第一篇：毒理學(xué)名詞解釋

名詞解釋

1、毒理學(xué)（Toxicology）：研究外源性化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物機(jī)體的損害作用的學(xué)科（傳統(tǒng)定義）。

2、現(xiàn)代毒理學(xué)（modern Toxicology）：研究所有外源因素（如化學(xué)、物理和生物因素）對(duì)生物系統(tǒng)的損害作用、生物學(xué)機(jī)制、安全性評(píng)價(jià)與危險(xiǎn)性分析的科學(xué)。

1、外源化學(xué)物（Xenobiotics）：是在人類(lèi)生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)，又稱(chēng)為“外源生物活性物質(zhì)”。

2、毒性（toxicity）：化學(xué)物引起有害作用的固有能力，毒性是一種內(nèi)在的、不變的性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

3、毒物（poison，toxicant）：在較低的劑量下可導(dǎo)致機(jī)體損傷的物質(zhì)稱(chēng)為毒物。

4、損害作用（adverseeffect）：（毒效應(yīng)）指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理?yè)p害，或者降低對(duì)外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。

5、靶器官（target organ）：外源化學(xué)物直接發(fā)揮毒作用的器官。

6、生物學(xué)標(biāo)志（biomarker）：外源化學(xué)物通過(guò)生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)。通常把生物學(xué)標(biāo)志分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。

7、毒物興奮效應(yīng)（Hormesis）：指毒物在低劑量時(shí)有刺激作用，而在高劑量時(shí)有抑制作用。其基本形式是U型，雙相劑量-反應(yīng)曲線。

8、半數(shù)致死劑量/濃度（median lethal dose or concentration，LD50/LC50）：引起半數(shù)動(dòng)物死亡所需的劑量。通過(guò)統(tǒng)計(jì)處理計(jì)算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感。化學(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。

9、閾值（threshold）：一種物質(zhì)使機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）開(kāi)始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。

10、急性毒作用帶（acute toxic effect zone，Zac）：半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/Limac。Zac值小，說(shuō)明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明引起死亡的危險(xiǎn)性小。

11、慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone，Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch= Limac /Limch。Zch值大，說(shuō)明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過(guò)程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。

12、毒效應(yīng)（toxic effect）：又稱(chēng)為毒作用，是化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變。毒效應(yīng)是化學(xué)物質(zhì)或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。當(dāng)改變暴露條件時(shí)，毒效應(yīng)會(huì)相應(yīng)改變。毒性是一種能力，中毒是一種狀態(tài)，而毒效應(yīng)是一種表現(xiàn)。

13、毒效應(yīng)譜（spectrum of toxic effect）：是指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，可引起機(jī)體多種變化。

13、量反應(yīng)（graded response）：屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可用某種測(cè)量數(shù)值表示。

14、質(zhì)反應(yīng)（quantal response）：屬于計(jì)數(shù)資料，沒(méi)有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽(yáng)性”、“有或無(wú)”來(lái)表示。

15、不確定系數(shù)（LIF）：根據(jù)所得的有害作用閾值量或最大無(wú)有作用劑量提出的安全限值時(shí)，為解決由動(dòng)物資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設(shè)置的轉(zhuǎn)換系數(shù)。

1、生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransport）：外源化學(xué)物穿越生物膜的過(guò)程，且其本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化。

2、生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：又稱(chēng)代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學(xué)物轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過(guò)程，形成的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均發(fā)生了改變。特點(diǎn)：反應(yīng)的連續(xù)性、反應(yīng)類(lèi)型的多樣性、解毒與致毒的雙重性。

3、蓄積（accumulation）：外源化學(xué)物以相對(duì)較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象，包括物質(zhì)蓄積和功能蓄積。

4、腸肝循環(huán)（enterohepati circulation）：一部分如葡萄糖醛酸結(jié)合物可為腸道菌群水解，脂溶性增強(qiáng)，被腸道重吸收，返回肝臟，形成腸肝循環(huán)。毒理學(xué)意義：排泄速度減慢、延長(zhǎng)生物半減期、毒作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。

5、代謝活化（metabolic activation）：又稱(chēng)生物活化（bioactivation），一些外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒(méi)有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用，這種現(xiàn)象稱(chēng)為代謝活化。

6、脂水分配系數(shù)：脂水分配系數(shù)=脂相中溶解度/水相中溶解度，當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。8：血?dú)夥峙湎禂?shù)：氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡氣中的濃度之比為

7、首過(guò)消除：經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物通過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)首先到達(dá)肝臟，進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后，再進(jìn)入體循環(huán)，這種現(xiàn)象稱(chēng)----

1、終毒物（ultimate toxicant）：指與直接內(nèi)源靶分子反應(yīng)或引起機(jī)體生物學(xué)微環(huán)境的改變、導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能紊亂并表現(xiàn)毒物毒性的物質(zhì)。

2、自由基（free radicals）：是在其外層軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子或分子片段。特點(diǎn)：①化學(xué)性質(zhì)十分活潑 ②反應(yīng)性極高，半減期極短，作用半徑短。

3、增毒（toxication）或代謝活化：外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化為終毒物的過(guò)程稱(chēng)為增毒。

4、解毒（detoxication）：消除終毒物或阻止終毒物生成的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程；在某些情況下，解毒可能與中毒競(jìng)爭(zhēng)同一外源化學(xué)物。

1、毒物的聯(lián)合作用：同時(shí)或先后接觸兩種或兩種以上外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。

2、相加作用（addition joint action）：劑量相加作用指化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。它們每一化學(xué)物以同樣的方式、相同的機(jī)制，作用于相同的靶，僅僅效力不同。

3、獨(dú)立作用（independent action）：各外源化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。

4、協(xié)同作用（synergistic effect）：外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng)。

5、拮抗作用（antagonistic joint action）：外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。

6、加強(qiáng)作用（potentiation joint action）：一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無(wú)毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)。

1、蓄積作用（accumulation）：外源化學(xué)物連續(xù)地、反復(fù)地進(jìn)入機(jī)體，而且吸收速度或總量超過(guò)代謝轉(zhuǎn)化排出的速度或總量時(shí)，化學(xué)物質(zhì)就有可能在體內(nèi)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱(chēng)為化學(xué)物質(zhì)的蓄積作用。

2、物質(zhì)蓄積（material accumulation）：當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物反復(fù)多次接觸化學(xué)毒物后可以用分析方法在體內(nèi)測(cè)出物質(zhì)的原型或其代謝產(chǎn)物時(shí)，稱(chēng)為物質(zhì)蓄積。

3、損傷蓄積（damage accumulation）：如果在機(jī)體內(nèi)不能測(cè)出其原型或代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)了慢性毒性作用，稱(chēng)之為損傷蓄積（功能蓄積）。

4、一般毒性：指外源化學(xué)物在一定的接觸劑量，一定的接觸時(shí)間和一定的接觸方式下對(duì)動(dòng)物產(chǎn)生綜合效應(yīng)的能力。

5、急性毒性（acute toxicity）機(jī)體一次或24小時(shí)內(nèi)接觸多次一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒作用及死亡。

1、突變（mutation）：遺傳結(jié)構(gòu)本身的變化及引起的變異稱(chēng)為突變，是一種可遺傳的變異，可分為自發(fā)突變（spontaneous mutation）和誘發(fā)突變（induced mutation）。

2、致突變作用或誘變作用（mutagenesis）：外來(lái)因素引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且此種改變可隨同細(xì)胞分裂過(guò)程而傳遞。

4、基因突變（gene mutation）：基因中DNA序列的變化，因基因突變限制在一特定的部位，也稱(chēng)為點(diǎn)突變（point mutation）。DNA中發(fā)生堿基對(duì)的缺失、增添或改變而引起基因結(jié)構(gòu)的改變。

5、染色體畸變（chromosome aberration）：指染色體的結(jié)構(gòu)改變，是遺傳物質(zhì)大的改變，一般可用光學(xué)顯微鏡檢查細(xì)胞有

絲分裂中期的染色體來(lái)發(fā)現(xiàn)。

6、S9混合液：經(jīng)多氯聯(lián)苯處理后制備的肝勻漿，再經(jīng)9000g離心分離所得上清液，加上適當(dāng)?shù)木彌_液和輔助因子。主要含有 混合功能氧化酶（MFO），是國(guó)內(nèi)常規(guī)應(yīng)用于體外致突變?cè)囼?yàn)的代謝活化系統(tǒng)。

7、遺傳負(fù)荷（genetic load）：指一種物種的群體中每個(gè)個(gè)體所攜帶的可遺傳給下一代的有害基因的平均水平。

1、化學(xué)致癌物（chemical carcinogen）：是指具有化學(xué)致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。大多數(shù)是親電子活性產(chǎn)物。

2、化學(xué)致癌作用（chemical carcinogenesis）：是指化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過(guò)程。

3、直接致癌物（direct carcinogens）：本身直接具有致癌作用，在體內(nèi)不需要經(jīng)過(guò)代謝活化即可致癌。

4、間接致癌物（indirect carcinogens）：本身并不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具致癌作用。

5、終致癌物（ultimate carcinogen）：指不需代謝活化的直接致癌物和間接致癌物經(jīng)代謝活化所形成的具有致癌作用的代謝物的統(tǒng)稱(chēng)。

1、畸形（malformation）：指出生前因素引起發(fā)育生物體的嚴(yán)重的解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷（異常）。

2、畸胎（terate）：具有畸形的胚胎或胎仔。

3、致畸性（teratogenicity）和致畸作用（teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生前）接觸外源性理化因素引起后代結(jié)構(gòu)畸形的特性或作用。（致畸作用所表現(xiàn)的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，在出生后立即可被發(fā)現(xiàn)）

4、致畸物或致畸原（teratogen）：凡在一定劑量下，能通過(guò)母體對(duì)胚胎或胎兒正常發(fā)育過(guò)程造成干擾，使子代出生后具有畸 形的化學(xué)物。

5、胚胎毒性（embryotoxicity）：通常是指外源性因素造成的孕體著床前后直到器官形成期結(jié)束的所有的毒性。表現(xiàn)為：胚胎 期染毒而出現(xiàn)畸胎、生長(zhǎng)遲緩、著床數(shù)減少和吸收胎，也偶有晚死胎。

6、發(fā)育毒理學(xué)（deve1opmenta1 toxico1ogy）：研究出生前暴露于環(huán)境有害因子導(dǎo)致的異常發(fā)育結(jié)局及有關(guān)的作用機(jī)制、發(fā)病

原理、影響因素和毒物動(dòng)力學(xué)等。

7、發(fā)育毒性（developmental toxicity）：出生前后接觸有害因素，子代個(gè)體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。

8、致畸作用敏感期：器官形成期的胚胎對(duì)致畸物最為敏感，一般稱(chēng)為危險(xiǎn)期（critical period）或致畸敏感期。

9、致畸指數(shù)：致畸指數(shù)=母體LD50/胎體最小致畸作用劑量。

10、出生缺陷:嬰兒出生前已形成的發(fā)育障礙。

1、安全性（safety）：即在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群不引起健康有害作用的實(shí)際確定性。（化學(xué)物在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對(duì)人體健康不產(chǎn)生損害）。

2、安全性評(píng)價(jià)（safety evaluation）：利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評(píng)價(jià)化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并

外推和評(píng)價(jià)在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群的健康是否安全。

4、可接受的危險(xiǎn)度：是指公眾和社會(huì)在精神、心理等各方面均能承受的危險(xiǎn)度。

3、危險(xiǎn)度：指在具體條件下，某一種因素對(duì)機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群產(chǎn)生有害作用的概率，可分為絕對(duì)危險(xiǎn)度和相對(duì)危險(xiǎn)度。

