第一篇：變更研究和補(bǔ)充申請(qǐng)”研討班問題解答(二)

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20090716

咨詢問答>>2009研討班問題與解答

“變更研究和補(bǔ)充申請(qǐng)”研討班問題解答

（二）馬玉楠

審評(píng)四部

今年由藥品審評(píng)中心主辦的關(guān)于“變更研究與補(bǔ)充申請(qǐng)”的研討班共舉辦了三期，在這三期研討班期間，共收到參會(huì)代表提交的問題卡440份，第一期研討班結(jié)束后，每個(gè)主講人結(jié)合審評(píng)實(shí)際工作及反映比較突出的問題進(jìn)行了歸納整理，形成第一期研討班問題解答，在中心電子刊物上發(fā)表，受到業(yè)界的歡迎和好評(píng)。我們延續(xù)了第一期的形式，對(duì)第二、三期收到的問題進(jìn)行了討論、匯總，形成以下書面問題解答，作為補(bǔ)充申請(qǐng)有關(guān)問題書面答疑

（二），供申報(bào)單位在補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)工作中參考： 化藥部分：

1、變更注射劑處方中的輔料，如何對(duì)非注射途徑的輔料進(jìn)行質(zhì)量控制？

【答】首先，注射劑中輔料選用應(yīng)遵循如下原則：（1）符合注射用要求；（2）在滿足制劑質(zhì)量指標(biāo)的前提下，所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少；（3）應(yīng)盡可能采用注射劑常用的輔料。

按照“關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)）”，使用尚未經(jīng)國(guó)家食藥監(jiān)局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，除下述情況外，均應(yīng)按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊(cè)。

（1）使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料，在申請(qǐng)臨床研究時(shí)可暫不要求提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》，但須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告。在制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。

（2）對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，可對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)資料中應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)研究。

以聚山梨酯80為例，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)聚山梨酯80的多為化工企業(yè)，在中國(guó)藥典2005年版二部收載的聚山梨酯80也不是注射用標(biāo)準(zhǔn)。需首先對(duì)聚山梨酯80進(jìn)行精制處理，結(jié)合日本藥典（JP）、歐洲藥典（EP）和英國(guó)藥典（BP）相關(guān)要求制訂（供注射用）內(nèi)控要求，同時(shí)注意以下問題： ①對(duì)聚山梨酯80反應(yīng)物環(huán)氧乙烷及其含有的雜質(zhì)二氧六環(huán)、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量應(yīng)進(jìn)行控制，殘留溶劑檢查增加環(huán)氧乙烷、二氧六環(huán)、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查，限度分別為1ppm、10ppm、10ppm、0.25% ；含量測(cè)定油酸限度60.0％以上，其他脂肪酸限度和項(xiàng)目可參考BP。③ 由于聚山梨酯80的顏色和其質(zhì)量關(guān)系密切，顏色過深可能與所含雜質(zhì)有關(guān)(如不同脂肪酸殘基混入、更高分子量高聚物的產(chǎn)生、降解產(chǎn)物等），需注意對(duì)其顏色進(jìn)行控制（如可參考JP的顏色規(guī)定）。

其他非注射途徑輔料的質(zhì)量控制可參考國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)文的技術(shù)要求。需要說明的是，很多輔料組成復(fù)雜，制備工藝與輔料的質(zhì)量控制關(guān)系密切，一些輔料的取代度和/或取代位置還可能影響輔料的作用。此時(shí)，對(duì)輔料進(jìn)行進(jìn)行精制處理尚不能保證其符合注射用要求，需根據(jù)輔料具體情況進(jìn)行必要的研究工作，包括安全性評(píng)價(jià)。

2、對(duì)于注射劑變更包材的同時(shí)變更滅菌工藝條件，但F0值相同，是否為滅菌工藝變更，即應(yīng)在包裝容器變更同時(shí)申請(qǐng)工藝變更？ 【答】滅菌工藝變更包括滅菌設(shè)備變更、滅菌工藝過程變更和增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或嚴(yán)格控制限度。其中滅菌工藝過程變更包括變更滅菌條件、變更除菌工藝過程、變更滅菌柜中藥品的裝載量和裝載方式，且變更的裝載量和裝載方式超過原驗(yàn)證范疇。滅菌工藝條件變更，雖然F0值未變，仍屬于滅菌工藝變更。因滅菌條件不同，可能對(duì)藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性的影響不同，故應(yīng)進(jìn)行工藝條件變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的對(duì)比研究，并進(jìn)行相應(yīng)的滅菌工藝驗(yàn)證。即應(yīng)在包裝容器變更同時(shí)申請(qǐng)工藝變更，并提供相應(yīng)的研究與驗(yàn)證資料。

