第一篇：輝瑞實(shí)習(xí)生[模版]

實(shí)習(xí)生入職材料

你好，歡迎來到輝瑞實(shí)習(xí)！

以下是需要提交的入職材料：

1.身份證（復(fù)印件，請(qǐng)回復(fù)郵件告知身份證號(hào)填進(jìn)以下表格里）

2.學(xué)生證（復(fù)印件）

3.同意實(shí)習(xí)證明（由學(xué)校開具，同意你到輝瑞實(shí)習(xí)的證明，如果無法開具同意實(shí)習(xí)證明，請(qǐng)開具一份在讀證明，請(qǐng)寫明預(yù)計(jì)畢業(yè)時(shí)間等信息，必須有學(xué)校的公章）以上材料準(zhǔn)備好，掃描或者以圖片格式發(fā)送郵件給我（電子版需為PDF或者JPG格式，請(qǐng)不要壓縮，請(qǐng)以附件形式發(fā)送，其他格式均無法接收）每項(xiàng)材料均為必須提交的材料，請(qǐng)盡快交齊，謝謝。

姓名

身份證號(hào)碼

人事入職流程規(guī)定實(shí)習(xí)生的上崗日期以你實(shí)際交齊材料的日期確定，所以請(qǐng)盡快提交相關(guān)資料，以免影響你的入職時(shí)間。

如上述入職材料準(zhǔn)備過程中有任何疑問,請(qǐng)聯(lián)系Tel: 010-85167812

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輝瑞中國(guó)人才招聘

第二篇：輝瑞面試問答匯總

1.醫(yī)學(xué)信息溝通專員是做什么的？需要哪些方面的知識(shí)與技能：

其實(shí)就是醫(yī)藥銷售代表，不同的叫法而已，想輝瑞的銷售代表就是稱為醫(yī)學(xué)信息溝通專員。既然實(shí)際上是銷售代表的性質(zhì)，就必須具備有一名銷售代表的素質(zhì)，例如良好的溝通能力、人際交往能力、語(yǔ)言表達(dá)能力，有敏銳的市場(chǎng)嗅覺等等。對(duì)于醫(yī)藥銷售代表，還必須具備一定的藥學(xué)知識(shí)，以便于和客戶（即醫(yī)生）有良好的溝通氛圍。

信心，耐心，恒心，面對(duì)挫折不逃避

My answer:1）硬實(shí)力：扎實(shí)的專業(yè)知識(shí)，只有充分了解自己所負(fù)責(zé)的產(chǎn)品的適用范圍、功效、使用方法、注意事項(xiàng)等才能對(duì)客戶準(zhǔn)確地傳達(dá)藥物的信息，創(chuàng)造良好的溝通氛圍。

2）軟實(shí)力：個(gè)人的自身素質(zhì)：良好的溝通能力、人際交往能力、語(yǔ)言表達(dá)能力，有敏銳的市場(chǎng)嗅覺、信心，耐心，恒心，毅力

2．做銷售的目的3..職業(yè)規(guī)劃

4.觀念推廣重要還是學(xué)術(shù)推廣重要：

觀念推廣：“觀念營(yíng)銷”就是把新的消費(fèi)理念、消費(fèi)情趣等消費(fèi)思想灌輸給消費(fèi)者，使其接受新的消費(fèi)理念，改變傳統(tǒng)的消費(fèi)思維、消費(fèi)習(xí)俗、消費(fèi)方式，使消費(fèi)更上一個(gè)新的層次的營(yíng)銷行為。

學(xué)術(shù)推廣：所謂學(xué)術(shù)推廣，即藥品銷售以藥物本身相關(guān)元素為出發(fā)點(diǎn)，引發(fā)處方醫(yī)生有不斷的興趣，認(rèn)知、掌握該藥物使用的系統(tǒng)市場(chǎng)推廣規(guī)劃。通過專業(yè)的推廣團(tuán)隊(duì)將藥品在醫(yī)藥領(lǐng)域的研究成果和臨床實(shí)踐的最新信息，通過拜訪和專家推介，及時(shí)提供給醫(yī)生。通過學(xué)術(shù)傳播方式，使醫(yī)生了解產(chǎn)品特點(diǎn)，提升在同類產(chǎn)品中的地位，并推薦和指導(dǎo)臨床醫(yī)生用藥，讓醫(yī)生形成處方習(xí)慣，同時(shí)將醫(yī)生與患者對(duì)于藥品的反映及時(shí)回饋給企業(yè)，在企業(yè)、醫(yī)生和患者之間架起溝通的橋梁。那么外企為何一直在做專業(yè)化的學(xué)術(shù)營(yíng)銷呢？就是要給醫(yī)生一個(gè)強(qiáng)有力的處方理由，是要讓醫(yī)生從內(nèi)心深處認(rèn)可產(chǎn)品，認(rèn)可產(chǎn)品的差異化優(yōu)勢(shì)、認(rèn)可產(chǎn)品帶給患者的利益。

3個(gè)好處：1)效率高:對(duì)某產(chǎn)品的認(rèn)可和傳播，可以影響成千上萬(wàn)的年輕醫(yī)生，改變他們的處方習(xí)慣。

2)更持久：學(xué)術(shù)推廣能延長(zhǎng)產(chǎn)品的生命周期

3）降低銷售難度：專業(yè)化營(yíng)銷模式使代表更容易獲得信任和尊重，大大降低了公關(guān)的難度。

附加資料：

A.醫(yī)學(xué)信息溝通專員就是銷售。但絕對(duì)不是每天在醫(yī)院里給醫(yī)生端茶倒水，你要做的是傳達(dá)產(chǎn)品信息，讓醫(yī)生了解你銷售藥品的適應(yīng)癥，并處方給病人。跟國(guó)企還是有一定區(qū)別。輝瑞的醫(yī)學(xué)信息溝通專員至少是大專，本科、研究生很普遍，這是一家美國(guó)公司，目前是全球第一大制藥公司，各方面待遇都不錯(cuò)，福利也好，同樣壓力也是挺大的。輝瑞的學(xué)術(shù)會(huì)議特別多，對(duì)員工的學(xué)術(shù)要求也高。崗前培訓(xùn)包括：你負(fù)責(zé)產(chǎn)品領(lǐng)域的專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)、產(chǎn)品知識(shí)培訓(xùn)、銷售技巧培訓(xùn)（拜訪以及幻燈片演講）。培訓(xùn)要考試，很緊張的。以前要培訓(xùn)一個(gè)月，現(xiàn)在是一縮再縮，只要2周左右

B.輝瑞公司的銷售分析方法

經(jīng)常會(huì)聽到很多企業(yè)的管理人員問這么些問題：“如何制定有針對(duì)性的區(qū)域銷售方案，怎么確定重點(diǎn)市場(chǎng)和非重點(diǎn)市場(chǎng)，如何合理配置我的銷售力量和資源？”上述現(xiàn)象在國(guó)內(nèi)企

業(yè)中屢見不鮮，重要是因?yàn)檫@些企業(yè)沒有做出相應(yīng)的銷售預(yù)測(cè)分析或銷售預(yù)測(cè)方法不當(dāng)所造成的，而要解決這些問題，就要尋找一個(gè)適合自身的銷售預(yù)測(cè)分析方法，來提高營(yíng)銷策略的準(zhǔn)確性，在此，向大家介紹一下輝瑞公司的銷售預(yù)測(cè)分析方法。

輝瑞公司的國(guó)際業(yè)務(wù)要求對(duì)許多國(guó)家的銷售人員和推銷活動(dòng)進(jìn)行管理，而每個(gè)國(guó)家和地區(qū)又有其獨(dú)特的需要和限制。輝瑞公司對(duì)蘭德公司的德爾菲銷售預(yù)測(cè)法略加修改，創(chuàng)造了適合自己公司的銷售預(yù)測(cè)法，用來預(yù)測(cè)不同資源配置情況下的不同銷售情況。這一方法在銷售人員規(guī)模、結(jié)構(gòu)和資源配置方面的決策中融入了經(jīng)理的判斷，結(jié)合經(jīng)理的判斷，該方法能提供適用于每一市場(chǎng)需要的決策指導(dǎo)方針。對(duì)于在國(guó)際市場(chǎng)上競(jìng)爭(zhēng)的美國(guó)公司來說，這一點(diǎn)特別重要，因?yàn)樵诿绹?guó)最為適宜的決策在其他公司往往未必盡然。

輝瑞公司使用該方法為地方銷售經(jīng)理開發(fā)以個(gè)人電腦為基礎(chǔ)的決策支持系統(tǒng)。該方法可用于國(guó)際市場(chǎng)，也可用于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，還可在逐個(gè)戰(zhàn)略事業(yè)單位或逐個(gè)子公司中應(yīng)用，以便為整個(gè)公司制定銷售計(jì)劃。

我們會(huì)經(jīng)常問道：“在我們的每個(gè)細(xì)分市場(chǎng)的每個(gè)產(chǎn)品上，我們應(yīng)投入多少銷售力量？”要回答這個(gè)問題，就需要請(qǐng)經(jīng)理評(píng)估每一細(xì)分市場(chǎng)以不同方式配置不同的銷售力量會(huì)產(chǎn)生何種銷售反應(yīng)。我相信輝瑞公司在此方面的做法會(huì)給我們有所借鑒。

一、輝瑞公司的銷售預(yù)測(cè)法的應(yīng)用范圍

結(jié)合具體市場(chǎng)或所在國(guó)家及地區(qū)的地方經(jīng)理的專業(yè)經(jīng)驗(yàn)，制定合理的規(guī)劃指導(dǎo)方針；

選擇最富成效、成本最合算的方法配置銷售力量和開支經(jīng)費(fèi)；

以地方市場(chǎng)的具體條件而非以單方意見或市場(chǎng)的均衡反映為基礎(chǔ)做出銷售人員和營(yíng)銷方面的決策。

二、應(yīng)用的程序與步驟

1、與地區(qū)經(jīng)理面談，找出他們?cè)诟髯詤^(qū)域市場(chǎng)上規(guī)劃產(chǎn)品的銷售和營(yíng)銷策略時(shí)最關(guān)心的問題。

2、由市場(chǎng)部人員收集歷年累計(jì)的信息，從中找出區(qū)域市場(chǎng)上銷售人員規(guī)模、銷售產(chǎn)品的開支以及其他變量與銷售反應(yīng)之間存在的明顯趨勢(shì)。

3、市場(chǎng)部準(zhǔn)備一個(gè)簡(jiǎn)短報(bào)告，總結(jié)上一步驟中發(fā)現(xiàn)的趨勢(shì)、并對(duì)該該產(chǎn)品和市場(chǎng)做出簡(jiǎn)要評(píng)價(jià)。

4、寫下一系列問題，內(nèi)容可能有，如果對(duì)現(xiàn)有銷售和營(yíng)銷變量做哪些改動(dòng)，預(yù)計(jì)將會(huì)出現(xiàn)何種銷售形勢(shì)。召集區(qū)域經(jīng)理開會(huì)，請(qǐng)他們對(duì)上述問題填寫答卷。

5、綜合經(jīng)理們的答案，將總結(jié)向他們公布。再次將上述空白答卷發(fā)給經(jīng)理們，請(qǐng)他們?cè)陂喿x總結(jié)后再次回答這些問題，重復(fù)幾次，知道經(jīng)理們達(dá)成一致為止。

6、準(zhǔn)備一份報(bào)告，總結(jié)會(huì)議上所達(dá)成的一致意見，或請(qǐng)市場(chǎng)部人員以最后結(jié)果為基礎(chǔ)，建立試算表模型。借助總結(jié)報(bào)告來評(píng)估各種銷售計(jì)劃和策略方案。

三、該銷售預(yù)測(cè)分析的具體做法與過程

1、找出一個(gè)供研究用的具體市場(chǎng)。從市場(chǎng)上選取一種產(chǎn)品（必須逐個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行分析）。與區(qū)域經(jīng)理會(huì)面，找出他們認(rèn)為最需要優(yōu)先考慮的問題。這些問題可能很廣泛，包括諸如新競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手、法規(guī)、銷售支持等等問題。經(jīng)理們也可能集中提出對(duì)銷售努力進(jìn)行管理的管理，例如是否聘用更多的銷售人員，在廣告支持上花費(fèi)多少費(fèi)用。討論中出現(xiàn)越幾沖的問題就越重要，因此應(yīng)該鼓勵(lì)經(jīng)理們對(duì)那些問題詳細(xì)討論。

