第一篇：動物毒理學(第八章)

第八章 安全性毒理學評價

第一節(jié) 概述

目前，已知人類可能接觸或銷售的化學物有500萬種，進行了化學物毒性登記的只有10萬余種，而其中人類經(jīng)常使用或接觸的化學物種類已逾7萬種。此外，許多新化學物正以每年1000種的速度不斷涌現(xiàn)。這些化學物在影響生態(tài)環(huán)境的同時，對人類的健康也造成了嚴重的威脅。在這眾多的化學物中，經(jīng)過全面系統(tǒng)的毒理學安全性評價的化學物只有極少數(shù)，因而毒理學工作者面臨著非常艱巨的安全性評價任務。

一基本概念安全與安全性在毒理學學科，安全是指一種化學物在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對人畜不產(chǎn)生任何損害，即不引起急性﹑慢性中毒，亦不至于對接觸者及后代產(chǎn)生潛在的危害。安全性則是一種相對的﹑實用意義上的安全概念，是指在一定接觸水平下，伴隨的危險度很低，或其危險度水平在社會所能接受的范圍之內(nèi)的相對安全概念。可接受危險度水平當接觸某種毒物人畜發(fā)生某種損害的頻率接近或略高于非接觸人畜，那么這一頻率可作為該化學毒物對人畜健康產(chǎn)生危害的可接受危險度水平（acceptable risk level）。實際安全劑量與可接受危險度相對應的接觸劑量是實際安全劑量（virtual safe dose,VSD）。安全性毒理學評價通過對實驗動物和人群的觀察，闡明某種物質(zhì)的毒性及潛在的危害，對該物質(zhì)能否投放市場做出取舍的決定，或提出人畜安全的接觸條件，即對人類使用這種物質(zhì)的安全性做出評價的研究過程，稱為安全性毒理學評價（toxicological safety evaluation）。它實際上是在了解某種物質(zhì)的毒性及危害性的基礎上，全面權(quán)衡其利弊和實際應用的可能性，從確保該物質(zhì)的最大效益﹑對生態(tài)環(huán)境和人類健康最小危害性的角度，對該物質(zhì)能否生產(chǎn)和使用作出判斷或?qū)で笕诵蟮陌踩佑|條件的過程。

二 安全性評價程序的概況

FAD1979年頒布聯(lián)邦食品﹑藥物和化妝品法案（the federal Food,drug and cosmetic act,FD﹠C Act），對各種化學物進行安全管理；國際經(jīng)濟與發(fā)展合作組織（OECD）于1982年頒布了化學物管理法，提出了一整套毒理實驗指南﹑質(zhì)量管理規(guī)范（good laboratory practice,GLP）和化學物投放市場前申報毒性資料的最低限度。

我國在20世紀50—60年代對食品﹑藥品曾做過初步的法律規(guī)定。20世紀80年代以來，有關部門陸續(xù)發(fā)布了一些化學物的毒性鑒定程序和方法，這些文

件具有法規(guī)性質(zhì)和效力。衛(wèi)生部在1983年公布《食品安全性毒理學評價程序（試行）》，1985年經(jīng)過修訂，正式公布為〔（85）衛(wèi)防字第78號文件〕，在全國范圍內(nèi)實施。1994年批準通過中華人民共和國國家標準《食品安全性毒理學評價程序》，并予以實施；衛(wèi)生部與農(nóng)業(yè)部于1991年頒發(fā)了《農(nóng)藥安全性毒理學評價程序》；為配合做好農(nóng)藥登記，國家技術監(jiān)督局于1995年發(fā)布了中華人民共和國國家標準《農(nóng)藥登記毒理學實驗方法》，并從1996年1月1日起實施。1984年在第六屆全國人民代表大會常務委員會第七次會議上通過了《中華人民共和國藥品管理法》，于1985年7月1日起開始實施。與此相對應，衛(wèi)生部于1985年頒布并實施的《新藥審批辦法》中，對藥物的毒理學評價作出了具體規(guī)定。國務院于1987年發(fā)布了《獸藥管理條例》，農(nóng)業(yè)部也于1991年頒布《新獸藥一般毒性試驗和特殊試驗技術要求》，于1989年頒布《新獸藥及新制劑管理辦法》，1990年和2000年先后頒布《中華人民共和國獸藥典》等。

對藥品﹑食品（食品添加劑﹑食品污染物等）﹑農(nóng)藥﹑獸藥﹑飼料添加劑等人們在日常生活和動物生產(chǎn)中廣泛接觸的化學物要求必須經(jīng)過安全性評價，才能被允許投產(chǎn)﹑進入市場或進出口貿(mào)易。隨著高科技時代的到來，一些新物質(zhì)，如基因工程產(chǎn)品﹑新的生物物質(zhì)也將納入此類管理范疇。

三 安全性毒理學評價程序的基本內(nèi)容

（一）試驗前的準備工作收集化學物有關的基本資料(1)化學結(jié)構(gòu)（2）組成成分和雜質(zhì)（3）理化性質(zhì)

（4）化學物的定量分析方法（5）原料和中間體了解化學物的使用情況進行適用人畜實際接觸和應用的產(chǎn)品形式的試驗一般來說，用于毒理學安全性評價的受試物應采用工業(yè)品或市售商品，以反映實際接觸的情況。

（二）不同階段安全性評價的毒理學試驗項目第一階段（急性毒性試驗）

（1）急性毒性試驗測定經(jīng)口﹑經(jīng)皮﹑經(jīng)呼吸道的急性毒性參數(shù)，即LD50和LC50。染毒途徑的選擇取決于化學物的理化性質(zhì)和生產(chǎn)﹑使用過程與人體的接觸途徑。

（2）動物皮膚﹑黏膜試驗包括皮膚刺激試驗﹑眼刺激試驗和皮膚變態(tài)反映試驗，化妝品毒性評價還應增加皮膚光毒和光變態(tài)反應試驗。

（3）吸入刺激閾濃度試驗第二階段（亞急性毒性實驗和致突變試驗）

（1）蓄積毒性試驗主要了解受試化學物在體內(nèi)的蓄積情況。選擇何種

染毒途徑（經(jīng)口﹑經(jīng)皮﹑經(jīng)呼吸道）取決于化學物的理化特性和人體的實際接觸途徑。應注意受損靶器官的病理組織學檢查。

（2）致突變試驗Ames試驗或大腸桿菌試驗或枯草桿菌試驗；微核試驗或骨髓細胞染色體畸變分析；如實驗結(jié)果為陽性，可選擇DNA修復合成試驗﹑顯性致死試驗﹑果蠅伴性隱形致死試驗和體外細胞轉(zhuǎn)化試驗。在我國，致癌危險性短期生物學篩選試驗一般首選有3個實驗，即Ames試驗﹑小鼠骨髓多染紅細胞微核試驗﹑顯性致死試驗。第三階段（亞慢性毒性試驗和代謝試驗）了解較長期反復接觸受試化學物后對動物的毒作用性質(zhì)和靶器官，評估對人畜健康可能引起的潛在危害，確定最大無作用劑量的估計值，并為慢性毒性試驗和致癌性試驗設計提供參考依據(jù)。

（1）亞慢性毒性試驗包括90d亞慢性毒性試驗和致癌試驗﹑繁殖試驗，可采用同批染毒分批觀察。

（2）代謝試驗（毒物動力學試驗）了解化學物在體內(nèi)的吸收﹑分布和排泄速度，有無蓄積性及在主要器官和組織中的分布。第四階段（慢性毒性試驗和致癌試驗）預測長期接觸可能出現(xiàn)的毒作用，尤其是進行性或不可逆性毒性作用及致癌作用，同時為確定最大無作用劑量和判斷化學物能否應用于實際提供依據(jù)。本階段包括慢性毒性試驗和致癌試驗，所需時間周期長。

四安全性評價中需注意的問題實驗設計的科學性試驗方法的標準化評價結(jié)論的高度綜合性對受試化學物的取舍或是否同意使用，不僅要根據(jù)毒理學試驗的數(shù)據(jù)和結(jié)果，還應同時進行社會效益和經(jīng)濟效益的分析，并考慮其對環(huán)境質(zhì)量和自然資源的影響，充分權(quán)衡利弊。做出合理的評價，提出禁用﹑限用或安全接觸和使用的條件以及預防對策的建議。

第二節(jié)食品與獸藥安全性毒理學評價程序

一食品安全性毒理學評價程序

我國食品安全性毒理學評價程序包括4個評價階段，即第一階段急性毒性階段；第二階段蓄積毒性突變試驗；第三階段亞慢性毒性試驗（包括繁殖試驗和致畸試驗）和代謝試驗；第四階段慢性毒性試驗（包括致癌試驗）。原則規(guī)定，凡屬我國創(chuàng)制的新化學物，特別是其化學結(jié)構(gòu)提示有慢性和（或）致癌作用可能者，或產(chǎn)量大﹑使用面廣﹑攝入機會多者，必須進行四個階段試驗；凡屬與已知物質(zhì)（指經(jīng)過安全性評價并允許使用者）的化學結(jié)構(gòu)基本相同的衍生物，則可進行前三個階段試驗，并按試驗結(jié)果決定是否需要進行第四階段試驗；凡屬我國仿制的產(chǎn)品，其質(zhì)量與國外產(chǎn)品一致，而后者已證明為食用安全或訂有ADI者，一般僅進行第一﹑第二階段試驗。如產(chǎn)品質(zhì)量或試驗結(jié)果與國外資料不一致，尚應進行