另外，在歐盟滅菌方法選擇決策樹中明確要求：（1）無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，首先應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳的滅菌方法，然后再選擇包裝材料；（2）使用熱不穩(wěn)定的包裝材料不能作為選擇無菌生產(chǎn)工藝的理由；（3）因其他因素選擇的包裝容器不能進(jìn)行最終滅菌，藥品生產(chǎn)企業(yè)仍有責(zé)任不斷尋找可接受的替代容器，使得產(chǎn)品可以在可接受的時(shí)間范圍內(nèi)采用最終滅菌的方法；（4）任何商業(yè)考慮均不能作為不使用具有最高無菌保證水平的最終滅菌方法的理由。歐盟滅菌方法選擇的原則，供申請(qǐng)人在變更包材時(shí)考慮。

3、小容量注射劑采用“100℃流通蒸氣滅菌30分鐘”是否會(huì)強(qiáng)制性要求改為更高的溫度條件？

【答】根據(jù)“關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)）”要求，小容量注射劑滅菌工藝選擇原則為：（1）應(yīng)首選終端滅菌工藝；（2）如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝；（3）對(duì)于過濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，對(duì)確實(shí)無法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無菌生產(chǎn)工藝。

對(duì)采用“100℃流通蒸氣滅菌30分鐘”的小容量注射劑，應(yīng)按照以上原則進(jìn)行滅菌工藝的變更。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)藥品的熱穩(wěn)定性，選擇滅菌工藝，如果藥品的熱穩(wěn)定性較好，則應(yīng)采用最終滅菌工藝（F0≥8，產(chǎn)品微生物殘存概率＜10-6）；如果藥品的熱穩(wěn)定性較差，經(jīng)充分研究確實(shí)不能采用最終滅菌工藝且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇無菌生產(chǎn)工藝。同時(shí)應(yīng)按照二○○七年八月十日國(guó)食藥監(jiān)辦[2007]504號(hào)“關(guān)于開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作的通知”的要求，進(jìn)行變更研究和申報(bào)。

4、我公司的一個(gè)緩釋膠囊，生產(chǎn)設(shè)備從包衣鍋?zhàn)兏鼮榱骰?，變更前后藥物釋放行為等關(guān)鍵理化性質(zhì)一致，這屬于II類還是III類變更？是否還需要進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)？

【答】根據(jù)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則，上述變更屬于制備工藝III類變更的范圍。依據(jù)處方工藝變更研究總體思路，該制劑屬于緩釋制劑，III類工藝變更可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性產(chǎn)生比較大的影響，需通過進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)證明變更前后產(chǎn)品的等效性。

此外，包衣鍋工藝制備緩釋微丸工業(yè)化放大生產(chǎn)難度大，如果原工藝無法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，無法得到變更前質(zhì)量穩(wěn)定的樣品時(shí)，建議選擇市售質(zhì)量可靠的產(chǎn)品（如進(jìn)口的緩釋制劑等）作為參比品進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。

5、國(guó)內(nèi)藥用輔料質(zhì)量不穩(wěn)定，不同批次質(zhì)量有時(shí)波動(dòng)很大，經(jīng)常導(dǎo)致在生產(chǎn)時(shí)臨時(shí)調(diào)整處方，如外用凝膠制劑使用的卡波姆等。如果申報(bào)變更可能每個(gè)月都會(huì)需要申報(bào)，遇到此種情況應(yīng)如何處理？

【答】這個(gè)問題在實(shí)際工作中比較有代表性。

生產(chǎn)中的確會(huì)遇到因輔料批次間質(zhì)量波動(dòng)大，需要對(duì)處方進(jìn)行調(diào)整的情況。如果每次都申報(bào)處方變更是不具有可操作性的，也會(huì)導(dǎo)致變更申報(bào)數(shù)量的“急劇增加”。因此，建議實(shí)際工作中從以下幾個(gè)方面考慮解決：

