過(guò)的、方便拜訪的單位；

? 可尋求公司駐外人員幫助或讓已確定參加單位的專家推薦同行單位；

? 如果需要搜索外地的新單位，建議先考慮西部單位；

? 單位要求三家以上，省級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，部分病種可考慮?？漆t(yī)院、疾控中心或血站； 首次洽談需要介紹的內(nèi)容：（一般先找專業(yè)科室負(fù)責(zé)人）

? 公司和個(gè)人的簡(jiǎn)介；（很多時(shí)候需要聲明自己不是賣試劑的，呵呵）

? 試驗(yàn)的目的和用途（用于注冊(cè)申報(bào)）；

? 我們擬開(kāi)展的方案；

? 對(duì)對(duì)方的要求（報(bào)告份數(shù)、需要蓋醫(yī)院的公章而不是檢驗(yàn)科等科室章，大致需要完成的期限等）。首次洽談需要盡量獲取的信息：

? 是否有興趣參加？

? 對(duì)方負(fù)責(zé)協(xié)議、蓋章和收費(fèi)的管理部門（醫(yī)教科、科教科或醫(yī)務(wù)科？）；

? 是否需要我們直接與管理部門接洽？（建議由對(duì)方協(xié)助搞定其內(nèi)部流程）

? 對(duì)方目前所用的試劑或方法以及評(píng)價(jià)；

? 對(duì)方對(duì)方案的建議和意見(jiàn)；

? 對(duì)方陽(yáng)性樣本來(lái)源和月均數(shù)量？（預(yù)計(jì)大約多長(zhǎng)時(shí)間可完成樣本收集）

與臨床單位聯(lián)系時(shí)需注意的：

? 必要的禮貌和尊重；

? 言語(yǔ)思路清晰有條理，中等語(yǔ)速和節(jié)奏；

? 涉及公司保密信息的問(wèn)題委婉回避。

確定方案、臨床試驗(yàn)單位及協(xié)議

1、方案確定

? 盡量各家單位采用統(tǒng)一的對(duì)照試劑，對(duì)照試劑首選國(guó)內(nèi)同類已注冊(cè)、口碑較好產(chǎn)品，無(wú)同類產(chǎn)

品的選擇目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)常規(guī)方法或金標(biāo)準(zhǔn)；

? 樣本數(shù)盡量各家平均分配，特殊情況可由條件較好的單位承擔(dān)盡量多的陽(yáng)性例數(shù)；

? 如不是直接與金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，應(yīng)規(guī)定結(jié)果不一致樣本的確認(rèn)方法（金標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)、臨床診斷結(jié)果或

第三方試劑復(fù)檢）；

? 統(tǒng)計(jì)指標(biāo)：定性試劑一般考察與對(duì)照的符合率，并對(duì)四格表數(shù)據(jù)進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)（可考慮卡方

檢驗(yàn)或Kappa一致性檢驗(yàn)）；定量試劑除了依據(jù)Cutoff值確定陰性、陽(yáng)性并計(jì)算符合率之外，還需對(duì)兩種試劑的均值和標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，同時(shí)根據(jù)線性回歸方程計(jì)算相關(guān)系數(shù)r。

? 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)針對(duì)不同樣本類型（全血or血清/血漿，尿液or尿道分泌物or陰道分泌物等）分

別進(jìn)行。

? 方案中明確用于指導(dǎo)操作者開(kāi)展的步驟和流程，并對(duì)試驗(yàn)報(bào)告的要求做出規(guī)定。

2、試驗(yàn)單位和協(xié)議確定

預(yù)算費(fèi)用的參考依據(jù)：

? 醫(yī)療機(jī)構(gòu)該項(xiàng)目的檢驗(yàn)收費(fèi)；

? 以往類似產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)費(fèi)用。

議價(jià)、砍價(jià)的技巧：（僅供參考）

? 初次合作的單位一般先要求對(duì)方報(bào)價(jià)；

? 如對(duì)方不先報(bào)價(jià)，則按我們預(yù)算的金額減20%左右報(bào)出，請(qǐng)對(duì)方參考并根據(jù)其反應(yīng)了解對(duì)方的大致期望價(jià)格；

? 如對(duì)方報(bào)價(jià)超出預(yù)算較多，可婉轉(zhuǎn)表示驚訝，并說(shuō)明已超出我們預(yù)算，請(qǐng)對(duì)方優(yōu)惠，并報(bào)出我們的大致預(yù)算；

? 如對(duì)方報(bào)價(jià)與預(yù)算接近或更低，則表示將向領(lǐng)導(dǎo)請(qǐng)示匯報(bào)后盡快答復(fù)；

? 對(duì)方報(bào)價(jià)偏高時(shí)：

? 多個(gè)項(xiàng)目同時(shí)委托對(duì)方進(jìn)行以獲得總價(jià)優(yōu)惠；

? 自行提供對(duì)照試劑，并強(qiáng)調(diào)試驗(yàn)是不需要對(duì)方專門篩選病例、采集樣本、消耗試劑的，必

要時(shí)我們還可協(xié)助收集陽(yáng)性樣本，只在對(duì)方日常檢驗(yàn)的同時(shí)順便考核我們的產(chǎn)品；

? 了解對(duì)方報(bào)價(jià)的組成和理由，必要時(shí)在公司財(cái)務(wù)允許范圍內(nèi)考慮單獨(dú)支付科室、主任勞務(wù)

費(fèi)以降低總價(jià)；

? 如對(duì)方以工作量大，時(shí)間緊迫為由，則表示我們可考慮派出研發(fā)人員協(xié)助試驗(yàn)，并說(shuō)明可

協(xié)助整理數(shù)據(jù)等；

? 暗示其他單位收費(fèi)相比較低。

? 總的原則：不主張一次協(xié)商敲定價(jià)格，留有余地并及時(shí)匯報(bào)上司。

協(xié)議的一般形式：

? 雙方責(zé)任，我們提供什么？費(fèi)用支付方式？發(fā)票？履行期限？保密要求？聲明試驗(yàn)試劑檢測(cè)結(jié)

果不得報(bào)告給患者或作為醫(yī)生診斷依據(jù)……

? 將方案作為協(xié)議的附件；

? 協(xié)議需由對(duì)方管理部門蓋章；

? 協(xié)議一般一式4份。

正式啟動(dòng)臨床試驗(yàn)

1、試驗(yàn)物品準(zhǔn)備和發(fā)送

? 試劑；

? 樣本：必要時(shí)收集并提供陽(yáng)性樣本；

? 文件：包括方案、原始數(shù)據(jù)記錄表、使用說(shuō)明書(shū)、協(xié)議等；

? 其他：有時(shí)需要自行提供一些試驗(yàn)耗材，如加樣槍頭、吸管等。

? 從進(jìn)度方面考慮，在基本確定合作之時(shí)即可要求對(duì)方開(kāi)始收集并留存陽(yáng)性樣本。

2、培訓(xùn)

部分單位首次合作可能需要請(qǐng)研發(fā)人員對(duì)其進(jìn)行培訓(xùn)。

試驗(yàn)進(jìn)行期間跟蹤

1、前期

在試驗(yàn)正式開(kāi)始后1~2周內(nèi)需進(jìn)行第一次跟蹤，了解試驗(yàn)進(jìn)度、對(duì)試劑的初步評(píng)價(jià)，尤其當(dāng)結(jié)果不甚理想時(shí)，越早知道就可盡早調(diào)整、改進(jìn)。此時(shí)需要與研發(fā)保持溝通，必要時(shí)請(qǐng)研發(fā)人員赴試驗(yàn)單位了解情況、給出解釋。