2、使用歷年積累的數(shù)據(jù)，對(duì)該市場(chǎng)上歷年來有成效的銷售努力進(jìn)行描述。這可能很容易做到，只需要看一下你公司在銷售與覆蓋面積、銷售與產(chǎn)品廣告等等關(guān)系上的記錄就可以了?；蛘?，在某些行業(yè)中，可能會(huì)有涉及整個(gè)行業(yè)的全面資料，能輔助你做出某些推斷。當(dāng)然，這個(gè)工作可以交給公司的市場(chǎng)部人員來完成。

3、寫一份簡(jiǎn)短報(bào)告，描述銷售努力對(duì)銷售結(jié)果的影響上有何清晰的定量或定性證據(jù)。報(bào)告中附上對(duì)該產(chǎn)品和市場(chǎng)的簡(jiǎn)要說明，簡(jiǎn)要說明應(yīng)包括以下內(nèi)容：

產(chǎn)品簡(jiǎn)介

競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品簡(jiǎn)介

銷售歷史記錄

歷年的促銷活動(dòng)大綱

今后的銷售計(jì)劃

市場(chǎng)特征

將報(bào)告分發(fā)給參加會(huì)議的每一位經(jīng)理。

4、召集經(jīng)理開會(huì)，請(qǐng)他們回答一系列問題，內(nèi)容是，針對(duì)今后三年銷售收益的各種銷售和銷售策劃方案預(yù)期效果如何。所提問題的設(shè)計(jì)應(yīng)能用各種數(shù)據(jù)來描述資源配置方法將會(huì)導(dǎo)致何種銷售反應(yīng)。應(yīng)匿名書寫答案，不可有討論。

設(shè)計(jì)問題時(shí)，首先應(yīng)列出關(guān)于該產(chǎn)品和市場(chǎng)的各種變量。如銷售人員數(shù)量、廣告印刷品的費(fèi)用水平、電視廣告費(fèi)用、常規(guī)銷售、電話營(yíng)銷、直接郵寄廣告等等都可能是相關(guān)問題。問題的最好來源是年銷售或營(yíng)銷計(jì)劃，因?yàn)槠渲写_立了營(yíng)銷變量，并規(guī)定了各變量不同的資源配置水平。針對(duì)每一變量，參考計(jì)劃中的資源配置水平（如無計(jì)劃，使用上一年的資源配置水平），制定出兩到三個(gè)資源水平高一些和低一些的配置方案，就每一種方案提出問題，請(qǐng)答題人回答方案在今后三年對(duì)銷售將有何種影響。

例：去年，公司在A地區(qū)有20名銷售人員。可以請(qǐng)?jiān)贏地區(qū)的經(jīng)理估計(jì)一下，如果銷售人員達(dá)到25人，今后三年銷售增長(zhǎng)的比例是多少。如果銷售人員達(dá)到30人，情況又如何。再問他們，如果銷售人員分別減至15人和10人，銷售額如下降，其比例有多大。

對(duì)于如何設(shè)計(jì)這些問題并無任何正式規(guī)定，不過，這些問題應(yīng)包括經(jīng)理在制定銷售和營(yíng)銷策略時(shí)可能考慮的各種選擇。如果你想同輝瑞公司那樣，借助對(duì)問卷的回答建立一種量化模型，就應(yīng)在問題中提出“第二問題“，既請(qǐng)經(jīng)理們?cè)u(píng)估幾種資源配置決策的綜合效果，以找出個(gè)決策是如何相互作用的。例如，如果增加5名銷售人員，同時(shí)促銷預(yù)算增加10%，銷售額上漲的百分比會(huì)是多少？如果參在許多營(yíng)銷變量，可將他們進(jìn)行組合，構(gòu)成合情合理且

為數(shù)不多的銷售條件，從而減少問題的的復(fù)雜性。

5、迅速總結(jié)答案，并將總結(jié)發(fā)給經(jīng)理們。他們閱讀總結(jié)后，再請(qǐng)他們重新回答問卷。同樣，需獨(dú)立且匿名回答這些問題。重復(fù)這樣的過程幾次，直到他們的回答達(dá)成一致。（并不需要答案絕對(duì)一致，答案中的小分歧可由主持會(huì)議的經(jīng)理或協(xié)調(diào)人進(jìn)行平衡。）

6、讓經(jīng)理們回到自己的工作崗位上去——現(xiàn)在他們可能開始不耐煩了！讓你的市場(chǎng)部人員將歷年的累積數(shù)據(jù)與經(jīng)理們答案中的意見綜合起來。這樣做的目的是避免歷年數(shù)據(jù)和經(jīng)理們的看法之間存在矛盾。如果發(fā)現(xiàn)矛盾，應(yīng)通過進(jìn)一步研究和討論，確定正確的來源。

當(dāng)然，你的公司市場(chǎng)部人員在建立模型方面如果象輝瑞公司那樣熟練，完全可以建立一個(gè)以電腦為基礎(chǔ)的模型。大家可以通過這個(gè)小程序來進(jìn)行資源配置，從中找出對(duì)銷售開支的最好匯報(bào)。當(dāng)然，即使不建立模型，通過上述過程，經(jīng)理們基本上已經(jīng)明確了各種不同的資源配置方案帶來的銷售業(yè)績(jī)。例如，分析表明，經(jīng)理控制下的哪個(gè)變量資源對(duì)銷售產(chǎn)生最大影響，這顯然是應(yīng)投入資源的地方。如果在提高服務(wù)質(zhì)量的方面比增加人員數(shù)量的效果好，那么這一情形下的結(jié)論就十分清楚了——增加人員的成本并不合算。

第三篇：輝瑞面試經(jīng)歷集合2

我是上周二接到輝瑞第二次面試通知的，面試的形式就是辯論賽，從中找出符合公司發(fā)展要求的人，當(dāng)時(shí)我的表現(xiàn)還是可以的。到上周五的時(shí)候，區(qū)域經(jīng)理通知我到大區(qū)經(jīng)理那里面試，時(shí)間是周一。我接到通知之后既是高興又是緊張，害怕自己錯(cuò)過這次機(jī)會(huì)。我重新復(fù)習(xí)了一下自我介紹的內(nèi)容和要點(diǎn)，重新修改了一下簡(jiǎn)歷。就這樣，我這周一上午如期面試。

進(jìn)入會(huì)議室之后，就我和大區(qū)經(jīng)理兩個(gè)人，我們是一對(duì)一的面試形式。

第一、先做一下自我介紹

第二，開始問一些比較有壓迫性的問題。

1、你大學(xué)里印象最深的事情是什么？為什么印象比較深？

2、大學(xué)里遇到的挫折是什么？怎么樣解決的？舉例說明，說一下具體的細(xì)節(jié)？

3、大學(xué)里作為班級(jí)干部曾經(jīng)為班級(jí)做過什么？舉例說明

4、作為班級(jí)干部，你能不能得到同學(xué)們的認(rèn)可？通過什么事情上得到的？舉例說明并說一下怎樣得到認(rèn)可的？

5、作為班級(jí)干部，有沒有和同學(xué)們發(fā)生過沖突？

6、作為班級(jí)干部，你組織過什么樣的活動(dòng)？

7、你大學(xué)里有沒有特別好的朋友，為什么是最好的？幫過你什么？舉例說明

8、你有沒有女朋友？支持你的事業(yè)嗎？

9、你愿意在哪里發(fā)展？為什么選擇這里？如果因?yàn)橛信笥言谶@里，你的朋友是干什么的？在哪家公司？

10、輝瑞的招聘信息是怎么得到的？你對(duì)醫(yī)藥行業(yè)怎么看待？

11、你的父母是做什么的？

12、你家里有幾個(gè)孩子？在哪里工作，都是做什么的？

13、你大學(xué)里有沒有過社會(huì)實(shí)踐？你大學(xué)的社會(huì)實(shí)踐主要目的是什么??？

14、你大學(xué)里打工掙了多少錢？錢的主要用途是什么？買書買的什么書？

15、你在業(yè)余推銷的時(shí)候，是怎么樣推銷的？有沒有創(chuàng)新的地方或者技巧？

16、大學(xué)里壓力最大的事情是什么？怎么樣解決的？舉例說明

17、你的業(yè)余愛好是什么？

第三，讓我對(duì)他提出幾個(gè)問題

總的感覺來說，我對(duì)上午面試的效果感覺還可以。就在下午坐車回去的時(shí)候，人力資源打電話通知我性格測(cè)試的系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)到我的郵箱，讓我晚上做一下！

朋友們，誰(shuí)能告訴我，我后面還有什么面試??！人力資源通知我做性格測(cè)試，是不是意味著上午大區(qū)經(jīng)理的面試已經(jīng)通過了？

我覺得，面試的時(shí)候不要緊張，要放松，有保留的實(shí)話實(shí)說。而且要思考幾秒鐘之后作出回答。

08年各大醫(yī)藥公司都以不同形式進(jìn)行招聘，包括：默克、默沙東、輝瑞、惠氏、格蘭素史克、中美史克、楊森、諾和諾德等多家企業(yè)。

以下是本人在輝瑞的面試經(jīng)歷，在此與大家分享一下：-p1 C2 y3 p* ^4 V% s5 V

輝瑞面試公分，七輪：

第一輪：該組產(chǎn)品經(jīng)理面試（5分鐘）經(jīng)典提問：1。為何離開原公司？

2。輝瑞是你目前投的第幾份簡(jiǎn)歷？（回答最好是第一位。輝瑞喜歡什么事情都以他們?yōu)橹鲗?dǎo)）

第二輪：市場(chǎng)部經(jīng)理面試（10分鐘）經(jīng)典提問：1。在以前的工作中學(xué)習(xí)到什么？

2。如何處理加班問題？

3.認(rèn)為學(xué)術(shù)重要還是關(guān)系重要？（回答：學(xué)術(shù)重要）

第三輪：大區(qū)經(jīng)理面試（10分鐘）經(jīng)典提問：為什么要投輝瑞？

以上三輪：面試著正裝、微笑、舉止大方、回答有條理。-e-~+ M.E3 p, c

# J3 L/ O& ~;b4 U4 r.h(]

第四輪：人力資源部經(jīng)理面試（15分鐘）經(jīng)典測(cè)試：

以下是醫(yī)藥代表在工作中，最常遇到的問題，請(qǐng)按你認(rèn)為的先后順序排序：5 n8 x* ?$ _-Q(A$ [# o

a.你需要經(jīng)理對(duì)你的工作進(jìn)行幫助和指導(dǎo)，目前經(jīng)理正好有時(shí)間。

b.你的同事今天生病，但他答應(yīng)今天要把資料送給醫(yī)生。請(qǐng)你幫忙去帶給醫(yī)生。

c.下個(gè)月的學(xué)術(shù)會(huì)議已經(jīng)定好，但專家臨時(shí)有事情不能去。你的邀請(qǐng)函已發(fā)出。

d.醫(yī)生幫你開好處方，但病人希望更多了解藥品信息，需要你去解答。

.今天是月末，是工作匯報(bào)上交的最后日期。你的同事都已經(jīng)交齊了。

[5 I* J

不管你怎么排，最重要的是在講述理由的時(shí)候強(qiáng)調(diào)，你排序中有考慮到團(tuán)隊(duì)合作精神。

第五輪：醫(yī)院實(shí)戰(zhàn)考驗(yàn)

帶你去一個(gè)醫(yī)院跟老代表實(shí)習(xí)（實(shí)際上就是考試看你的溝通能力，小組經(jīng)理回來檢查。）一般老代表都和醫(yī)生很熟悉了，你插不上嘴。于是找周圍實(shí)習(xí)生或者其它醫(yī)生下手。他們會(huì)穿插多個(gè)科室，不要以為一個(gè)科室表現(xiàn)不錯(cuò)就可以了，要每個(gè)科室都表現(xiàn)主動(dòng)。與經(jīng)理溝通時(shí)，不要亂說話。一旦說錯(cuò)話，下次就沒機(jī)會(huì)再見面了。s(f: z

W第六輪：筆試1 M# |2 m7 P* f/ D3 V!h6 e

給一個(gè)產(chǎn)品單頁(yè)你回家準(zhǔn)備，然后考試。盡量把單頁(yè)上所有內(nèi)容都背熟，（主要是試驗(yàn)），不需要上網(wǎng)查什么的。死記硬背就可以了。