首先，在產(chǎn)品的研發(fā)階段就需要加強(qiáng)輔料的質(zhì)量控制研究，對(duì)市售輔料的質(zhì)量和生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行考察，選擇質(zhì)量穩(wěn)定的輔料生產(chǎn)企業(yè)；同時(shí)，可以針對(duì)制劑質(zhì)量控制的需要向輔料生產(chǎn)企業(yè)提出輔料質(zhì)量的內(nèi)控要求（如增加特定檢測(cè)項(xiàng)目、嚴(yán)格某些項(xiàng)目的限度等），從源頭加強(qiáng)輔料的質(zhì)量控制。

在嚴(yán)格控制輔料的來源和質(zhì)量的情況下，如果研究發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)中仍需要對(duì)輔料量進(jìn)行微小調(diào)整時(shí)，可以通過進(jìn)行翔實(shí)的研究證明輔料在擬定的微小范圍內(nèi)變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、療效和安全性不會(huì)產(chǎn)生影響，并依據(jù)這些研究結(jié)果在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)將處方中該輔料用量限定在研究確定的范圍內(nèi)，以減少上市生產(chǎn)后不必要的處方變更注冊(cè)申請(qǐng)。

6、干混懸劑、栓劑（直腸栓和陰道栓）處方變更前后是否也需要進(jìn)行溶出行為對(duì)比研究？

【答】對(duì)于水溶解性差的原料藥制備的干混懸劑，處方變更前后需要進(jìn)行溶出行為的對(duì)比研究。如果原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未制訂溶出度檢查，可以參照同類產(chǎn)品自行建立溶出度檢查方法，根據(jù)藥物的滲透性情況進(jìn)行一種或多種介質(zhì)的溶出行為對(duì)比研究。

對(duì)于藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中的栓劑，處方變更前后需要進(jìn)行溶出行為的對(duì)比研究。由于栓劑的特殊性，溶出度試驗(yàn)操作有一些特殊性，具體可參考相關(guān)研究文獻(xiàn)方法，如栓劑溶出度檢查方法的研究（天津藥學(xué)，2003年4月，第15卷第2期，p13）。

7、對(duì)于變更申請(qǐng)（包括變更處方、工藝、規(guī)格、包裝材料等）的穩(wěn)定性研究，原標(biāo)準(zhǔn)中未設(shè)置有關(guān)物質(zhì)檢查的品種，穩(wěn)定性研究中不進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查是否可行？

【答】目前已上市產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未設(shè)置有關(guān)物質(zhì)的情況一般分為兩種：一是該標(biāo)準(zhǔn)制定時(shí)間較早，當(dāng)時(shí)要求較低，或受當(dāng)時(shí)試驗(yàn)條件的限制，未設(shè)置有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)；二是產(chǎn)品經(jīng)過穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)在貯藏期間有關(guān)物質(zhì)無增加。

無論是哪種情況，目前進(jìn)行上市后產(chǎn)品的變更申請(qǐng)，都有必要進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)考察的研究，對(duì)于產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性而言，有關(guān)物質(zhì)檢查都是其中一個(gè)最主要的指標(biāo)，需進(jìn)行對(duì)比研究。有關(guān)物質(zhì)檢查方法的建立需申報(bào)單位參考有關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。至于最終標(biāo)準(zhǔn)中是否設(shè)定有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，需視產(chǎn)品劑型的特點(diǎn)及穩(wěn)定性考察結(jié)果確定。如果需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，可同時(shí)進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)變更申請(qǐng)。

8、對(duì)于一個(gè)產(chǎn)品原批準(zhǔn)劑型有水針和粉針，其中粉針是否還可以增加規(guī)格？

【答】小容量注射劑滅菌工藝選擇原則為：（1）應(yīng)首選最終滅菌工藝；（2）如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝。根據(jù)藥物的熱穩(wěn)定性情況，如果屬于熱穩(wěn)定性比較好的藥物，可以采用最終滅菌工藝（F0≥8，產(chǎn)品微生物殘存概率＜10-6）的產(chǎn)品，那么現(xiàn)采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品應(yīng)屬于劑型不合理的品種。目前對(duì)于這種劑型不合理的產(chǎn)品不再批準(zhǔn)相關(guān)的變更申請(qǐng)，故不再批準(zhǔn)增加規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)。