第三階段試驗。對農(nóng)藥﹑食品添加劑﹑高分子聚合物﹑新食物資源﹑輻照食品等，則有更詳細的要求。第一階段：急性毒性試驗目的是了解受試物的毒性強度和性質(zhì)，為蓄積性和亞慢性毒性試驗的劑量選擇提供依據(jù)。第二階段：蓄積毒性和致突變試驗凡急性毒性試驗LD50大于每千克體重10g者，則可不進行蓄積毒性試驗。蓄積試驗可用蓄積系數(shù)法或20d試驗法。結(jié)果判定，如蓄積系數(shù)（k）小于3，為強蓄積性；k大于或等于3，為弱蓄積性；20d試驗法如1∕20LD50組動物有死亡，且有劑量—反應關系，則為強蓄積性；如1∕20LD50組動物無死亡，則為弱蓄積性。強蓄積性者放棄。

致突變試驗的目的是對受試物是否具有致癌作用的可能性進行篩選。試驗項目可根據(jù)受試物的化學結(jié)構(gòu)﹑理化性質(zhì)以及對遺傳物質(zhì)作用終點的不同，并兼顧體外和體內(nèi)試驗以及體細胞和生殖細胞的原則，于以下4類中任選3項，即○1細胞誘變試驗，主要有Ames試驗﹑枯草桿菌試驗或大腸桿菌試驗；○2微核試驗和骨髓細胞染色體畸變分析試驗；3顯性致死試驗﹑睪丸生殖細胞染色體畸變分析○

試驗和精子畸變試驗中任選一項；○4DNA修復合成試驗。

如三項試驗均為陽性，則無論蓄積毒性如何，均表示受試動物很可能具有致癌作用。第三階段：亞慢性毒性試驗和代謝試驗亞慢性毒性試驗的目的是觀察受試物以不同劑量較長期喂養(yǎng)，對動物的毒性作用性質(zhì)和靶器官，并確定最大無作用劑量；了解受試物對動物繁殖功能的影響及對子代的致癌作用；為慢性毒性和致癌試驗的劑量選擇提供依據(jù)，并為評價受試動物能否應用于食品提供依據(jù)。

亞慢性試驗項目有90天喂養(yǎng)試驗﹑喂養(yǎng)繁殖試驗﹑喂養(yǎng)致畸試驗和傳統(tǒng)致畸試驗。第四階段：慢性毒性試驗（包括致癌試驗）目的是發(fā)現(xiàn)僅長期接觸受試物才出現(xiàn)的毒性作用，尤其是進行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用；同時確定最大無作用劑量，對最終評價受試物能否應用于食品提供依據(jù)。

二獸藥安全性毒理學評價程序

我國目前尚未制訂“獸藥安全性毒理學評價程序”，而僅有農(nóng)業(yè)部1991年頒布的“新獸藥一般毒性試驗技術要求”和“新獸藥特殊毒性試驗技術要求”兩個文件。限于國內(nèi)現(xiàn)有條件，暫規(guī)定新獸藥特殊毒性試驗（“三致”試驗）一般只進行致突變試驗和致畸試驗。在致突變試驗中，確定Ames試驗和微核試驗為必做試驗。精子畸形﹑睪丸精原細胞染色體畸變﹑顯性致死三者可以任選一項，若

前兩者任一項為陽性，均必做顯性致死試驗。在致畸試驗中，對一般獸藥來說，傳統(tǒng)致畸試驗為必做試驗；對飼料藥物添加劑還應增加喂養(yǎng)致畸試驗和喂養(yǎng)繁殖毒性試驗。喂養(yǎng)繁殖毒性試驗一般只代表繁殖毒性，當母代為陽性時，應再做子代繁殖毒性。

第二篇：動物毒理學復習資料

1,獸醫(yī)病理學：是研究動物疾病的原因、發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸規(guī)律及患病動物的物質(zhì)代謝、機能活動和形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化的一門學科。

2，疾病：機體與外界致病因素相互作用而產(chǎn)生的損傷與抗損傷的復雜斗爭的過程，在此過程中機體對環(huán)境適應能力下降、動物生產(chǎn)力降低。

3：疾病的分類：①按經(jīng)過分：最急性型；急性型；亞急性型；慢性型；②按發(fā)生原因分：傳染??；寄生蟲??；普通病。

4；疾病的四個階段：潛伏期；前驅(qū)期；明顯期；轉(zhuǎn)歸期。

5；病理性死亡一般要經(jīng)過三個階段：頻死期；相對死亡；真死。

6；疾病發(fā)生的外因：生物性致病因素；化學性致病因素；物理性質(zhì)病因素；機械致病因素和營養(yǎng)型致病性因素。

各特點：生物性致病因素特點①選擇性，②損傷作用，③引起疾病有一定的特異性，④侵入機體后，作用于整個疾病過程，引起的疾病具有傳染性。

化學性致病因素特點：①選擇性，②致病性常發(fā)生改變，③有短暫的潛伏期。

機械致病因素：①對組織的作用不具選擇性，②無潛伏期及前期期，③不參與疾病的進一步發(fā)展，④機械力的強度性質(zhì)決定損傷的性質(zhì)、程度、后果。

物理性質(zhì)病因素包括：高溫、低溫、電流、電離輻射、低氣壓及噪聲。

疾病發(fā)生的內(nèi)因：機體的反應性、機體的防御能力、遺傳因素。

7；疾病發(fā)生的一般規(guī)律：①致病因素對機體的直接作用；②致病因素對體液的作用；③神經(jīng)系統(tǒng)在疾病發(fā)生過程中的作用；④細胞和分子作用。

8；充血：某器官或局部組織血液含量增多的現(xiàn)象，可分為動脈型充血和靜脈性充血。9；充血的病理變化；眼觀：充血組織色澤鮮紅，體積輕度增大，代謝旺盛，溫度升高，機能增強，位于體表時血管有明顯的搏動性。

鏡檢：小動脈和毛細血管擴張，管腔內(nèi)充滿紅細胞。

10；靜脈性充學（淤血）：由于靜脈血回流受阻，血液淤積在小靜脈和毛細血管內(nèi)，使局部組織或血管的靜脈血含量增多的現(xiàn)象。

11；淤血的原因：局部淤血（靜脈受壓、靜脈管腔受阻）；全身性淤血。

淤血的病理變化；眼觀：淤血組織或器官體積增大，呈暗紅色或藍紫色，淤血局部溫度降低，代謝機能減弱。鏡檢：淤血組織中的小靜脈和毛細血管擴張，血管內(nèi)充盈大量血液。

22.根據(jù)血管壁的損傷程度不同可分為：破裂性出血和滲出性出血。

破裂性出血的原因：機械性損傷、侵蝕性損傷、血管疾病。

滲出性出血的原因：淤血和缺氧、感染、中毒、維生素c缺乏、血液性質(zhì)改變、過敏性炎癥。

23.積血：是指外出的血液進入體腔或管腔內(nèi)。

24.血崩：血液流出像自來水一樣大量流出。

25.血栓形成：是指在活體心臟或血管內(nèi)血液凝固或血液中某些成分析出并凝集成固體團塊的過程

26.血栓形成必須具備的條件：心血管內(nèi)膜損傷、血液狀態(tài)改變、血液凝固性增加。

27.血栓形成的過程：血栓包括血栓頭、血栓體和血栓尾

27.1.白色血栓的形成：首先是血小板從血液中析出，粘附在血管壁的膠原纖維上，粘附的血板發(fā)生黏性變態(tài)。血漿纖維蛋白原變成凝固的纖維蛋白，形成最初的小丘狀血栓——血小板血栓，且它是血栓形成的起點，又稱血栓頭部。

眼觀：血小板血栓是灰白色、質(zhì)地較堅實的小丘狀，與心瓣膜和血管壁緊密相連，又稱白色血栓。

光鏡下：為細小、均勻一致、無結(jié)構(gòu)的血小板團塊，血小板間可有微量纖維蛋白和白細胞存

在27.2.混合血栓的形成：珊瑚狀的血小板梁穿入管腔，纖維蛋白變?yōu)楣虪罾w維蛋白橫掛于血小

板小梁之間，其中網(wǎng)絡有白細胞和大量的紅細胞，形成紅白相間的層狀結(jié)構(gòu)，因此稱為混合血栓，混合血栓構(gòu)成靜脈血栓的主體，故又稱為血栓體。