第七輪：現(xiàn)場(chǎng)拜訪

考試要沉穩(wěn)，他們不會(huì)讓你順利過關(guān)的。要事先準(zhǔn)備下，注意會(huì)考你心里承受能力和應(yīng)變能力。

[注意：1。語(yǔ)速稍慢

2.不要有任何小動(dòng)作，如站姿、說話不要?jiǎng)宇^、手等。

3.表現(xiàn)出人專業(yè)成熟感.{希望對(duì)大家面試有幫助，記?。狠x瑞淘汰人，任何理由都有可以拒絕你！面試階段：2008年5月中下旬至今。

從投簡(jiǎn)歷到現(xiàn)在已經(jīng)兩個(gè)月時(shí)間了，其中面試大概占用了一個(gè)半月時(shí)間。輝瑞的面試我總共5面+1次性格測(cè)試。面試順序是：地區(qū)經(jīng)理（10人一組，之后是一對(duì)一）-地區(qū)經(jīng)理-大區(qū)經(jīng)理-性格測(cè)試-人力資源+大區(qū)經(jīng)理-地區(qū)經(jīng)理。

以下是針對(duì)有工作經(jīng)驗(yàn)的人。

一面：地區(qū)經(jīng)理組織的，10人一組。先介紹自己；然后給一份產(chǎn)品資料看幾分鐘，3/4人一組，推薦出一名介紹產(chǎn)品；分組討論如何做一名優(yōu)秀的醫(yī)藥代表；討論過程中經(jīng)理會(huì)巡視，一定要積極參與到討論中。我是被推薦的人，自己感覺表現(xiàn)很好。

二面（一面結(jié)束后1-2天通知）：地區(qū)經(jīng)理。自己的優(yōu)缺點(diǎn)、做的成功的事情、離職原因等，在論壇中可以搜一下，大同小異。不過問得很細(xì)，也要舉例子。拿著你的簡(jiǎn)歷問，所以，對(duì)自己的簡(jiǎn)歷一定要很熟悉，甚至每一個(gè)詞都不能放過。約1小時(shí)。

三面（二面后的2-3天）：大區(qū)經(jīng)理。人很隨和，氣氛很輕松，但問得問題同樣很仔細(xì)，要用實(shí)例來說明，直到問得你沒有話說。還好，自己因?yàn)樽隽藴?zhǔn)備，所以沒有被問住。約40分鐘。

性格測(cè)試（三面后一周左右）：他們辦事處的助理打來電話確認(rèn)郵箱，讓在規(guī)定時(shí)間做完。

四面（性格測(cè)試后約10來天）：人力資源+大區(qū)經(jīng)理，和前幾次差不多的問題，大區(qū)又補(bǔ)充問了一些有漏洞的問題，刨根問底，汗！人力資源說一周后給消息。當(dāng)天挺不爽，通知早晨9：00到，路上嚴(yán)重塞車，在路上給他們辦事處打了電話告訴晚到10分鐘，因?yàn)檫t到，很影響自己的心情。切忌：不要學(xué)我，一定提前到，寧可等上一小時(shí)也不要遲到！到了就進(jìn)入狀態(tài)，只是自己因?yàn)檫t到的原因感覺很不好。約90分鐘。

五面（四面后兩周左右）：地區(qū)經(jīng)理。漫長(zhǎng)的等待，我以為自己沒戲了，誰(shuí)知道接到地區(qū)經(jīng)理電話，要求近距離的一個(gè)透明的溝通。是在外面的咖啡廳，可能覺得這樣氣氛會(huì)比較輕松些吧。我問到人力資源說一周左右通知，我說自己等了兩周左右以為沒戲了呢，地區(qū)經(jīng)理說有些其它原因（個(gè)人覺得：他們認(rèn)為我的親和力很強(qiáng)，有些方面可能也很優(yōu)秀，但仍

然有一些顧慮，比如：他們招的是抗生素的代表，擔(dān)心我受不了這種壓力，也擔(dān)心我是否因?yàn)榧彝サ脑蛴绊懝ぷ?本人在銷售隊(duì)伍中年齡偏大，已經(jīng)婚育；工作8年，但銷售的工作經(jīng)歷只有2年）。這次面試，或者說是談話，我覺得，雙方都是很坦誠(chéng)、沒有顧忌的一種交談，行的話當(dāng)然最好，不行的話，也不可惜。至少，我覺得能夠在輝瑞通過這么多輪的面試我很有成就感，即便不能進(jìn)入輝瑞，對(duì)自己也是一種肯定。我相信我在哪里都會(huì)很優(yōu)秀！

現(xiàn)在不是很在乎是否能夠拿到OFFER了！

面試給我的收獲：在輝瑞面試的這些日子里，輝瑞公司通過各種途徑來了解我，我從中也找到自己現(xiàn)在做得很差的地方，同時(shí)也明白了：無論在哪里，工作必須努力去做，對(duì)自己是一種認(rèn)可，同時(shí)，也是給自己在創(chuàng)造機(jī)會(huì)。

珍惜你現(xiàn)在擁有的，你是在給自己創(chuàng)造價(jià)值和機(jī)遇

昨天接到輝瑞的面試通知感到非常的意外，因?yàn)樯洗蔚妮x瑞群毆我覺得已經(jīng)跟輝瑞無緣了，收到面試通知真的是很意外。是一個(gè)男的打過來的，問我是不是在輝瑞投過簡(jiǎn)歷，然后問我有沒面試過，然后我說上個(gè)星期四已經(jīng)面試了。他問我是群面還是單面，我說是群面，他問是哪個(gè)經(jīng)理面試我的，我說是劉經(jīng)理，然后他說，哦，那我打電話給劉經(jīng)理了解一下待會(huì)再回復(fù)你，呆了一會(huì)，他又打電話過來問我劉經(jīng)理是哪個(gè)劉經(jīng)理，我說是絡(luò)活喜產(chǎn)品組的劉經(jīng)理，然后他又說那我找劉經(jīng)理了解一下，掛掉電話。過來一會(huì)他有打電話過來說那麻煩你明天11點(diǎn)半過來公司面試，謝過他后就掛了電話。掛了電話心情非常激動(dòng)，心跳加快，然后再上網(wǎng)收集了大量關(guān)于輝瑞面經(jīng)的帖子。然后列出幾個(gè)輝瑞最常問的問題，并想好答案。搞到晚上2點(diǎn)多，才關(guān)電腦睡覺?？赡苁峭硭脑?，也可能是心里想著第二天的面試，所以昨晚都沒睡好，睡到早上九點(diǎn)，然后去飯?zhí)贸栽绮?，就坐地鐵過去輝瑞公司等待面試。到了公司看到好幾個(gè)人已經(jīng)在那里，有很多都是之前面試認(rèn)識(shí)或見過的。他們都是來參加二面的。過了一會(huì)有一些人已經(jīng)面試出來，從他們臉上看，發(fā)現(xiàn)情況不妙，詢問才知今天的二面是壓力面試，有一個(gè)女生說問到她都想哭了，招架不住。11點(diǎn)多時(shí)候跟前臺(tái)的陸姨聊了一下。。。。

等到11點(diǎn)半陳經(jīng)理叫我過去面試，首先是自我介紹，大概說了三分鐘，然后他問我當(dāng)時(shí)為什么報(bào)廣藥，當(dāng)時(shí)是以怎樣的心態(tài)報(bào)廣藥的，然后我說首先我喜歡藥學(xué)這個(gè)專業(yè)，其次廣藥是中國(guó)三個(gè)藥科院校之一，第三，廣藥是在大學(xué)城，我很喜歡。然后緊跟著他就問我：當(dāng)時(shí)就是因?yàn)閺V藥是在大學(xué)城所以選額廣藥對(duì)嗎？一聽，發(fā)現(xiàn)這是個(gè)陷阱，于是我趕緊說，不是的，最重要的是我喜歡藥學(xué)這個(gè)專業(yè)，然后他問我為什么喜歡讀藥而不是讀醫(yī)呢？我blablabla跟他說了一通，然后他問我爸爸是做什么的，媽媽是做什么的，家里一共有幾個(gè)兄弟姐妹等等這些了解家庭背景，然后我如實(shí)的回答了他，然后我還說了我爸對(duì)我的人生的影響和教育。接著他問我在大學(xué)期間哪一件事情是我覺得是最成功的？（這是必問題，所以昨晚我已經(jīng)準(zhǔn)備好）所以這個(gè)問題我回答的還不錯(cuò)。然后就針對(duì)我簡(jiǎn)歷問了一些問題。問我當(dāng)時(shí)做空中英語(yǔ)雜志的時(shí)候是怎么做的？是如何向新生推銷？然后叫我就當(dāng)他是一位大一新生，模擬一下當(dāng)時(shí)的情景，我是如何向新生推銷的。。于是就開始模擬推銷，模擬推銷過程中我覺得發(fā)揮的還很不錯(cuò)的，從陳經(jīng)理的臉上也發(fā)覺得到。在模擬的后半段，他說他家庭很困難，沒錢買我們的雜志，問我是否對(duì)貧困生有優(yōu)惠，然后我跟他說很抱歉，我們雜志社目前沒有這方面的優(yōu)惠，不過我可以多送了一些禮物，然后他說他不要禮物就是想能不能在價(jià)格方面優(yōu)惠。于是我就跟他說：師弟，非常的抱歉，這個(gè)我做不了主，不過沒關(guān)系，我會(huì)想我的經(jīng)理反應(yīng)這個(gè)問題，看能不能給你一個(gè)優(yōu)惠，然后我說師弟，那我先把這本雜志樣本放在你這里，你先了解學(xué)習(xí)一下我們的雜志，相信你會(huì)喜歡它的，如果到時(shí)需要的話我再過來給你登記哦！然后留下電話給他。。。。

模擬就這樣結(jié)束，其實(shí)模擬推銷是有一個(gè)套路的，預(yù)料的結(jié)果肯定是他不接受你的產(chǎn)品的。但這時(shí)做好鋪墊工作就好，比如可以留下樣本什么的。如果是化妝品可以留下試用裝或者禮品之類的。以便給自己留下下一個(gè)機(jī)會(huì)。

完后。他問我：你覺得你最大的困難是什么？暈啊，之前竟然忘記了考慮這個(gè)問題。所以當(dāng)時(shí)一時(shí)想不起該說最大的困難是什么好。急忙之中就說最大的困難可能是學(xué)習(xí)和兼職方面時(shí)間的安排。。一說出這個(gè)就想給自己一個(gè)巴掌。很白癡的回答。。然后他問我是怎么安排時(shí)間的。然后就說了一下。。。完了，他說在一到兩個(gè)星期內(nèi)會(huì)給我通知，然后跟他道別，就跑去地鐵回校。感覺沒什么希望了、、、、回到學(xué)校叫了個(gè)外賣。剛好在吃飯的時(shí)候，陳經(jīng)理就打電話過來說下午3點(diǎn)半能不能再來公司面試，孔

經(jīng)理要面試你。我說好啊，可以。謝過他后，繼續(xù)吃飯，看鐘已經(jīng)2點(diǎn)了。。于是急忙的穿起裝備坐地鐵趕過去公司。因?yàn)檫^去那邊也需要一個(gè)鐘。。

來到公司，人不多，面試的只有我一個(gè)人，所以在那里等待的時(shí)候很緊張，為了避免自己的緊張也讓別人覺得自己不是浪費(fèi)時(shí)間，于是拿輝瑞的一下產(chǎn)品雜志閱讀了一下。然后再過去前臺(tái)跟陸姨聊天。。覺得陸姨人真的很好，怪不得里面的人都那么喜歡和她開玩笑、、、在里面等到了差不多四點(diǎn)，那個(gè)孔經(jīng)理才回來，然后就開始面試。。

首先也是自我介紹，還是按上午的自我介紹說了一下。然后孔經(jīng)理就開始問我問題。都是針對(duì)簡(jiǎn)歷里面的實(shí)踐經(jīng)歷進(jìn)行提問。

第一問題：你當(dāng)時(shí)做能量水機(jī)市場(chǎng)推廣的時(shí)候，你們的8個(gè)人當(dāng)中你是充當(dāng)什么角色。

第二個(gè)問題，你當(dāng)時(shí)是在那個(gè)區(qū)域做過推廣？我說在越秀區(qū)，他問：越秀區(qū)哪些小區(qū)，然后我舉例一個(gè)小區(qū)給他，問：你為什么被安排到這個(gè)區(qū)？答：當(dāng)時(shí)我的負(fù)責(zé)人是這樣安排的，他緊跟著問：你知道為什么你的負(fù)責(zé)人這樣安排嗎？暈啊，拿他沒辦法，我就直接說孔經(jīng)理，不好意思，我也不清楚當(dāng)時(shí)我的負(fù)責(zé)人為什么這樣安排我的、、、、、他問不到原因后，然后就問我另外一個(gè)問題。