2、進(jìn)度跟蹤

影響試驗(yàn)進(jìn)度的主要原因是陽(yáng)性樣本難以收集，這時(shí)需要會(huì)同研發(fā)考慮從其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)收集，或在試驗(yàn)單位之間調(diào)劑；如屬罕見(jiàn)病種，收集標(biāo)本確實(shí)非常困難，可考慮降低陽(yáng)性樣本數(shù)，但需在報(bào)告中給出充足理由先行申報(bào)，同時(shí)繼續(xù)收集陽(yáng)性樣本并試驗(yàn)，以備藥審中心發(fā)補(bǔ)時(shí)再提供報(bào)告。

進(jìn)度跟蹤一般1~2周拜訪1次，特殊情況提高頻率。

試驗(yàn)結(jié)束

1、報(bào)告審核或起草

? 按照注冊(cè)申報(bào)要求審核或起草試驗(yàn)報(bào)告，具體格式和需要的內(nèi)容請(qǐng)參考藥審中心張麗《淺談體

外診斷試劑臨床研究的基本思路及研究報(bào)告的撰寫(xiě)》；

? 報(bào)告需附原始結(jié)果記錄表，最少1式4份，由試驗(yàn)負(fù)責(zé)人簽字并蓋騎縫章；

? 總結(jié)報(bào)告根據(jù)各單位結(jié)果匯總后編寫(xiě)，附試驗(yàn)中對(duì)照試劑的使用說(shuō)明書(shū)復(fù)印件，在單位落款處

加蓋公司公章即可。

2、費(fèi)用支付

保留支付憑證復(fù)印件，及時(shí)跟蹤發(fā)票并保留復(fù)印件。

3、物品回收

回收實(shí)驗(yàn)單位剩余的試劑和文件，同時(shí)向?qū)Ψ饺藛T致謝。

上述是體外診斷試劑臨床試驗(yàn)開(kāi)展的一般程序，具體品種流程會(huì)有所不同，實(shí)際運(yùn)用中需要靈活考慮。

第三篇：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）

一、概述 體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)（包括與已上市產(chǎn)品進(jìn)行的比較研究試驗(yàn)）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究。申請(qǐng)人應(yīng)在符合要求的臨床單位，在滿足臨床試驗(yàn)最低樣本量要求的前提下，根據(jù)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途、相關(guān)疾病的流行率和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床試驗(yàn)方案，同時(shí)最大限度地控制試驗(yàn)誤差、提高試驗(yàn)質(zhì)量并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析。臨床試驗(yàn)報(bào)告是對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程、結(jié)果的總結(jié)，是評(píng)價(jià)擬上市產(chǎn)品有效性和安全性的重要依據(jù)，是產(chǎn)品注冊(cè)所需的重要文件之一。本指導(dǎo)原則僅對(duì)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)提出了一般性的要求。由于體外診斷試劑產(chǎn)品具有發(fā)展快、專業(yè)跨度大、臨床預(yù)期用途各異的特點(diǎn)，不同臨床預(yù)期用途的產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)方法及內(nèi)容不盡相同。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及臨床預(yù)期用途，制定合理的臨床試驗(yàn)方案。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局也將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時(shí)修訂本指導(dǎo)原則。

二、臨床試驗(yàn)的基本原則

（一）基本要求 1

1．必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則。倫理考慮：研究者應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)及受試者的知情同意書(shū)。對(duì)于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，可不提交倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)及受試者的知情同意書(shū)，但臨床研究者應(yīng)提供有關(guān)倫理事宜的說(shuō)明。

2．受試者的權(quán)益、安全和意志高于臨床試驗(yàn)的需要。

3．為受試者保密，尊重個(gè)人隱私。防止受試者因檢測(cè)結(jié)果而受到歧視或傷害。4．臨床前研究結(jié)果支持進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

（二）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及人員的要求 1．體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可。2．申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須具有與試驗(yàn)用體外診斷試劑相適應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員，及儀器設(shè)備，并能夠確保該項(xiàng)試驗(yàn)的實(shí)施。3.申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)前制定文件明確各方的職責(zé)分工，與各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)協(xié)商制定統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)方案，按 2

照臨床試驗(yàn)方案組織制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并組織對(duì)參加試驗(yàn)的所有研究者進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)用體外診斷試劑使用的培訓(xùn)，以確保臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)用體外診斷試劑操作的一致性，并在臨床試驗(yàn)過(guò)程中促進(jìn)各研究者之間的溝通。

4．在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，申請(qǐng)人應(yīng)與臨床試驗(yàn)工作人員進(jìn)行臨床試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn)，使其熟悉并掌握該產(chǎn)品所適用的儀器、操作方法、技術(shù)性能等，以最大限度地控制試驗(yàn)誤差。5．在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，申請(qǐng)人應(yīng)考慮吸收流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等方面專業(yè)人員（或知識(shí)），以保證臨床試驗(yàn)科學(xué)、合理的開(kāi)展。

三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則

（一）臨床試驗(yàn)方案 開(kāi)展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)用體外診斷試劑的類別、風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期用途等特性，組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)方案。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容： 1.一般信息； 2.臨床試驗(yàn)的背景資料； 3.試驗(yàn)?zāi)康模?4.試驗(yàn)設(shè)計(jì)； 5.評(píng)價(jià)方法； 6.統(tǒng)計(jì)方法； 7.對(duì)臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定； 3 8.臨床試驗(yàn)涉及的倫理問(wèn)題和說(shuō)明、《知情同意書(shū)》文本（如有）； 9.數(shù)據(jù)處理與記錄保存。

（二）試驗(yàn)方法 1．新研制體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)

1.1 對(duì)于新研制體外診斷試劑而言，選擇適當(dāng)?shù)氖茉囌?，采用試?yàn)用體外診斷試劑與診斷該疾病的金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行盲法同步比較。對(duì)用于早期診斷、療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷等的體外診斷試劑，在進(jìn)行與金標(biāo)準(zhǔn)的比較研究的同時(shí)，還必須對(duì)受試者進(jìn)行跟蹤研究。研究者應(yīng)明確受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、隨訪標(biāo)準(zhǔn)和隨訪時(shí)間。

1.2 金標(biāo)準(zhǔn)的確定 金標(biāo)準(zhǔn)是指在現(xiàn)有條件下，公認(rèn)的、可靠的、權(quán)威的診斷方法。臨床上常用的金標(biāo)準(zhǔn)有組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、病原體分離培養(yǎng)鑒定以及長(zhǎng)期隨訪所得的結(jié)論等。1.3受試者的選擇 受試者應(yīng)包括兩組：一組是用金標(biāo)準(zhǔn)確定為有某病的病例組，另一組是有證據(jù)證實(shí)無(wú)該病的患者或正常人群，作為對(duì)照組。病例組應(yīng)包括該病種的不同病例，如癥狀典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情輕、中、重型的，不同性別，不同年齡層次的等，以便能反映該病的全部特征。對(duì) 4

照組應(yīng)包括確定無(wú)該病的患者，且易與本病相混淆疾病的病例。1.4同步盲法測(cè)試 經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)確定的病例組與對(duì)照組中的受試者樣本同步接受試驗(yàn)用體外診斷試劑的檢測(cè)，將檢測(cè)結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)判定的結(jié)果進(jìn)行比較，計(jì)算試驗(yàn)用體外診斷試劑檢測(cè)結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果符合或差異程度的統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)，再根據(jù)這些指標(biāo)對(duì)試驗(yàn)用體外診斷試劑進(jìn)行評(píng)價(jià)。在試驗(yàn)操作的全過(guò)程和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，采用盲法（盡可能用雙盲法）是保證臨床試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)可靠的關(guān)鍵。