5、危險(xiǎn)度評(píng)定（risk assessment）：以損害作用評(píng)定、劑量－反應(yīng)關(guān)系評(píng)定和接觸評(píng)定的各種參數(shù)為依據(jù)，對(duì)外源化學(xué)物對(duì)人

群健康的危害程度作出估計(jì)。

6、VSD：實(shí)際安全劑量，相應(yīng)于可接受危險(xiǎn)度的外源化學(xué)物暴露劑量稱(chēng)為實(shí)際安全劑量。

7、管理毒理學(xué)（regulatory toxicology)收集，處理和評(píng)價(jià)流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)數(shù)據(jù)，以及基于毒理學(xué)針對(duì)化學(xué)物有害效應(yīng)保護(hù)健康和環(huán)境的決策。

8、基準(zhǔn)劑量BMD：依據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)劑量-反應(yīng)關(guān)系的結(jié)果，用一定得統(tǒng)計(jì)學(xué)模型求得的受試物引起一定比例動(dòng)物出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)劑量的95%可信限區(qū)間下限值。

9危險(xiǎn)性管理：依據(jù)危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的結(jié)果，權(quán)衡出管理決策的過(guò)程，必要時(shí)，選擇并實(shí)施適當(dāng)?shù)目刂拼胧?。?jiǎn)答題

1、簡(jiǎn)述毒理學(xué)的基本功能以及三大領(lǐng)域。答：⑴毒理學(xué)兩個(gè)基本功能：①檢測(cè)理化因素產(chǎn)生的有害作用的性質(zhì)（危害性鑒定功能）；②評(píng)價(jià)在特殊暴露條件下出現(xiàn)毒性的可能性（危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)功能）；

⑵三大研究領(lǐng)域：①描述毒理學(xué)②機(jī)制毒理學(xué)③管理毒理學(xué)

1、生物學(xué)標(biāo)志有哪幾類(lèi)？

答：暴露生物學(xué)標(biāo)志：測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：機(jī)體中可測(cè)出的生理、生化、行為或其它改變的指標(biāo)。反映與不同靶劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康有害效應(yīng)的信息。易感生物學(xué)標(biāo)志：反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。

2毒作用分類(lèi)：速發(fā)性或遲發(fā)性作用，局部或全身作用，可逆或不可逆作用，超敏反應(yīng)，特異質(zhì)反應(yīng)

1、簡(jiǎn)述經(jīng)胃腸道、呼吸道和皮膚吸收的主要特點(diǎn)及影響因素。答：⑴經(jīng)胃腸道吸收：吸收方式主要通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散，還可以通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、濾過(guò)、胞飲或吞噬；吸收部位主要在小腸。影響胃腸道吸收的因素：①化學(xué)物的脂溶性和水溶性；②胃腸道的酸堿度；③消化道內(nèi)容物的數(shù)量和性質(zhì)、胃腸的蠕動(dòng)和排空速度以及腸道菌叢等也可對(duì)吸收產(chǎn)生一定的影響。⑵經(jīng)呼吸道吸收：吸收對(duì)象氣態(tài)物質(zhì)（氣體、蒸汽）氣溶膠（煙、霧、粉塵）；吸收的方式——簡(jiǎn)單擴(kuò)散；主要的吸收器官——肺；經(jīng)肺吸收的特點(diǎn)經(jīng)肺吸收十分迅速，僅次于靜脈注射；不經(jīng)過(guò)肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身。影響因素：①主要取決于脂溶性和濃度；外源化學(xué)物在肺泡氣中與肺毛細(xì)血管血液中的濃度差；③血?dú)夥峙湎禂?shù)；④肺通氣量和經(jīng)肺血流量；⑤氣溶膠顆粒的直徑大?、墙?jīng)皮膚吸收：外源化學(xué)物經(jīng)表皮分為兩個(gè)階段，第一階段為穿透階段，第二階段為吸收階段。主要的影響因素： ①化學(xué)物溶解性：既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配系數(shù)接近于 1，易被吸收進(jìn)入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困難； ②皮膚條件表皮損傷可促進(jìn)外源化學(xué)物吸收。皮膚潮濕，促進(jìn)吸收充血和炎癥。

2、簡(jiǎn)述體內(nèi)主要的貯存庫(kù)及分布的毒理學(xué)意義。答：⑴毒物在組織中的貯存：①血漿蛋白作為貯存庫(kù)（清蛋白）；②肝和腎作為貯存庫(kù)；③脂肪組織作為貯存庫(kù)；④骨骼組織作為貯存庫(kù)。⑵意義：外源化學(xué)物在體內(nèi)的貯存具有兩重意義，一方面對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，可減少靶器官中外源化學(xué)物的量，毒效應(yīng)強(qiáng)度降低；另一方面貯存庫(kù)是不斷釋放毒物的源頭，使毒物在機(jī)體作用的時(shí)間延長(zhǎng)，并可能引起毒性反應(yīng)，故認(rèn)為貯存庫(kù)中蓄積的毒物是慢性毒性作用發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)

4、簡(jiǎn)述生物轉(zhuǎn)化的意義、主要類(lèi)型以及影響生物轉(zhuǎn)化的因素。答：⑴毒物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化可以： ①多數(shù)化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性降低，毒效應(yīng)減弱，水溶性增加，易于排泄；②一些化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，毒性明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用；生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制。⑵生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類(lèi)型：I相反應(yīng)和II相反應(yīng)； ①I(mǎi)相反應(yīng)的類(lèi)型：氧化、還原和水解反應(yīng)。②II相反應(yīng)主要——結(jié)合反應(yīng)。⑶影響生物轉(zhuǎn)化因素： ①代謝酶的誘導(dǎo)和抑制；②代謝酶的種屬差異和個(gè)體差異；③遺傳與代謝酶的多態(tài)性；④代謝飽和狀態(tài)；⑤其他。

1、簡(jiǎn)述終毒物的四種類(lèi)型。答：⑴親電子劑：指含有一個(gè)缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。⑵自由基：在其外層軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子或分子片段。⑶親核物； ⑷活性氧化還原反應(yīng)物：一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機(jī)制。

2、簡(jiǎn)述靶分子反應(yīng)的幾種類(lèi)型。答：⑴非共價(jià)結(jié)合：通過(guò)非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共價(jià)結(jié)合：親電子劑以共價(jià)結(jié)合方式與靶分子結(jié)合。⑶去氫反應(yīng)：自由基可迅速?gòu)膬?nèi)源化合物去除氫原子，將這些化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫?。⑷電子轉(zhuǎn)移。⑸酶促反應(yīng)。

3、多數(shù)毒物發(fā)揮毒性作用經(jīng)歷的4個(gè)過(guò)程：

1、經(jīng)吸收進(jìn)入機(jī)體的毒物通過(guò)多種屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至一個(gè)或多個(gè)靶部位；

2、進(jìn)入靶部位的終毒物與內(nèi)源靶分子發(fā)生交互作用（反應(yīng)）；

3、毒物引起機(jī)體分子、細(xì)胞和組織水平功能和結(jié)構(gòu)的紊亂；

4、機(jī)體啟動(dòng)不同水平的修復(fù)機(jī)制應(yīng)對(duì)毒作用，當(dāng)機(jī)體修復(fù)功能低下或毒物引起的功能和結(jié)構(gòu)紊亂超過(guò)機(jī)體修復(fù)能力時(shí)，機(jī)體即出現(xiàn)組織壞死、癌癥和纖維化等毒性損害。（無(wú)法修復(fù)）

1、簡(jiǎn)述影響毒作用的主要因素。答：影響毒作用的主要四類(lèi)因素： ⑴化學(xué)物因素： ①化學(xué)結(jié)構(gòu)（取代基不同毒性不同；異構(gòu)體和立體構(gòu)型的影響；同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響）； ②理化性質(zhì)（脂/水分配系數(shù)；大??；揮發(fā)性；氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù)；比重；電離度和荷電性）； ③不純物和外源化學(xué)物的穩(wěn)定性。⑵機(jī)體因素：①物種、品系及個(gè)體的遺傳學(xué)差異；②宿主其他因素對(duì)于毒性作用敏感性的影響 ⑶環(huán)境因素：①氣象條件；②季節(jié)或晝夜節(jié)律；③動(dòng)物寵養(yǎng)形式；④外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑。⑷聯(lián)合作用：①非交互作用；②交互作用

2、試述聯(lián)合作用的類(lèi)型。答：⑴非交互作用： ①相加作用：劑量相加作用指化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。每一化學(xué)物以同樣的方式，相同的機(jī)制，作用于相同的靶，僅僅它們的效力不同； ②獨(dú)立作用：各外源化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。⑵交互作用：兩種或兩種以上外源化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作用更強(qiáng)的（協(xié)同，增強(qiáng)）或更弱的（拮抗作用）聯(lián)合效應(yīng)，在毒理學(xué)中稱(chēng)之為外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的交互作用（interaction）。①協(xié)同作用：外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng)

②加強(qiáng)作用：一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無(wú)毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱(chēng)為加強(qiáng)作用。③拮抗作用：外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。

2、毒理學(xué)試驗(yàn)染毒途徑有哪些？ 答：①經(jīng)口灌胃染毒：是最常用的染毒途徑； ②經(jīng)呼吸道靜式吸入染毒、動(dòng)式吸入染毒； ③經(jīng)皮膚染毒：研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當(dāng)盡量選擇皮膚解剖、生理與人類(lèi)較近似的動(dòng)物為對(duì)象，目前多選用家兔和豚鼠。但由于研究化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的毒性（求經(jīng)皮 LD50）所需的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物較多，使用家兔、豚鼠不夠經(jīng)濟(jì)，也常用大鼠代替。④注射染毒。

3、簡(jiǎn)述急性毒性試驗(yàn)動(dòng)物的選擇。答：急性毒性試驗(yàn)動(dòng)物的選擇： 大鼠為首選的嚙齒類(lèi)動(dòng)物，動(dòng)物要求剛成年，健康，未曾交配和受孕的，試驗(yàn)動(dòng)物的體重與年齡有一定的關(guān)系，常用的動(dòng)物體重范圍：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg； 動(dòng)物的性別是雌雄各半。

4、簡(jiǎn)述 LD50概念、毒理學(xué)意義。答：⑴LD50：引起一組收拾試驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度 ⑵意義： ①標(biāo)準(zhǔn)化藥物毒作用強(qiáng)度，評(píng)價(jià)藥物對(duì)機(jī)體毒性的大?。虎谟?jì)算藥物的治療指數(shù)，藥效劑量和毒性劑量的距離；治療指數(shù)=半數(shù)致死量（LD50）/半數(shù)有效量（ED50）。③為后續(xù)的重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗(yàn)劑量的選擇提供參考；④通過(guò)比較不同途徑的LD50值，獲得生物利用度的信息⑤試驗(yàn)結(jié)果推測(cè)人類(lèi)的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反應(yīng)提供監(jiān)測(cè)參考。

7、簡(jiǎn)述短期重復(fù)劑量毒性作用、亞慢性毒性和慢性毒性作用的概念、目的。答：⑴短期重復(fù)劑量毒性：指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)接觸外源化學(xué)物超過(guò)14天～30天所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。（28天短期毒性試驗(yàn)）。⑵亞慢性毒性：是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)較

長(zhǎng)期（1-6月，相當(dāng)于生命周期的1/10）接觸外源化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。（90天亞慢性毒性試驗(yàn)）。