問：你做過空中英語(yǔ)雜志是吧？我說是。

問：那你是負(fù)責(zé)哪些學(xué)校的？ 答：我負(fù)責(zé)了廣藥和廣外兩所高校，問：當(dāng)時(shí)是你一個(gè)人負(fù)責(zé)的嗎？答：是的，不過當(dāng)時(shí)一共招募了三十多名征訂員。

問：你是怎么去廣外做推廣的？答：當(dāng)時(shí)招募了30多名征訂員，有來自廣藥的和廣外的，而廣藥和廣外的新生報(bào)到不是同一個(gè)時(shí)間的。所以當(dāng)時(shí)就可以錯(cuò)開時(shí)間，先做廣藥，然后再做廣外。

問：那當(dāng)時(shí)是廣外做的量多還是廣藥多的量多呢？答：廣藥，問：為什么廣藥做的多呢? 答：首先呢，廣藥和廣外學(xué)生的英語(yǔ)基礎(chǔ)不一樣的，廣外學(xué)生的英語(yǔ)基礎(chǔ)相對(duì)比較好一點(diǎn)，而廣外的學(xué)生可能會(huì)有更多的選擇。我們的雜志相對(duì)是比較基礎(chǔ)的，所以非常適合廣藥的學(xué)生學(xué)習(xí)，所以廣藥做的比較好一點(diǎn)。

問：那廣外學(xué)生他們有哪些更多的選擇呢？ 答：其實(shí)呢，當(dāng)時(shí)的英語(yǔ)雜志或報(bào)刊類的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)是非常激烈的，大概有十來種不同的英語(yǔ)產(chǎn)品。比如瘋狂英語(yǔ)，英語(yǔ)周報(bào)，大學(xué)英語(yǔ)等等。

問：你在市第八人民醫(yī)院藥劑科見習(xí)過是吧？可以說一下你在里面的收獲嗎？ 答：當(dāng)時(shí)我們輪崗的，一共有四周的見習(xí)時(shí)間，一共去了四個(gè)不同地方，第一個(gè)星期是中心藥房，也就是對(duì)住院部供藥的。第二個(gè)星期是在藥劑科，幫忙處理編輯處方說明書的電子版，第三個(gè)星期是在中藥房，第四個(gè)星期是在西藥房。在整一個(gè)見習(xí)過程當(dāng)中收獲最多的就是跟藥房里面的老師相處的很好，里面的老師都很好，特別是中藥房的陳老師郭老師特別好，還有西藥房的師姐。他們對(duì)我非常關(guān)心，由于那時(shí)我想打乙肝育苗，而需要先做兩對(duì)半檢查，那時(shí)西藥房的一位老師為了讓我減少費(fèi)用，還特意幫我做了一個(gè)免費(fèi)掛號(hào)費(fèi)和兩對(duì)半讓我節(jié)省了44元。我真的很感動(dòng)。

問：你說說在中心藥房，主要有什么藥？ 答：主要是一些肝病藥和傳染病藥

問：具體是什么藥？說幾個(gè)商品名暈死，都忘記了，想不起來啊、停頓了一下。也很著急。但是不說肯定不行的。于是就說比如甘露醇，重組a干擾素，水溶性維生素，脂溶性維生素等等。

問：甘露醇是什么用的？暈啊。忘記了是干嘛用的。想了一下想不出來，就說，孔經(jīng)理，不好意思，我不太記得了。

問：重組a干擾素是治療什么的？答：治療肝病的、、問：治療那些肝病，甲肝，乙肝，丙肝？ 答：主要是治療乙肝。。哎，怪就怪自己之前沒認(rèn)真在藥房學(xué)習(xí)。

問：它一般是放在哪里的？答：一般是放在冰箱的，問：為什么要放在冰箱 ？答：因?yàn)樗枰蜏乇４?，因?yàn)樗巧镏破?，溫度過高它會(huì)失效

問：那一般冰箱需要幾度？ 想了一下就說零度。。但是又想說是2~3度。。哎，常識(shí)，自己竟然連這個(gè)都不知道，真是太丟臉了、、、（確切是2~10度）、、、哎、、、問：那它的有效期是多少？暈死。。都忘記了，以前沒有注意看說明書，本來想說1到2年。。但又怕說錯(cuò)了。。所以干脆承認(rèn)不知道。就說，不好意思，當(dāng)時(shí)沒有留意有效期。哎，這樣的回答自己都想給自己巴掌、、完了。。他說你現(xiàn)在可以問我一到兩個(gè)問題。。

我說：孔經(jīng)理，可不可以給我剛才的表現(xiàn)評(píng)價(jià)一下呢？

答：我們一般不當(dāng)面評(píng)價(jià)的、、、停頓了一下，說：在回答重組a干擾素為什么需要低溫保存時(shí)，不應(yīng)該用籠統(tǒng)的詞語(yǔ)說。比如你剛才應(yīng)該說重組a干擾素因?yàn)樗鼘儆诘鞍踪|(zhì)，而蛋白質(zhì)在高溫下容易變質(zhì)，失去生物活性。而不應(yīng)該說因?yàn)樗巧镏破?。作為廣藥的藥學(xué)的學(xué)生，不應(yīng)該不這些非專業(yè)的名字表述，太籠統(tǒng)了、、然后他如果你沒有問題的話，那我們今天的面試就到這里結(jié)束，到時(shí)是否有通知陳經(jīng)理再給你通知。。然后謝過孔經(jīng)理。跟陸姨說拜拜。。

一出來，感覺剛才的表現(xiàn)太糟糕了、、、、、、竟然問到藥房的這些問題都不會(huì)回答。。哎。真怪當(dāng)時(shí)藥房見習(xí)沒有用心是留意那些藥品以及藥品的作用、、、從中自己也學(xué)到不管做什么事情都需要用心去做。。這樣自己才有所收獲。否則將是在浪費(fèi)自己的時(shí)間，浪費(fèi)自己的生命、、、、阿尼陀佛、、、、、、、、輝瑞啊輝瑞，你就那么喜歡壓力面試嗎？怪不得上午面試出來的那些人臉色都不太好看?？磥矶际潜荒銈儔旱牟恍辛?。。

不知道是否有沒有三面的通知。。但不管怎么樣。都非常感謝陳經(jīng)理和孔經(jīng)理。。是他們給了我這次的面試機(jī)會(huì)。。同時(shí)也非常感謝黃經(jīng)理的推薦。。感謝輝瑞給我這次的面試經(jīng)歷、、、、在輝瑞里面感覺真的非常好，他們就像一個(gè)大家庭，他們之間的相處非常和睦，特別是前臺(tái)的陸姨真的很好人，很多人都喜歡和她開玩笑，逗她。。。

在這里非常感謝盟友的幫助，在聯(lián)盟里學(xué)到了很多東西，今天也把我自己的面試經(jīng)歷發(fā)上來，希望給大家有所幫助。也希望各位盟友給小弟一些建議。。找出面試過程當(dāng)中哪些回答的不好，怎樣回答會(huì)更好。。謝謝大家了、。、、: G$ a, b9 ?+ o2 W8 R7 u)S+ N8.A

!K$ B“ d/ i% n$ u`5 N” , }7 F6 B5 S

很抱歉本樓主在5輪后淘汰，一直沒有找出被淘汰的原因。

近日想通了，無論面對(duì)什么單位。一定不要在考官面前表現(xiàn)出過于強(qiáng)的求職欲望，要保持不卑不亢。你必須讓考官認(rèn)為你有足夠的能力勝任職位，而不是渴求施舍。不要在強(qiáng)者面前擺低自己的地位，充分自信，否則會(huì)被看輕而遭淘汰！

第四篇：輝瑞制藥新員工入職通知書

新員工入職通知

王凱，王先生：

您好！

歡迎您入職我們輝瑞制藥有限公司！首先祝賀您成功應(yīng)聘我武漢公司醫(yī)藥代表一職！為確保您報(bào)到的順利進(jìn)行，現(xiàn)將報(bào)到的有關(guān)事項(xiàng)通知如下：

一、報(bào)到時(shí)應(yīng)攜帶的材料：

A.身份證、畢業(yè)證、學(xué)位證、英語(yǔ)等級(jí)證書等原件； B.個(gè)人1寸近期彩色免冠照片6張。具體說明： 1.1.身份證：

每位新員工必須攜帶身份證原件及復(fù)印件兩份，為響應(yīng)國(guó)家政策，盡量攜帶第二代身份證。如無第二代身份證，請(qǐng)拍好第二代身份證照片。1.2.畢業(yè)證、學(xué)位證：

每位新員工必須有畢業(yè)證及學(xué)位證原件。2013屆畢業(yè)生可攜帶學(xué)生證、校園卡或畢業(yè)生推薦表。如因貸款等原因?qū)е峦习l(fā)畢業(yè)證的同學(xué)請(qǐng)自行協(xié)調(diào)學(xué)?；蛳嚓P(guān)部門。

1.3.體檢表一份(肝功能化驗(yàn)單)：不得有甲肝、乙肝、心臟病、冠心病及其他的傳染病，及有較嚴(yán)重的隱性病情（在工作中會(huì)加深，如嚴(yán)重的膽結(jié)石等）；到時(shí)有不符合者一律退回，責(zé)任自負(fù)。

二、薪酬福利:

我們主張，出色的工作應(yīng)當(dāng)?shù)玫匠姓J(rèn)并獲得獎(jiǎng)賞，我公司提供如下一系列薪酬：

A.培訓(xùn)、試用期月薪2150元，轉(zhuǎn)正后和公司簽定正式勞動(dòng)合同后會(huì)有400-1200元的漲幅； B.浮動(dòng)獎(jiǎng)金（根據(jù)每月的成果與績(jī)效及地域的不同而上下浮動(dòng))，同時(shí)享有季度獎(jiǎng)金，年終獎(jiǎng)等獎(jiǎng)金；

C.相關(guān)福利：五險(xiǎn)一金，退休金安排(如，退休金協(xié)議、延期補(bǔ)償)，保險(xiǎn)(如人壽險(xiǎn)、傷殘保險(xiǎn)、公務(wù)旅行意外事故險(xiǎn))，住房公積金，交通補(bǔ)貼，雇員貸款及受企業(yè)補(bǔ)貼的伙食，婚喪嫁娶禮金及慰問金發(fā)放、帶薪年假及往返程車費(fèi)報(bào)銷等；

D.工作時(shí)間為五天8小時(shí)工作制，超出標(biāo)準(zhǔn)工時(shí)，將為員工支付加班工資；

E.每年調(diào)薪一次提供獎(jiǎng)勵(lì)旅游，同時(shí)定有長(zhǎng)期激勵(lì)計(jì)劃，季度成績(jī)優(yōu)秀者，我們將給予外出旅游及培訓(xùn)的機(jī)會(huì)。

F.公司統(tǒng)一安排員工的食宿：提供三房一廳兩人一居室的公寓住宿和一頓工作午餐。早晚餐您個(gè)人自理，水電費(fèi)您和室友平攤。

三、報(bào)到接站安排：

報(bào)到時(shí)間為（2013年09月04日下午5點(diǎn)之前）。訂購(gòu)票后，請(qǐng)及時(shí)與接待主管取得聯(lián)系，并匯報(bào)所乘車次、始發(fā)時(shí)間、到站時(shí)間，否則恕不接待。報(bào)到地點(diǎn)：廣東省韶關(guān)市長(zhǎng)富工業(yè)園 接待主管：薛主管 聯(lián)系電話：*** 接站地點(diǎn)：廣東韶關(guān)火車東站、韶關(guān)客運(yùn)總站、韶關(guān)站（高鐵）

接站時(shí)間：（2013年09月03日——2013年09月04日）（早8：00－下午20：00接站）

到廣州白云機(jī)場(chǎng)的新員工：白云機(jī)場(chǎng)->廣州東（廣州）->韶關(guān)火車站->報(bào)告接待部，聽從安排，請(qǐng)注意旅途安全，小心保管好隨身行李及貴重物品。