2．“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品的臨床試驗(yàn) 選擇已上市產(chǎn)品，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品針對(duì)臨床樣本進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，證明試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品等效。2.1 對(duì)比試劑的選擇 在采用已上市產(chǎn)品作為對(duì)比試劑的前提下，選擇目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品。同時(shí)應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、推薦的陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間等，以便對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的分析。2.2受試者的選擇原則同1．3。2.3對(duì)于比較研究試驗(yàn)中測(cè)定結(jié)果不符的樣本，應(yīng)采用金標(biāo) 5

準(zhǔn)或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如無(wú)需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明理由。3.關(guān)于變更申請(qǐng)中產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方法 根據(jù)變更情況可能對(duì)產(chǎn)品性能帶來(lái)的影響，采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或者已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，證明變更后產(chǎn)品與對(duì)比試驗(yàn)產(chǎn)品等效。4．關(guān)于進(jìn)口注冊(cè)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方法

對(duì)于進(jìn)口注冊(cè)產(chǎn)品，由于目標(biāo)人群種屬和地域的改變，可能影響產(chǎn)品的某些主要技術(shù)指標(biāo)和有效性。申請(qǐng)人或臨床研究者應(yīng)考慮不同國(guó)家或者地區(qū)的流行病學(xué)背景、不同病種的特性、不同種屬人群所適用的陽(yáng)性判斷值或者參考區(qū)間等諸多因素，在中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行具有針對(duì)性的臨床試驗(yàn)。

（三）臨床試驗(yàn)樣本量 申請(qǐng)人或臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途以及與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床試驗(yàn)的樣本量，在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)樣本量和陽(yáng)性樣本比例應(yīng)基本一致。罕見(jiàn)病及用于突發(fā)公共衛(wèi)生事件的體外診斷試劑可酌減樣本量，但應(yīng)說(shuō)明理由，并滿足評(píng)價(jià)的需要。

1．一般要求

1.1第三類產(chǎn)品：臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少為1000例。1.2第二類產(chǎn)品：臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少為200例。6 2．特殊要求 2.1采用核酸擴(kuò)增方法用于病原體檢測(cè)的體外診斷試劑：臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為500例。2.2與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測(cè)相關(guān)的體外診斷試劑：臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為500例。

2.3 流式細(xì)胞儀配套用體外診斷試劑:臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為500例。2.4 免疫組織化學(xué)抗體試劑及檢測(cè)試劑盒:與臨床治療、用藥密切相關(guān)的標(biāo)志物及其他具有新的臨床意義的全新標(biāo)記物，臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為1000例;臨床使用多個(gè)指標(biāo)綜合診治的標(biāo)志物之一，與輔助診斷、鑒別診斷、病情監(jiān)測(cè)、預(yù)后相關(guān)標(biāo)志物,臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為500例。2.5 用于血型檢測(cè)相關(guān)的體外診斷試劑:臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為3000例。

2.6新研制體外診斷試劑產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)樣本量要求同第三類產(chǎn)品。

2.7 變更事項(xiàng)相關(guān)的臨床試驗(yàn):涉及產(chǎn)品檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的樣本類型等變更事項(xiàng)，第三類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為200例,第二類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為100例,并在至少2家(含2家)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)；變更抗原、抗體等主要原材料的供應(yīng)商、陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變 7

更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。

2.8 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局制定發(fā)布的體外診斷試劑指導(dǎo)原則對(duì)臨床試驗(yàn)例數(shù)有規(guī)定的，應(yīng)參照相應(yīng)指導(dǎo)原則確定樣本數(shù)。

（四）臨床試驗(yàn)方案簽章要求 由各承擔(dān)臨床試驗(yàn)的主要研究者（簽名）、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（簽章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請(qǐng)人蓋章、倫理委員會(huì)（牽頭單位）蓋章。如該臨床試驗(yàn)無(wú)需倫理委員會(huì)同意，應(yīng)當(dāng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中的牽頭單位提供有關(guān)倫理事宜的說(shuō)明并簽章。

四、關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě) 臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及其關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程進(jìn)行條理分明的描述，應(yīng)該包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。

申請(qǐng)人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報(bào)告進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式及內(nèi)容如下：

（一）首篇 首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分，所有臨床試驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。1．封面標(biāo)題 8

包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱、試驗(yàn)開(kāi)始日期、試驗(yàn)完成日期、主要研究者（簽名）、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請(qǐng)人（蓋章）、申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。2．目錄 列出整個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對(duì)應(yīng)頁(yè)碼。3．研究摘要

對(duì)臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。4．試驗(yàn)研究人員 列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡(jiǎn)歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě)人。5．縮略語(yǔ) 臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語(yǔ)的全稱。

（二）正文內(nèi)容和報(bào)告格式

1．基本內(nèi)容 1.1引言 介紹與臨床試驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景情況：包括（1）被測(cè)物的來(lái)源、生物及理化性質(zhì)；（2）臨床預(yù)期使用目的，所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前針對(duì)該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術(shù)要求等； 9

（4）國(guó)內(nèi)、外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說(shuō)明申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系。1.2 研究目的 說(shuō)明本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。1.3 試驗(yàn)管理 對(duì)試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述。管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問(wèn)題及其處理措施等。1.4 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1.4.1 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述 試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)和方案的描述應(yīng)清晰、簡(jiǎn)潔，必要時(shí)采用圖表等直觀的方式。試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的信息來(lái)源也應(yīng)詳細(xì)敘述。1.4.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方法選擇 試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括以下內(nèi)容：（1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。（2）樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。（3）樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等。（4）金標(biāo)準(zhǔn)或?qū)Ρ仍噭┑拇_立。（5）臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來(lái)源、批號(hào)、效期及保存條件，對(duì)比試劑的注冊(cè)情況。10

（6）質(zhì)量控制方法。對(duì)質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡(jiǎn)要的闡述。

（7）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法。

（8）試驗(yàn)過(guò)程中方案的修改。一般情況下，臨床試驗(yàn)方案不宜更改。試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)方案的任何修改均應(yīng)說(shuō)明，對(duì)更改的時(shí)間、理由、更改過(guò)程及有無(wú)備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)價(jià)的影響。1.5臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析

1.6 討論和結(jié)論 2．有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說(shuō)明 3．附件 3.1臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來(lái)源、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)及 注冊(cè)批準(zhǔn)情況3.2臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)（需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章）。

3.3主要參考文獻(xiàn)。3.4 主要研究者簡(jiǎn)歷。

3.5 申請(qǐng)人需要說(shuō)明的其他情況等。

五、名詞解釋 試驗(yàn)用體外診斷試劑，是指臨床試驗(yàn)中對(duì)其安全性、有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗(yàn)證的擬申請(qǐng)注冊(cè)的體外診斷試劑。11