眼觀：混合血栓紅白相間，無光澤，干燥，質(zhì)地較堅實，表面呈波紋狀。

27.3.紅色血栓的形成：隨著血管內(nèi)混合血栓的形成逐漸增大，血流更為緩慢，當管腔完全被

阻塞后，局部血流停止，血液發(fā)生凝固，形成條索狀凝塊，稱為紅色血栓，構(gòu)成靜脈血栓的尾部。

眼觀：呈暗紅色，初期表面光滑、濕潤，并有一定彈性，與一般死后血凝塊一樣時間稍久，血栓的水分被吸收，變得干燥，表面粗糙，質(zhì)地脆弱而易碎，失去彈性。光鏡下可見纖維素

網(wǎng)眼內(nèi)充滿紅細胞。

28.血栓的結(jié)局：血栓的軟化、溶解和吸收；血栓的機化與再通；血栓的鈣化

29.血栓形成對機體的影響：血栓形成對機體具有積極的防御意義：止血作用、防止血管破

裂、防止病原體蔓延擴散的作用。不利的一面：阻塞血管腔、引起栓塞、形成心瓣膜病。

30.栓塞：指循環(huán)血液中不溶于血液的物質(zhì)隨血液運行引起血管阻塞的過程。

31.栓塞的類型：血栓性栓塞、脂肪性栓塞、空氣性栓塞、寄生蟲性栓塞、細菌性栓塞、組

織性栓塞。

32.局部貧血：局部組織或器官的血液供血不足或完全斷絕

33.局部貧血的原因：動脈管腔狹窄和阻塞、動脈痙攣、動脈受壓

34.局部貧血對機體的影響取決于以下因素：動脈血管狹窄的程度、動脈狹窄或閉塞的速度、側(cè)枝循環(huán)能否迅速建立、受累器官和組織對缺氧的耐受性。

35.梗死：指局部組織或器官因動脈血流斷絕而引起的壞死

36梗死的原因：動脈血栓形成；動脈栓塞；血管受壓；動脈痙攣

37.根據(jù)梗死灶的顏色和含血量可分為：白色梗死和紅色梗死。

37.1.白色梗死：眼觀，梗死灶呈灰白色，周圍有明顯的紅色反應帶，稍隆起，硬實，與周圍

界限清楚，切面呈三角形。鏡檢：梗死灶呈凝固性壞死，細胞核崩解、消失，胞漿呈顆粒狀。

37.2.紅色梗死：眼觀：呈暗紅色。鏡檢：組織細胞凝固性壞死，在梗死區(qū)充滿大量的紅細胞。

38.萎縮：指已經(jīng)發(fā)育成熟的器官組織活細胞，由于物質(zhì)代謝障礙發(fā)生體積縮小和功能減退的過程。

39.猥瑣的類型：生理性萎縮和病理性萎縮。

病理性萎縮又分為全身性萎縮和局部性萎縮。局部性萎縮按原因分為：應用性萎縮，壓迫性

萎縮神經(jīng)性萎縮，缺血性萎縮，內(nèi)分泌性萎縮

40．變性：某些異常物質(zhì)或正常物質(zhì)蓄積過多的現(xiàn)象

41.變性的種類（1）細胞變性：顆粒變性，水泡變性，脂肪變性（2）間質(zhì)變性；淀粉樣變

性（3）細胞，間質(zhì)變性：透明變性

42.顆粒變性：眼觀：體積腫大，邊緣鈍圓，被膜緊張，切面隆起，外翻。色澤：表面切面

呈灰黃色或灰白色，渾濁無光澤，猶如水煮過。質(zhì)度：變脆，易碎

光鏡檢查：細胞腫脹，胞漿內(nèi)出現(xiàn)微塵狀粉紅染得蛋白質(zhì)顆粒，細胞核腫脹，顏色變淡

電鏡檢查：線粒體腫脹，脊突斷裂，變短，中間變空。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：腫脹，脫顆粒，呈

空網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)

43.水泡變性：鏡檢：變性細胞腫大，胞漿內(nèi)含有大小不等的水泡，外觀呈蜂窩或網(wǎng)狀，整

個細胞被水泡充盈，胞核懸浮于中央或被擠壓在一側(cè)，細胞顯著腫大，胞漿空白，形成脂滴

44：脂肪變性：原因（1）中性脂肪合成過多（2）脂蛋白合成障礙（3）脂肪酸氧化障礙（4）

結(jié)構(gòu)脂肪破壞

病理變化：眼觀：變性細胞體積腫大，邊緣鈍圓，切面隆起，呈灰黃色或灰白色，質(zhì)地脆軟，具有油膩感.鏡檢：脂肪變性細胞的包漿內(nèi)出現(xiàn)大小不等的圓形脂滴，小脂滴相互融合成大脂滴，將胞核擠于一側(cè)

虎斑心：在心外膜和心室乳頭肌及肉柱的靜脈血管周圍變性心肌纖維與正常心肌纖維交叉分布，呈黃紅相見的虎皮狀斑紋

45，肝臟脂肪變性：眼觀：變性輕微時，眼觀無明顯異常，但色澤較黃，病變嚴重時，體積腫大，質(zhì)地松軟易碎，呈灰白色或土黃色，切面上肝小葉結(jié)構(gòu)模糊，有油膩感，有的質(zhì)脆如泥。鏡檢：肝細胞的胞漿內(nèi)出現(xiàn)大小不等的脂滴，肝細胞腫脹，胞核常被擠與一側(cè)

46.腎臟脂肪變性：眼觀：腎臟稍腫大，表面呈不均勻的淡黃色或泥土色，切面上皮質(zhì)增寬，常見黃色的條紋或斑紋。鏡檢：腎上皮細胞顯著腫大近曲小管上皮細胞的胞漿內(nèi)出現(xiàn)大小不一的脂肪空泡

47：淀粉樣變性：指在組織內(nèi)出現(xiàn)淀粉樣物質(zhì)沉著的現(xiàn)象。鏡檢：在HE染色切片中有淡紅色均勻物質(zhì)，這樣物質(zhì)呈紅色或紫紅色，周圍組織呈藍色。病理變化（1）肝臟淀粉樣變性：眼觀：肝臟腫大，呈灰黃色或棕黃色，有出血斑點，質(zhì)軟易碎，切面結(jié)構(gòu)模糊。鏡檢：淀粉樣物質(zhì)主要沉著在肝細胞和竇狀隙之間的網(wǎng)狀纖維上，形成粗細不等的條紋或呈毛刷狀（2）脾臟淀粉樣變性：西米脾：眼觀：脾臟體積增大，質(zhì)地稍硬，切面干燥，淀粉樣物質(zhì)沉著在淋巴濾泡部位時，呈透明灰白色顆粒狀，外觀如煮過的西米?；鹜绕ⅲ貉塾^：脾臟體積增大，質(zhì)地稍硬，切面呈灰紅色和暗紅色交織的花紋。局灶型：眼觀：在暗紅色脾髓的背景上散在分布灰白色的顆粒。鏡檢：淀粉樣物質(zhì)沉著在中央動脈壁及脾小節(jié)的網(wǎng)狀纖維上，可見呈均質(zhì)粉紅色的條索或團塊，局部固有的細胞成分減少，甚至消失，嚴重時，整個白髓可完全被淀粉物質(zhì)取代。

彌散性：火腿脾，眼觀：變形脾臟，質(zhì)地稍硬，切面呈灰白色和暗紅色交織的花紋，形似火腿。鏡檢，淀粉樣物質(zhì)大量沉著與脾髓細胞之間和網(wǎng)狀纖維上，呈不規(guī)則的團塊或條索，淀粉樣物質(zhì)沉著部的淋巴組織萎縮消失。

③腎臟淀粉樣變性眼觀：腎臟體積增大，色澤變黃。表面光滑。被膜易于剝離，質(zhì)脆。鏡檢：腎小球毛細血管的管壁間出現(xiàn)粉紅色的團塊狀物質(zhì)，有時也可見腎小囊的基膜和腎小管的基底膜

48.壞死：指活的機體內(nèi)局部組織細胞或器官的病理性死亡。

49.壞死的原因；機械性、物理性、化學性、生物性、血管源性、神經(jīng)營養(yǎng)、一些抗原物質(zhì)等因素。

壞死的機理；①直接原因 致病因素直接破壞細胞結(jié)構(gòu)或損傷細胞的組成成分而引起的細胞壞死②神經(jīng)營養(yǎng)障礙 神經(jīng)損傷時，神經(jīng)對組織營養(yǎng)和機能調(diào)節(jié)作用的障礙而引起的相應的壞死。③變態(tài)反應：影響血管口徑，毛細血管壁與細胞通透性、酶活性。

50.壞死，表現(xiàn)在細胞漿細胞核及間質(zhì)的改變。細胞核的變化是細胞壞死的主要標志，其表現(xiàn)有3種：核濃縮、核碎裂、核溶解。

51、壞死的類型：

①凝固性壞死：眼觀— 壞死組織與正常組織的界限明顯，腫脹，稍隆起于器官表面，質(zhì)地干燥堅實，呈灰色或黃白色，無光澤。鏡檢：初期組織輪廓尚存，但實質(zhì)細胞的精細結(jié)構(gòu)已消失，后期壞死細胞的核完全崩解消失，胞漿崩解融合為一片淡紅色，均質(zhì)無結(jié)構(gòu)夫人顆粒狀物質(zhì)

a.干酪樣壞死： 特征：組織結(jié)構(gòu)輪廓完全消失，實質(zhì)細胞徹底崩解，還有少量脂類物質(zhì)。眼觀—呈黃色或灰黃色，質(zhì)地柔軟致密，易碎，很像食用的干酪。