9、本公司產(chǎn)品被批準(zhǔn)的儲(chǔ)存條件為冷處，但國(guó)家后批準(zhǔn)的相同產(chǎn)品及國(guó)外產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件為陰涼處，是否可以直接將本公司產(chǎn)品改為陰涼處保存？

【答】由于不同申報(bào)單位申報(bào)的相同品種可能存在處方、工藝的差異，有可能帶來產(chǎn)品穩(wěn)定性的差異，所以不進(jìn)行相關(guān)的穩(wěn)定性研究不可以直接套用其它產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件。

對(duì)于這種由冷處改為陰涼處保存的變更，屬于放寬儲(chǔ)存條件的變更申請(qǐng)，應(yīng)提供變更前后兩種貯藏條件下相同三批樣品的穩(wěn)定性對(duì)比研究資料，以分析藥品穩(wěn)定性的差異，考察指標(biāo)需全面。只有通過穩(wěn)定性研究證明這種放寬儲(chǔ)存條件的變更不降低藥品的穩(wěn)定性，這種變更申請(qǐng)才能被批準(zhǔn)。

10、變更包裝材料/容器生產(chǎn)廠，屬于幾類變更，需進(jìn)行哪些研究驗(yàn)證工作？

【答】對(duì)于非無菌制劑/原料藥，變更包材生產(chǎn)廠屬于Ⅰ類變更，一般無需進(jìn)行研究驗(yàn)證工作。但是由于目前包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定不夠完善，僅僅通過檢驗(yàn)說明包材符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的要求還不能證明不同廠家包材質(zhì)量的一致性，故仍建議研究者在更換包材生產(chǎn)廠時(shí)，進(jìn)行變更前后包材詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比研究工作，尤其是需要考察和產(chǎn)品特性密切相關(guān)的指標(biāo)。

對(duì)于無菌制劑/原料藥，變更包材生產(chǎn)廠屬于Ⅲ類變更，需要進(jìn)行詳細(xì)的研究驗(yàn)證工作。首先要進(jìn)行變更前后包材詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比研究工作，其次要進(jìn)行新包裝下的密封性考察，再者要進(jìn)行新包裝下的穩(wěn)定性考察，其中需結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)和包裝材料特點(diǎn)考慮必要的相容性研究。

11、變更大容量注射液包材時(shí)，對(duì)于不同規(guī)格的同一產(chǎn)品，如何開展研究，是否需要進(jìn)行所有規(guī)格的考察？

【答】對(duì)于大容量注射劑，變更包材需考慮進(jìn)行的研究工作有：包材和產(chǎn)品的相容性研究、新包裝下的滅菌工藝驗(yàn)證、新包裝下的穩(wěn)定性研究。

對(duì)于相容性考察，可考慮采用其中一個(gè)規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行。

對(duì)于滅菌工藝驗(yàn)證，熱分布試驗(yàn)可采用其中一個(gè)規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行，但是由于濃度不同熱穿透能力會(huì)有差別，熱穿透試驗(yàn)和生物指示劑試驗(yàn)需要采用能反映所有規(guī)格產(chǎn)品特點(diǎn)的極端規(guī)格來進(jìn)行。

對(duì)于穩(wěn)定性考察，如已知產(chǎn)品不同規(guī)格的穩(wěn)定性基本一致或差異較小，可考慮采用括號(hào)法或矩陣法來進(jìn)行穩(wěn)定性設(shè)計(jì)。如已知不同規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性差異較大，則需采用各個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

12、關(guān)于原料藥工藝變更后雜質(zhì)研究檢測(cè)方法缺乏針對(duì)性具體指的是什么？假如某藥品在中國(guó)藥典上已有雜質(zhì)檢測(cè)方法，在這個(gè)品種發(fā)生工藝變更后是否可以用中國(guó)藥典的檢測(cè)方法對(duì)變更后的產(chǎn)品進(jìn)行研究？