臨床試驗(yàn)方案，是指有關(guān)臨床試驗(yàn)的題目、目的、設(shè)計(jì)、方法學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮和組織等文件，通常也包括試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)。研究者，是指負(fù)責(zé)在一個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中實(shí)施臨床試驗(yàn)的人，如果在一個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中是由一組人員實(shí)施試驗(yàn)的，則研究者指的是這個(gè)組的負(fù)責(zé)人，也稱主要研究者。受試者，是指被招募參加臨床試驗(yàn)的個(gè)人，既可以是臨床試驗(yàn)中接受試驗(yàn)用體外診斷試劑檢測(cè)的人員，也可以是對(duì)照人員。知情同意，是指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各方面情況后，受試者確認(rèn)自愿參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過(guò)程，必須以簽名和注明日期的知情同意書(shū)作為證明文件。知情同意書(shū)，是指每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的證明性文件。研究者需向受試者說(shuō)明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)、可供選用的其他診療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后自愿表達(dá)其同意參加某項(xiàng)臨床試驗(yàn)。倫理委員會(huì)，是指在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、非醫(yī)學(xué)專業(yè)人員組成的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，其職責(zé)是對(duì)臨床試驗(yàn)的科學(xué)性和倫理進(jìn)行審議，具體來(lái)說(shuō)就是對(duì)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行審批，對(duì)研究人員資格、設(shè)施設(shè)備以及知情同意的方法等進(jìn)行審議并提出相關(guān)意見(jiàn)，以保證受試者安全、健康和權(quán)益得到 12

充分保護(hù)。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，是指為有效地實(shí)施和完成某一臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的書(shū)面規(guī)程。13

第四篇：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)

今天CFDA的一紙公文，總局關(guān)于對(duì)日本富士瑞必歐株式會(huì)社的乙型肝炎病毒核心相關(guān)抗原（HBcrAg）檢測(cè)試劑盒不予注冊(cè)的公告（2016年第44號(hào)），刷爆醫(yī)療器械研發(fā)朋友圈，這是一個(gè)信號(hào)，就像我們?cè)诳吹?015年的722公文一樣，馬上戲稱為“七二二慘案”。還是去年的原話：春江水暖鴨先知，凍死一批沖鋒雞。2016年的醫(yī)療器械行業(yè)整頓已正式開(kāi)始，并且是拿診斷試劑祭旗，二二七風(fēng)云，個(gè)中滋味，局內(nèi)人最清楚。我們還是練好內(nèi)功，以不變應(yīng)萬(wàn)變。

這個(gè)讓國(guó)家局加班加點(diǎn)發(fā)布公告不予注冊(cè)的試劑盒主要問(wèn)題是：

（一）企業(yè)人員編造存檔資料。檢查組在上海市公共衛(wèi)生臨床中心檢查時(shí)，該機(jī)構(gòu)提供的“臨床試驗(yàn)項(xiàng)目檔案文件目錄”記載的18項(xiàng)文件中啟動(dòng)會(huì)議記錄及培訓(xùn)記錄、監(jiān)查訪視記錄、試劑運(yùn)送記錄、機(jī)器維護(hù)記錄、其他需要說(shuō)明的問(wèn)題共5項(xiàng)文件是企業(yè)人員在檢查前一天補(bǔ)填并存放入機(jī)構(gòu)的歸檔資料中以應(yīng)對(duì)檢查。

(二)試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能溯源。上海市公共衛(wèi)生臨床中心承擔(dān)的360例另加25例同源比對(duì)的樣本在檢測(cè)用的全自動(dòng)免疫分析儀G1200(序列號(hào)：JL 120625B)（該設(shè)備由申請(qǐng)人提供）中無(wú)源數(shù)據(jù)；上海市公共衛(wèi)生臨床中心不能提供臨床研究方案和研究報(bào)告原件，北京佑安醫(yī)院不能提供臨床研究方案原件。

(三)研究報(bào)告中描述的樣本病種與實(shí)際不符。臨床研究總報(bào)告中明確急性乙型肝炎樣本共入選40例，上海市公共衛(wèi)生臨床中心研究報(bào)告中樣本為9例，抽查其中5例，臨床診斷均為非急性乙型肝炎；北京佑安醫(yī)院研究報(bào)告中樣本為12例，經(jīng)核對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)HIS系統(tǒng)，其中9例標(biāo)注的診斷內(nèi)容為非急性乙型肝炎；解放軍第三〇二醫(yī)院研究報(bào)告中樣本為19例，經(jīng)核對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)LIS系統(tǒng)，其中1例為非急性乙型肝炎樣本。

（四）研究報(bào)告中描述的樣本凍存期與實(shí)際不符。臨床研究報(bào)告中描述的是樣本采集后在-20°C凍存不超過(guò)一個(gè)月或-80°C凍存不超過(guò)6個(gè)月，但在上海市公共衛(wèi)生臨床中心抽查發(fā)現(xiàn)6例樣本采集時(shí)間為2012年和2013年，而該試驗(yàn)在2014年8月后開(kāi)展；在北京佑安醫(yī)院抽查發(fā)現(xiàn)1例樣本采集時(shí)間為2013年11月23日，檢測(cè)日期為2014年12月11日。這些樣本凍存時(shí)間均超過(guò)6個(gè)月。

（五）試驗(yàn)過(guò)程由企業(yè)人員操作。上海市公共衛(wèi)生臨床中心的試驗(yàn)操作過(guò)程是由企業(yè)人員使用自行提供的檢測(cè)儀器完成的。

針對(duì)這5個(gè)問(wèn)題，我們企業(yè)要改變觀念，不再讓企業(yè)的銷售人員，研發(fā)人員兼職做臨床監(jiān)查員，從去年7月22日，時(shí)代變了，專業(yè)的事交給專業(yè)的人吧。譬如，就這臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，也是需要技術(shù)含量的。

要開(kāi)展臨床試驗(yàn)，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案是必要的，合格的臨床試驗(yàn)方案需結(jié)合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局最新發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)要求以及結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)、臨床預(yù)期用途來(lái)制定。臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容 1．1 倫理方面

法規(guī)指出體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)（包括與已上市產(chǎn)品進(jìn)行的比較研究試驗(yàn)）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究。也即方案要以試劑盒臨床性能評(píng)估考核為主，檢測(cè)結(jié)果不對(duì)病人發(fā)布，且不作為臨床診治依據(jù)為宗旨設(shè)計(jì)。

方案中應(yīng)提及：臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)及受試者的知情同意書(shū)。對(duì)于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于科學(xué)和社會(huì)利益。為受試者保密，尊重個(gè)人隱私。防止受試者因檢測(cè)結(jié)果而受到歧視或傷害。臨床前研究結(jié)果支持進(jìn)行臨床試驗(yàn)。是否符合倫理要求是決定臨床試驗(yàn)?zāi)芊耖_(kāi)展的關(guān)鍵。1．2 試驗(yàn)要求方面

法規(guī)要求： 申請(qǐng)人應(yīng)在符合相關(guān)資質(zhì)要求的臨床單位開(kāi)展，在滿足臨床試驗(yàn)最低樣本量要求的前提下，根據(jù)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途、相關(guān)疾病的流行率和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床試驗(yàn)方案。所以設(shè)計(jì)方案時(shí)必須考慮這幾點(diǎn)：符合要求的臨床單位、滿足臨床試驗(yàn)最低樣本量、臨床預(yù)期用途、相關(guān)疾病的流行率和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。符合要求的臨床單位

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇獲得國(guó)家局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。要求要在有符合試劑盒檢測(cè)用的樣本的地區(qū)的醫(yī)院開(kāi)展。例如檢測(cè)登革熱病毒的試劑盒，樣本要感染登革熱患者的血液樣本，就應(yīng)該選擇登革熱高發(fā)地區(qū)的醫(yī)院。

滿足臨床試驗(yàn)最低樣本量

要求樣本量要滿足能正常開(kāi)展臨床試驗(yàn)，樣本量不能太少。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)樣本量和樣本分布應(yīng)相對(duì)均衡。例如：按指導(dǎo)原則要求，屬第三類的產(chǎn)品，臨床研究的總樣本數(shù)至少為1000 例。其中陽(yáng)性病例數(shù)視各臨床單位實(shí)際收治患者情況確定，但應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