鏡檢：組織的固有結(jié)構(gòu)完全破壞消失，實質(zhì)細胞徹底崩解，融合成紅染無定形顆粒狀物質(zhì)。

b.蠟樣壞死,眼觀-肌肉腫脹,渾濁,無光澤,干燥堅實,呈灰紅或者灰白色,外觀像石蠟一樣 鏡檢-肌纖維腫脹,胞核溶解,橫紋肌消失,包漿變成紅染,均勻無結(jié)構(gòu)的玻璃樣物質(zhì)

2液化性壞死特征：壞死組織崩解，并迅速液體化變?yōu)橐后w

3壞疽眼觀-呈黑褐色或黑色，由于腐敗菌分解壞死，組織產(chǎn)生的H2S與血紅蛋白中分解出來的鐵結(jié)合，形成黑色的硫化鐵的結(jié)果

壞疽其發(fā)生原因及病理變化可分為干性壞疽，濕性壞疽，氣性壞疽

a.干性壞疽特點：壞死的皮膚干燥，變硬，呈褐色或黑色，周圍有出血，充血性反應帶，對機體影響較小

b.濕性壞疽特點，外觀呈污灰色，綠色或黑色，壞疽組織柔軟濕潤，呈糊樣，甚至完全液化，腐敗分解的毒性產(chǎn)物和細菌毒素被吸收，可引起嚴重的全身中毒，影響較大

c.氣性壞疽特點：組織分解同時產(chǎn)生大量氣泡，使壞死組織變成蜂窩樣，用手按壓，有捻發(fā)音

52壞死的結(jié)局.1吸收與酶，2腐敗脫落，機化和包囊形成，鈣化

53結(jié)石：在腔狀器官的官腔內(nèi)，由于無機鹽和有幾物聚集形成的固體物質(zhì)的過程 54結(jié)石的種類

1，腸結(jié)石，分為真性結(jié)石和假性結(jié)石

2，尿結(jié)石，分為草酸鹽尿石，尿酸鹽尿石，磷酸鹽尿石

3，膽石：成分包括膽固醇，膽色素和鈣鹽，分為膽固醇結(jié)石和膽紅素結(jié)石

55.炎癥：是動物機體對各種致炎因素及其所引起的損傷產(chǎn)生的防御型反應

56炎癥的基本病理變化包括，炎灶局部組織細胞的變質(zhì)，滲出，和增生，3個方面 56炎癥的原因：生物性因子，物理性因子，化學性因子，免疫性因子，機械化因子

58影響炎癥的因素：1致炎因素（致炎因子的種類，性質(zhì)，數(shù)量，毒力，作用時間，及作用部位有關）

2機體因子（營養(yǎng)狀態(tài)。免疫狀態(tài)，內(nèi)分泌狀態(tài)）

59.炎性細胞的種類及功能：①中性白細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)：核成熟呈分葉狀，幼稚呈桿狀，顆粒內(nèi)含，顆粒內(nèi)含有多重溶酶體酶功能：1.具有活躍的運動能力和較強的吞噬作用2.吞噬細胞、壞死組織、小碎片和抗原抗體復合物3.嗜中性細胞在PH7~7.4的環(huán)境中功能最為活躍，PH6.6以下開始崩解。在炎癥中的作用：出現(xiàn)在炎癥的早期和急性炎癥、化膿性炎癥的全過程。②嗜酸性白細胞： 形態(tài)結(jié)構(gòu)和特征：成熟的細胞核多分為2葉，呈卵圓形 嗜酸性白細胞的顆粒主要含有堿性蛋白、陽離子蛋白、過氧化物酶、活性氧化物以及血小板活化因子等炎癥介質(zhì)功能：吞噬抗原抗體復合物，殺傷寄生蟲。在炎癥中的作用：出現(xiàn)于變態(tài)反應、寄生蟲炎癥和食鹽中毒過程中。③嗜堿性白細胞： 形態(tài)結(jié)構(gòu)，細胞核呈不規(guī)則的S狀，包漿中含有稀疏粗大的嗜堿性顆粒、顆粒中含有肝素、組織胺、血小板活化因子等活性物質(zhì)是循環(huán)血液中最小的白細胞功能：嗜堿性但細胞參與I型變態(tài)反應④單核細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)：細胞核腎形或馬蹄形，胞漿內(nèi)含有細小的嗜天青顆粒功能：1.具有很強的變形運動能力和吞噬能力2.可吞噬體積較大的微生物、異物以及細胞等：3.參與特異性免疫反應4.產(chǎn)生許多炎癥介質(zhì)，參與炎癥反應在炎癥中的作用： 在PH6.8以下仍具有活力；出現(xiàn)在慢性炎癥和炎癥的晚期；在一些內(nèi)寄生菌以及一些病毒細菌感染時單核巨噬細胞常成為主要的炎癥細胞。⑤淋巴細胞：形態(tài)結(jié)構(gòu)：有大中小之分，成熟的淋巴細胞多為小淋巴細胞，核較大。幾乎占據(jù)整個細胞。功能：T淋巴細胞—調(diào)節(jié)功能，效應功能。B淋巴細胞—演變成漿細胞，產(chǎn)生抗體，引起體液免疫。在炎癥中的作用：一方面殺傷病原體系致炎因子，另一方面通過產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)其他炎癥細胞滲出和功能。

60.增生的功能：①修復組織缺損 ②抑制炎癥擴散 ③吞噬或消除致炎因子以及代謝產(chǎn)物。

61.變質(zhì)的原因：①致炎因子的直接作用②血液循環(huán)障礙③炎癥應答的副作用所導致。

62.液體滲出的原因和機理：①血管壁通透性增高②微血管內(nèi)流體靜壓升高③組織滲透壓升高。

63.局部炎癥的臨床表現(xiàn):紅、腫、熱、痛和機能障礙。

64.炎癥的全身反應：①發(fā)熱②血液中白細胞增多③單核巨噬細胞系統(tǒng)機能增強和淋巴細胞增生④實質(zhì)器官變性、壞死、功能障礙。

65.炎癥的結(jié)局：完全痊愈、不完全痊愈、遷延不愈轉(zhuǎn)為慢性、蔓延擴散。

66.炎癥的分類：變質(zhì)性炎、滲出性炎、增生性炎三大類。

各炎癥的特點：

⒈變質(zhì)性炎：常見于各種實質(zhì)器官，如，心、肝、腎等。由各種中毒或病原微生物的感染引起。

眼觀：組織腫大，質(zhì)脆易碎，失去固有光澤。鏡檢：發(fā)生不同程度的顆粒、水泡、脂肪變性，出現(xiàn)結(jié)締組織出血、水腫。

⒉滲出性炎：血管通透性增高引起的。

①漿液性炎：以滲出大量漿液為特點的炎癥。炎灶組織呈現(xiàn)不同程度的充血、其被覆上皮常見變性、壞死、脫落，血漿中的纖維蛋白、白蛋白滲出，②纖維性炎：以滲出液中含有大量纖維素為特征，分為浮膜性炎和固膜性炎。

③化膿性炎：以中性粒細胞大量滲出為特征。分為：化膿、蜂窩織炎、表面化膿和積膿。④出血性炎：滲出物中含有大量紅細胞。

⑤卡他性炎：粘膜發(fā)生的一種滲出性炎。

⒊增生性炎：分為一般性增生和特異性增生。

② 般性增生炎：分為急性增生（例：豬副傷寒結(jié)節(jié)）慢性增生（例：慢性間質(zhì)性肝炎）②特異性增生炎：第一層：中心是干酪樣壞死。第二層：巨噬細胞大量增生以及由巨噬細胞轉(zhuǎn)化而來的上皮樣細胞和多核巨細胞。第三層：有大量淋巴細胞聚集。第四層：纖維結(jié)締組織包膜。

67.腫瘤：是在各種致癌因素作用下，機體局部組織細胞發(fā)生質(zhì)變，并異常增生所形成的新生細胞團塊

67.癌細胞的特點：1有異常的形態(tài)，代謝和功能，1幼稚，不分化，3相對無限生長

68.腫瘤的物質(zhì)代謝特點：蛋白代謝，核算代謝，糖代謝，無機鹽代謝

69.腫瘤的生長方式：膨脹性生長，浸潤性生長，突起性生長

70.腫瘤的擴散：直接蔓延，轉(zhuǎn)移（淋巴道轉(zhuǎn)移，血道轉(zhuǎn)移，種植性轉(zhuǎn)移）

71.腫瘤對機體的影響：1壓迫和阻塞，2破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能，3出血和感染，4疼痛，5發(fā)熱，激素過多，惡病質(zhì)，甚至死亡

72。良性腫瘤與惡性腫瘤的區(qū)別

良性腫瘤，1癌細胞：分化好，異型性小，與原組織形態(tài)相思，較少或無病理核分裂相，核分裂相少 2生長方式：膨脹生長，常有包膜形成，界限清楚，移動性大

3生長速度：緩慢

4轉(zhuǎn)移與復發(fā)：不轉(zhuǎn)移，不易復發(fā)