⑶慢性毒性：是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)期染毒外源化學(xué)物所引起的毒性效應(yīng)（6月以上，24個(gè)月慢性毒性試驗(yàn)）。⑷重復(fù)染毒毒性、亞慢性毒性和慢性毒性試驗(yàn)的目的： ①觀察長(zhǎng)期接觸受試物的毒性效應(yīng)譜、毒作用特點(diǎn)和毒作用靶器官，了解其毒性機(jī)制。②觀察長(zhǎng)期接觸受試物毒性作用的可逆性。③研究重復(fù)接觸受試物毒性作用的劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，從初步了解到確定未觀察到有害作用的劑量（NOAEL）和其觀察到有害作用的最低劑量（LOAEL），為制定人類(lèi)接觸的安全限量提供參考值。④確定不同動(dòng)物物種對(duì)受試物的毒效應(yīng)的差異，為將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。

8、簡(jiǎn)述亞慢性毒性試驗(yàn)研究動(dòng)物的選擇（年齡）、劑量選擇、染毒期限。答：⑴實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇：亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，一種為嚙齒類(lèi)，另一種為非嚙齒類(lèi)，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。由于亞慢性毒性試驗(yàn)期較長(zhǎng)，所以被選擇動(dòng)物的體重（年齡）應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g左右大鼠100g左右。⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類(lèi)接觸途徑相似的方式，盡量與預(yù)期進(jìn)行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。受試物摻入飼料的最大量有嚴(yán)格的規(guī)定，30 天試驗(yàn)不得超過(guò) 10g/100g 飼料，亞慢性 90 天試驗(yàn)不得超過(guò) 8g/100g 飼料，慢性試驗(yàn)不得超過(guò)5g/100g飼料，否則會(huì)影響動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)狀況，從而影響生長(zhǎng)發(fā)育。亞慢性毒性試驗(yàn)每日染毒的時(shí)間應(yīng)保持一致，一般在每日上午進(jìn)行，給藥后喂食。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日2-6h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長(zhǎng)至8h。

③經(jīng)皮染毒：每天6h，每周對(duì)染毒部位脫毛一次。④經(jīng)靜脈注射染毒：長(zhǎng)期操作實(shí)施困難，必要時(shí)可用腹腔替代。

9、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)有哪些觀察指標(biāo)？ 答：⑴觀察指標(biāo)有： ①一般觀察：觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的進(jìn)食量、體重、外觀體征和行為活動(dòng)、糞便性狀等； ②實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目：血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查、可逆性觀察、指標(biāo)觀察時(shí)間、特異性指標(biāo)及其他。

1、簡(jiǎn)述遺傳學(xué)損傷（致突變作用）的類(lèi)型及其后果。答：⑴基因突變，包括堿基置換（轉(zhuǎn)換、顛換）、移碼突變（插入或缺失）和大段損傷。⒈堿基置換后果： ①錯(cuò)義突變：突變后引起氨基酸序列改變； ②無(wú)義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止； ③同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。⒉移碼突變的后果：較易形成致死性突變。⑵染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。⒈染色體結(jié)構(gòu)異常的類(lèi)型：①缺失（末端缺失、中間缺失）；②重復(fù)；③倒位（臂內(nèi)倒位、臂間倒位）；④易位。⒉后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。⑶染色體數(shù)目改變（基因組突變）。后果：對(duì)于人類(lèi)，多倍體大多不能存活。

4、簡(jiǎn)述化學(xué)致突變作用的模式以及常見(jiàn)的DNA損傷修復(fù)機(jī)制。答：⑴化學(xué)致突變作用的模式為損傷-修復(fù)-突變。

只有修復(fù)功能飽和或能力不足時(shí)才會(huì)引起突變，修復(fù)成功，損傷不發(fā)生，修復(fù)失敗，發(fā)生突變。⑵常見(jiàn)修復(fù)機(jī)制：

⒈直接修復(fù)：依賴(lài)光聚合酶的光復(fù)活以及依賴(lài)烷基轉(zhuǎn)移酶的“適應(yīng)性”反應(yīng)。⒉切除修復(fù)： ①核苷酸切除修復(fù)：DNA內(nèi)切酶、DNA聚合酶、DNA連接酶，是所有生物體內(nèi)最常見(jiàn)的修復(fù)機(jī)制。②堿基切除修復(fù)：DNA糖基酶，AP內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。⒊錯(cuò)配修復(fù)：識(shí)別并出去錯(cuò)配的堿基對(duì)。⒋雙鏈斷裂修復(fù)； ⒌交聯(lián)修復(fù)

5、遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)的主要遺傳學(xué)終點(diǎn)有基因突變、染色體畸變、染色體組畸變、DNA原始損傷。

1、簡(jiǎn)述化學(xué)致癌的三個(gè)過(guò)程及主要特征。答：包括引發(fā)、促長(zhǎng)、進(jìn)展三個(gè)階段。⑴引發(fā)階段的主要特征：①不可逆性、引發(fā)細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上無(wú)法識(shí)別；②對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感、引發(fā)細(xì)胞可能自發(fā)（內(nèi)源性）啟動(dòng)；③需經(jīng)細(xì)胞分裂“固定突變”，劑量-反應(yīng)關(guān)系良好，但很難確定閾值。⑵促長(zhǎng)階段的主要特征①在基因表達(dá)和細(xì)胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長(zhǎng)劑才可維持促長(zhǎng)細(xì)胞群；③對(duì)衰老、飲食和激素因子敏感；④劑量-反應(yīng)關(guān)系顯示有可測(cè)閾值和最大作用。⑶進(jìn)展階段的主要特征：①生長(zhǎng)速度快；②侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)；③生化學(xué)和免疫性狀改變。

2、簡(jiǎn)述化學(xué)致癌物的分類(lèi)。根據(jù)化學(xué)致癌物引起癌變的機(jī)制和模式分類(lèi)： ⑴遺傳毒性致癌物；⑵表觀遺傳毒性致癌物；⑶未分類(lèi)：二惡烷、美舍吡倫等。

3、簡(jiǎn)述嚙齒類(lèi)動(dòng)物致癌試驗(yàn)在動(dòng)物選擇、劑量選擇、動(dòng)物數(shù)量、觀察期限及觀察指標(biāo)選擇的特點(diǎn)（化學(xué)致癌試驗(yàn)的要點(diǎn)）。答：⑴動(dòng)物選擇： ①物種和品系：可選用兩種嚙齒類(lèi)動(dòng)物，如大、小鼠。在選擇物種和品系時(shí)，應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動(dòng)物，以保證有足夠長(zhǎng)的染毒和發(fā)生癌癥的時(shí)間，而且幼年動(dòng)物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對(duì)致癌作用比較敏感。⑵動(dòng)物數(shù)量：每組雌雄至少50只，共100只 ⑶劑量選擇： 一般設(shè)3個(gè)染毒劑量組和1個(gè)對(duì)照組。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量 MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量 1/2或 1/3（按等比級(jí)數(shù)下推）；③低劑量：無(wú)作用劑量組，中劑量的1/2或1/3 ⑷試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間：原則上試驗(yàn)期限要求長(zhǎng)期或終身。一般情況下小鼠最少1.5年，大鼠2年

1、發(fā)育毒性有哪些主要表現(xiàn)？答：發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)有： ⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。⑵生長(zhǎng)改變：生長(zhǎng)遲緩，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)低于正常對(duì)照均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。⑶結(jié)構(gòu)異常：胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。

2、試述發(fā)育各階段毒作用特點(diǎn)（主要表現(xiàn)）。答：⑴著床前期：一般認(rèn)為，此時(shí)很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡，稱(chēng)為著床前丟失。⑵器官形成期：著床后孕體即進(jìn)入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結(jié)構(gòu)畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長(zhǎng)遲緩。該期是發(fā)生結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期，也稱(chēng)致畸敏感期。⑶胎兒期：胎兒期外源化學(xué)物的不良作用主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤(pán)致癌和偶見(jiàn)死胎。⑷圍生期：和出生后的發(fā)育期圍生期是一生中對(duì)致癌物最敏感的時(shí)期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。

3、簡(jiǎn)述發(fā)育毒性作用的特點(diǎn)。答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜、典型致畸作用的劑量-反應(yīng)曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。

5、簡(jiǎn)述常用的發(fā)育毒性替代試驗(yàn)有哪幾種？ 答：⑴體外初篩試驗(yàn)：①大鼠全胚胎培養(yǎng)；②胚胎細(xì)胞微團(tuán)培養(yǎng)；③小鼠胚胎干細(xì)胞試驗(yàn)。⑵體內(nèi)初篩試驗(yàn)

1、簡(jiǎn)述四階段毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容以及主要目的。答⑴第一階段：急性毒性和局部毒性試驗(yàn)。目的：主要是測(cè)定LD50或LC50，對(duì)受試物的急性毒性進(jìn)行分級(jí)，為其他試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點(diǎn)推測(cè)靶器官。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗(yàn)。⑵第二階段：重復(fù)劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗(yàn)。目的：了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14和28天），并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗(yàn)）。⑶第三階段：亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)和毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。目的：亞慢性毒性試驗(yàn)是為了確定較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度、性質(zhì)和靶器官，初步估計(jì)LOAEL和NOAEL，預(yù)測(cè)對(duì)人體健康的危害性，并為慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。生殖毒性試驗(yàn)——觀察對(duì)生殖是否有影響。毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)——了解生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過(guò)程。⑷第四階段：慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)。目的：檢測(cè)受試物與機(jī)體長(zhǎng)期接觸所致的一般毒性和致癌作用，確定靶器官，探討中毒機(jī)制，獲得NOAEL和LOAEL，判斷受試物能否使用，為制定擬使用者的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供參考依據(jù)。

2、簡(jiǎn)述外源性化學(xué)物危險(xiǎn)度評(píng)定的主要步驟。答：⑴危害識(shí)別：明確外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用存在與否⑵危害表征（劑量-反應(yīng)評(píng)定）：定量評(píng)定接觸劑量與損害程度的關(guān)系。通過(guò)劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定是危險(xiǎn)度評(píng)定的核心內(nèi)容。⑶暴露評(píng)定：確定人類(lèi)實(shí)際接觸量和接觸情況。⑷危險(xiǎn)度表征：在此接觸情況下，對(duì)人群危害度的評(píng)定。3人群流行病學(xué)調(diào)查資料：

1、在職業(yè)接觸人群或環(huán)境污染地區(qū)居民中進(jìn)行的調(diào)查

2、藥物毒性的臨床觀察

3、意外事故的原因追查

4、對(duì)志愿人員的實(shí)驗(yàn)與檢測(cè)。4<全球化學(xué)品統(tǒng)一分類(lèi)和標(biāo)簽制度>（GHS）包括5部分：導(dǎo)言、物理危害、健康危害、環(huán)境危害、附件。要素：

1、按其健康、環(huán)境和物理危害對(duì)物質(zhì)和混合物進(jìn)行分類(lèi)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)

2、統(tǒng)一危害公示要素，包括標(biāo)簽和安全數(shù)據(jù)單的要求

第二篇：毒理學(xué)簡(jiǎn)答題

1.藥物毒性臨床前評(píng)價(jià)通常做哪些試驗(yàn)? 第一水平急性毒性試驗(yàn)：

（1）致死的量效曲線和可能的器官損傷；（2）眼睛和皮膚刺激性試驗(yàn)；（3）致突變活性初篩。

第二水平長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（第一階段）

（1）兩種品系、35天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用途徑；（2）器官毒性試驗(yàn)、死亡情況、體重變化、血液學(xué)、臨床生化學(xué)、組織學(xué)檢查；