臨床預(yù)期用途

應(yīng)該涵蓋試劑盒的檢測(cè)方法、檢測(cè)物，說(shuō)明試劑盒的用途。例如：試劑盒采用XX 方法，可對(duì)XX標(biāo)本中XX 進(jìn)行檢測(cè)。

相關(guān)疾病的流行率 可在臨床試驗(yàn)方案的背景里提及，每一份方案都應(yīng)該有一個(gè)臨床試驗(yàn)背景來(lái)描述相關(guān)疾病、目前主流檢測(cè)方法等等，相關(guān)疾病的流行率可簡(jiǎn)單敘述。

統(tǒng)計(jì)學(xué)要求

國(guó)家局有發(fā)布相關(guān)試劑技術(shù)審評(píng)指導(dǎo)原則的，可以根據(jù)指導(dǎo)原則要求來(lái)制定統(tǒng)計(jì)學(xué)內(nèi)容，沒(méi)有特定統(tǒng)計(jì)要求的一般可以統(tǒng)計(jì)Kappa 值、符合率、相關(guān)系數(shù)、線性等常規(guī)的統(tǒng)計(jì)。合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)是十分重要的，統(tǒng)計(jì)分析是證明臨床性能的有力數(shù)據(jù)支持。

除以上幾點(diǎn)外，設(shè)計(jì)方案還應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)采用的操作方法、試驗(yàn)樣本入選要求以及試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間等。例如：試驗(yàn)采用盲法、對(duì)比試驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用對(duì)照試劑和考核試劑同時(shí)進(jìn)行盲法檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)束后揭盲，對(duì)不符標(biāo)本進(jìn)行復(fù)檢；根據(jù)對(duì)照試劑檢測(cè)結(jié)果將受試標(biāo)本分為病例組（陽(yáng)性組）和對(duì)照組（陰性組）等；試驗(yàn)樣本主要選取何種病例作為入選病例、樣本類型為何種、臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間幾個(gè)月等。

2臨床試驗(yàn)方案具體格式 2．1 試驗(yàn)背景

試驗(yàn)背景可以涵蓋被測(cè)物質(zhì)的介紹，通過(guò)背景可以了解被測(cè)物質(zhì)的基本情況，還可以介紹目前檢測(cè)用的主要方法，這樣可以體現(xiàn)試劑盒使用的方法處于怎樣的水平。尤其對(duì)于申報(bào)創(chuàng)新產(chǎn)品，由于運(yùn)用了新的技術(shù)方法，更應(yīng)突出產(chǎn)品具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值，例如更便捷、更靈敏、更省時(shí)、成本更低等等。此外，還可以提及產(chǎn)品的應(yīng)用前景等。2．2 預(yù)期用途

可以算作是對(duì)背景的總結(jié)，可用簡(jiǎn)短的一段話來(lái)概括。

2．3 試驗(yàn)的方法，內(nèi)容和目的

例如臨床試驗(yàn)采用XX 方法的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。將樣本編碼，采用對(duì)照試劑和考核試劑同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)不符標(biāo)本進(jìn)行復(fù)檢。根據(jù)對(duì)照試劑檢測(cè)結(jié)果將標(biāo)本分為陽(yáng)性組和陰性組，將考核試劑檢測(cè)結(jié)果與其進(jìn)行比較分析，用以評(píng)價(jià)考核試劑的臨床應(yīng)用性能，并對(duì)有效性及安全性提供重要的依據(jù)。

2．4 整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程

介紹整個(gè)試驗(yàn)流程，例如檢測(cè)指標(biāo)→試驗(yàn)對(duì)象入選要求→研究樣本→數(shù)量及分組方法→ 樣本跟蹤研究→ 選取的對(duì)照試劑→ 質(zhì)控→結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析方法。

2．5 試劑盒性能評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)分析 要用數(shù)據(jù)來(lái)支持試劑盒的性能，包括普遍采用的包括靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、Kappa 值、相關(guān)系數(shù)、線性回歸分析、可靠性、效益評(píng)價(jià)等。

試劑盒性能評(píng)價(jià)

靈敏度又稱陽(yáng)性符合率，取值范圍在0％～100％之間，其值越接近100％，真實(shí)性愈大。特異度又稱陰性符合率，取值范圍在0％～100％之間，其值越接近100％，真實(shí)性愈大。準(zhǔn)確度又稱總符合率，取值范圍在0％～100％之間，其值越接近100％，與對(duì)照方法符合程度越高。

Kappa值用于2 種試劑盒測(cè)值一致性的評(píng)價(jià)。又稱吻合度系數(shù)，Kappa 值在0～＋1 間判斷一致性才有意義。Kappa 值越大，表示一致性越好，吻合度越高。一般認(rèn)為Kappa 值≥0．75，說(shuō)明已經(jīng)取得相當(dāng)滿意的一致程度。若Kappa 值＜0．4，則說(shuō)明一致程度不夠理想。相關(guān)系數(shù)r 代表2 種試劑盒測(cè)定結(jié)果的相關(guān)程度，越接近于1 表明考核試劑盒與對(duì)照試劑盒檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)程度越好。

線性回歸分析評(píng)價(jià)2 種試劑盒測(cè)定結(jié)果的線性程度?？己嗽噭┖械慕Y(jié)果與對(duì)照試劑盒結(jié)果所呈現(xiàn)的圖越接近于一條直線，表明考核試劑與對(duì)照試劑測(cè)值所呈的線性越好。可靠性即檢測(cè)陰陽(yáng)性質(zhì)控，結(jié)果應(yīng)符合要求。

效益評(píng)價(jià)就是對(duì)整個(gè)試驗(yàn)的操作、結(jié)果分析、質(zhì)量控制等過(guò)程做的綜合評(píng)價(jià)，表明試劑盒的臨床應(yīng)用價(jià)值。

統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)結(jié)合試劑盒性能評(píng)價(jià)中的評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用于支持試劑盒性能評(píng)價(jià)。統(tǒng)計(jì)分析靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、Kappa 值、相關(guān)系數(shù)、線性回歸等指標(biāo)見(jiàn)表1。

用下列公式計(jì)算：

靈敏度＝A ／（A＋C）×100％ 特異度＝D ／（B＋D）×100％

準(zhǔn)確度＝（A＋D）／（A＋B＋C＋D）×100％

Kappa 值、相關(guān)系數(shù)、線性回歸等通過(guò)SPSS 15．0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析計(jì)算。只有當(dāng)這些評(píng)價(jià)指標(biāo)的結(jié)果符合相關(guān)要求時(shí)，才能表明試劑盒的性能評(píng)價(jià)符合臨床應(yīng)用需求，達(dá)到了臨床試驗(yàn)的目的。

3結(jié)論

綜上所述，符合要求的臨床試驗(yàn)方案，應(yīng)當(dāng)包括充分的背景介紹、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和樣本的選擇、詳實(shí)的試驗(yàn)流程、充分的性能評(píng)價(jià)、合理的統(tǒng)計(jì)分析等。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的合理、規(guī)范、全面，才能充分的驗(yàn)證試劑的臨床性能，提升可信度，使臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和審批部門更認(rèn)可整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程的質(zhì)量。

第五篇：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)核查要點(diǎn)解讀

2016年4月12日，總局發(fā)布了《關(guān)于征求醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查程序和檢查要點(diǎn)意見(jiàn)的通知》，據(jù)醫(yī)院人員的反映，具體執(zhí)行時(shí)間應(yīng)該在6月初開(kāi)始。