5對機體影響：危害小，對機體起局部壓迫或阻塞作用

6外形：息肉狀，結(jié)節(jié)狀，囊狀

惡性腫瘤

1癌細胞：分化不好，異形性大，與原組織形態(tài)差異大，發(fā)現(xiàn)病理核分裂相，核分裂相多 2生長方式：浸潤性生長，無包膜，與周圍組織分界不清，移動性小

3生長速度：較快，常伴有壞死和出血

4轉(zhuǎn)移與復發(fā)：常有轉(zhuǎn)移，可復發(fā)

5對機體的影響：危害大，除壓迫阻塞外，常引起出血，壞死，甚至造成，惡病質(zhì)引起死亡 6外形，菜花狀，潰瘍裝，樹根裝

73腫瘤的組織結(jié)構(gòu)：一部分是腫瘤的實質(zhì)，它就是腫瘤細胞，一部分是腫瘤的間質(zhì)，它是腫瘤的支架，騎著支持和營養(yǎng)腫瘤實質(zhì)的作用

74腫瘤細胞的差異性：癌細胞的多形性，癌細胞核的多形性，癌細胞包漿的改變 75常見良性腫瘤：乳頭狀瘤，腺瘤，脂肪瘤，纖維瘤

76常見惡性腫瘤：鱗狀細胞癌，原發(fā)性肝癌，纖維肉瘤，黑色素瘤

透明變性：又稱玻璃樣變性，是指在慢性病理過程中，間質(zhì)或細胞內(nèi)出現(xiàn)一種均質(zhì)、無結(jié)構(gòu)的玻璃樣物質(zhì)的現(xiàn)象?？杀灰良t或酸性復紅染成鮮紅色。

透明變性病變機理：1.血管壁的透明性：通常只見于小動脈壁。光鏡---小動脈內(nèi)皮細胞下出現(xiàn)紅染、均質(zhì)、無結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，嚴重時可波及中膜發(fā)生透明變形的小動脈管壁增厚，管腔變窄，甚至閉塞。

2.細胞內(nèi)透明變性：光鏡下見細胞的胞漿內(nèi)出現(xiàn)大小不等、均質(zhì)、紅染的玻璃樣圓滴。發(fā)生機理：由于腎小球毛細血管通透性增高而使血漿蛋白大量濾出，腎小管上皮細胞吞飲了這些蛋白質(zhì)并在胞漿內(nèi)形成玻璃樣圓滴。

3.結(jié)締組織樣變性：眼觀，發(fā)生透明變形的結(jié)締組織色灰白，半透明，質(zhì)地密致變硬，失去彈性。鏡檢，結(jié)締組織中纖維細胞明顯減少，膠原纖維腫脹、失去纖維性，并互相融合形成帶狀或片狀的均質(zhì)、玻璃樣物質(zhì)。常見于疤痕組織、纖維化的腎小球和硬性纖維瘤等。結(jié)局和影響：輕度透明樣變性是可以恢復的；透明樣變性的組織容易發(fā)生鈣鹽沉著，引起組織硬化；小動脈壁透明性可導致局部組織缺血和壞死；結(jié)締組織透明性可是組織變硬，失去彈性，引起不同程度的機能障礙。

第三篇：動物毒理學(第七章)

第七章 毒物的特殊毒性作用

毒物的特殊毒性是相對毒物的一般毒性而言的，包括致突變作用﹑致癌作用﹑生殖發(fā)育毒性作用﹑致敏作用﹑神經(jīng)行為毒性﹑免疫毒性等內(nèi)容。

第一節(jié) 致突變作用

突變是指可以通過復制而遺傳的DNA結(jié)構(gòu)的任何永久性改變，是一種遺傳性狀。遺傳毒性和致突變性是兩個既有聯(lián)系又有區(qū)別的概念，遺傳毒性泛指對遺傳物質(zhì)的毒性，遺傳物質(zhì)的改變?nèi)舨荒芗皶r修復，可引起致突變性及其他各種不同效應，而致突變性是精確的概念，可以定量檢測一個實驗群體中的突變發(fā)生率。突變可分為自發(fā)性突變和誘發(fā)性突變。

遺傳毒理學主要是研究化學物和放射性物質(zhì)的致突變作用及其對生物遺傳物質(zhì)的影響。突變的發(fā)生及其過程稱為致突變作用。能夠引起突變的物質(zhì)稱為致突變物或誘變物。攜帶突變的生物個體或種群或株系稱為突變體。

一致突變的類型

在遺傳毒理學中將遺傳學損傷分為3類，即基因突變﹑染色體畸變和染色體分離異常。

（一）基因突變基因突變指基因中DNA系列發(fā)生的改變。根據(jù)發(fā)生機理可將之分為4

個類型，即堿基對置換﹑移碼突變﹑整碼突變和片段改變。

（二）染色體畸變?nèi)旧w畸變是指染色體結(jié)構(gòu)的改變，其改變的基礎是DNA鏈的斷裂。

在細胞有絲分裂中期，染色體結(jié)構(gòu)改變?nèi)魞H涉及組成染色體的兩條染色單體中的一條，稱為染色單體型畸變；若兩條染色單體均受損傷則稱為染色體型畸變。如果損傷發(fā)生在DNA復制前，則在中期相觀察到染色體型畸變；如果發(fā)生在DNA復制后，則觀察到染色體單體型畸變。

染色體畸變的類型主要包括（1）斷裂（2）斷片﹑缺失和微小體（3）倒位

（4）環(huán)狀染色體和無著絲粒環(huán)（5）插入和復制（6）易位（7）輻射體

（三）染色體分離異常染色體分離異常指基因組中染色體數(shù)目的改變，又稱染色體數(shù)目畸變。生殖細胞減數(shù)分裂后，染色體數(shù)目減半，稱為單倍體。細胞分裂過程中，當染色體復制異?；蚍蛛x障礙時，就會導致染色體數(shù)目異常，包括整倍體和非整倍體。整倍體指以染色體組為單位增減的染色體數(shù)目異常，有三倍體和四倍體，超過二倍體的整倍性改變統(tǒng)稱為多倍體。非整倍體是指細胞丟失或增加一條或多條染色體。細胞缺失一條染色體時稱單體，增加一條時稱三體。染色體數(shù)目改變會導致基因平衡失調(diào)，可能影響細胞的生存或?qū)е滦螒B(tài)及功能異常。

二化學致突變作用的機理

（一）DNA的損傷改變或破壞堿基的化學結(jié)構(gòu)堿基類似物取代標準堿基平面大分子嵌入DNA鏈DNA鏈受損（1）紫外線照射（2）DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物形成（3）DNA鏈斷裂

（二）非整倍體及整倍體的誘發(fā)

三DNA損傷的修復

（一）生物體對DNA的修復直接修復（1）光修復（2）“適應性”反應切除修復（1）堿基切除修復（2）核苷酸切除修復錯配修復

（二）DNA損傷修復與突變復制后修復應急修復

四突變的不良后果生殖細胞突變的不良后果體細胞突變的不良后果

五致突變物的檢測方法及評價

（一）試驗配套和遺傳學終點

（二）核心標準試驗組中各種試驗方法鼠傷寒沙門氏菌營養(yǎng)缺陷型回復突變試驗顯性致死試驗微核試驗

（三）其他可供選擇的方法染色體畸變分析姐妹染色單體交換小鼠淋巴瘤試驗程序外DNA合成試驗果蠅伴性隱性致死試驗精子畸形試驗

（四）新檢測方法及其在遺傳檢測中的地位現(xiàn)有檢測方法的局限性轉(zhuǎn)基因動物致突變試驗基因擴增法

（五）試驗結(jié)果的評價

第二節(jié) 毒物的生殖發(fā)育毒性作用

生殖發(fā)育是哺乳動物衍繁種族的生理過程，其中包括生殖細胞（或稱配子，即精子和卵細胞）發(fā)生、卵細胞受精、著床、胚胎形成、胚胎發(fā)育、器官發(fā)生、胎仔發(fā)育、分娩和哺乳過程。生殖發(fā)育也可稱為繁殖過程。

一生殖毒性

外來化合物對生殖過程的損害作用，即生殖毒性。

（一）外源化學物對雄性生殖系統(tǒng)的損害對雄性生殖系統(tǒng)的直接影響棉酚﹑重金屬﹑有機氯殺蟲劑﹑有機磷殺蟲劑﹑殺線蟲劑和工業(yè)污染物等均具有不同程度的生殖毒性。對內(nèi)分泌功能的影響