四、住宿安排：

報(bào)到當(dāng)天由接待人員統(tǒng)一安排住宿并配備住宿用品，您個(gè)人只需攜帶衣物等私人用品即可。

五、其他安排：

5．1．托運(yùn)事項(xiàng)：公司不辦理接收托運(yùn)事宜。如您已托運(yùn)到公司，請(qǐng)自行到報(bào)到處領(lǐng)取行李單并辦理相關(guān)手續(xù)，期間產(chǎn)生的費(fèi)用自行負(fù)擔(dān)。

5．2．報(bào)到相關(guān)票據(jù)：請(qǐng)保存好您來我公司應(yīng)聘路途當(dāng)中產(chǎn)生的費(fèi)用相關(guān)收據(jù)及票據(jù)，如車票等，以備日后報(bào)銷之用。

5．3.到后第二天由公司統(tǒng)一安排體檢，然后進(jìn)行入廠培訓(xùn)。

以上請(qǐng)各位新員工周知！如有疑問，請(qǐng)聯(lián)系接待主管！

溫馨提示：

1、廣東省韶關(guān)市最近氣溫大概在25-35度左右，早晚溫差較大，請(qǐng)攜帶兩套厚重的衣物，同時(shí)帶上一套正裝及運(yùn)動(dòng)服；

2、旅途中注意自己的人身、財(cái)產(chǎn)安全；

3、手機(jī)充好電，方便和家人、朋友、公司聯(lián)系。

輝瑞制藥人力資源部

2013年09月02日

第五篇：輝瑞GCP培訓(xùn)c

使用了一種名為抗鏈奇藥（strep elixir）的產(chǎn)品，美國(guó)有數(shù)百名兒童死亡。這個(gè)藥物是一種治療鏈球菌感染的復(fù)方制劑，由磺胺加乙烯乙二醇制成。之前沒有人知道乙烯乙二醇對(duì)人體有毒性作用，當(dāng)這個(gè)悲劇發(fā)生時(shí)，公眾再次到國(guó)會(huì)抗議示威，后來通過了“食品、藥物和化妝品法”。

第一個(gè)案例是Willowbrook州立學(xué)校事件?；加兄橇Πl(fā)育遲緩的兒童被接種了肝炎病毒以觀察疾病的進(jìn)程和發(fā)現(xiàn)何種方法可以保護(hù)人們免患疾病。

第二個(gè)案例是猶太慢性病醫(yī)院事件。終末期的患者被接種活癌細(xì)胞以觀察癌癥能否以這種方式傳播。最后的一個(gè)事件非常悲慘，Tuskegee實(shí)驗(yàn)。在該實(shí)驗(yàn)中，從1930～1970年間阿拉巴馬的一組黑人患了梅毒后多年未予以治療，以觀察梅毒的自然病程。

ICH確立了兩個(gè)主題，第一，是使在全球無論何地進(jìn)行的臨床研究都遵守同樣的規(guī)則成為可能，第二，ICH GCP 涵蓋了我們?cè)谘芯恐袘?yīng)關(guān)注的三個(gè)主要問題，1.保護(hù)受試者，2.試驗(yàn)的科學(xué)性，3.完整真實(shí)性。

有兩個(gè)很好的例子，即阿司匹林和青霉素。在20世紀(jì)初期，一個(gè)名叫Felix Hoffman的德國(guó)化學(xué)家在幫助他的父親治療關(guān)節(jié)炎的時(shí)候發(fā)現(xiàn)了阿司匹林。青霉素則完全改變了醫(yī)學(xué)實(shí)踐。在我們擁有了抗生素后，感染性疾病的過程從此被完全改變了。

FDA提出了臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的概念。最終ICH提供了實(shí)施臨床研究中全球性的指導(dǎo)原則。

ICH GCP指導(dǎo)原則。第一稿在1990年的ICH上提及，被稱為Step 1。以后又提出了的四稿分別稱為Step

2、Step

3、Step 4和Step 5。Step 4是最后一個(gè)草稿的版本，在1996年提交或建議三個(gè)地區(qū)分別予以通過。Step 5是ICH GCP指導(dǎo)原則的最新版本，為終稿并得到貫徹執(zhí)行。該版本的日期是1997年1月。

ICH GCP指導(dǎo)原則包括8部分，分列如下：

第一部分為術(shù)語(yǔ)表。術(shù)語(yǔ)表是ICH GCP指導(dǎo)原則的相當(dāng)重要的部分，因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)的實(shí)施過程中，歷史上第一次為研究者、申辦者和倫理委員會(huì)制訂出了通用的共同語(yǔ)言。

第二部分的題目是“藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的基本原則”，列出了ICH GCP的13條原則。

Good Pratice in Clinical Research

95-1 第三部分是對(duì) “機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)”(美國(guó)、加拿大)、或稱之為“獨(dú)立的倫理委員會(huì)”(美加以外的其他地區(qū))的要求條件。這部分列出了該委員會(huì)的作用、職責(zé)和組成。

第四部分是研究者在實(shí)施臨床研究時(shí)的責(zé)任。第五部分是申辦者的責(zé)任。

第六部分包括了臨床試驗(yàn)方案及方案修訂的要求。

第七部分是在制訂研究者手冊(cè)時(shí)申辦者的責(zé)任。研究者手冊(cè)的擁有者一般是申辦者。研究者手冊(cè)是一個(gè)非常重要的文件，提供給研究者，且在大多數(shù)情況下，須在臨床研究或臨床方案獲得通過前提供給倫理委員會(huì)。研究者手冊(cè)包括了試驗(yàn)藥品現(xiàn)有的所有臨床前和臨床安全性資料。

第八部分稱為是“基本文件”，是ICH GCP的核心內(nèi)容，被分為兩部分。第一部分是在臨床試驗(yàn)前、進(jìn)行中、和完成后對(duì)研究者所要求的基本文件以及對(duì)申辦者要求的基本文件。

ICH GCP指導(dǎo)原則包括13項(xiàng)基本原則。所有的原則均基于赫爾辛基宣言。

第一項(xiàng)原則是，實(shí)施臨床試驗(yàn)需符合源于赫爾辛基宣言中的倫理原則，同時(shí)與臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范和當(dāng)?shù)氐姆ㄒ?guī)相符合。

第二項(xiàng)原則是，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)以前，需權(quán)衡可預(yù)見的危險(xiǎn)和不便與給受試者和社會(huì)可能帶來的益處。只有在可預(yù)期的益處超過危險(xiǎn)時(shí)才可開始和繼續(xù)臨床試驗(yàn)。

第三項(xiàng)原則：受試者的權(quán)利、安全和健康將是最主要的考慮因素，它們應(yīng)置于社會(huì)的和科學(xué)的利益之上。

第四項(xiàng)原則：已有的試驗(yàn)用藥品的臨床前與臨床資料須足以支持?jǐn)M進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

第五項(xiàng)原則：臨床試驗(yàn)須具備科學(xué)性并在試驗(yàn)方案中有詳細(xì)明確的描述。對(duì)試驗(yàn)方案的要求在ICH GCP指導(dǎo)原則中也有陳述。

第六項(xiàng)原則：臨床試驗(yàn)的實(shí)施需遵照試驗(yàn)方案進(jìn)行，試驗(yàn)方案須已獲得了機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)或獨(dú)立倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)或支持意見。這意味著在獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)之前，臨床試驗(yàn)不能啟動(dòng)。

第七項(xiàng)原則：為受試對(duì)象提供醫(yī)療服務(wù)及為其作出醫(yī)療決策總是有資格的醫(yī)師或牙醫(yī)的責(zé)任。這意味著，無論誰(shuí)是主要研究者，為受試對(duì)象提供醫(yī)療服務(wù)的必須是有資格Good Pratice in Clinical Research

95-2 的醫(yī)師。

第八項(xiàng)原則：每個(gè)參與臨床試驗(yàn)的人員應(yīng)具備一定資格，如接受過相關(guān)的教育、培訓(xùn)和有以往工作的經(jīng)歷。通常，確定所有參與臨床試驗(yàn)的人員確已通過教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)獲得了資格是申辦者的責(zé)任，而這常需要在試驗(yàn)前通過實(shí)地訪問、會(huì)見和面試研究人員來落實(shí)，也可通過查看研究人員的簡(jiǎn)歷(CV)來確定。

第九項(xiàng)原則：在參加臨床試驗(yàn)前應(yīng)獲得每個(gè)受試者的出于自愿的知情同意。這一點(diǎn)非常重要，在臨床試驗(yàn)開始前一定要獲得受試者的自愿給予的知情同意，否則不能篩選或入選。

第十項(xiàng)原則：所有的臨床試驗(yàn)信息應(yīng)以某種方式記錄、處置和保存，以便可以準(zhǔn)確的報(bào)告、解釋和核實(shí)。

第十一項(xiàng)原則：可以辨別受試者身份的記錄應(yīng)妥善保密。

第十二項(xiàng)原則：臨床試驗(yàn)用藥品的制備、處置和保存應(yīng)與適用的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)相符合。GMP較GCP更早存在，且世界上很多國(guó)家為試驗(yàn)用藥品的制備和處置制訂了相應(yīng)的GMP標(biāo)準(zhǔn)。在臨床試驗(yàn)中藥品的使用應(yīng)與被批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案一致。在試驗(yàn)方案中，有專門針對(duì)試驗(yàn)用藥品的處置和保存提供詳細(xì)指導(dǎo)的章節(jié)。

第十三項(xiàng)原則：確保臨床試驗(yàn)各方面質(zhì)量的系統(tǒng)和程序應(yīng)得到貫徹，而這通常是申辦者的責(zé)任。

綜上所述，我們已復(fù)習(xí)了ICH GCP的指導(dǎo)原則，看到了它的發(fā)展歷程和內(nèi)容，也看到了ICH GCP指導(dǎo)原則的組成部分，還討論了術(shù)語(yǔ)表在全球臨床試驗(yàn)中起到的通用語(yǔ)言的角色。我們復(fù)習(xí)了ICH GCP目前的版本，并指出它是指導(dǎo)原則的最終版本。雖然經(jīng)歷了多次修訂，最近的版本是1997年1月17日修訂的，包括了一個(gè)“指導(dǎo)原則注意事項(xiàng)”的附錄(1997年9月8日補(bǔ)充)。

Good Pratice in Clinical Research

95-3 第四講

機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)/倫理委員會(huì)

Dr.Alan Moses

我是Alan Moses博士，是Joslin糖尿病中心的首席醫(yī)生和資深副院長(zhǎng)，輝瑞GCP培訓(xùn)項(xiàng)目的參與者。本章講述的是機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（IRB），或獨(dú)立的倫理委員會(huì)（IEC）。這是一個(gè)重要題目，因?yàn)樗俏覀冏鳛榕R床研究者工作中的核心問題。

臨床研究的倫理基礎(chǔ)主要來自于糾正歷史上某些研究者所犯的罪行，對(duì)此有所認(rèn)識(shí)很重要。從納粹戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)期所犯的罪行，紐倫堡審判，到赫爾辛基宣言最終在世界范圍內(nèi)建立了臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)和倫理規(guī)范。這些標(biāo)準(zhǔn)仍在繼續(xù)發(fā)展。我們面臨的重大挑戰(zhàn)之一是參與這個(gè)過程，發(fā)現(xiàn)問題并盡力解決，在人體試驗(yàn)研究中保護(hù)作為受試者的病人。

赫爾辛基宣言的成果之一是認(rèn)識(shí)到涉及人體的研究必須遵守已被接受的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，必須以可靠的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究為基礎(chǔ)。這意味著并不是每一個(gè)研究設(shè)想都適合進(jìn)行人體試驗(yàn)，我們需要深入分析其科學(xué)基礎(chǔ)，要在開始設(shè)計(jì)可能給人類帶來潛在風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)前就確定這個(gè)設(shè)想是有科學(xué)依據(jù)的。

赫爾辛基宣言建立的安全措施之一是人體研究的方案需要由適當(dāng)和獨(dú)立的委員會(huì)，即機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（IRB）或獨(dú)立的倫理委員會(huì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以審議、評(píng)價(jià)和指導(dǎo)。人體研究只能由有資格的研究人員進(jìn)行。對(duì)受試者的責(zé)任總是落在具有醫(yī)學(xué)資格的研究人員身上。

這意味著，試驗(yàn)的主要研究者對(duì)入選受試者、實(shí)施臨床試驗(yàn)、數(shù)據(jù)分析以及最后將資料轉(zhuǎn)交給申辦者或在醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表負(fù)有最終的責(zé)任。受試者的權(quán)利必須受到尊重。這是所有人體試驗(yàn)的核心。我們必須認(rèn)識(shí)到如果危害不可預(yù)知，應(yīng)避免該試驗(yàn)。如果危害大于獲益，應(yīng)中止試驗(yàn)。如果在臨床試驗(yàn)中發(fā)生意外的副作用，必須進(jìn)行確認(rèn)、討論，試驗(yàn)可能被中止以避免更多人出現(xiàn)副作用。