小編根據(jù)參加的幾次現(xiàn)場(chǎng)核查經(jīng)驗(yàn)和與醫(yī)院GCP溝通談話，為大家解讀了下臨床試驗(yàn)核查的要點(diǎn)，希望大家能“渡劫”成功。1.臨床試驗(yàn)條件與合規(guī)性 1.1臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

1.1.1臨床試驗(yàn)單位是否為省級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生單位，對(duì)于特殊使用目的的體外診斷試劑，可在市級(jí)以上疾病預(yù)防控制中心、?？漆t(yī)院或檢驗(yàn)檢疫所、戒毒中心等單位開(kāi)展

蜂巢工作室：可以看出這條要求是按照老法規(guī)來(lái)執(zhí)行，一般的體外診斷試劑產(chǎn)品只要是在省級(jí)或者部隊(duì)醫(yī)院，有藥理基地的都沒(méi)有問(wèn)題，特殊產(chǎn)品比如流感病毒、肺結(jié)核等以樣本的充裕性為由，選擇特殊的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，也可以通過(guò)核查。1.1.2臨床試驗(yàn)單位是否具有與試驗(yàn)用體外診斷試劑相適應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員、儀器設(shè)備、場(chǎng)地等

蜂巢工作室：這條是現(xiàn)場(chǎng)核查人員對(duì)臨床試驗(yàn)單位硬件和軟件水平的評(píng)價(jià)，那么我們?cè)摐?zhǔn)備哪些資料呢？

小編認(rèn)為首先要有試驗(yàn)人員的簡(jiǎn)歷、職稱證書(shū)（可有，比如醫(yī)生資格證、技師）和GCP證書(shū)（可有）等證明文件，證明研究者符合試驗(yàn)的要求。其次很多臨床試驗(yàn)會(huì)用到儀器設(shè)備，比如生化儀、發(fā)光儀等，醫(yī)院有相應(yīng)的配套儀器設(shè)備就可以；如果有沒(méi)有相應(yīng)的儀器設(shè)備，那么要有儀器搬運(yùn)簽收的記錄，最后最好再準(zhǔn)備一份臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)篩選（拜訪)記錄。

1.1.3儀器設(shè)備是否具有使用記錄，使用記錄與臨床試驗(yàn)是否吻合

蜂巢工作室：這條很難實(shí)現(xiàn)，首先很多醫(yī)院科室（尤其是檢驗(yàn)科）平時(shí)使用機(jī)器都沒(méi)有使用記錄，其次儀器內(nèi)存儲(chǔ)的使用記錄會(huì)因?yàn)槿粘Ｊ褂么螖?shù)多，我們的使用記錄可能被覆蓋掉，無(wú)法查詢，比如雅培 I2000 儀器只能存儲(chǔ)50000條使用記錄，如果超出50000條，靠前的數(shù)據(jù)就無(wú)法查證。如果想應(yīng)對(duì)核查，那么我們就要自己準(zhǔn)備一份紙質(zhì)的儀器使用記錄，那么相應(yīng)的儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控和維護(hù)記錄等都要有，真的很麻煩。1.2臨床試驗(yàn)的倫理審查

1.2.1知情同意書(shū)是否符合相關(guān)要求（客觀上不可能獲得受試者知情同意或臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后可免于受試者的知情同意）蜂巢工作室：該部分內(nèi)容是檢查醫(yī)院留存的知情同意書(shū)是否符合法規(guī)要求，一般能通過(guò)倫理審核的都不會(huì)有問(wèn)題。免知情同意書(shū)的產(chǎn)品一定通過(guò)倫理審查才行，也就說(shuō)科研處或科訊處批準(zhǔn)的產(chǎn)品要小心了，趕緊想個(gè)合理的理由壓壓驚。1.2.2是否具有倫理審查記錄（包括審查工作表、會(huì)議議程、會(huì)議記錄、會(huì)議簽到表和/或表決票等）

蜂巢工作室：該部分是檢查醫(yī)院倫理審查的規(guī)范性，對(duì)申辦方或CRO影響不大。目前沒(méi)有聽(tīng)說(shuō)哪個(gè)藥理基地因?yàn)閭惱韺彶椴灰?guī)范，被取消資質(zhì)。

1.2.3倫理委員會(huì)是否保存所審查的文件資料，審查的方案/知情同意書(shū)版本及內(nèi)容是否與執(zhí)行的版本及內(nèi)容一致

蜂巢工作室：對(duì)于遞交過(guò)多次版本的產(chǎn)品，要注意了，倫理保留的資料可能會(huì)與你遞交cfda的資料不一致，如果不一致，趕緊申請(qǐng)備案（替換）。1.3臨床試驗(yàn)備案情況

1.3.1臨床試驗(yàn)開(kāi)始前是否向省局提交備案

蜂巢工作室：符合舊法規(guī)時(shí)限要求的產(chǎn)品可以不考慮這條。如果沒(méi)有及時(shí)備案的廠家，抓緊備案吧，就是備案時(shí)間可能會(huì)與試驗(yàn)開(kāi)展時(shí)間沖突。1.4臨床試驗(yàn)協(xié)議/合同

1.4.1是否具有臨床試驗(yàn)協(xié)議/合同

蜂巢工作室：還有不簽付費(fèi)協(xié)議的醫(yī)院呢？介紹給小編幾家。1.4.2協(xié)議/合同內(nèi)容是否與試驗(yàn)用體外診斷試劑信息相符

蜂巢工作室：重點(diǎn)協(xié)議中的產(chǎn)品名稱要與注冊(cè)的產(chǎn)品名稱一致，因?yàn)轶w外診斷試劑不涉及劑型、外形等內(nèi)容。

1.4.3制定文件是否明確各方的職責(zé)分工

蜂巢工作室：一般的合同里都有該部分內(nèi)容，明確研究者、申辦方、CRO和醫(yī)院之間的責(zé)任，就是誰(shuí)負(fù)責(zé)制定方案，誰(shuí)負(fù)責(zé)試驗(yàn)等等。2臨床試驗(yàn)部分 2.1臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備情況

2.1.1申請(qǐng)人是否與各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)協(xié)商制定統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)方案

蜂巢工作室：怎么核查呢，腦補(bǔ)下是不是像藥物試驗(yàn)一樣有個(gè)方案討論會(huì)記錄還是直接問(wèn)研究者呢？

2.1.2臨床試驗(yàn)方案是否經(jīng)倫理委員會(huì)審查同意

蜂巢工作室：看看醫(yī)院是否有倫理批件，批件的內(nèi)容（同意，修改同意或否決）。這條要注意，舊法規(guī)是可以免除倫理審查，新法規(guī)明確要有倫理審查，那么核查的產(chǎn)品可能會(huì)由于開(kāi)展時(shí)間較早（早于新法規(guī)頒布實(shí)施）走了免除倫理審查的程序，所以小伙伴要看好免除倫理審查批準(zhǔn)函的時(shí)間。

2.1.3申請(qǐng)人是否根據(jù)臨床試驗(yàn)方案制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并對(duì)參加試驗(yàn)的所有研究者進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)用體外診斷試劑使用的培訓(xùn)

蜂巢工作室：小伙伴請(qǐng)準(zhǔn)備好試驗(yàn)操作簡(jiǎn)易手冊(cè)（圖卡）和培訓(xùn)記錄,培訓(xùn)記錄要有時(shí)間（時(shí)間要晚于合同簽署的時(shí)間）和所有研究者的簽字。

2.1.4臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是否具有試驗(yàn)用體外診斷試劑及相關(guān)文件物品的交接記錄 蜂巢工作室：交接記錄要詳細(xì)些，比如給了多少份知情同意書(shū)和病李報(bào)告表、版本號(hào)等，最重要的是要有交接人（必須是本實(shí)驗(yàn)的研究者，并且要求主要研究者對(duì)其授權(quán)）的簽字和簽字時(shí)間。2.2知情同意情況（免知情同意除外）