（二）外源化學物對雌性生殖系統(tǒng)的損害作用對卵巢的直接影響對內(nèi)分泌功能的影響

二 發(fā)育毒性

發(fā)育毒性是指在到達成年之前誘發(fā)的任何有害影響，包括在胚胎期和胎兒期誘發(fā)或顯示的影響，以及出生后誘發(fā)或顯示的影響，即對出生前的胚胎﹑胎兒以及出生后的幼子的結(jié)構(gòu)和功能的影響。根據(jù)子代發(fā)育過程中接觸化學物階段性的不同，發(fā)育毒性主要表現(xiàn)為4種情況。即1 胚胎死亡，外源化學物作用于配子的生成階段，使受精卵在著床前死亡，或在著床后胚胎發(fā)育到一定階段死亡。早期死亡被吸收或著床前排出，晚期死亡則為死胎。2 畸形，指胎兒形態(tài)及結(jié)構(gòu)異常，如腭裂﹑多趾等。3 生長遲緩，在胎兒期接觸毒物可引起生長遲緩及功能發(fā)育不全。生長遲緩是指胎兒的生長發(fā)育較正常的胎兒緩慢，表現(xiàn)在體重﹑身長及骨骼

鈣化等方面。4 功能缺陷，指由于胚胎發(fā)育障礙所致的功能障礙，包括器官系統(tǒng)﹑生化﹑生理﹑免疫功能及神經(jīng)行為等方面的異常。

（一）致畸作用

由于外來化合物干擾，活產(chǎn)胎仔胎兒出生時，某種器官表現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。致畸作用所表現(xiàn)的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，在出生后立即可被發(fā)現(xiàn)。

（二）致畸作用的機理基因突變和染色體畸變細胞毒作用酶的抑制對細胞膜損傷非特異性發(fā)育毒性作用母體及胚胎的正常功能受到干擾

（三）影響致畸作用的因素致畸敏感性種屬差異性染毒劑量

三 生殖發(fā)育毒性評價方法

（一）三段生殖毒性試驗一般生殖毒性試驗致畸試驗圍產(chǎn)期毒性試驗

（二）繁殖試驗

（三）體外試驗

第三節(jié)化學致癌作用

一化學致癌物及其分類

化學致癌物是指具有誘發(fā)腫瘤形成能力的化學物。目前發(fā)現(xiàn)的人類致癌物有74個，這些致癌物分屬于傳染性病原體，濫用物質(zhì)，化學物以及塵土與纖維等。

根據(jù)化學致癌物的生物學活性及致癌作用的靶可將化學致癌物分為兩類，即具有DNA活性的遺傳毒性致癌物及非遺傳毒性致癌物。

根據(jù)化學物在致癌過程中所表現(xiàn)的作用，可將致癌物分為引發(fā)物﹑促癌物及催癌物。

二 化學致癌作用機理

化學致癌可分為以下三個階段引發(fā)階段引發(fā)作用是不可逆的，是累積性的。引發(fā)劑本身有致癌性，大多數(shù)是致癌物，其作用的靶主要是原癌基因和腫瘤抑制基因。促癌階段促癌劑單獨使用不具致癌性催癌階段

（一）遺傳毒性致癌物的作用機理遺傳毒性致癌物與DNA相互作用——DNA加合物的形成及突變

2DNA修復化學突變不是損傷→突變這一簡單模式，而是損傷→修復→突變模式形成的。癌基因及腫瘤抑制基因原癌基因發(fā)生突變后能被激活成為癌基因，從而激活細胞周期以及刺激細胞分裂。腫瘤抑制基因編碼一些能抑制細胞分裂增殖的蛋白。

（二）非遺傳毒性致癌物的作用機理細胞死亡及細胞增殖——有絲分裂增加與癌癥發(fā)生大量無控制的細胞增殖是致癌過程

不可缺少的條件，細胞死亡調(diào)控失調(diào)也是腫瘤形成的重要條件。

能引起增生及贅生物的化學物常與致癌作用密切相關。病原體﹑尿道及膀胱中的結(jié)石也能引起非遺傳毒性的致癌作用。細胞死亡能引起周圍增生，這種增生導致的有絲分裂增加，最后還可能引起分裂中的細胞發(fā)生次級突變，從而也可引起癌癥。細胞分裂與凋亡紊亂所引起的癌癥發(fā)生干擾細胞分化的物質(zhì)能引起細胞不受控制的生長。細胞生長﹑分化及凋亡三者能調(diào)控多細胞生物的體內(nèi)平衡。細胞信號轉(zhuǎn)導介導的癌癥發(fā)生細胞外的信號分子把不同的生長信號從細胞外傳遞到細胞核，首先是由位于細胞表面的受體感受其作用，出現(xiàn)級聯(lián)式信號傳遞，進入胞漿，再傳遞至細胞核，以決定有關基因的表達程度。

細胞信號放大系統(tǒng)包括3個方面，即○1 酪氨酸蛋白激酶激活，使蛋白質(zhì)上的酪氨酸殘基磷酸化；○2 鳥嘌呤核苷調(diào)節(jié)蛋白系統(tǒng)；○3 磷酸脂，聚磷酸肌酐系統(tǒng)。DNA的氧化損傷氧化應激可有炎癥過程，輻射以及化學物如金屬（鐵﹑銅）脂質(zhì)過氧化物促進劑﹑多酚等引起。

三化學致癌物的判別

（一）短期致癌物篩選試驗遺傳毒性檢測方法細胞轉(zhuǎn)化試驗

（二）動物體內(nèi)致癌試驗短期致癌試驗

（1）小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗

（2）小鼠皮膚腫瘤試驗

（3）雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗

（4）大鼠肝異變灶誘變試驗長期致癌試驗長期致癌試驗全稱為哺乳動物長期致癌試驗或哺乳動物終生試驗，是目前公認的確證化學致癌物的標準和經(jīng)典的體內(nèi)試驗。

（1）動物選擇在致癌試驗中選擇動物最重要的依據(jù)是對誘發(fā)腫瘤的易感性。因此，要考慮物種、品系、年齡和性別。

（2）動物數(shù)量為避免假陰性，每組動物數(shù)較一般毒性試驗為多。如當對照腫瘤自發(fā)率為1%，而染毒組腫瘤發(fā)生率為20%時，每組動物需要40只才能有90%的把握度為陽性；如自發(fā)率上升為10%，或腫瘤發(fā)生率下降為10%，則每組動物需214只或114只。所以一般提出每組最少50只動物是指當對照組腫瘤自發(fā)率為1、5、10、20或30%時，染毒組腫瘤發(fā)生率應相應為20、30、40、50或60%才有0.9以上的把握度獲得陽性結(jié)果。

（3）劑量設計一般使用三個劑量。較低劑量為前一級較高劑量的1/3至1/4，最低劑量最好相當于或低于人類實際可能接觸的劑量。最高劑量應為最大耐受量。理想的最大耐受量不應致死，也不引起可能縮短壽命的毒性表現(xiàn)和病理改變，與對照組相比體重下降不大于10%。

（4）染毒途徑和試驗期限原則上試驗期限要求長期或終生。一般情況下小鼠最少1.5年，大鼠2年；可能時分別延長至2年和2.5年。

一般主張一直染毒至試驗結(jié)束。但也有人認為，為減少中途非腫瘤死亡，應在9至12月后即停止染毒，以便使動物可由中毒或亞中毒狀態(tài)恢復，存活時間較長和存活動物也較多。對于完全致癌物無較多影響，對于促癌劑有可能出現(xiàn)可逆過程，以至腫瘤發(fā)生率下降。

（5）檢測指標要進行系統(tǒng)的病理學檢查。

四致癌試驗評價

國際抗癌聯(lián)盟（IARC）對動物致癌物的概念較為嚴格，要求1 在多種或多品系動物試驗中；或在幾個不同試驗中，特別是不同劑量或不同染毒途徑的試驗中間的惡性腫瘤發(fā)生率增高；或2 在腫瘤發(fā)生率﹑腫瘤出現(xiàn)的部位﹑腫瘤類型或出現(xiàn)腫瘤的年齡提前等各方面均明顯突出，才確定為動物致癌物。

第四篇：毒理學復習資料

名詞解釋

1.毒物(Toxicant)：在一定條件下，以較小劑量（進入機體）就能對機體產(chǎn)生損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應的外源化學物。

2.毒性(Toxicity)：外源化學物與機體接觸或進入機體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對能力。3.靶器官(target organ)：外源化學物可以直接發(fā)揮毒作用的器官或者組織。

4.生物學標志（Biomarker）：外源性化學物通過生物學屏障進入組織或體液后，對該外源化學物或其生物學后果的測定指標。

5.劑量（dose）：是指給予機體或與機體接觸的毒物的數(shù)量，它是決定外源化學物對機體造成損害作用的最主要因素。

6.反應(Response）：外源化學物與機體接觸后引起的生物學改變。（包括量反應與質(zhì)反應）

7.劑量-量反應關系(graded dose-response relationship）：外源化學物的劑量與個體中發(fā)生的量反應強度之間的關系。

8.劑量-質(zhì)反應關系(quantal dose-response relationship）：外源化學物的劑量與群體中質(zhì)反應發(fā)生率之間的關系。

9.半數(shù)致死量(median lethal dose,LD50)：指能引起一群個體50%死亡所需的劑量,也稱致死中量。

10.絕對致死量(LD100)：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量。

11.最小致死量(MLD，LD01，LDmin)：指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量。

12.最大耐受量(MTD，LD0)：指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量。

13.閾劑量（threshold dose）：指化學物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所