（3）致突變活性第二階段篩選；（4）生殖毒性試驗(yàn)；

（5）受試動(dòng)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究；（6）行為試驗(yàn)；

（7）協(xié)同、增效、拮抗作用。

第三水平長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（第二階段）（1）動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（半年以上）；（2）哺乳類(lèi)動(dòng)物致突變?cè)囼?yàn)；（3）嚙齒類(lèi)動(dòng)物2年致癌試驗(yàn)；（4）人類(lèi)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)；（5）人類(lèi)臨床試驗(yàn)；

（6）短期和長(zhǎng)期用藥的流行病學(xué)資料。

四、簡(jiǎn)答題

1.毒物是否產(chǎn)生毒性與下列因素有關(guān)？（1）藥物固有的作用特征（2）到達(dá)靶器官的量和滯留時(shí)間（3）機(jī)體對(duì)藥物的處置能力（4）機(jī)體靶器官對(duì)藥物的易感性

2.在那些情況下測(cè)定血漿或體液中代謝產(chǎn)物的濃度更重要？(1)當(dāng)受試藥物為前體藥物而其代謝產(chǎn)物已知是活性藥物時(shí)；

(2)當(dāng)藥物可被轉(zhuǎn)化為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝產(chǎn)物，且這些產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織器官反應(yīng)時(shí)；(3)受試藥物在體內(nèi)可被廣泛生物轉(zhuǎn)化時(shí)；

五、論述題

1.藥物毒代動(dòng)力學(xué)的研究目的?(1)通過(guò)給藥劑量、藥物體液濃度和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系,闡明引起試驗(yàn)動(dòng)物全身申毒的量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系；

(2)結(jié)合藥物毒性研究中出現(xiàn)中毒癥狀與結(jié)果之間的關(guān)系，預(yù)測(cè)這些毒理學(xué)結(jié)果與臨床用藥安全性之間的關(guān)系提供資料；(3)明確重復(fù)用藥對(duì)動(dòng)力學(xué)特征的影響;(4)明確是原形藥物還是某種特定代謝產(chǎn)物引起的毒性反應(yīng)；(5)明確動(dòng)物毒性劑量和臨床劑量之間的關(guān)系，為臨床安全 用藥提供依據(jù)。

2.毒代動(dòng)力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)包括哪些內(nèi)容?（1）藥物毒性效應(yīng)的量化（2）采樣時(shí)間點(diǎn)的調(diào)整

（3）確定劑量水平以達(dá)到合適的中毒量（4）中毒程度的評(píng)估（5）毒性作用復(fù)雜因素探索（6）給藥途徑（7）代謝產(chǎn)物的測(cè)定（8）數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)（9）分析方法（10）報(bào)告

1.論述肝損傷的評(píng)價(jià)過(guò)程中血液學(xué)試驗(yàn)并介紹指標(biāo)的意義？（1）血清白蛋白（意義自己寫(xiě)）（2）凝血酶原時(shí)間（3）血清膽紅素（4）染料廓清試驗(yàn)（5）藥物廓清試驗(yàn)（6）血清肝臟酶測(cè)定

三、簡(jiǎn)答題

1.環(huán)孢素A的臨床腎毒性表現(xiàn)在？（1）急性可逆性腎損傷；（2）急性血管損傷；（3）慢性腎間質(zhì)纖維化

藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的機(jī)制并舉例：?jiǎn)岱龋阂鸷粑袠幸种?；箭毒生物堿：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介導(dǎo)的氧化損傷；多柔比星：細(xì)胞毒藥物對(duì)肺泡的直接損害；胺碘酮：細(xì)胞內(nèi)磷脂的沉積；紫杉醇：介導(dǎo)P物質(zhì)的釋放；環(huán)磷酰胺：致癌變作用。

15.急性毒性實(shí)驗(yàn)的目的：①通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)，以LD50為最主要參數(shù)；②通過(guò)觀察動(dòng)物中毒表現(xiàn)，毒作用強(qiáng)度和死亡情況，初步評(píng)價(jià)毒物對(duì)機(jī)體的毒作用效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反應(yīng)關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生所害的危險(xiǎn)性；③為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性實(shí)驗(yàn)研究以及其他毒理實(shí)驗(yàn)提供接觸劑量設(shè)計(jì)依據(jù)；④提供毒理學(xué)機(jī)制研究的初步線索。

16.常用的致突變?cè)囼?yàn)？a細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）；b微核試驗(yàn)：c染色體畸變分析；d姐妹染色單體交換試驗(yàn)SCE；e果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)；f顯性致死試驗(yàn)；g程序外DNA合成試驗(yàn)；h單細(xì)胞凝膠電泳試驗(yàn)。17.微核試驗(yàn)的原理和其檢測(cè)的終點(diǎn)是什么？

原理：是染色體或染色單體的無(wú)著絲點(diǎn)斷片或紡錘絲受損傷而丟失整個(gè)染色體，在細(xì)胞分裂后期遺留在胞質(zhì)中，單獨(dú)形成的次核，因其比主核小，故稱(chēng)微核。檢測(cè)的終點(diǎn)：（1）染色體或染色單體的損傷（2）紡錘絲的損傷。

18、簡(jiǎn)述Ames 試驗(yàn)、微核試驗(yàn)的基本原理。

答：⑴Ames 試驗(yàn)，又稱(chēng)細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)，是利用突變體的測(cè)試菌株，觀察受試動(dòng)物能否糾正或補(bǔ)償突變體所攜帶的突變改變，判斷其致突變性。⑵微核試驗(yàn)MNT，是觀察受試動(dòng)物能否產(chǎn)生微核的試驗(yàn)，主要可檢出DNA 斷裂劑和非整倍體誘變劑。

19.發(fā)育毒性概念及表現(xiàn)？a、指出生前后接觸有害因素，子代個(gè)體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。b、表現(xiàn)：發(fā)育生物體死亡，生長(zhǎng)改變，結(jié)構(gòu)異常，功能缺陷。

20.舉例說(shuō)明致突變?cè)囼?yàn)所反應(yīng)的遺傳學(xué)終點(diǎn)？a.DNA完整性的改變b.DNA重排或交換c.DNA堿基序列改變 d.染色體完整性改變e.染色體分離改變。

21.急性毒性試驗(yàn)的目的：急性毒性（acute toxicity）是指機(jī)體（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人）一次或24h 內(nèi)多次接觸一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。a求出致死劑量及其他機(jī)型毒性參數(shù).b觀察中毒表現(xiàn)，毒作用強(qiáng)度和死亡情況，初步評(píng)價(jià)讀物的杜小影特征，靶器官，劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生損害的危險(xiǎn)性.c.為其他獨(dú)立試驗(yàn)提供接觸劑量和選擇觀察指標(biāo)的依據(jù).d.為毒理學(xué)機(jī)制研究提供線索。

22急性毒性試驗(yàn)方法的要點(diǎn)：a物質(zhì)蓄積：試驗(yàn)動(dòng)物反復(fù)多次接觸化學(xué)物后，用

化學(xué)分析方法能夠測(cè)得機(jī)體內(nèi)存在該化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物.b功能蓄積：有的化學(xué)物在長(zhǎng)期接觸后，機(jī)體內(nèi)雖不能測(cè)出其原型或代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)了慢性毒性作用.c亞慢性毒性：是指人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物連續(xù)接觸較長(zhǎng)時(shí)間，較大劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。

23、簡(jiǎn)述亞慢性毒性試驗(yàn)研究動(dòng)物的選擇（年齡）、劑量選擇、染毒期限。答：⑴實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇：亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，一種為嚙齒類(lèi)，另一種為非嚙齒類(lèi)，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。由于亞慢性毒性試驗(yàn)期較長(zhǎng)，所以被選擇動(dòng)物的體重（年齡）應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g 左右大鼠100g 左右。

⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類(lèi)接觸途徑相似的方式，盡量與預(yù)期進(jìn)行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。受試物摻入飼料的最大量有嚴(yán)格的規(guī)定，30 天試驗(yàn)不得超過(guò)10g/100g 飼料，亞慢性90 天試驗(yàn)不得超過(guò)8g/100g 飼料，慢性試驗(yàn)不得超過(guò)5g/100g 飼料，否則會(huì)影響動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)狀況，從而影響生長(zhǎng)發(fā)育。亞慢性毒性試驗(yàn)每日染毒的時(shí)間應(yīng)保持一致，一般在每日上午進(jìn)行，給藥后喂食。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日2-6h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長(zhǎng)至8h。③經(jīng)皮染毒：每天6h，每周對(duì)染毒部位脫毛一次。④經(jīng)靜脈注射染毒：長(zhǎng)期操作實(shí)施困難，必要時(shí)可用腹腔替代。

24、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)有哪些觀察指標(biāo)？

答⑴觀察指標(biāo)有①一般觀察：觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的進(jìn)食量、體重、外觀體征和行為活動(dòng)、糞便性狀等；②實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目：血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查、可逆性觀察、指標(biāo)觀察時(shí)間、特異性指標(biāo)及其他

25、簡(jiǎn)述靜式吸入染毒與動(dòng)式吸入染毒法的優(yōu)缺點(diǎn)。

答：⑴靜式吸入染毒法：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物臵于一個(gè)有一定體積的密閉容器內(nèi)，加入定量的易揮發(fā)的液態(tài)化合物或一定體積的氣態(tài)化合物，在容器內(nèi)形成所需要的受試化合物濃度的空氣環(huán)境。染毒柜體積、動(dòng)物數(shù)、時(shí)間，依據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物最低需氣量計(jì)算。①優(yōu)點(diǎn)：設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便、經(jīng)濟(jì)、受試物消耗少，適合于小鼠方②缺點(diǎn)：氧氣減少，濃度不穩(wěn)定，經(jīng)皮吸收，不適合稍大動(dòng)物⑵動(dòng)式吸入染毒方法：即采用機(jī)械通風(fēng)為動(dòng)力，連續(xù)不斷地將含有已知濃度受試物的新鮮空氣送入染毒柜內(nèi)，并排出等量的污染氣體，使染毒濃度保持相對(duì)穩(wěn)定。動(dòng)式吸入染毒裝臵的組成：染毒柜、機(jī)械通風(fēng)系統(tǒng)、配氣系統(tǒng)。①優(yōu)點(diǎn)：受試物濃度和氧分壓比較穩(wěn)定，特別適于低濃度、長(zhǎng)時(shí)間的慢性吸入染毒及大動(dòng)物急性吸入染毒。②缺點(diǎn)：設(shè)備要求高，消耗受試物量很大，操作比較復(fù)雜，費(fèi)時(shí)費(fèi)工，易于污染操作室環(huán)境。26.亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)的目的：a.研究受試物亞慢性毒性劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，確定未觀察到有害作用的劑量和其觀察到有害作用的最低劑量，提出安全限量參考值。B.觀察受試物亞慢性毒性效應(yīng)譜，毒作用特點(diǎn)和毒作用靶器官.c.觀察受試物亞慢性毒性作用的可逆性.d.為慢性毒理實(shí)驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和觀察指標(biāo)提供依據(jù).e為在其他實(shí)驗(yàn)（急性，亞急性，其他動(dòng)物種屬的亞慢性試驗(yàn)等）中發(fā)現(xiàn)的或未發(fā)現(xiàn)的毒作用提供新的信息，比較不同動(dòng)物物種毒效應(yīng)的差異，為受試物毒性機(jī)制研究和將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。