2.2.1已簽署的知情同意書(shū)數(shù)量是否與篩選入選表、總結(jié)報(bào)告中的病例數(shù)一致（包括篩選失敗病例）

蜂巢工作室：重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了篩選失敗病例的知情同意書(shū)簽署。2.2.2簽署的知情同意書(shū)版本是否與倫理審查通過(guò)的版本一致

蜂巢工作室：變更過(guò)版本的要注意了，如果機(jī)構(gòu)留存的知情同意書(shū)有多個(gè)版本，那么每個(gè)患者簽署的知情同意書(shū)的時(shí)間，都要與倫理審查批準(zhǔn)的時(shí)間一致，比如 第一次2016.1.1倫理審查批準(zhǔn)了A版，第二次2016.2.1倫理審查批準(zhǔn)了B版，那么2016.2.1后簽署的都必須是B版，2016.2.1前的必須是A版。2.2.3知情同意書(shū)簽署時(shí)間是否早于倫理審查時(shí)間

蜂巢工作室：倫理審查都沒(méi)通過(guò)，怎么敢拿去給受試者簽。但是保險(xiǎn)起見(jiàn)還是看看批準(zhǔn)日期和受試者簽署的時(shí)間。

2.2.4所有知情同意書(shū)簽署的內(nèi)容完整、規(guī)范（含臨床試驗(yàn)人員電話號(hào)碼，簽署日期等）

蜂巢工作室：強(qiáng)調(diào)了知情同意書(shū)簽署的真實(shí)性，千萬(wàn)不要找人代簽，因?yàn)楹瞬闀r(shí)會(huì)隨機(jī)抽查打電話得。

2.2.5受試者簽署知情同意書(shū)是否為受試者本人或其法定代理人簽署（必要時(shí)核實(shí)受試者參加該項(xiàng)試驗(yàn)的實(shí)際情況）

蜂巢工作室：真的會(huì)打電話，小編就見(jiàn)證了2次藥物核查，現(xiàn)場(chǎng)打電話。2.3臨床試驗(yàn)實(shí)施情況

2.3.1申請(qǐng)人是否與臨床試驗(yàn)工作人員進(jìn)行臨床試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)工作人員是否掌握試驗(yàn)用體外診斷試劑所適用的儀器、操作方法、技術(shù)性能等 蜂巢工作室：如果有預(yù)實(shí)驗(yàn)，那么試驗(yàn)對(duì)應(yīng)記錄在哪里；如果沒(méi)有預(yù)實(shí)驗(yàn)，怎么把控試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)答有工程師，和質(zhì)控結(jié)果。2.3.2臨床試驗(yàn)過(guò)程是否嚴(yán)格遵循臨床試驗(yàn)方案

蜂巢工作室：小編認(rèn)為會(huì)重點(diǎn)核查樣本入組與篩選標(biāo)準(zhǔn)，樣本的保存，對(duì)照試劑的使用是否與方案一致，質(zhì)量的把控，這些是絕對(duì)要查的，而且一旦有問(wèn)題，就認(rèn)為試驗(yàn)違背方案，但該部分可以用其他的記錄來(lái)補(bǔ)充。比如方案說(shuō)做100例血清樣本，但試驗(yàn)卻做了80例，那么我們可以補(bǔ)充一份篩選記錄，按照方案篩選的條件，剔除20例樣本，這樣就符合要求了。2.3.3各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)執(zhí)行的試驗(yàn)方案是否為同一版本

蜂巢工作室：也會(huì)存在遞交過(guò)多次版本的產(chǎn)品，機(jī)構(gòu)保留的資料可能會(huì)與你遞交cfda的資料不一致，如果不一致，趕緊申請(qǐng)備案（替換）。

2.3.4臨床試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)收集、病例報(bào)告表是否由臨床試驗(yàn)工作人員填寫(xiě) 蜂巢工作室：怎么證明記錄表是由研究者填寫(xiě)的呢？那就是有臨床試驗(yàn)工作人的簽字或簽名章，注意要與機(jī)構(gòu)或倫理留存的簽名樣章表要一致。

2.3.5臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析是否由試驗(yàn)方案規(guī)定的人員、按照規(guī)定的方法完成 蜂巢工作室：相信很多統(tǒng)計(jì)報(bào)告或分中心報(bào)告是由CRO或申辦方完成得，只要研究者看過(guò)報(bào)告或者自己核實(shí)過(guò)就可以。另外一條就是方案中設(shè)計(jì)的檢驗(yàn)方法需要與統(tǒng)計(jì)分析中運(yùn)用的檢驗(yàn)方法要一致，比如方案中說(shuō)用F檢驗(yàn)，但報(bào)告中用了T檢驗(yàn)，沒(méi)有使用F檢驗(yàn)就是不合規(guī)，這條是迎合新法規(guī)中強(qiáng)調(diào)重視方案設(shè)計(jì)的內(nèi)容。

2.3.6申請(qǐng)人者是否委派監(jiān)查員對(duì)臨床試驗(yàn)實(shí)施監(jiān)查，是否有監(jiān)查記錄 蜂巢工作室：小伙伴們趕集檢查一下機(jī)構(gòu)留存的資料中是否有監(jiān)察員委派函，監(jiān)察員的GCP證書(shū)或簡(jiǎn)歷（最好有，注意發(fā)證的時(shí)間），這條中沒(méi)有提及但是小編參加了核查，知道這個(gè)是要有的。

監(jiān)查記錄最好要有數(shù)次，不能比倫理批件建議的監(jiān)察次數(shù)少，推薦試驗(yàn)前（收集樣本）監(jiān)查一次，試驗(yàn)過(guò)程中監(jiān)查一次，核實(shí)數(shù)據(jù)真實(shí)性監(jiān)查一次，最后監(jiān)查記錄上最好要有監(jiān)查日期與研究者簽字。.臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理

3.1是否具有病例篩選入選表及病例鑒認(rèn)代碼表

蜂巢工作室：注意篩選表里面要有入組的日期和可溯源性的編號(hào)（比如病人ID號(hào)，樣本采集條碼號(hào)）以及剔除的理由。

3.2病例篩選入選表及病例鑒認(rèn)代碼表中篩選、入選和完成例數(shù)是否與分中心小結(jié)表及實(shí)際臨床試驗(yàn)例數(shù)一致 蜂巢工作室：盡量保證“完成的例數(shù)+剔除的例數(shù)= 入組篩選的例數(shù)=方案設(shè)計(jì)的例數(shù)”

3.3入組病例是否與方案規(guī)定的診斷及樣本量一致

蜂巢工作室：如果多了，可以解釋為避免剔除較多樣本，保證試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和代表性，如果少了，可以解釋為醫(yī)院收集樣本難度和試驗(yàn)進(jìn)度的要求等，當(dāng)最好寧可多也不要少。

3.4受試者鑒認(rèn)代碼表或篩選入選表等原始記錄是否可以溯源（如姓名、住院號(hào)/門診就診號(hào)、診斷等），并且具有關(guān)聯(lián)性