【答】對(duì)于原料藥來說，雜質(zhì)來源有工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，雜質(zhì)研究需結(jié)合原料藥具體的工藝以及產(chǎn)品的特點(diǎn)開展研究。原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，產(chǎn)品中所含有的雜質(zhì)情況可能會(huì)發(fā)生改變，雜質(zhì)研究就需要根據(jù)變更后所采用的具體工藝展開相應(yīng)的研究工作。雜質(zhì)檢測(cè)方法缺乏針對(duì)性指的就是沒有基于具體的制備工藝對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)研究，如未考察終產(chǎn)品與反應(yīng)過程中所使用的原材料及其引入的雜質(zhì)、所生成的中間體和副產(chǎn)物的分離度和檢測(cè)靈敏度等。

如果中國(guó)藥典收載有該產(chǎn)品的雜質(zhì)檢測(cè)方法，在不能確認(rèn)在研產(chǎn)品所采用的制備工藝與藥典標(biāo)準(zhǔn)一致時(shí)，不可簡(jiǎn)單的套用藥典標(biāo)準(zhǔn)方法，還需進(jìn)行全面、系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。如研究結(jié)果顯示藥典標(biāo)準(zhǔn)方法適用于在研產(chǎn)品，那么可以采用藥典標(biāo)準(zhǔn)的方法；如研究結(jié)果顯示不適用，則需按照有關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則重新建立雜質(zhì)檢測(cè)方法。

13、某原料藥原工藝為小試，無法進(jìn)行大生產(chǎn)，現(xiàn)工藝變更，質(zhì)量對(duì)比研究采用研究工作基礎(chǔ)較好的上市品作為對(duì)照藥進(jìn)行對(duì)比研究，如仿制藥一樣，是否可以？

【答】變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則中要求對(duì)變更前后產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究的前提是變更前已上市產(chǎn)品的質(zhì)量是可控的，安全性和有效性已得到充分的證明。對(duì)于原料藥來說，質(zhì)量對(duì)比研究的重點(diǎn)就是原料藥的物理性質(zhì)和雜質(zhì)情況。

但是，如果原工藝不可行，實(shí)際上變更前產(chǎn)品質(zhì)量可控性難以保證，再選擇與其進(jìn)行比較性研究意義不大?？梢钥紤]選擇質(zhì)量可靠的上市產(chǎn)品（如進(jìn)口原研產(chǎn)品，或國(guó)內(nèi)質(zhì)量可靠的產(chǎn)品）進(jìn)行對(duì)比研究。但對(duì)于原料藥來說，往往難以獲得已上市產(chǎn)品的制備工藝，所以雜質(zhì)研究還需根據(jù)自行的工藝條件進(jìn)行全面的考察研究。要選擇或建立合理的、經(jīng)驗(yàn)證的檢測(cè)方法，對(duì)變更前后雜質(zhì)情況（雜質(zhì)個(gè)數(shù)、雜質(zhì)量）進(jìn)行比較性分析。

14、原料藥發(fā)生III類變更后，對(duì)終產(chǎn)品已做全面的結(jié)構(gòu)確證，包括四大光譜等，是否還需與原工藝終產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究？ 【答】在原料藥生產(chǎn)工藝變更的同時(shí)，可能會(huì)影響其結(jié)構(gòu)特征，所以應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行必要的確證。此時(shí)，如果有原工藝的產(chǎn)品作對(duì)比，那么只需根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，選擇針對(duì)性強(qiáng)的分析方法進(jìn)行確證，如紅外圖譜、氫譜等。但如果對(duì)變更后的產(chǎn)品已進(jìn)行了全面的結(jié)構(gòu)確證分析，可以確證變更后產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征時(shí)，可不再需要與原工藝產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究。中藥部分：

1、“階段性臨床試驗(yàn)完成后，可以按補(bǔ)充申請(qǐng)的方式申請(qǐng)下一階段的臨床試驗(yàn)”請(qǐng)問向省局還是藥審中心申報(bào)？以補(bǔ)充申請(qǐng)哪一項(xiàng)進(jìn)行申報(bào)？申報(bào)內(nèi)容包括哪些？