研究者應(yīng)保證任何發(fā)表之結(jié)果的正確性。不應(yīng)發(fā)表不符合倫理規(guī)范的研究結(jié)果。目前，幾乎所有醫(yī)學(xué)雜志都要求發(fā)稿前提供該研究方案已獲倫理委員會(huì)或IRB批準(zhǔn)的保證。這是又一個(gè)保證受試者在人體試驗(yàn)中受到恰當(dāng)對(duì)待的安全措施。

在人體試驗(yàn)中，研究的目的要與受試者潛在的危險(xiǎn)相對(duì)應(yīng)分析。這就引出了風(fēng)險(xiǎn)/效益比的概念，當(dāng)然通常應(yīng)該是獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。每一項(xiàng)試驗(yàn)均應(yīng)仔細(xì)比較給受試者帶來Good Pratice in Clinical Research

95-4 的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)和獲益。我們認(rèn)識(shí)到有些風(fēng)險(xiǎn)是無法預(yù)知的，當(dāng)它們發(fā)生時(shí)，必須進(jìn)行分析，如有不可接受的風(fēng)險(xiǎn)則須改變?cè)囼?yàn)方案或中止試驗(yàn)。重要的是，對(duì)受試者的關(guān)心必須勝過科學(xué)和社會(huì)的利益。一會(huì)兒我們將回頭再次討論這一概念。

赫爾辛基宣言確定的一般性原則包括將倫理委員會(huì)定義為進(jìn)行人體研究的法律和倫理方面的必需條件。實(shí)際上，倫理委員會(huì)的目的在于保護(hù)受試者、研究人員、申辦者以及申辦機(jī)構(gòu)的權(quán)利。

當(dāng)倫理委員會(huì)正常運(yùn)行時(shí)，所有方面的權(quán)利都會(huì)得到保護(hù)，我們會(huì)對(duì)該臨床試驗(yàn)更放心。試驗(yàn)方案在得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，可以保證所申請(qǐng)的研究把受試者的潛在危險(xiǎn)減少到了最低限度。還是風(fēng)險(xiǎn)/效益比的概念：如果風(fēng)險(xiǎn)低，獲益會(huì)更大。

受試者的風(fēng)險(xiǎn)必須與預(yù)期獲益有合理的關(guān)系，我們?cè)俅螐?qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)/效益比，也與研究的重要性和可能得到的科學(xué)知識(shí)有合理的關(guān)系。的確，試驗(yàn)是否合理取決于試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)對(duì)人群的價(jià)值而不是對(duì)試驗(yàn)中特定的個(gè)體的價(jià)值。這里有一個(gè)明顯的矛盾，一方面，我們讓個(gè)體受試對(duì)象參加試驗(yàn)，盡力保護(hù)他們的安全，保障他們的權(quán)利，另一方面，我們進(jìn)行臨床試驗(yàn)并非是為了所入選的個(gè)體受試者的利益，而是為了人群和社會(huì)整體的利益。

倫理委員會(huì)必須保證挑選受試者是公平的。這意味著婦女和少數(shù)民族應(yīng)被包括在試驗(yàn)中，以使所有人共同分享益處和承擔(dān)試驗(yàn)的負(fù)擔(dān)。研究中包括不同類型的對(duì)象還有另一個(gè)重要意義，即研究結(jié)果將可以被推廣至整個(gè)人群，我們將在生物統(tǒng)計(jì)學(xué)和人體研究的講座中再次討論這些問題。

倫理委員會(huì)要求獲得有效的書面知情同意并有記錄。知情同意不僅只是一張紙上的簽名，我們以后將在其他講座中討論這一點(diǎn)。知情同意是一個(gè)教育受試者和鼓勵(lì)其參與的過程，不只是為了入選受試者，它亦保證試驗(yàn)的進(jìn)行有始有終。知情同意是我們進(jìn)行所有人體研究的基礎(chǔ)。

一般性原則還包括要有充分的條款保護(hù)受試者的隱私，維護(hù)資料的保密性。這些保密的資料需要提交給申辦者或管理機(jī)構(gòu)審核，可能是在試驗(yàn)中或在資料已提交給管理機(jī)構(gòu)過后。

受試者應(yīng)理解申辦者和管理機(jī)構(gòu)有權(quán)翻閱他們的詳細(xì)資料，但他們還應(yīng)了解這些資料不會(huì)提供給公眾。重要的是，倫理委員會(huì)和試驗(yàn)方案中必須保證有恰當(dāng)?shù)陌踩胧┍ood Pratice in Clinical Research

95-5 護(hù)可能的弱勢(shì)人群，例如妊娠婦女、未出生的胎兒、兒童、有精神障礙者、因急病而不能常規(guī)完成知情同意者、昏迷者、阿爾茨海默病或其他形式的癡呆患者、以及另一組人群，包括犯人和軍人。極為重要的是，應(yīng)通過適當(dāng)?shù)奈募?duì)所有可能成為臨床試驗(yàn)對(duì)象的人群進(jìn)行保護(hù)，并審核入選他們進(jìn)入臨床試驗(yàn)的道德標(biāo)準(zhǔn)。

倫理委員會(huì)也說明了研究者的義務(wù)。對(duì)所有的臨床研究者來說, 認(rèn)識(shí)到臨床試驗(yàn)實(shí)際上是研究者和受試者之間的伙伴關(guān)系非常重要。雙方的權(quán)利均應(yīng)明確并得到尊重。如前所述，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)盡可能使參加者的風(fēng)險(xiǎn)和壓力最小。必須制定規(guī)定，確保對(duì)受試者的全程關(guān)心，不僅在特定試驗(yàn)過程中，而且在試驗(yàn)中發(fā)生任何不幸事件時(shí)，并延續(xù)到試驗(yàn)結(jié)束或受試者退出試驗(yàn)后。在受試者的風(fēng)險(xiǎn)逐漸明顯或可能與試驗(yàn)獲益不相容時(shí)，研究者有責(zé)任中止試驗(yàn)。許多大型臨床試驗(yàn)設(shè)有安全數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)，他們會(huì)不間斷地查看數(shù)據(jù)，以發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)進(jìn)行中的副作用或嚴(yán)重事件。實(shí)際上他們有權(quán)利中止一項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)。研究者有責(zé)任發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并向倫理委員會(huì)和申辦者報(bào)告，在某些情況下直接向管理機(jī)構(gòu)報(bào)告。

這是關(guān)于倫理委員會(huì)第一部分的結(jié)尾，我們將繼續(xù)詳細(xì)討論倫理委員會(huì)的構(gòu)成及其責(zé)任。

機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)/倫理委員會(huì)（2）

在倫理委員會(huì)的第一部分中，我們討論了人體研究的倫理基礎(chǔ)，研究者對(duì)受試者所負(fù)的責(zé)任以及風(fēng)險(xiǎn)/獲益比的概念。在這一部分中我們將更詳細(xì)的討論倫理委員會(huì)的結(jié)構(gòu)和成員組成，以及它對(duì)研究者和研究機(jī)構(gòu)所負(fù)的責(zé)任。一般認(rèn)為一個(gè)倫理委員會(huì)至少由5人組成。這是由最近的 ICH(國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì))GCP指導(dǎo)原則所規(guī)定的。增加成員常常是合適的，這取決于特定機(jī)構(gòu)進(jìn)行的特定類型的研究。倫理委員會(huì)應(yīng)由背景不同的人員組成，這一點(diǎn)很重要。

倫理委員會(huì)里應(yīng)有科學(xué)專家以便恰當(dāng)?shù)卦u(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)中常見的研究活動(dòng)涉及的范圍，應(yīng)由當(dāng)?shù)夭煌詣e，不同種族和不同文化背景的成員組成。這自然會(huì)有助于入選代表不同性別和不同少數(shù)民族及種族背景的受試者。并不是每個(gè)國(guó)家都需要具備這種多樣性，了解這一點(diǎn)很重要。但如果是在美國(guó)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（或IND）下進(jìn)行一項(xiàng)用于藥品注冊(cè)的試驗(yàn)研究，則多樣性就成為FDA接受該試驗(yàn)的一種要求。倫理委員會(huì)中應(yīng)Good Pratice in Clinical Research

95-6 至少有一名成員是科學(xué)領(lǐng)域的專家。你們可能記得前面的討論中提到，研究要有科學(xué)的基礎(chǔ)才是合乎倫理的。

倫理委員會(huì)中懂得科學(xué)的成員是真正可以決定科學(xué)上風(fēng)險(xiǎn)/獲益比的人。委員會(huì)中至少有一人應(yīng)是科學(xué)領(lǐng)域之外的專家。對(duì)此，我們將進(jìn)一步進(jìn)行討論。

重要的是，倫理委員會(huì)要有一名成員不受雇于研究所在的機(jī)構(gòu)或該機(jī)構(gòu)的附屬單位，當(dāng)然，參加該機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)除外?？赡軙?huì)需要在倫理委員會(huì)中增加與研究相關(guān)的特殊領(lǐng)域的專門人才，如神職人員、律師、社會(huì)工作者或代表受試者特殊的社會(huì)文化背景的普通人。貫穿審評(píng)的全過程，倫理委員會(huì)中的任何成員對(duì)試驗(yàn)方案均不應(yīng)有利益沖突，因?yàn)檫@將導(dǎo)致研究機(jī)構(gòu)和個(gè)人間的矛盾。當(dāng)然，針對(duì)試驗(yàn)方案向倫理委員會(huì)提供專業(yè)陳述是適宜的。

有時(shí), 倫理委員會(huì)可以根據(jù)自己的判斷邀請(qǐng)其他專業(yè)人才幫助評(píng)價(jià)超出其成員專業(yè)知識(shí)的問題，或作為補(bǔ)充。這些顧問專家以提供資訊的方式參與這一過程，但不參與倫理委員會(huì)同意或不同意某一試驗(yàn)方案的投票。倫理委員會(huì)對(duì)研究機(jī)構(gòu)中進(jìn)行的研究負(fù)有什么責(zé)任呢？ 它擁有判定人體研究的倫理問題的權(quán)力。他們對(duì)該機(jī)構(gòu)臨床研究的所有相關(guān)活動(dòng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，有批準(zhǔn)、要求修改（以獲得批準(zhǔn)）或否決的權(quán)力。

對(duì)以知情同意書的方式傳達(dá)給可能的受試者的信息，倫理委員會(huì)可以批準(zhǔn)或要求修改以獲得批準(zhǔn)。所有受試者均應(yīng)有知情同意的書面文件，還應(yīng)提供給受試者一個(gè)副本，除非倫理委員會(huì)因方案給受試者帶來的危險(xiǎn)微不足道而特別取消這一要求。例如，在臨床試驗(yàn)中，對(duì)已獲得的血液樣本進(jìn)行額外的檢測(cè)，而且是在受試者匿名的條件下進(jìn)行。

倫理委員會(huì)有責(zé)任向研究者和研究單位以書面形式通報(bào)它批準(zhǔn)、不批準(zhǔn)或要求修改所提交之研究申請(qǐng)的決定。對(duì)試驗(yàn)方案的微小修改可以被委員會(huì)按快速或行政程序批準(zhǔn)。倫理委員會(huì)要求修改的決定必須見于其會(huì)議記錄。所有倫理委員會(huì)的會(huì)議均應(yīng)有書面?zhèn)渫?，并在機(jī)構(gòu)中長(zhǎng)期保存。如果倫理委員會(huì)決定否決一項(xiàng)研究，需要以書面形式向研究者通報(bào)做出這一決定的原因，并給予研究者回應(yīng)的機(jī)會(huì)，使他們本人或以書面形式能進(jìn)一步提供資料，以便倫理委員會(huì)重新考慮目前的決定。倫理委員會(huì)還應(yīng)定期對(duì)已批準(zhǔn)的試驗(yàn)進(jìn)行回顧，其時(shí)間間隔可根據(jù)具體試驗(yàn)方案的風(fēng)險(xiǎn)程度決定，但不應(yīng)少于一年一次。這也要求研究者提供研究進(jìn)程和不良事件的書面報(bào)告。倫理委員會(huì)可監(jiān)督或請(qǐng)第三方監(jiān)督知情同意的全過程和研究進(jìn)行的實(shí)際情況，以確保研究是按最初提交給倫理Good Pratice in Clinical Research