27列出并描述五種類(lèi)型毒性相互作用：a.相加作用：指每一化學(xué)物以相同的方式，相同的機(jī)制，作用于相同的靶，僅僅他們的效力不同。它們對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒效應(yīng)等于各個(gè)外源化合物單獨(dú)對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和.b獨(dú)立作用：當(dāng)兩種或兩種以上外源化合物對(duì)機(jī)體作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的

靶部位或靶器官之間生理關(guān)系較為不密切，此時(shí)各外源化合物的毒性效應(yīng)表現(xiàn)為各自的毒性效應(yīng).c：兩種或兩種以上的外源化合物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)外源化合物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng).d：增強(qiáng)作用：一種化合物對(duì)某些器官或系統(tǒng)并無(wú)毒性，但與另一種化合物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，即為加強(qiáng)作用.e：拮抗作用：兩種或兩種以上外源化合物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)外源化合物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和。

28、簡(jiǎn)述終毒物的四種類(lèi)型。

答：⑴親電子劑：指含有一個(gè)缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。⑵自由基：在其外層軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子或分子片段。⑶親核物；⑷活性氧化還原反應(yīng)物：一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機(jī)制。

29、簡(jiǎn)述靶分子反應(yīng)的幾種類(lèi)型。

答：⑴非共價(jià)結(jié)合：通過(guò)非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共價(jià)結(jié)合：親電子劑以共價(jià)結(jié)合方式與靶分子結(jié)合。⑶去氫反應(yīng)：自由基可迅速?gòu)膬?nèi)源化合物去除氫原子，將這些化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫?。⑷電子轉(zhuǎn)移。⑸酶促反應(yīng)。30、毒理學(xué)試驗(yàn)染毒途徑有哪些？

答：①經(jīng)口灌胃染毒：是最常用的染毒途徑；②經(jīng)呼吸道靜式吸入染毒、動(dòng)式吸入染毒；③經(jīng)皮膚染毒：研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當(dāng)盡量選擇皮膚解剖、生理與人類(lèi)較近似的動(dòng)物為對(duì)象，目前多選用家兔和豚鼠。但由于研究化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的毒性（求經(jīng)皮LD50）所需的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物較多，使用家兔、豚鼠不夠經(jīng)濟(jì)，也常用大鼠代替。④注射染毒。

31、簡(jiǎn)述急性毒性試驗(yàn)動(dòng)物的選擇。

答：急性毒性試驗(yàn)動(dòng)物的選擇：大鼠為首選的嚙齒類(lèi)動(dòng)物，動(dòng)物要求剛成年，健康，未曾交配和受孕的，試驗(yàn)動(dòng)物的體重與年齡有一定的關(guān)系，常用的動(dòng)物體重范圍：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；動(dòng)物的性別是雌雄各半。

32、簡(jiǎn)述遺傳學(xué)損傷（致突變作用）的類(lèi)型及其后果。

答：⑴基因突變，1.根據(jù)基因結(jié)構(gòu)的改變分類(lèi)：包括堿基臵換（轉(zhuǎn)換、顛換）、移碼突變（插入或缺失）和大段損傷。2.根據(jù)堿基臵換后果分為：①錯(cuò)義突變：突變后引起氨基酸序列改變；②無(wú)義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止；③同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。3.按照突變的方向分類(lèi)為正向突變和回復(fù)突變。

⑵染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。染色體結(jié)構(gòu)異常的類(lèi)型：①缺失（末端缺失、中間缺失）；②重復(fù)；③倒位（臂內(nèi)倒位、臂間倒位）；④易位。后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。⑶染色體數(shù)目改變（基因組突變）。后果：對(duì)于人類(lèi)，多倍體大多不能存活。

33、簡(jiǎn)述生殖細(xì)胞突變和體細(xì)胞突變的后果。答：突變的后果取決于化學(xué)毒物所作用的靶細(xì)胞。⑴生殖細(xì)胞：①致死性突變（顯性致死：雜合子就引起胚胎死亡；隱性致死：需純合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突變（顯性遺傳：雜合子就出現(xiàn)疾病；隱性遺傳：純合子或半合子才出現(xiàn)疾?。＂企w細(xì)胞：①癌變（體細(xì)胞突變是細(xì)胞癌變的重要基礎(chǔ)）；②致畸胎；③其他不良后果。

34、簡(jiǎn)述化學(xué)致突變作用的模式以及常見(jiàn)的DNA 損傷修復(fù)機(jī)制。答：⑴化學(xué)致突變作用的模式為損傷-修復(fù)-突變。只有修復(fù)功能飽和或能力不足時(shí)才會(huì)引起突變，修復(fù)成功，損傷不發(fā)生，修復(fù)失敗，發(fā)生突變。⑵常見(jiàn)修復(fù)機(jī)

制：⒈直接修復(fù)：依賴(lài)光聚合酶的光復(fù)活以及依賴(lài)烷基轉(zhuǎn)移酶的“適應(yīng)性”反應(yīng)。⒉核苷酸切除修復(fù)：DNA 內(nèi)切酶、DNA 聚合酶、DNA 連接酶，是所有生物體內(nèi)最常見(jiàn)的修復(fù)機(jī)制。3堿基切除修復(fù)：DNA 糖基酶，AP 內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。4錯(cuò)配修復(fù)：識(shí)別并出去錯(cuò)配的堿基對(duì)。5雙鏈斷裂修復(fù)：包括同源重組修復(fù)和非同源性末端連接，兩者最大的區(qū)別就是是否需要模板的幫助；6交聯(lián)修復(fù)：DNA鏈內(nèi)交聯(lián)會(huì)引起雙鏈斷裂，機(jī)體啟動(dòng)兩種修復(fù)為無(wú)誤交聯(lián)修復(fù)和易誤交聯(lián)修復(fù)。

35、遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)的主要遺傳學(xué)終點(diǎn)有哪些? 答：遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)的主要遺傳學(xué)終點(diǎn)有基因突變、染色體畸變、染色體組畸變、DNA 原始損傷。

36、簡(jiǎn)述遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)成組應(yīng)用的原則。

答：成組試驗(yàn)原則：①一組可靠的試驗(yàn)系統(tǒng)應(yīng)包括每一類(lèi)型的遺傳學(xué)終點(diǎn)。②通常的實(shí)驗(yàn)材料有病毒、細(xì)菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳細(xì)胞、植物、昆蟲(chóng)及哺乳動(dòng)物等。包括進(jìn)化程度不同的物種，至少應(yīng)包括真核和原核兩個(gè)系統(tǒng)。③體內(nèi)試驗(yàn)與體外試驗(yàn)配合。

37.外源化合物的致突變的類(lèi)型？主要有三種，包括

1、基因突變，指基因中DNA序列的改變，又叫點(diǎn)突變，可分為堿基臵換和移碼突變兩種類(lèi)型

2、染色體畸變，指染色體結(jié)構(gòu)的改變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，染色體結(jié)構(gòu)異常的主要類(lèi)型有，缺失、重復(fù)、倒位、易位。

3、染色體數(shù)目的變化，或稱(chēng)基因組突變，如非整倍體和多倍體，非整倍體指增加或減少一條或幾條染色體；多倍數(shù)體指以染色體組為單位的增加。

38.IARC對(duì)化學(xué)致癌物的分類(lèi)？

a、組1，對(duì)人類(lèi)是致癌物。對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)充分者屬于本組。b、組2又分兩組：組2A，對(duì)人類(lèi)很可能是致癌物，指對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分;組2B，對(duì)人類(lèi)是可能致癌物，指對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分。c、組3，現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類(lèi)致癌性進(jìn)行分類(lèi)。D、組4，人類(lèi)可能非致癌物。

39、簡(jiǎn)述化學(xué)致癌的三個(gè)過(guò)程及主要特征。答：包括引發(fā)、促長(zhǎng)、進(jìn)展三個(gè)階段。

⑴引發(fā)階段的主要特征：①不可逆性、引發(fā)細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上無(wú)法識(shí)別；②對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感、引發(fā)細(xì)胞可能自發(fā)（內(nèi)源性）啟動(dòng)；③需經(jīng)細(xì)胞分裂“固定突變”，劑量-反應(yīng)關(guān)系良好，但很難確定閾值。⑵促長(zhǎng)階段的主要特征：①在基因表達(dá)和細(xì)胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長(zhǎng)劑才可維持促長(zhǎng)細(xì)胞群；③對(duì)衰老、飲食和激素因子敏感；④劑量-反應(yīng)關(guān)系顯示有可測(cè)閾值和最大作用。⑶進(jìn)展階段的主要特征：①生長(zhǎng)速度快；②侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)；③生化學(xué)和免疫性狀改變。

40、簡(jiǎn)述化學(xué)致癌物的分類(lèi)。

答：根據(jù)化學(xué)致癌物引起癌變的機(jī)制和模式分類(lèi)：⑴遺傳毒性致癌物，其中又可分為直接致癌物（不需代謝活化而與親核分子共價(jià)結(jié)合為加合物）和間接致癌物（需經(jīng)代謝活化才有致癌作用）；⑵非遺傳毒性致癌物，包括致癌劑 激素 免疫抑制劑 固態(tài)物質(zhì) 過(guò)氧化物酶體增生劑 細(xì)胞毒物；⑶暫未確定遺傳毒性的致癌物。

41、簡(jiǎn)述嚙齒類(lèi)動(dòng)物致癌試驗(yàn)在動(dòng)物選擇、劑量選擇、動(dòng)物數(shù)量、觀察期限及觀察指標(biāo)選擇的特點(diǎn)（化學(xué)致癌試驗(yàn)的要點(diǎn)）。

答：⑴動(dòng)物選擇：①物種和品系：可選用兩種嚙齒類(lèi)動(dòng)物，如大、小鼠。在選

擇物種和品系時(shí)，應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動(dòng)物，以保證有足夠長(zhǎng)的染毒和發(fā)生癌癥的時(shí)間，而且幼年動(dòng)物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對(duì)致癌作用比較敏感。⑵動(dòng)物數(shù)量：每組雌雄至少50只，共100 只⑶劑量選擇： 一般設(shè)3 個(gè)染毒劑量組和1 個(gè)對(duì)照組。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量1/2 或1/3（按等比級(jí)數(shù)下推）；③低劑量：無(wú)作用劑量組，中劑量的1/2 或1/3 ⑷試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間：原則上試驗(yàn)期限要求長(zhǎng)期或終身。一般情況下小鼠最少1.5 年，大鼠2 年

42、發(fā)育毒性有哪些主要表現(xiàn)？

答：發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)有：⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。⑵生長(zhǎng)改變：生長(zhǎng)遲緩，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)低于正常對(duì)照均值2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。⑶結(jié)構(gòu)異常：胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。

43、試述發(fā)育各階段毒作用特點(diǎn)（主要表現(xiàn)）。

答：⑴著床前期：一般認(rèn)為，此時(shí)很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡，稱(chēng)為著床前丟失。⑵器官形成期：著床后孕體即進(jìn)入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結(jié)構(gòu)畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長(zhǎng)遲緩。該期是發(fā)生結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期，也稱(chēng)致畸敏感期。⑶胎兒期：胎兒期外源化學(xué)物的不良作用主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤(pán)致癌和偶見(jiàn)死胎。⑷圍生期：和出生后的發(fā)育期圍生期是一生中對(duì)致癌物最敏感的時(shí)期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。

44、簡(jiǎn)述發(fā)育毒性作用的特點(diǎn)。

答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜、典型致畸作用的劑量-反應(yīng)曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。