【答】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2008年1月7日《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》第十八條規(guī)定：新藥的注冊(cè)申請(qǐng)，申請(qǐng)人可根據(jù)具體情況申請(qǐng)階段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）臨床試驗(yàn)，并可分階段提供支持相應(yīng)臨床試驗(yàn)療程的非臨床安全性試驗(yàn)資料。階段性臨床試驗(yàn)完成后，可以按補(bǔ)充申請(qǐng)的方式申請(qǐng)下一階段的臨床試驗(yàn)。批準(zhǔn)其進(jìn)行階段性臨床試驗(yàn)的為國(guó)家局，因此其補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)向國(guó)家局進(jìn)行申請(qǐng)；補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)按《藥品注冊(cè)管理辦法》附件4中相關(guān)事項(xiàng)應(yīng)歸為－其他項(xiàng)。申報(bào)內(nèi)容應(yīng)結(jié)合批準(zhǔn)內(nèi)容提供相關(guān)研究資料。

2、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中變更工藝：合煎改單煎，提取時(shí)間延長(zhǎng)，提取之前增加浸泡工藝，這樣的變化屬于幾類變更，應(yīng)提交什么研究資料？如通過藥效對(duì)比研究，證實(shí)對(duì)有效性無明顯影響，可否用變更的樣品繼續(xù)臨床研究？

【答】已進(jìn)行到Ⅱ期臨床試驗(yàn)變更工藝，應(yīng)充分考慮其變更的必要性及合理性。如合煎改單煎等變化較大，僅進(jìn)行藥效學(xué)比較顯然不夠，還應(yīng)提供相應(yīng)的藥學(xué)研究資料（包括工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等研究資料），并進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)研究后，提出補(bǔ)充申請(qǐng)，待批準(zhǔn)后，再進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

3、中藥清暑制劑，在日服生藥量不變的情況下，減少輔料量（變更前稠膏與輔料比為1：11，變更后干膏與輔料比為1：9），這種輔料與干膏比按中國(guó)藥典制劑通則的要求，會(huì)不會(huì)太高？這種變更會(huì)不會(huì)要求做臨床試驗(yàn)？

【答】象這種制劑，原來的輔料量較大，減少輔料用量是合理的。但減少多少輔料是合適的，應(yīng)該進(jìn)行研究，與現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)條件相適應(yīng)。中國(guó)藥典2005年版附錄ⅠC顆粒劑通則所做的規(guī)定是基本能夠達(dá)到的，可以作為參考。如果輔料用量與膏的比例太高，建議對(duì)輔料種類、用量做進(jìn)一步研究。

此種變更屬于變更藥品處方中已有藥用要求的輔料，是否需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，應(yīng)結(jié)合變更的具體情況，變更對(duì)藥品的影響程度，制劑的特性等考慮。對(duì)于一般的口服普通固體制劑，減備注

少原來所用輔料的量可不要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。

4、一中藥口服液產(chǎn)品，原為浸膏水沉48小時(shí)，現(xiàn)改為水沉48小時(shí)，離心過濾，再加水，調(diào)pH，再水沉24小時(shí)（總水沉?xí)r間為72小時(shí)），應(yīng)屬于哪類變更，是否需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究？ 【答】此種變更，改變了原來的工藝路線，改變了藥物的純化方法，可能引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，應(yīng)屬于Ⅲ類變更。根據(jù)《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》第十三條規(guī)定：如生產(chǎn)工藝的改變會(huì)引起物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，……應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)資料及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)資料。

另外，《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》第十七條還規(guī)定：處方中含有毒性藥材或無法定標(biāo)準(zhǔn)的原料，或非臨床安全性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)等有臨床安全性擔(dān)憂的中藥注冊(cè)申請(qǐng)，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

第二篇：研討班動(dòng)員講話補(bǔ)充資料

研討班動(dòng)員講話補(bǔ)充資料

一、杜書記

1、四個(gè)率先：

一是圍繞推進(jìn)工業(yè)新型化，率先建成轉(zhuǎn)型發(fā)展示范區(qū)。

二是圍繞推進(jìn)農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化，率先建成全國(guó)一流有機(jī)食品生產(chǎn)基地。三是圍繞推進(jìn)市域城鎮(zhèn)化，率先建成全省一流的城鎮(zhèn)群。四是圍繞推進(jìn)城鄉(xiāng)生態(tài)化，率先建成全國(guó)一流的園林生態(tài)城。