95-7 委員會(huì)的方案進(jìn)行的。

對(duì)于倫理委員會(huì)，研究者應(yīng)了解什么呢？當(dāng)然，首先是委員會(huì)主席的辦公室名稱和地址，這便于與委員會(huì)聯(lián)系、提交各種資料。研究者還需要了解倫理委員會(huì)的會(huì)議時(shí)間表，以便及時(shí)提交試驗(yàn)方案。迅速審評(píng)試驗(yàn)方案并給予研究者批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)或需修改的書面意見是倫理委員會(huì)的責(zé)任。研究者應(yīng)根據(jù)倫理委員會(huì)制定的詳細(xì)說明向該倫理 委員會(huì)提交文件，由此保證提交給該倫理委員會(huì)的試驗(yàn)方案的形式相同。這有助于倫理委員會(huì)的評(píng)審，并加快商議過程。研究者還需要有一份倫理委員會(huì)成員的名單，他們的背景以及委員會(huì)遵守ICH GCP的書面聲明。這是藥物臨床試驗(yàn)申辦者的要求。

所以，小結(jié)一下，我們已經(jīng)討論了倫理委員會(huì)的組成及其功能。倫理委員會(huì)是開展人體研究的基本條件，目的是為了保護(hù)受試者，研究者，申辦者和研究機(jī)構(gòu)，確保試驗(yàn)在符合最高倫理標(biāo)準(zhǔn)的情況下進(jìn)行。除此之外，倫理委員會(huì)還是人體研究的倫理問題的論壇。新問題常常出現(xiàn)，我們需要權(quán)衡新的治療方法的科學(xué)價(jià)值和風(fēng)險(xiǎn)，有時(shí)，要在未知超過已知情況下考慮如何進(jìn)行臨床研究。

這方面的例子可以包括基因研究和基因治療，這是美國(guó)過去十年中非常突出的研究課題。對(duì)兒童或其他弱勢(shì)群體的研究仍是個(gè)問題，在某些國(guó)家可能尤為如此，而且可能與某一特定的倫理委員會(huì)的觀點(diǎn)有關(guān)，也代表了該委員會(huì)所在的研究機(jī)構(gòu)的倫理學(xué)立場(chǎng)。安慰劑與活性藥對(duì)照試驗(yàn)的概念是另一個(gè)有爭(zhēng)議的問題。這個(gè)問題在最近的赫爾辛基宣言中被突顯，有建議提出安慰劑研究不應(yīng)被認(rèn)為是道德的。最后，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用新技術(shù)，并最終用于臨床治療這一點(diǎn)常在社會(huì)中被討論。但在臨床試驗(yàn)時(shí)，它們通常最早是在倫理委員會(huì)的會(huì)議室中被討論的。倫理委員會(huì)在指導(dǎo)人體研究中起到重要作用。他們審查人體研究的倫理問題，權(quán)衡新藥物和新治療獲益的科學(xué)價(jià)值與這些治療和藥物可能對(duì)人類造成影響的風(fēng)險(xiǎn)。

這是倫理委員會(huì)對(duì)臨床研究過程總的看法。

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95-8 第五講

知情同意

Dr.Robert Rubin

我叫Robert Rubin。在這一講中，我們將學(xué)習(xí)獲得知情同意的要素和步驟。其中，我們將回顧定義，著重談一下涉及的步驟，指出可能會(huì)出現(xiàn)的特殊情況，并讓大家理解知情同意的內(nèi)容。最后談一下文件的保存。

我們使用的知情同意的定義來源于ICH。其中知情同意被定義為一個(gè)過程，即某個(gè)人通過這個(gè)過程在了解了試驗(yàn)的所有相關(guān)信息之后，自愿表達(dá)他或她參加該項(xiàng)試驗(yàn)的意愿。我要強(qiáng)調(diào)其中兩個(gè)詞語(yǔ)： “過程”和“自愿”。知情同意由書面的、簽有姓名和日期的知情同意書來證明。過程和文件一樣，甚至更加重要，但這兩個(gè)基本條件均應(yīng)具備。

在獲取并記錄知情同意時(shí), 研究者必須遵守相關(guān)法規(guī)的要求。研究者應(yīng)按GCP的要求及源于赫爾辛基宣言的倫理原則去做。

在試驗(yàn)開始前, 研究者必須得到倫理委員會(huì)的批文，批準(zhǔn)知情同意書和其他提供給受試者的書面材料。這不是一個(gè)一次性的活動(dòng)。在臨床研究進(jìn)行中常出現(xiàn)新的相關(guān)信息。相應(yīng)的，知情同意書的修訂需要再次提交給倫理委員會(huì)以獲得再次批準(zhǔn)，一旦批準(zhǔn)，須再次征得受試者的同意。

知情同意的目的是將研究者擁有的研究信息傳達(dá)給受試者或他/她的合法代表。它要求受試者清楚了解風(fēng)險(xiǎn)、其他的治療選擇、可能的獲益、個(gè)人的義務(wù)以及該研究是屬“研究性質(zhì)的”。必須強(qiáng)調(diào)，閱讀和簽署同意書不能確保受試者已理解了其內(nèi)容。提供信息以保證受試者完全理解是研究者及其研究小組成員的主要職責(zé)。

受試者必須被當(dāng)作自主行為人對(duì)待。必須允許受試者做出自主決定，而沒有受到脅迫，并且知情同意必須在任何研究相關(guān)的步驟開始前獲得。知情同意不得包含任何放棄個(gè)人合法權(quán)利的文字。必須提供充分的信息。必須給受試者提供考慮選擇和提出問題的機(jī)會(huì)。單獨(dú)進(jìn)行的知情同意過程必須保證被詢問的個(gè)體充分理解正在進(jìn)行的事情。研究者必須獲得自愿同意，而且必須在研究中提供新的信息。

最后一步是提供受試者同意參加試驗(yàn)的文件證據(jù)。知情同意書必須獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn), 最終由研究者對(duì)獲得的同意負(fù)責(zé)。盡管它是這一過程的核心原則，但研究者并不一定是負(fù)責(zé)從受試者處獲得知情同意的人，知情同意書并非一定要有研究者本人的簽Good Pratice in Clinical Research

95-9 字作證，但這一文件必需要由進(jìn)行談話的人簽字證明。

非常重要的是, 所有口頭和書面信息必須能被受試者理解，尤其是在這樣一個(gè)強(qiáng)調(diào)在不同血統(tǒng)、背景、民族的人群中進(jìn)行研究的時(shí)代。信息必須以受試者流利的語(yǔ)言提供。醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)必須用非醫(yī)學(xué)人士可以理解的文字清楚表述。必須提供給受試者知情同意書的副本。如前所述，如果需要修改知情同意書，需要再次得到倫理委員會(huì)的同意，并由已在試驗(yàn)中的受試者再次簽字。

我們已經(jīng)回顧了知情同意的定義以及這一過程的基本要素。我們將在其后的內(nèi)容中探討如何實(shí)施。

知情同意（2）

在接下來的內(nèi)容中, 我們將討論一些不易獲得知情同意的特殊情況。這些特殊情況是什么呢?

如果臨床試驗(yàn)對(duì)受試者而言沒有可預(yù)期的直接的臨床益處，則該試驗(yàn)須在那些能親自表示同意、并能在知情同意書上簽署姓名和日期的受試者中進(jìn)行。沒有可預(yù)期的臨床直接益處的試驗(yàn)只有在以下情況下，即由受試者本人提供的知情同意可能影響該研究目的的達(dá)成時(shí)，可在受試者的可接受的合法代表的同意下進(jìn)行。另外, 對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)必須非常低，任何負(fù)面影響應(yīng)降到最小限度。該試驗(yàn)不應(yīng)被法律禁止，而且，最重要的是，倫理委員會(huì)已給予該試驗(yàn)書面批準(zhǔn)。

在緊急條件下，當(dāng)受試者不可能預(yù)先同意時(shí)，應(yīng)征得可接受的合法代表(如在場(chǎng))的同意。如果無法找到可接受的合法代表，但若是從其最佳臨床益處出發(fā)，該受試者仍然可以入選。其后必須盡快將試驗(yàn)告知該受試者和/或其可接受的合法代表，并簽署書面知情同意書。

當(dāng)某個(gè)受試者只能在其代表的同意下參與試驗(yàn)，例如兒童或有嚴(yán)重精神障礙或癡呆者，仍然應(yīng)按其能理解的程度告知試驗(yàn)內(nèi)容。如有可能，該受試者應(yīng)在知情同意書上簽署姓名和日期。

如果受試者及其代表不識(shí)字，在整個(gè)知情同意討論中應(yīng)有一位公正的證人在場(chǎng)。在受試者口頭同意參加試驗(yàn)，或他或代表在知情同意書上簽署姓名和日期后，這位公正的證人簽名，證明全部試驗(yàn)內(nèi)容已向該受試者或其代理人解釋清楚。

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95-10 我們?cè)谶@里強(qiáng)調(diào)的是獲得知情同意時(shí)較困難的一些特殊情況。這不意味著知情同意的觀念是不必要的。這里所提供的是確保個(gè)人自主權(quán)和參加研究的主動(dòng)性的變通方法，目的是防止疏忽并確保受試者的權(quán)利受到保護(hù)。

知情同意（3）

在下面的內(nèi)容中, 我們將描述獲得所需的知情同意的技巧。也就是我們將描述知情同意書中的內(nèi)容要素。

首先，應(yīng)明確指出試驗(yàn)包含研究的成份。應(yīng)說明試驗(yàn)的目的。隨機(jī)可能性和必要的試驗(yàn)程序，包括隨訪，必須作出清楚的說明。應(yīng)明確說明試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)性部份，可能的風(fēng)險(xiǎn)和可能的預(yù)期獲益，以及如果他或她選擇不參加試驗(yàn)時(shí)可以選擇的方法。

應(yīng)明確說明發(fā)生傷害事件時(shí)可以獲得的賠償。如果給參加試驗(yàn)的受試者提供報(bào)酬，也應(yīng)予以指出。若有預(yù)期開支，應(yīng)明確指出。應(yīng)說明受試者參加試驗(yàn)是自愿的，而且非常重要的是，受試者可以在任何時(shí)間退出試驗(yàn)，這一點(diǎn)非常明確。

現(xiàn)代臨床研究的關(guān)鍵問題之一是隱私問題。相應(yīng)的，應(yīng)在知情同意書中明確指出可以直接獲取受試者醫(yī)學(xué)資料的人員，并確保為其保密，以及一旦有新的信息將通知受試者和/或他或她的代理人。

應(yīng)在知情同意書上和單獨(dú)一張紙上（如果受試者要求）記錄作進(jìn)一步通知時(shí)或在緊急情況下聯(lián)系人的名單，應(yīng)包括電話號(hào)碼或e-mail地址。注明受試者可能終止試驗(yàn)的原因也很重要

應(yīng)說明試驗(yàn)的預(yù)期時(shí)間，并指出大約有多少人參加試驗(yàn)。受試者應(yīng)理解并同意，研究中收集的其資料將轉(zhuǎn)化為試驗(yàn)分析的一部分，但其本人不會(huì)被單獨(dú)指認(rèn)；即使受試者退出試驗(yàn)，他或她的資料仍將被使用。

一旦簽署知情同意書，研究開始，隨即普遍出現(xiàn)的一個(gè)問題是文件的保存。規(guī)定非常明確。每個(gè)版本的知情同意書的原件應(yīng)與其批文一起放在試驗(yàn)文件夾中。已簽字的知情同意書應(yīng)和該受試者的試驗(yàn)材料或醫(yī)療記錄放在一起妥善保存。

ICH已通過法律，要求所有試驗(yàn)文件在獲得最后一次上市批準(zhǔn)后至少保存兩年。實(shí)際上，我們應(yīng)盡可能避免遺棄或銷毀試驗(yàn)文件。如果你確實(shí)想這么做，你應(yīng)首先就該事與試驗(yàn)的申辦者協(xié)商。

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95-11 在這一節(jié)中，我們已經(jīng)回顧了知情同意的基本內(nèi)容。我想總結(jié)成以下幾點(diǎn)。首先，重點(diǎn)不在于知情同意書（盡管它是這一過程的必備部分），而在于其后面的哲理。我們希望將真實(shí)信息傳達(dá)給受試者，以便得到和證明個(gè)人自主、自愿地同意參加試驗(yàn)。