45、簡(jiǎn)述傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)要點(diǎn) 答：傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗(yàn)是評(píng)定外源化學(xué)物是否具有致畸作用的標(biāo)準(zhǔn)方法，動(dòng)物首選大鼠（小鼠和家兔），可以作為致畸試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照物的是維生素A、敵枯雙、五氯酚鈉。

46、簡(jiǎn)述常用的發(fā)育毒性替代試驗(yàn)有哪幾種？

答：⑴體外初篩試驗(yàn)：①大鼠全胚胎培養(yǎng)；②胚胎細(xì)胞微團(tuán)培養(yǎng)；③小鼠胚胎干細(xì)胞試驗(yàn)。⑵體內(nèi)初篩試驗(yàn)

47、簡(jiǎn)述四階段毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容以及主要目的。

答：⑴第一階段：急性毒性和局部毒性試驗(yàn)。目的：主要是測(cè)定LD50 或LC50，對(duì)受試物的急性毒性進(jìn)行分級(jí)，為其他試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點(diǎn)推測(cè)靶器官。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗(yàn)。⑵第二階段：重復(fù)劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗(yàn)。目的：了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14 和28 天），并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗(yàn)）。

⑶第三階段：亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)和毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。目的：亞慢性毒性試驗(yàn)是為了確定較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度、性質(zhì)和靶器官，初步估計(jì) LOAEL和NOAEL，預(yù)測(cè)對(duì)人體健康的危害性，并為慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。生殖毒性試驗(yàn)——觀察對(duì)生殖是否有影響。毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)——了解生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過(guò)程。

⑷第四階段：慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)。目的：檢測(cè)受試物與機(jī)體長(zhǎng)期接觸所致的一般毒性和致癌作用，確定靶器官，探討中毒機(jī)制，獲得NOAEL 和LOAEL，判斷受試物能否使用，為制定擬使用者的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供參考依據(jù)。

48、簡(jiǎn)述外源性化學(xué)物危險(xiǎn)度評(píng)定的主要步驟。

答：⑴危害識(shí)別：識(shí)別具有引起機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群固有能力的因素的有害作用的種類(lèi)和性質(zhì)。（定性角度）⑵危害表征（劑量-反應(yīng)評(píng)定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性質(zhì)，包括劑量-反應(yīng)關(guān)系的評(píng)定及其伴隨的不確定性。通過(guò)劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定是危險(xiǎn)度評(píng)定的核心內(nèi)容。⑶暴露評(píng)定：是指評(píng)價(jià)機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群對(duì)一種因子（和其衍生物）的評(píng)價(jià)。（定性或定量）⑷危險(xiǎn)度表征：是指在規(guī)定的條件下定性或定量地確定某規(guī)定機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群發(fā)生已知的和潛在的有害作用的 概率，及其伴隨的不確定性。

49.在進(jìn)行危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)時(shí)，將動(dòng)物結(jié)果應(yīng)用于人時(shí)存在哪些不確定因素？ 在危害認(rèn)定與劑量－反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)階段，存在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資料向人外推、高劑量向低劑量外推、較短染毒時(shí)間向長(zhǎng)期持續(xù)接觸外推、毒代動(dòng)力學(xué)和毒效動(dòng)力學(xué)資料不足等不確定因素。在接觸評(píng)定階段，由于人體可經(jīng)由多個(gè)途徑接觸化學(xué)毒物，在一生中的不同階段接觸化學(xué)毒物數(shù)量與種類(lèi)也不相同，會(huì)給接觸總量的估測(cè)帶來(lái)很大的不確定性。如果樣本抽取的大小和代表性不合適，也會(huì)產(chǎn)生不確定性。50.毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的基本內(nèi)容？a、毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作：在進(jìn)行毒性鑒定之前，必須盡可能的收集受試樣品的相關(guān)資料，包括化學(xué)組成、理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面的資料。b.毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序的選用原則。c、不同階段的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目：第一階段試驗(yàn)：包括急性毒性試驗(yàn)和局部毒性試驗(yàn)。第二階段試驗(yàn)：包括重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)與發(fā)育毒性試驗(yàn)。第三階段試驗(yàn)：包括亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)和毒動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。第四階段試驗(yàn)：為慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)。d、人群暴露資料：將毒理學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果外推到人具有不確定性，而人體暴露試驗(yàn)可直接反映受試物對(duì)人體造成的損害作用，具有決定性意義。

第三篇：毒理學(xué)練習(xí)

毒 理 學(xué) 練習(xí)

第一章總論

一、論述題

1．試述藥物毒性作用的類(lèi)別并舉例說(shuō)明

2.試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問(wèn)題。

3.試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物毒性的機(jī)制。

二、名詞解釋:

1.藥物毒理學(xué)；2.治療指數(shù) 3.安全范圍；4.毒物和毒素；

5.靶部位；6.毒性反應(yīng)；7.變態(tài)反應(yīng)；8.特異質(zhì)反應(yīng)；

第二章毒物代謝動(dòng)力學(xué)

一、論述題：

1.試述藥物在體內(nèi)的分布環(huán)節(jié)的毒性。

2.試述毒代動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容。

二、名詞解釋?zhuān)?/p>

1.毒物代謝動(dòng)力學(xué)；2.吸收；3.分布；4.表觀分布容積；5.代謝；6.排泄；7.肝腸循環(huán)；8.零級(jí)動(dòng)力學(xué)；9.一級(jí)動(dòng)力學(xué)；10.半衰期；11.藥時(shí)曲線下面積；12.血漿清除率

第三章藥物對(duì)肝臟的毒性作用

一、簡(jiǎn)答題

試簡(jiǎn)述藥物引起肝損傷的常見(jiàn)類(lèi)型

二、名詞解釋?zhuān)?/p>

1.調(diào)亡；2.ALT ；3.脂肪肝

第四章藥物對(duì)腎臟的毒性作用

一、論述題

1.腎毒性藥物主要有哪些

2.試述藥物對(duì)腎臟毒性作用的基本原理

二、簡(jiǎn)答題

試簡(jiǎn)述如何測(cè)定腎小球?yàn)V過(guò)率

三、名詞解釋?zhuān)?/p>

腎小球?yàn)V過(guò)率

第五章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性作用

一、論述題：

1.試述藥物對(duì)心血管組織損傷類(lèi)型

2.心血管毒性藥物的毒性效應(yīng)和機(jī)制

3.四類(lèi)抗心律失常藥物毒性作用機(jī)制

二、簡(jiǎn)答題

1.試簡(jiǎn)述藥物引起心絞痛的作用機(jī)制

三、名詞解釋?zhuān)?/p>

1.藥物性心肌病；2.心肌蛋白

第六章藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用

一、論述題

1.試述藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)毒性作用的常見(jiàn)類(lèi)型

2.肺毒性作用的主要部位

二、簡(jiǎn)答題

1.試簡(jiǎn)述藥物引起的呼吸道反應(yīng)有哪些

三、名詞解釋

肺微粒體酶

第七章藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用

一、論述題

1.試述神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷的主要類(lèi)型。

2.試述神經(jīng)毒性作用的機(jī)制。

3．試述產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用藥物的主要種類(lèi)。

4．舉例說(shuō)明藥物引起神經(jīng)肌肉損害的臨床表現(xiàn)和機(jī)制。

二、簡(jiǎn)述題

簡(jiǎn)述下述藥物及毒素的神經(jīng)毒性及作用機(jī)制:

1.可卡因；2．利血平；3．嗎啡；4．異煙肼；5．氨基苷類(lèi)抗生素；

6．順鉑；

第八章藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用

一、論述題

1、試述丙硫氧嘧啶致甲狀腺腫大的毒性機(jī)制

二、簡(jiǎn)答題

1、試簡(jiǎn)述激素間相互作用方式（3種）；

2、試簡(jiǎn)述藥物對(duì)甲狀腺毒性的檢測(cè)方法

三、名詞解釋

1.下丘腦-垂體-內(nèi)分泌腺軸；2內(nèi)分泌腺

第九章藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用

一、論述題

1．試述藥物通過(guò)哪些方式對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用。

2.試述藥物引起的超敏反應(yīng)的分型、機(jī)制及生物學(xué)特點(diǎn)

二、簡(jiǎn)答題

1．試簡(jiǎn)述免疫毒性檢測(cè)的臨床試驗(yàn)主要有哪些？

三、名詞解釋

1．細(xì)胞因子；2．體液免疫；3．變態(tài)反應(yīng)；4．免疫應(yīng)答

第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用

一、論述題

1.試述藥源性高鐵血紅蛋白血癥的毒性機(jī)制。

二、簡(jiǎn)答題

1.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺陷人群為什么要慎用伯氨喹啉、磺胺類(lèi)等氧化類(lèi)藥物?

2.試簡(jiǎn)述抗腫瘤藥對(duì)骨髓的毒性作用

三、名詞解釋?zhuān)?/p>

骨髓抑制、血小板減少癥、造血生長(zhǎng)因子

第十三章藥物致癌作用

一、論述題：

1.試述藥物對(duì)癌基因的影響過(guò)程

二、簡(jiǎn)答題

1.試簡(jiǎn)述長(zhǎng)期使用激素類(lèi)藥物與腫瘤發(fā)生的關(guān)系

1、致癌作用；

2、直接致癌劑；

3、間接致癌劑；

4、促癌劑；

5、癌基因

第十四章藥物生殖和發(fā)育毒性作用

一、論述題

1.藥物生殖及發(fā)育毒性包括哪幾方面的內(nèi)容

二、簡(jiǎn)答題

1.試簡(jiǎn)述藥物對(duì)致畸敏感期的作用特點(diǎn)

三、名詞解釋?zhuān)?/p>

1、胚胎毒性；

2、致畸性；

3、致畸劑；

4、母體毒性；

5、至畸指數(shù) 第十五章藥物的遺傳毒性

一、論述題

1.試論述突變引發(fā)的后果有哪幾方面？

二、名詞解釋

1、突變；

2、遺傳毒性；

3、致突變性；

4、誘發(fā)突變

第十六章藥物成癮和藥物依賴(lài)性

一、論述題

1.試述阿片類(lèi)藥物的成癮機(jī)制

2.試述阿片類(lèi)藥物美沙酮替代戒毒治療法

二、簡(jiǎn)答題

1.試述易產(chǎn)生依賴(lài)性的藥物有哪些。

2．以嗎啡為例，論簡(jiǎn)述戒斷綜合癥的特征及臨床表現(xiàn)。

1.精神依賴(lài)性；2.生理依賴(lài)性； 3.藥物成癮；4.稽延癥狀 第二十章全身用藥的毒性研究

一、論述題

1．試述急性毒性試驗(yàn)的目的及依據(jù)。

二、簡(jiǎn)答題

1.試簡(jiǎn)述長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)如何分組及確定給藥劑量和周期

三、名詞解釋

1、LD50；

2、ED50；

3、最大耐受量；

4、最大給藥量；死量；

第二十四章藥物臨床應(yīng)用的毒性問(wèn)題

一、論述題

1.試述臨床用藥產(chǎn)生毒性與機(jī)體有何相關(guān)性

二、簡(jiǎn)答題

1.試簡(jiǎn)述藥物中毒急救的一般處理步驟

三、名詞解釋

1.藥源性疾病；2.藥物不良反應(yīng)的自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)

5、近似致

第四篇：毒理學(xué)論文

青島農(nóng)業(yè)大學(xué) 課程結(jié)業(yè)論文

課程：食品毒理學(xué)