2、五個(gè)翻番：到“十二五”末，長(zhǎng)治要實(shí)現(xiàn)五個(gè)翻番，就是GDP達(dá)到1700億翻一番，固定資產(chǎn)投資、財(cái)政收入、城鎮(zhèn)居民收入和農(nóng)民收入分別翻一番，二、袁書記四個(gè)化：

工業(yè)新型化、農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化、市域城鎮(zhèn)化、城鄉(xiāng)生態(tài)化

三、農(nóng)口各業(yè)

畜牧：發(fā)展規(guī)模健康畜牧養(yǎng)殖業(yè)，建設(shè)三大規(guī)模特色養(yǎng)殖區(qū)，即以長(zhǎng)子、屯留等縣為主的優(yōu)質(zhì)蛋雞和生豬養(yǎng)殖區(qū)，以沁源、沁縣等縣為主的肉牛肉羊肉兔養(yǎng)殖區(qū)，以潞城、長(zhǎng)治縣等縣為主的奶牛養(yǎng)殖區(qū)。

農(nóng)經(jīng)：農(nóng)民專業(yè)合作社作為發(fā)展高效生態(tài)農(nóng)業(yè)的主要經(jīng)營(yíng)組織形式，實(shí)施農(nóng)民專業(yè)合作社“351”示范工程，重點(diǎn)建設(shè)市縣鄉(xiāng)三級(jí)示范社。

農(nóng)機(jī)：實(shí)施農(nóng)業(yè)機(jī)械化推進(jìn)工程，加大農(nóng)機(jī)示范基地建設(shè)力度，發(fā)展農(nóng)機(jī)合作社，基本實(shí)現(xiàn)全市機(jī)耕、機(jī)收全覆蓋。

襄屯灌區(qū)：繼續(xù)抓好節(jié)水灌溉續(xù)建配套工程建設(shè)。

氣象水文：健全農(nóng)業(yè)氣象服務(wù)體系和農(nóng)村災(zāi)害防御體系，為建設(shè)高效生態(tài)農(nóng)業(yè)提供全面保障。

第三篇：變更申請(qǐng)

變更申請(qǐng)

XXX國(guó)家稅務(wù)局：

我XXXXXX通過XXXXXXXX政府采購(gòu)中心從XXXXXXXXX購(gòu)買了一輛一汽大眾新寶來公務(wù)用車。我單位按正常程序辦理車輛落戶手續(xù)。上繳車輛購(gòu)置稅后，在車輛管理所辦理車時(shí)發(fā)現(xiàn)車輛合格證上發(fā)動(dòng)機(jī)號(hào)碼（XXXXXXXX）與實(shí)車發(fā)動(dòng)機(jī)號(hào)碼（XXXXXX）不符。交警部門不給予辦理落戶手續(xù)。經(jīng)過與銷售商聯(lián)系后。是由于廠家出現(xiàn)疏漏，誤把車輛合格證上的發(fā)動(dòng)機(jī)號(hào)碼打錯(cuò)。今廠家已更換正確的車輛合格證，現(xiàn)到貴局辦理更換車輛購(gòu)置稅完稅證明（既變更車輛發(fā)動(dòng)機(jī)號(hào)碼）。望貴局給予辦理為謝。

XXXXXXXXXXXXX

XXXX年XX月XX日

第四篇：變更申請(qǐng)

變更申請(qǐng)

本公司車輛“貴AO3W59”因工作需要已過戶給他人，請(qǐng)貴部把本車停車卡變更為“貴A65C58”特此申請(qǐng)。

感激萬分

申請(qǐng)人：夏圖沙發(fā)

2014年12月23日

第五篇：變更申請(qǐng)

變更申請(qǐng)

上海翊迪企業(yè)形象策劃有限公司：

大同市同鐵賓館有限責(zé)任公司加盟錦江之星大同火車站店餐廳，原設(shè)計(jì)有卡座一個(gè)，現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)卡座位置處有落地窗和窗簾，為保證美觀且不影響現(xiàn)的情況下，現(xiàn)申請(qǐng)將卡座變更為餐椅，請(qǐng)餐廳設(shè)計(jì)師給予設(shè)計(jì)變更。

大同市同鐵賓館有限責(zé)任公司 2017年9月21日