需要的最低劑量；又稱為最小有作用劑量（minimal effect level,MEL）。

14.最大無作用劑量（maximal no-effect dose,MNEL,ED0）：指化學物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量，又稱為未觀察到損害作用劑量（NOAEL）。

15.觀察到損害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level, LOAEL)：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度。

16.毒作用帶（toxic effect zone）：閾劑量作用下限與致死毒作用上限之間的距離。

17.急性毒作用帶（acute toxic effect zone,Zac）：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：

Zac=LD50/Limac

18.慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone，Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：

Zch= Limac /Limch

19.脂/水分配系數(shù)(lipid/water partition coefficient)：化學物在含有脂和水的體系中，在分配達到平衡

時在脂相和水相的溶解度比值。

20.吸收（absorption）：外源化學物從接觸部位，通常是機體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運至血循

環(huán)的過程。

21.血-氣分配系數(shù)（blood/gas partition coefficient）：氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達到動態(tài)平衡時，在血

液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。

22.分布(distribution)：指外源化學物吸收進入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過

程。

23.蓄積（Accumulation）：外源化學物以相對較高濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。

24.排泄(excretion)：是外源化學物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程，是生物轉(zhuǎn)運的最后一個環(huán)節(jié)。

25.生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：是指外源化學物在機體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化。是機體對外

源化學物處置的重要環(huán)節(jié)。

26.代謝解毒(metabolic detoxication)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化大部分外源化學物的代謝產(chǎn)物，毒性降低，易于排

出體外，此為解毒反應。

27.代謝活化(metabolic activation)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強的現(xiàn)象。

28.Ⅰ相反應(phaseⅠbiotransformation)：指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應使外源化學物暴露或產(chǎn)生

極性基團，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應的底物。

29.Ⅱ相反應(phaseⅡbiotransformation)：指具有一定極性的外源化學物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團)

進行化學結(jié)合的反應。又稱為結(jié)合作用(conjugation)。

30.誘導(induction)：指有些外源化學物可使某些代謝過程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增強。能引起酶誘導的物質(zhì)稱為誘導劑(inducer)。

31.終毒物（ultimate toxicant）：是指與內(nèi)源靶分子(如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì))相互作用

或嚴重地改變生物學(微)環(huán)境，使整體性結(jié)構(gòu)和(或)功能改變而表現(xiàn)出毒性作用的物質(zhì)。

32.自由基（free radicals）：是獨立游離存在的帶有一個或多個不成對電子的分子、原子或離子。

33.脂質(zhì)過氧化(lipid peroxidation)：指主要由自由基引起的多不飽和脂肪酸的氧化作用對生物膜具有強烈的破壞作用。

34.加合物(adducts)：指活性化學物與細胞大分子之間通過共價鍵形成的穩(wěn)定復合物。

35.急性毒性(acute toxicity)：是指機體(人或試驗動物)一次接觸或24小時內(nèi)多次接觸化學物后，在短期(最長到14天)內(nèi)所發(fā)生的快速強烈的毒性效應，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應。

36.蓄積作用(accumulation)：化學毒物進入機體后，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化以代謝產(chǎn)物或化學物原型排出體

外。但是，當化學毒物反復多次給動物染毒，化學毒物進入機體的速度(或總量)超過代謝轉(zhuǎn)化的速度和排泄的速度(或總量)時，化學毒物或其代謝產(chǎn)物就有可能在機體內(nèi)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為化學毒物的蓄積作用。

37.蓄積系數(shù)(accumulation coefficient，K)：是多次染毒使半數(shù)動物出現(xiàn)效應(或死亡)的累積劑量

[ED50(n)]與一次染毒使半數(shù)動物出現(xiàn)相同效應(或死亡)的劑量[ED50(l)]的比值，即：K＝ED50(n)/ED50(1)K＝LD50(n)/LD50(1)

38.亞慢性毒性(subchronic toxicity)：是指人或?qū)嶒瀯游镞B續(xù)接觸較長時間、較大劑量的外源化合物

所引起的毒性效應（1/10生命周期）。

39.慢性毒性(chronic toxicity)：是指人或?qū)嶒瀯游镩L期(甚至終生)反復接觸低劑量的化學毒物所產(chǎn)生的毒性效應。

40.突變(mutation)：遺傳結(jié)構(gòu)本身的變化及其引起的變異稱為突變；突變實際上是遺傳物質(zhì)的一種

可遺傳的變異。

41.遺傳毒理學(Genetic Toxicology)：是毒理學的一個分支，研究外源化學物及其他環(huán)境因素對生物

體遺傳機構(gòu)的損害作用及其規(guī)律。

42.致突變作用或誘變作用(mutagenesis)：廣義概念：外來因素，特別是化學物質(zhì)引起細胞核中的遺

傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且此種改變可隨同細胞分裂過程而傳遞。簡單地說，突變的發(fā)生及其過程即為致突變作用。

43.堿基置換(base—pair substitution)：指某一堿基配對性能改變或脫落所致的突變。（包括轉(zhuǎn)換

(transition)、顛換(transvertion)）

44.移碼突變(frameshift mutation)：指發(fā)生一對或幾對（三對除外）的堿基減少或增加，以致從受

損點開始堿基序列完全改變，形成錯誤的密碼，并轉(zhuǎn)譯成為不正常的氨基酸。

45.遺傳學終點(genetic endpoint)：將試驗觀察到的現(xiàn)象所反映的各種事件的統(tǒng)稱。

46.化學致癌物(chemical carcinogen):能引起動物和人類腫瘤，增加其發(fā)病率或死亡率的化合物。

47.化學致癌作用(chemical carcinogenesis):指化學致癌物在體內(nèi)引起或誘導正常細胞發(fā)生腫瘤的過

程。

48.遺傳毒性致癌物(genotoxic carcinogens)：指進入細胞后與DNA共價結(jié)合，引起機體遺傳物質(zhì)改

變，導致癌變發(fā)生的化學物質(zhì)。(占大多數(shù))分為 直接致癌物(direct carcinogens)、間接致癌物(indirect carcinogens)

49.非遺傳毒性致癌物（nongenotoxic carcinogens）也稱外遺傳性致癌物（epigenetic carcinogen），指

不作用于機體遺傳物質(zhì)的化學致癌物。主要是促進細胞過度增殖。

50.直接致癌物（direct carcinogen）：這類化合物進入機體后，不需體內(nèi)代謝活化而直接與細胞生物

大分子（DNA，RNA，蛋白質(zhì)）作用而誘導細胞癌變。

51.間接致癌物（indirect carcinogen）：這類化合物進入機體后需經(jīng)細胞內(nèi)微粒體混合功能氧化酶代

謝活化后才具有致癌性。

52.細胞凋亡(apoptosis)：一種不同于壞死的細胞死亡方式，即細胞在一定的生理或病理條件下，遵

循自身的程序，通過內(nèi)部機制的啟動，主要通過核酸內(nèi)切酶的激活，自己結(jié)束其生命過程。

53.可接受的危險度(Acceptable risk):指公眾和社會在精神、心理等各方面均能承受的危險度。

54.實際安全劑量(virtual safe dose, VSD):指與可接受的危險度相對應的化學毒物的接觸劑量。

55.危險性分析(Risk Analysis)：是指對機體、系統(tǒng)或(亞)人群可能暴露于某一危害的控制過程。英漢互譯

發(fā)生在生物系統(tǒng)的指標異型生物質(zhì)類型暴露效果易感性

機制毒性作用健康風險評估

突變遺傳遺傳信息

編碼脫氧核糖核酸自發(fā)的誘變發(fā)生交互

誘變代理生物體的遺傳物質(zhì)

固有特性物質(zhì)性質(zhì)和范圍有毒的表現(xiàn)生物暴露于這種物質(zhì)各種各樣的因素化學結(jié)構(gòu)物理性質(zhì)暴露的 路線聯(lián)合

第五篇：毒理學復習題

毒理學

一、名詞解釋

1、自由基：在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段?；瘜W物通過接受一個電子、丟失一個電子或共價鍵均裂而形成自由基。

2、遺傳毒性致癌物：指進入細胞后與DNA共價結(jié)合，引起機體遺傳物質(zhì)改變，導致癌變的化學物質(zhì)。

3、終致癌物：前致癌物經(jīng)過代謝活化產(chǎn)生有致癌活性的代謝產(chǎn)物。

4、代謝活化：一些外源化學物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用，這種現(xiàn)象稱為代謝活化或生物活化。

5、靶器官：化學物進入機體后，對體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇性，外源化學物可以直接發(fā)揮毒作用的器官稱為該物質(zhì)的靶器官。

6、閾劑量：是指化學物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量。（第4版）

閾劑量：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機體（人或?qū)嶒瀯游铮┠撤N有害作用的最低劑量或濃度。（第5版）