學(xué)院：食品科學(xué)與工程學(xué)院姓名：王法鵬（20106463）班級(jí)：10級(jí)質(zhì)檢專(zhuān)一 指導(dǎo)老師：于春娣

完成時(shí)間：2011年12月19日

對(duì)鬼臼毒素及衍生物的研究現(xiàn)狀及趨勢(shì)

【摘要】鬼臼毒素是治療尖銳濕疣最有效的天然藥物之一，被美國(guó)FAD列為治

療尖銳濕疣的一線藥物；同時(shí)，鬼臼毒素在治療白血病和肺癌等癌癥中也有顯著

療效。從鬼臼毒素資源植物考證、鬼臼毒素的研究現(xiàn)狀兩個(gè)方面闡述了目前鬼臼

毒素的研究概況，旨在為鬼臼毒素資源植物的合理開(kāi)發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。從鬼

臼的藥源分析到分離鬼臼毒素；從生物合成到植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)增加產(chǎn)量的應(yīng)

用；從構(gòu)效關(guān)系的研究到藥理活性研究已成為熱點(diǎn)一本文綜述相關(guān)研究的最新進(jìn)

展。

【關(guān)鍵詞】鬼臼毒素資源植物研究現(xiàn)狀衍生物研究現(xiàn)狀。

Treatment of condyloma acuminatum of podophyllotoxin is one of the most effective

natural medicines, is the United States FAD for treatment of condyloma acuminatum

of first-line drugs;at the same time, Podophyllotoxin in the treatment of leukemia and

lung cancer and other cancers also have a significant effect.From podophyllotoxin

plant resources research, podophyllotoxin research present situation two aspects of the

current research situation of podophyllotoxin as podophyllotoxin plant resources, to

provide scientific basis for the rational development and utilization of.From

podophyllum medicine source analysis to the separation of podophyllotoxin;from the

biosynthesis of plant cell culture technology to increase the yield of application;from

the structure-activity relationship studies to pharmacological research has become a

hot one this paper reviews the new research progress of related.[key word]Podophyllotoxinplant resourcesresearch statusderivativesresearch status.一、前言

鬼臼毒素，早在1880年就從美洲桃兒七的樹(shù)脂中分離結(jié)晶性成分PT，于

1960年合成品一依托泊苷和替尼泊苷，1971年臨床應(yīng)用，1983年先由美國(guó)FDA

批準(zhǔn)上市，2002年楊顯志等 從云南境內(nèi)的桃兒七南方山荷葉和川八角蓮等植物

中，分離到6株能產(chǎn)PT的內(nèi)生真菌，為生物合成到植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)增加產(chǎn)量

提供了條件。鬼臼類(lèi)中藥，應(yīng)用歷史悠久，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有記載。我國(guó)目前所用鬼臼類(lèi)生藥，主要包括八角蓮屬、桃兒七屬及山荷葉屬多種植物的根

莖及根，具有祛風(fēng)濕、活血止痛、鎮(zhèn)咳平喘、祛痰等功能，近年來(lái)研究表明，鬼臼類(lèi)中藥主要成分為鬼臼毒素類(lèi)芳基四氫萘木脂素,具有較強(qiáng)的抗腫瘤、抗病毒活性，鬼臼黃酮及部分樹(shù)脂具有鎮(zhèn)咳、平喘、祛痰、抑菌作用嘲。臨床用鬼臼毒素的半合成衍生物VP—

16、VM—26等治療小細(xì)胞肺癌、淋巴癌、白血病、睪丸癌等問(wèn)。

二、鬼臼毒素的資源植物及其功效研究

1、鬼臼毒素植物來(lái)源

歷代本草及藥物典籍中亦多有鬼臼的記述，我國(guó)有小葉蓮為小檗科植物鬼臼的干燥成熟果實(shí)“墨地”藥用。近代文獻(xiàn)中將鬼臼的原植物定為桃兒七。陳毓亨教授考證我國(guó)古代所謂鬼臼不是桃兒七，主要種類(lèi)是八角蓮或六角蓮，且將鬼臼類(lèi)植物系統(tǒng)整理，確認(rèn)其隸屬于小檗科，包括八角蓮屬、桃兒七屬、山荷葉屬，三屬12種植物，我國(guó)有10種。

2、藥物功效研究

根據(jù)市場(chǎng)調(diào)查，我國(guó)鬼臼仍以民間藥用為主，市場(chǎng)上藥以59％來(lái)源于八角蓮，29％來(lái)源于桃兒七，7％為南方山荷葉。桃兒七的生藥民間叫“鬼臼”。玉簪始記于《本草綱目》以民間鬼臼藥用。中醫(yī)治療惡性腫瘤主張“辨病辨證”相結(jié)合，對(duì)腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤和胸部腫瘤的劑量可大一些，而對(duì)腸胃道腫瘤劑量要小一點(diǎn)，確有一定療效。對(duì)良性腫瘤如子宮肌瘤也有效。

三、鬼臼毒素研究現(xiàn)狀

鬼臼毒素是一類(lèi)具有顯著抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物，木脂素是一類(lèi)具有顯著細(xì)胞毒性的天然活性物質(zhì)，這類(lèi)物質(zhì)主要包括鬼臼毒素、表鬼臼毒素、去甲鬼臼毒素、α—足葉草脂素、β—足葉草脂素、5—甲氧基鬼臼毒素、錫金鬼臼毒素及酮基本木脂素等成分。鬼臼根莖中含有PT、脫氧PT、去氫PT和苦足葉素及苷類(lèi)物質(zhì)。鬼臼木脂類(lèi)及它們的苷類(lèi)都有抑制癌細(xì)胞增殖作用，這類(lèi)木脂類(lèi)的細(xì)胞毒性主要在于強(qiáng)烈的紡錘體毒性。PT類(lèi)和微管蛋白結(jié)合，致使復(fù)制后的染色體不能分離。PT及衍生物因細(xì)胞毒性而具有抑制癌細(xì)胞增殖的作用，其機(jī)理是① 抑制細(xì)胞微管聚合，使細(xì)胞分裂停止在中期。阻止有絲分裂 ；②抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II活性。形成穩(wěn)定的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II一藥物分子復(fù)合物，造成DNA雙鏈或單鏈的斷裂，導(dǎo)致DNA異常重組；③抑制細(xì)胞對(duì)胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤等各類(lèi)核苷的攝取，從而抑制細(xì)胞DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成。此外，PT及衍生物都有相連的兩個(gè)芳香環(huán)，能讓活潑的氧自由基形成，干擾細(xì)胞氧化還原系統(tǒng)。

1、鬼臼毒素類(lèi)藥物的特性與功能

20世紀(jì)40年代首次報(bào)道鬼臼毒素具有秋水仙堿的作用，并進(jìn)一步證實(shí)鬼臼毒素具有強(qiáng)抗癌活性。60年代中期VP16—213和VM—26問(wèn)世，臨床測(cè)試具有廣譜抗癌活性：對(duì)小細(xì)胞肺癌、皋丸癌、白細(xì)胞癌、淋巴肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、霍杰金氏癥等多種癌癥有特殊療效。

2、鬼臼毒素的作用機(jī)理及構(gòu)效關(guān)系

人們對(duì)鬼臼毒素抗癌藥物進(jìn)行了研究，在構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)理等方面取得了一些進(jìn)展，并已深入到分子水平。研究表明，鬼臼毒素衍生物由于結(jié)構(gòu)的不同存在2種不同的作用機(jī)理；4ˊ位為甲氧基的鬼臼毒素衍生物主要作用于微管而抑制細(xì)胞的有絲分裂，使其停止于M期，即阻止微管蛋白形成微管；4ˊ位為羥基的鬼臼毒素衍生物則是通過(guò)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ而起作用，使細(xì)胞周期終止于G期(DNA合成前期)鬼臼類(lèi)木脂素還能抑制細(xì)胞對(duì)胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘧啶、鳥(niǎo)嘧啶等各種核苷的提取，從而抑制細(xì)胞DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成。

3、天然鬼臼毒素的獲得途徑

從植物中直接提取鬼臼毒素，在目前看來(lái)還是最有效、最經(jīng)濟(jì)、最迅速的辦法，但也有許多亟待解決的問(wèn)題，包括資源、持續(xù)供給和生態(tài)學(xué)問(wèn)題，而且產(chǎn)品的分離純化步驟繁多、復(fù)雜，也是最難解決的問(wèn)題之一。植物細(xì)胞組織培養(yǎng)分化難度大、細(xì)胞培養(yǎng)中細(xì)胞生長(zhǎng)與產(chǎn)物均不穩(wěn)定，一時(shí)無(wú)法實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。特別是為了適應(yīng)隨著傳統(tǒng)中藥就要盡可能地逐步做到含單一明確成分的單方，這固然可以通過(guò)提純技術(shù)的提高來(lái)實(shí)現(xiàn)，但如果能夠?qū)ふ业焦砭识舅馗吆康男沦Y源，則顯然更有助于提高經(jīng)濟(jì)效益，而利用微生物生產(chǎn)抗生素單體的成功事例為發(fā)掘用于工業(yè)發(fā)酵生產(chǎn)鬼臼毒素類(lèi)物質(zhì)的微生物資源提供了很好的啟迪。

基于某些內(nèi)生真菌能產(chǎn)生和其宿主植物相同或相似生理活性物質(zhì)的特點(diǎn)，對(duì)產(chǎn)鬼臼毒素等抗癌藥用植物內(nèi)生真菌的篩選，并通過(guò)真菌發(fā)酵生產(chǎn)可以得到活性產(chǎn)物。而微生物(真菌)易培養(yǎng)，易控制，生長(zhǎng)快，并可通過(guò)誘變育種、細(xì)胞融合、基因工程等手段改良菌種生產(chǎn)性能，大幅度提高產(chǎn)量，組織工業(yè)化生產(chǎn)，因而利

用植物內(nèi)生真菌發(fā)酵生產(chǎn)鬼臼毒素這一新途徑具有十分廣闊的研究開(kāi)發(fā)前景。

四、鬼臼毒素的研究展望

目前鬼臼毒素的市場(chǎng)需求旺盛，對(duì)野生資源植物的過(guò)度采挖，導(dǎo)致大多野生資源植物處于瀕臨滅絕的境地。利用人工途徑生產(chǎn)鬼臼毒素是破解市場(chǎng)供應(yīng)不足和保護(hù)野生植物資源的主要途徑。盡管內(nèi)生真菌也可產(chǎn)生鬼臼毒素，但需要投入大量資金建立規(guī)?；敝车墓S，并且操作過(guò)程中動(dòng)力消耗大，生產(chǎn)效率低下，因此利用內(nèi)生真菌生產(chǎn)鬼臼毒素困難重重；在利用代謝工程手段生產(chǎn)鬼臼毒素方面，華盛頓州立大學(xué)Vincent Burlat教授的研究組在鬼臼毒素生物合成的分子遺傳學(xué)和生物化學(xué)方面，取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，已經(jīng)克隆鬼臼毒素生物合成途徑上多個(gè)基因，并采用異源表達(dá)并純化重組蛋白，結(jié)合前體飼喂驗(yàn)證功能，證明了獲得的目的基因是鬼臼毒素合成途徑上的功能基因，為利用代謝工程手段實(shí)現(xiàn)鬼臼毒素的生產(chǎn)奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。因此，通過(guò)克隆鬼臼毒素生物合成途徑上的關(guān)鍵酶基因，并借助載體構(gòu)建手段，將其轉(zhuǎn)入相應(yīng)的資源植物基因組內(nèi)，建立高效表達(dá)的鬼臼毒素高含量的轉(zhuǎn)基因植株，成為今后開(kāi)發(fā)藥用植物、生產(chǎn)鬼臼毒素的發(fā)展趨勢(shì)。