蜂巢工作室：此次核查的重點(diǎn)，不能使用假樣本信息，樣本信息必須真實(shí)且可溯源回醫(yī)院LIS系統(tǒng)中。

3.5檢測(cè)報(bào)告或結(jié)果中的數(shù)據(jù)是否與所用儀器等設(shè)備或系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)一致 蜂巢工作室：此次核查的第二個(gè)重點(diǎn)，數(shù)據(jù)結(jié)果必須真實(shí)且可溯源，無(wú)論是溯源回醫(yī)院LIS中還是測(cè)量?jī)x器中。對(duì)于無(wú)法保存的數(shù)據(jù)結(jié)果的產(chǎn)品，比如肉眼觀察的試紙條，要有研究者的數(shù)據(jù)記錄簽字和日期，最好能拍照證明其真實(shí)性。3.6病例報(bào)告表中填寫(xiě)的內(nèi)容是否在原始病歷、檢驗(yàn)記錄等原始記錄中可追溯 蜂巢工作室：小編告訴大家，核查時(shí)核查人員會(huì)拿著溯源號(hào)（病歷號(hào)、樣本條碼號(hào)等）抽取50%去醫(yī)院LIS中去核對(duì)。3.7病例報(bào)告表填寫(xiě)是否完整 蜂巢工作室：記得要有研究者簽字。

3.8病例報(bào)告表中填寫(xiě)的內(nèi)容是否在原始病歷、檢驗(yàn)記錄等原始記錄中可追溯 蜂巢工作室：怎么追溯呢，還是拿著溯源號(hào)（病人ID號(hào)、樣本條碼號(hào)、機(jī)器編號(hào)）去Lis或機(jī)器中查，這是核查的重點(diǎn)，體外診斷試劑重點(diǎn)就是查樣本信息的真實(shí)性（可溯源回Lis，查實(shí)確有其人），還有實(shí)驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性（可溯源回機(jī)器或lis結(jié)果記錄中）。如果測(cè)試儀器是外送來(lái)的，且沒(méi)有介入lis中，那么要保留影印資料，比如機(jī)器打印的紙版數(shù)據(jù)，照片。一定要有證明實(shí)驗(yàn)真實(shí)性的記錄或文件。

3.9臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)，是否試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章 蜂巢工作室：一般的試驗(yàn)數(shù)據(jù)相信大家都會(huì)讓研究者簽字，數(shù)據(jù)有騎縫章或尾頁(yè)張也能勉強(qiáng)通過(guò)，4試驗(yàn)用體外診斷試劑的管理

4.1是否有具備資質(zhì)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具的合格報(bào)告

蜂巢工作室：這條因?yàn)樾屡f法規(guī)的不一致，舊法規(guī)是注冊(cè)檢驗(yàn)和臨床試驗(yàn)沒(méi)有先后順序要求，新法規(guī)規(guī)定必須先注冊(cè)檢驗(yàn)試驗(yàn)然后才能臨床試驗(yàn)，導(dǎo)致了很多醫(yī)院沒(méi)有留存注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告，但臨床試驗(yàn)都會(huì)在試驗(yàn)之前向申辦者要產(chǎn)品自檢合格報(bào)告，當(dāng)然最好能把注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告補(bǔ)充到臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的留存資料中。4.2管理記錄（包括運(yùn)輸、接收、處理、儲(chǔ)存、分發(fā)、回收與銷毀等）是否完整，數(shù)量是否相符

蜂巢工作室：需要的記錄已經(jīng)在條款中列出，也強(qiáng)調(diào)了數(shù)量要前后一致，小編提示下大家注意批號(hào)，一定要臨床試驗(yàn)報(bào)告和合格報(bào)告中的產(chǎn)品批號(hào)一致。4.3運(yùn)輸條件、儲(chǔ)存溫度、儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存時(shí)間、安全有效期等是否符合要求 蜂巢工作室：儲(chǔ)存溫度、儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存時(shí)間、安全有效期等，如果是低溫保存，留好冰箱的溫度表，每個(gè)醫(yī)院的冰箱都會(huì)有，復(fù)印一份，如果有濕度要求，那么留好濕度記錄表。

運(yùn)輸條件記錄，這個(gè)就很難了，因?yàn)楹苌儆蠧RO或廠家雇一個(gè)藥品冷鏈運(yùn)輸公司，小伙伴可以用醫(yī)院的簽收記錄來(lái)代替。

4.4是否與檢測(cè)報(bào)告、臨床試驗(yàn)報(bào)告中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號(hào)相一致 蜂巢工作室：重點(diǎn)是名稱要一致，但是也要注意批號(hào)也要一致。5臨床試驗(yàn)用樣本的管理

5.1臨床試驗(yàn)用樣本來(lái)源、編號(hào)、保存、使用、留存、銷毀的各環(huán)節(jié)是否有原始記錄

蜂巢工作室：已經(jīng)列舉了樣本一系列記錄，每個(gè)環(huán)節(jié)數(shù)量要一致，對(duì)于剔除的樣本要注明原因還有簽字。

5.2臨床試驗(yàn)用樣本檢測(cè)是否具有完整的原始記錄（包括人員、日期、條件、過(guò)程及實(shí)驗(yàn)結(jié)果等），并與臨床試驗(yàn)方案規(guī)定一致

蜂巢工作室：還是要保證實(shí)驗(yàn)過(guò)程與方案一致，且具有溯源性和真實(shí)性。5.3是否存在臨床試驗(yàn)用樣本復(fù)測(cè)情況；如有復(fù)測(cè)存在，應(yīng)提供復(fù)測(cè)數(shù)量、復(fù)測(cè)原因、采用數(shù)據(jù)的說(shuō)明

蜂巢工作室：避免一個(gè)樣本重復(fù)測(cè)多次取最好的一個(gè)結(jié)果，只要原始數(shù)據(jù)中的結(jié)果是唯一的就沒(méi)有問(wèn)題，如果重復(fù)了，可以解釋質(zhì)控結(jié)果不合理或者儀器測(cè)試報(bào)錯(cuò)，當(dāng)然要有記錄支持。

5.4臨床試驗(yàn)用樣本是否在臨床試驗(yàn)中重復(fù)使用

蜂巢工作室：保證每個(gè)樣本與臨床試驗(yàn)結(jié)果一一對(duì)應(yīng)，即每個(gè)樣本只能有一個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

6申報(bào)資料的真實(shí)性

6.1注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)方案版本及內(nèi)容是否與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的試驗(yàn)方案版本及內(nèi)容一致 6.2注冊(cè)申請(qǐng)的總結(jié)報(bào)告版本及內(nèi)容是否與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的總結(jié)報(bào)告版本及內(nèi)容一致

6.3數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定后是否有修改及修改說(shuō)明

6.4注冊(cè)申請(qǐng)的總結(jié)報(bào)告中的數(shù)據(jù)是否與鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)原始記錄一致

6.5注冊(cè)申請(qǐng)的總結(jié)報(bào)告中篩選、入組、完成和脫落例數(shù)是否與統(tǒng)計(jì)報(bào)告中的例數(shù)、鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)中的例數(shù)、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)原始記錄中的例數(shù)一致

6.6注冊(cè)申請(qǐng)的總結(jié)報(bào)告中臨床試驗(yàn)人員簽名及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽章是否屬實(shí) 蜂巢工作室：再次強(qiáng)調(diào)申報(bào)材料的真實(shí)性，即注冊(cè)申請(qǐng)的資料（報(bào)告、方案、倫理批件和合同）要與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的資料要一致，報(bào)告中的數(shù)據(jù)要與研究者留存的原始資料要一致。

小編認(rèn)為臨床核查，重要做好三點(diǎn)，產(chǎn)品核查就不會(huì)出現(xiàn)大問(wèn)題。1.樣本要真實(shí)且可溯源 2.試驗(yàn)結(jié)果要真實(shí)且可溯源

3.臨床試驗(yàn)的每個(gè)環(huán)節(jié)盡量都要記錄文件和簽字。