7、蓄積：外源化學物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象稱為蓄積。

物質(zhì)蓄積：當實驗動物反復多次接觸化學毒物后可以用分析方法在體內(nèi)測出物質(zhì)的原形或其代謝產(chǎn)物時，稱為物質(zhì)蓄積。

8、毒物：指較低的劑量進入機體后能引起疾病或危及生命的物質(zhì)。

9、血/氣分配系數(shù)：氣態(tài)物質(zhì)由肺泡氣進入血液的速度與由血液返回肺泡氣的速度相等，分壓差為零，吸收不再進行。此時氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡氣中的濃度之比稱為血/氣分配系數(shù)。

10、絕對致死劑量（LD100）：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。半數(shù)致死劑量（LD50）：指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。

11、急性毒性：指機體（實驗動物或人）一次或24小時內(nèi)接觸多次一定劑量外源化學物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒作用及死亡。

慢性毒性：指實驗動物長期染毒外源化學物所引起的毒性效應。

12、致畸作用：致畸物引起畸形的過程叫致畸作用。

13、安全性評價：利用規(guī)定的毒理學程序和方法評價化學物對機體產(chǎn)生有害效應（損傷、疾病或死亡），并外推和評價在規(guī)定條件下化學物暴露對人體和人群的健康是否安全。

14、危險性分析：指對機體、系統(tǒng)或（亞）人群可能暴露于某一危害的控制過程。由三部分構(gòu)成：危險度評定、危險性管理和危險性交流。

危險度評定：指特定的靶機體、系統(tǒng)或（亞）人群暴露于某一危害，考慮到有關因素固有特征和特定靶系統(tǒng)的特征，計算或估計預期的危險的過程，包括評定伴隨的不確定性。

15、發(fā)育毒性：指出生前后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。

16、管理毒理學：是現(xiàn)代毒理學的重要組成部分，管理毒理學包括收集、處理和評價流行病學和實驗毒理學數(shù)據(jù)，以及基于毒理學針對化學物有害效應保護健康和環(huán)境的決策。（第5版）

管理毒理學：是毒理學的一個分支，是將毒理學的原理、技術和研究結(jié)果應用于化學物質(zhì) 1

管理，以期達到保障人類健康和保護生態(tài)環(huán)境免遭破壞的目的。（第4版）

二、填空題

1、毒性參數(shù)常用指標 致死劑量或濃度、觀察到有害作用的最低水平、未觀察到有害作用水平、觀察到作用的最低水平、未觀察到作用水平。

2、化學物的聯(lián)合作用非交互作用（相加作用、獨立作用）、交互作用（協(xié)同作用、加強作用、拮抗作用）。

3、化學致癌過程（多階段學說）大致分為 引發(fā)、促長、進展 三個階段。

4、免疫毒性對機體免疫系統(tǒng)的毒性主要為免疫抑制、超敏反應、自身免疫。

5、危險度評定由危害識別、危害表征、暴露評定、危險性表征4個步驟組成。

6、化學物在體內(nèi)的貯存方式：蓄積。

4個貯存庫：血漿蛋白、肝臟腎臟、脂肪組織、骨骼。

7、毒理學研究領域描述毒理學、機制毒理學、管理毒理學。

8、機體對于外源化學物的處置包括 吸收、分布、代謝、排泄四個過程。

9、化學致癌的過程（3個分段）引發(fā)、促長、進展。

10、毒性大小影響的因素很多。

11、毒性作用的影響因素化學物因素、機體因素、外源化學物與機體所處的環(huán)境條件、化學物的聯(lián)合作用。

12、微核試驗是觀察受試物能否產(chǎn)生微核的試驗。主要可檢出 DNA斷裂劑和非整倍體誘變劑。

13、劑量效應的曲線類型雙曲線型、直線型、S形曲線等，基本類型是S形曲線。

三、簡答題

1、神經(jīng)毒性的類型、特點。

答：A、神經(jīng)毒物的類型：

（1）按理化性質(zhì)、用途可分為六類：金屬、有機物、氣體類、農(nóng)藥類、藥物、天然毒素。

（2）按毒物的靶器官分類，神經(jīng)毒物可分為四類：神經(jīng)細胞體毒物、神經(jīng)髓鞘毒物、神經(jīng)軸索毒物、神經(jīng)遞質(zhì)毒物。

神經(jīng)毒性：是指外源性的物理、化學或生物因素引起的生物體神經(jīng)系統(tǒng)功能或結(jié)構(gòu)損害的能力。

神經(jīng)系統(tǒng)損傷可分為結(jié)構(gòu)改變、功能改變和行為改變。

結(jié)構(gòu)改變：缺氧性損害、毒物特異性損害

功能改變：感覺、運動功能紊亂

行為改變：行為改變是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的綜合功能改變。如意識喪失、學習記憶下降、興奮或抑制、情緒性格改變等。

B、神經(jīng)毒性的作用特點：

（1）神經(jīng)毒性表現(xiàn)可隨年齡的增長有所不同。

（2）神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元自身不能增殖，一旦受到損傷，它們是不能再生的。

（3）神經(jīng)細胞最初往往是過量存在的，少量損失不會影響神經(jīng)功能和行為活動。

（4）由于在后半生神經(jīng)細胞的減少和神經(jīng)系統(tǒng)的其他改變，神經(jīng)毒性可以隨著年齡衰老

逐步增強。

（5）神經(jīng)毒性反應的表現(xiàn)可能是進行性的，輕微的功能損傷也可能變得異常嚴重。

（6）某些物質(zhì)特別是各種藥物在不同劑量下，神經(jīng)系統(tǒng)可產(chǎn)生不同的反應。

（7）化學物質(zhì)的聯(lián)合接觸會產(chǎn)生相互作用。

2、外源化學物致突變的類型

答：（1）基因突變：堿基置換（轉(zhuǎn)換、顛換）和移碼突變；

（2）染色體畸變：缺失、重復、倒位、易位；

（3）染色體數(shù)目改變：非整倍體和多倍體。

3、貯存庫的意義

答：貯存庫中的毒物與其在血漿中的游離型保持動態(tài)平衡，隨著游離毒物的排除，貯存庫中的毒物會逐漸釋入血液循環(huán)。如果蓄積部位并非靶器官，貯存庫可使到達毒作用部位的毒物數(shù)量減少，毒效應強度降低，對于急性中毒有保護作用；貯存庫中蓄積的毒物是慢性毒性作用發(fā)生的物質(zhì)基礎，在機體應激的情況下，貯存庫中的毒物可大量釋放入血，引起明顯的毒作用。

4、發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)有哪些？

答：（1）發(fā)育生物體死亡：早早孕丟失、自流流產(chǎn)。

（2）生長改變：一般指生長遲緩（胎兒生長發(fā)育指標低于正常對照的均值2個標準差。

（3）結(jié)構(gòu)異常：指胎兒結(jié)構(gòu)異常，即畸形。

（4）功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。如聽力或視力障礙、生殖功能障礙。

6、急性毒性試驗的目的是什么？

答：（1）通過試驗測定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)，以LD50為最主要的參數(shù)，并根據(jù)LD50值進行急性分級。

（2）通過觀察動物中毒表現(xiàn)，毒作用強度和死亡情況，初步評價毒物對機體的毒效應特征、靶器官、劑量-反應（效應）關系和對人體產(chǎn)生損害的危險性。

（3）為后續(xù)的重復劑量、亞慢性和慢性毒性試難研究以及其他毒理試驗提供接觸劑量設計依據(jù)，并為選擇觀察指標提出建議。

（4）提供毒理學機制研究的初步線索。

7、LD50的計算方法，LD50的優(yōu)點、意義。

答：LD50是引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。

LD50的優(yōu)點：方法簡單易行。

LD50的意義：

（1）LD50標準化藥物作用強度，評價藥物對機體毒性的大小，比較不同藥物毒性的大小；

（2）計算藥物的治療指數(shù)，藥物劑量和毒性劑量的距離；

（3）為后續(xù)的重復給藥毒理學試驗劑量的選擇提供參考；

（4）通過比較不同途徑的LD50值，獲得生物利用度的信息。

（5）試驗結(jié)果可用來推測人類的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反應提供監(jiān)測參考。

8、慢性毒性作用的目的是什么？

答：（1）觀察長期接觸受試物的毒性效應譜、毒作用特點和毒作有靶器官。了解其毒性機制。

（2）觀察長期接觸受試物毒性作用的可逆性。

（3）研究重復接觸受試物毒性作用的劑量-反應（效應）關系，從初步了解到確定未觀察到有害作用的劑量（NOAEL）和觀察到有害作用的最小劑量（LOAEL），為制定人類接觸的安全限量提供參考值。

（4）確定不同動物對受試物的毒效應的差異，為將研究結(jié)果外推到人類提供依據(jù)。

9、最大無作用劑量概念、意義。

答：最大無作用劑量指在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種外源化學物不引起機體（人或?qū)嶒瀯游铮┛蓹z測到的有害作用的最高劑量或濃度。（第5版）

最大無作用劑量指化學物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。（第4版）

意義：是評價外源化學物毒作用與制訂安全限值的重要依據(jù)，具有重要的理論和實踐意義。

10、外源化學物對機體的毒作用分類

答：（1）速發(fā)性或遲發(fā)性作用

（2）局部或全身作用

（3）可逆或不可逆作用

（4）超敏反應

（5）特異質(zhì)反應。