五、結(jié)語(yǔ)

鬼臼毒素具有顯著的生物活性，在治療腫瘤．外用治療尖銳濕疣、牛皮癬有一定療效。桃兒七、八角蓮均屬于我國(guó)的瀕危藥用植物，植物體內(nèi)含有木脂素類(lèi)化合物，具有廣泛的生理活性，經(jīng)濟(jì)和藥用價(jià)值都比較高，尤其是在針對(duì)腫瘤的治療上有廣泛的應(yīng)用前景。但是由于鬼臼毒素資源植物資源量較少，生長(zhǎng)速度緩慢及生態(tài)保護(hù)問(wèn)題，制約了天然藥物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。利用代謝工程技術(shù)，將其生物合成途徑上的關(guān)鍵酶基因進(jìn)行克隆，并轉(zhuǎn)入其受體植物內(nèi)，建立鬼臼毒素高效表達(dá)的植株，對(duì)保護(hù)鬼臼毒素植物資源和保證藥物供應(yīng)等有重要指導(dǎo)意義，并為開(kāi)發(fā)植物藥生產(chǎn)的新途徑提供科學(xué)依據(jù)。

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第五篇：毒理學(xué)復(fù)習(xí)資料

名詞解釋

1.毒物(Toxicant)：在一定條件下，以較小劑量（進(jìn)入機(jī)體）就能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害作用或使機(jī)體出現(xiàn)異常反應(yīng)的外源化學(xué)物。

2.毒性(Toxicity)：外源化學(xué)物與機(jī)體接觸或進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對(duì)能力。3.靶器官(target organ)：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官或者組織。

4.生物學(xué)標(biāo)志（Biomarker）：外源性化學(xué)物通過(guò)生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)。

5.劑量（dose）：是指給予機(jī)體或與機(jī)體接觸的毒物的數(shù)量，它是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體造成損害作用的最主要因素。

6.反應(yīng)(Response）：外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變。（包括量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)）

7.劑量-量反應(yīng)關(guān)系(graded dose-response relationship）：外源化學(xué)物的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。

8.劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系(quantal dose-response relationship）：外源化學(xué)物的劑量與群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。

9.半數(shù)致死量(median lethal dose,LD50)：指能引起一群個(gè)體50%死亡所需的劑量,也稱(chēng)致死中量。

10.絕對(duì)致死量(LD100)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量。

11.最小致死量(MLD，LD01，LDmin)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量。

12.最大耐受量(MTD，LD0)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量。

13.閾劑量（threshold dose）：指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所

需要的最低劑量；又稱(chēng)為最小有作用劑量（minimal effect level,MEL）。

14.最大無(wú)作用劑量（maximal no-effect dose,MNEL,ED0）：指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測(cè)方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量，又稱(chēng)為未觀察到損害作用劑量（NOAEL）。

15.觀察到損害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level, LOAEL)：在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度。

16.毒作用帶（toxic effect zone）：閾劑量作用下限與致死毒作用上限之間的距離。

17.急性毒作用帶（acute toxic effect zone,Zac）：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：

Zac=LD50/Limac

18.慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone，Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：

Zch= Limac /Limch

19.脂/水分配系數(shù)(lipid/water partition coefficient)：化學(xué)物在含有脂和水的體系中，在分配達(dá)到平衡

時(shí)在脂相和水相的溶解度比值。

20.吸收（absorption）：外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循

環(huán)的過(guò)程。

21.血-氣分配系數(shù)（blood/gas partition coefficient）：氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，在血

液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。

22.分布(distribution)：指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過(guò)

程。

23.蓄積（Accumulation）：外源化學(xué)物以相對(duì)較高濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。

24.排泄(excretion)：是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。

25.生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：是指外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化。是機(jī)體對(duì)外

源化學(xué)物處置的重要環(huán)節(jié)。

26.代謝解毒(metabolic detoxication)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化大部分外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物，毒性降低，易于排

出體外，此為解毒反應(yīng)。

27.代謝活化(metabolic activation)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強(qiáng)的現(xiàn)象。

28.Ⅰ相反應(yīng)(phaseⅠbiotransformation)：指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生

極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。

29.Ⅱ相反應(yīng)(phaseⅡbiotransformation)：指具有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團(tuán))

進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)。又稱(chēng)為結(jié)合作用(conjugation)。

30.誘導(dǎo)(induction)：指有些外源化學(xué)物可使某些代謝過(guò)程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增強(qiáng)。能引起酶誘導(dǎo)的物質(zhì)稱(chēng)為誘導(dǎo)劑(inducer)。

31.終毒物（ultimate toxicant）：是指與內(nèi)源靶分子(如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì))相互作用

或嚴(yán)重地改變生物學(xué)(微)環(huán)境，使整體性結(jié)構(gòu)和(或)功能改變而表現(xiàn)出毒性作用的物質(zhì)。

32.自由基（free radicals）：是獨(dú)立游離存在的帶有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子、原子或離子。

33.脂質(zhì)過(guò)氧化(lipid peroxidation)：指主要由自由基引起的多不飽和脂肪酸的氧化作用對(duì)生物膜具有強(qiáng)烈的破壞作用。

34.加合物(adducts)：指活性化學(xué)物與細(xì)胞大分子之間通過(guò)共價(jià)鍵形成的穩(wěn)定復(fù)合物。

35.急性毒性(acute toxicity)：是指機(jī)體(人或試驗(yàn)動(dòng)物)一次接觸或24小時(shí)內(nèi)多次接觸化學(xué)物后，在短期(最長(zhǎng)到14天)內(nèi)所發(fā)生的快速?gòu)?qiáng)烈的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。

36.蓄積作用(accumulation)：化學(xué)毒物進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化以代謝產(chǎn)物或化學(xué)物原型排出體

外。但是，當(dāng)化學(xué)毒物反復(fù)多次給動(dòng)物染毒，化學(xué)毒物進(jìn)入機(jī)體的速度(或總量)超過(guò)代謝轉(zhuǎn)化的速度和排泄的速度(或總量)時(shí)，化學(xué)毒物或其代謝產(chǎn)物就有可能在機(jī)體內(nèi)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱(chēng)為化學(xué)毒物的蓄積作用。

37.蓄積系數(shù)(accumulation coefficient，K)：是多次染毒使半數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)效應(yīng)(或死亡)的累積劑量

[ED50(n)]與一次染毒使半數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)相同效應(yīng)(或死亡)的劑量[ED50(l)]的比值，即：K＝ED50(n)/ED50(1)K＝LD50(n)/LD50(1)

38.亞慢性毒性(subchronic toxicity)：是指人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物連續(xù)接觸較長(zhǎng)時(shí)間、較大劑量的外源化合物

所引起的毒性效應(yīng)（1/10生命周期）。

39.慢性毒性(chronic toxicity)：是指人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物長(zhǎng)期(甚至終生)反復(fù)接觸低劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。

40.突變(mutation)：遺傳結(jié)構(gòu)本身的變化及其引起的變異稱(chēng)為突變；突變實(shí)際上是遺傳物質(zhì)的一種

可遺傳的變異。

41.遺傳毒理學(xué)(Genetic Toxicology)：是毒理學(xué)的一個(gè)分支，研究外源化學(xué)物及其他環(huán)境因素對(duì)生物

體遺傳機(jī)構(gòu)的損害作用及其規(guī)律。

42.致突變作用或誘變作用(mutagenesis)：廣義概念：外來(lái)因素，特別是化學(xué)物質(zhì)引起細(xì)胞核中的遺

傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且此種改變可隨同細(xì)胞分裂過(guò)程而傳遞。簡(jiǎn)單地說(shuō)，突變的發(fā)生及其過(guò)程即為致突變作用。

43.堿基置換(base—pair substitution)：指某一堿基配對(duì)性能改變或脫落所致的突變。（包括轉(zhuǎn)換

(transition)、顛換(transvertion)）

44.移碼突變(frameshift mutation)：指發(fā)生一對(duì)或幾對(duì)（三對(duì)除外）的堿基減少或增加，以致從受

損點(diǎn)開(kāi)始?jí)A基序列完全改變，形成錯(cuò)誤的密碼，并轉(zhuǎn)譯成為不正常的氨基酸。

45.遺傳學(xué)終點(diǎn)(genetic endpoint)：將試驗(yàn)觀察到的現(xiàn)象所反映的各種事件的統(tǒng)稱(chēng)。

46.化學(xué)致癌物(chemical carcinogen):能引起動(dòng)物和人類(lèi)腫瘤，增加其發(fā)病率或死亡率的化合物。

47.化學(xué)致癌作用(chemical carcinogenesis):指化學(xué)致癌物在體內(nèi)引起或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生腫瘤的過(guò)

程。

48.遺傳毒性致癌物(genotoxic carcinogens)：指進(jìn)入細(xì)胞后與DNA共價(jià)結(jié)合，引起機(jī)體遺傳物質(zhì)改

變，導(dǎo)致癌變發(fā)生的化學(xué)物質(zhì)。(占大多數(shù))分為 直接致癌物(direct carcinogens)、間接致癌物(indirect carcinogens)

49.非遺傳毒性致癌物（nongenotoxic carcinogens）也稱(chēng)外遺傳性致癌物（epigenetic carcinogen），指

不作用于機(jī)體遺傳物質(zhì)的化學(xué)致癌物。主要是促進(jìn)細(xì)胞過(guò)度增殖。

50.直接致癌物（direct carcinogen）：這類(lèi)化合物進(jìn)入機(jī)體后，不需體內(nèi)代謝活化而直接與細(xì)胞生物

大分子（DNA，RNA，蛋白質(zhì)）作用而誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。

51.間接致癌物（indirect carcinogen）：這類(lèi)化合物進(jìn)入機(jī)體后需經(jīng)細(xì)胞內(nèi)微粒體混合功能氧化酶代

謝活化后才具有致癌性。

52.細(xì)胞凋亡(apoptosis)：一種不同于壞死的細(xì)胞死亡方式，即細(xì)胞在一定的生理或病理?xiàng)l件下，遵

循自身的程序，通過(guò)內(nèi)部機(jī)制的啟動(dòng)，主要通過(guò)核酸內(nèi)切酶的激活，自己結(jié)束其生命過(guò)程。

53.可接受的危險(xiǎn)度(Acceptable risk):指公眾和社會(huì)在精神、心理等各方面均能承受的危險(xiǎn)度。

54.實(shí)際安全劑量(virtual safe dose, VSD):指與可接受的危險(xiǎn)度相對(duì)應(yīng)的化學(xué)毒物的接觸劑量。

55.危險(xiǎn)性分析(Risk Analysis)：是指對(duì)機(jī)體、系統(tǒng)或(亞)人群可能暴露于某一危害的控制過(guò)程。英漢互譯

發(fā)生在生物系統(tǒng)的指標(biāo)異型生物質(zhì)類(lèi)型暴露效果易感性

機(jī)制毒性作用健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

突變遺傳遺傳信息

編碼脫氧核糖核酸自發(fā)的誘變發(fā)生交互

誘變代理生物體的遺傳物質(zhì)

固有特性物質(zhì)性質(zhì)和范圍有毒的表現(xiàn)生物暴露于這種物質(zhì)各種各樣的因素化學(xué)結(jié)構(gòu)物理性質(zhì)暴露的 路線聯(lián)合