我們已講述了定義，描述了過程，而且很重要的是，我們也詳細(xì)說明了其它特殊情況下可使用的知情同意過程。最后，我們向大家談到知情同意書中內(nèi)容的實(shí)際意義，還討論了文件保管的問題。

知情同意是合乎倫理的臨床研究的核心，注意這一點(diǎn)的細(xì)節(jié)，必將在臨床研究的完成質(zhì)量上得到回報(bào)。

非常感謝你們的參與。

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95-12 第六講

藥品開發(fā)的分期 Dr.Honorio Silva 大家好，歡迎大家。我叫Honorio Silva，是輝瑞制藥公司醫(yī)學(xué)和注冊(cè)事務(wù)部副總裁。我負(fù)責(zé)的地區(qū)包括非洲、亞洲、拉丁美洲和日本。

這節(jié)課程講述的是藥品的開發(fā)分期。第一部分，我們將探討藥品開發(fā)的總體狀況。第二部分我們將分析藥品開發(fā)過程中的不同時(shí)期。第三部分我們將重點(diǎn)討論與藥品安全性相關(guān)的內(nèi)容以及總體開發(fā)進(jìn)程。講座結(jié)束時(shí)你們將清楚地看到：藥品的開發(fā)是一個(gè)非常復(fù)雜的過程。它不僅必須證實(shí)藥物的有效性和安全性，其結(jié)果還可以為疾病的治療提供其他價(jià)值。

開發(fā)新藥是一種全球性的努力。在這項(xiàng)事業(yè)中，作為一名研究者，你的加入，與其他研究者共同參與是非常重要的。在這整個(gè)過程中有嚴(yán)格的管理，而每個(gè)研究者所起的作用是最基本的。通過提高公眾對(duì)新藥有效性、安全性和價(jià)值方面的認(rèn)識(shí)，你將為藥品的開發(fā)作出巨大貢獻(xiàn)。

為什么要開發(fā)藥品？因?yàn)樗潜匦杵?。只要有治療上的需求，就?huì)有一組人和企業(yè)原意進(jìn)行藥品的開發(fā)。這些新的治療方法是基于對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的了解和針對(duì)新發(fā)的傳染性疾病。

過去，這是一個(gè)被動(dòng)的過程。但是現(xiàn)在，它是長(zhǎng)期而計(jì)劃周密的一種結(jié)果。首先是基于對(duì)藥品真正的需求。其次是存在一個(gè)潛在的市場(chǎng)和存在對(duì)投資回報(bào)的可能。第三，藥品的開發(fā)過程需要一段合理的時(shí)間才能完成。治療上的進(jìn)步是通過藥理學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)療儀器和手術(shù)方法的進(jìn)步而體現(xiàn)的。

我們應(yīng)該慶幸生活在這個(gè)世紀(jì)。如果我們出生在19世紀(jì)，我們的壽命只有39-40歲。在21世紀(jì)，人類的壽命已比原來提高了一倍，在一些歐洲國(guó)家現(xiàn)已達(dá)到75歲左右甚至80歲。這是因?yàn)樯钏降母靖纳啤Ｆ浯?，這樣高的壽命也是因?yàn)槿祟悓?duì)疾病有了更好的診斷方法以及對(duì)新藥的使用。抗生素的發(fā)現(xiàn)和胰島素的使用為人類壽命的延長(zhǎng)做出了重要貢獻(xiàn)。

新型的治療藥物的出現(xiàn)在改善生命質(zhì)量的同時(shí)，也改變了疾病發(fā)展的自然過程。過去我們討論有關(guān)組織藥理學(xué)和細(xì)胞藥理學(xué)，現(xiàn)在我們談?wù)摶蛩幚韺W(xué)。我們對(duì)人類基因Good Pratice in Clinical Research

95-13 組有了更多的了解，便可以根據(jù)疾病遺傳機(jī)制設(shè)計(jì)開發(fā)藥品，這些藥品將對(duì)以往治療沒有效果的人群起作用。其前景是非常樂觀的。在未來的50年內(nèi)，人類將成功地攻破那些曾經(jīng)被認(rèn)為無法或不能治愈的疾病。

藥品的開發(fā)是個(gè)艱巨的挑戰(zhàn)。因?yàn)樗幤返膭?chuàng)新需要在有限的時(shí)間內(nèi)完成。這是因?yàn)樵陂_發(fā)過程中代價(jià)昂貴，利用資源很多。因此需要世界上不同地區(qū)的人群和研究者參與。另外，制藥公司發(fā)現(xiàn)，他們必須聯(lián)合起來，促進(jìn)資源資本的利用，以保證研究的巨大進(jìn)展。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是經(jīng)濟(jì)學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新興學(xué)科。它正顯得日益重要。由于藥品制造有嚴(yán)格的規(guī)章，它的經(jīng)濟(jì)價(jià)值的體現(xiàn)是必須的，但醫(yī)生和公眾對(duì)此缺乏認(rèn)識(shí)。由于缺乏認(rèn)識(shí)而導(dǎo)致的錯(cuò)誤的理解和觀念，需要我們的努力加以改變。醫(yī)生和公眾應(yīng)了解到，藥品的開發(fā)是如何錯(cuò)綜復(fù)雜而且充滿了挑戰(zhàn)。

盡管藥品已遍布全球，但藥品的銷售分布并不均衡。這張幻燈片可以看到：每出售100美元的藥品，其中大約有85%集中在三個(gè)地區(qū)：美國(guó)、歐洲和日本。在發(fā)展中國(guó)家，拉丁美洲、亞洲和非洲，藥品的銷售只占全球藥品市場(chǎng)的14%。因此，制藥公司的業(yè)務(wù)大部分集中在美國(guó)、歐洲和日本。

藥品研發(fā)的主要資金來源是私人企業(yè)。一些學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)參與開發(fā)，但真正的研發(fā)工作是通過醫(yī)藥公司來實(shí)施的。新藥的發(fā)明主要源于美國(guó)和英國(guó)的制藥公司。其次是瑞士、德國(guó)和日本。過去，日本生產(chǎn)的藥品多在國(guó)內(nèi)銷售，后來只有少數(shù)藥品進(jìn)入西方。但是，ICH確定了一項(xiàng)原則：允許來自不同人群的資料共享。我們可以期待，將看到更多的來自日本的新藥。

藥品的研究與開發(fā)代價(jià)高昂。制藥公司總收益的20%以上要用于藥品的研究。這一百分比高于其他類型的高科技公司，比如太空工業(yè)、電子工業(yè)。總的來說，后兩類工業(yè)用于研究的經(jīng)費(fèi)只占其銷售額的4%。而制藥公司要花費(fèi)20%以上。

為什么研究如此昂貴？

因?yàn)槊亢铣?0000個(gè)分子，只有一個(gè)能夠制成新藥進(jìn)入市場(chǎng)。

因?yàn)檫@一過程需要12-15年的時(shí)間。

因?yàn)轭A(yù)計(jì)花費(fèi)需要3-5億美元。

因?yàn)樾枰蠹s有3000-5000個(gè)受試者參加上市前的研究。

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95-14 總之，我們可以說：藥品的開發(fā)需要充足的經(jīng)費(fèi)支持，它代價(jià)昂貴，耗時(shí)很長(zhǎng)。在下面的內(nèi)容中，我們將分析藥品開發(fā)的時(shí)期。

藥品開發(fā)的分期（2）

這一部分我們將詳細(xì)講述藥品的開發(fā)。我們將藥品的開發(fā)分成三個(gè)階段：基礎(chǔ)研究階段、實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物研究階段、臨床研究階段。臨床研究階段還可進(jìn)一步分成4段：第I期至第IV期。

基礎(chǔ)研究中大量時(shí)間花費(fèi)在分子的合成和尋找。然而，更多的時(shí)間將投入到實(shí)驗(yàn)階段和人體的臨床藥理階段。需要特別指出：臨床藥理階段由兩部分組成：治療探索期（I期和II期）和治療確證期（III期和IV期）。

在I期試驗(yàn)中，我們需要觀察機(jī)體對(duì)新的分子是如何進(jìn)行處理的，這個(gè)過程又稱作藥代動(dòng)力學(xué)研究。我們還要了解新的分子對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的作用，又稱為藥效動(dòng)力學(xué)研究。此后，我們進(jìn)入第II期。在這期試驗(yàn)中，我們主要尋找一個(gè)合適的劑量，用它與安慰劑或與標(biāo)準(zhǔn)藥品進(jìn)行比較。第III期的研究將擴(kuò)展至另一些人群：老年病人、伴有其他疾病的病人和其他人群。在第III期結(jié)束時(shí)，我們將綜合所有的信息，提交給每個(gè)國(guó)家的管理部門的以便獲得批準(zhǔn)。這個(gè)過程需要花費(fèi)1至2年的時(shí)間。當(dāng)藥品最終進(jìn)入市場(chǎng)后，開始第IV期試驗(yàn)。這期試驗(yàn)的主要目的是進(jìn)一步認(rèn)識(shí)新藥的有效性和安全性。第IV期是沒有時(shí)間限制的，但如果研究人員缺乏創(chuàng)造力，對(duì)產(chǎn)品缺少新知識(shí)，會(huì)使研究受限。

藥品研究，在實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)和臨床藥理學(xué)階段都要嚴(yán)格管理。目前，ICH有明確的指南，指出在臨床藥理階段和實(shí)驗(yàn)藥理階段如何評(píng)估藥品的安全性，指南也特別指出了如何評(píng)估一個(gè)新藥在臨床上的有效性。

藥品評(píng)估的新指南定期發(fā)布, 并說明如何根據(jù)人體不同的發(fā)病機(jī)制設(shè)定相應(yīng)的新藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)也發(fā)布有關(guān)藥品質(zhì)量的指導(dǎo)說明。在GMP方面，也就是開發(fā)階段的后期，即III 期即將結(jié)束時(shí)，我們已擁有了一個(gè)產(chǎn)品，或多或少地知道了它的有效性和安全性。在這個(gè)階段，我們也知道了如何大規(guī)模生產(chǎn)該藥品并在一定時(shí)間內(nèi)保證藥品的質(zhì)量。開發(fā)一個(gè)藥品所需要的時(shí)間在增加。過去是8年開發(fā)一種藥品，現(xiàn)在大約需要15年。這15年中，有6年的時(shí)間投入在實(shí)驗(yàn)藥理階段，7年的時(shí)間投入在臨床藥理階段，有2年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間是報(bào)批期。

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95-15 隨著越來越多的疾病被人類認(rèn)識(shí)，同時(shí)作為一個(gè)藥品其治療以外的價(jià)值也被更好的了解，臨床藥理學(xué)時(shí)期在延伸。因此，我們所面臨的挑戰(zhàn)是：如何在最短的時(shí)間內(nèi)開發(fā)一個(gè)藥品，因?yàn)?，藥品的專利在?shí)驗(yàn)藥理研究的開始階段已經(jīng)生效。專利保護(hù)期持續(xù)18-20年。在此期間，沒有其他人被允許生產(chǎn)這種藥品。因此，藥品開發(fā)和管理當(dāng)局對(duì)藥品的批準(zhǔn)過程要快馬加鞭，以使產(chǎn)品在最短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)入市場(chǎng)。

讓我們仔細(xì)地看一看有關(guān)實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)的具體內(nèi)容。當(dāng)我們?cè)趯?shí)驗(yàn)階段評(píng)價(jià)一個(gè)藥品時(shí)，我們首先要了解藥品能否為生物所利用，在不同的種系中，是否可以通過不同的途徑被很好的攝取吸收。我們不僅要知道其藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)情況，而且要知道其實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)、急性毒性和慢性毒性作用以及潛在的致畸和致癌情況。

所有這些信息都被收錄在一個(gè)叫做在研新藥（IND）的文件中。這個(gè)文件提交給美國(guó)FDA和歐洲國(guó)家的管理部門，以獲得在人體中開始臨床研究的許可。

獲得正式批準(zhǔn)后，日本、美國(guó)、歐洲的制藥企業(yè)和管理部門之間就會(huì)加強(qiáng)有關(guān)新藥信息方面的溝通。IND以后，甚至藥品的研究開發(fā)計(jì)劃被批準(zhǔn)以后，仍然繼續(xù)這種溝通。溝通的結(jié)果會(huì)反映在III期的討論和計(jì)劃修改上，F(xiàn)DA和歐洲管理部門就臨床研究計(jì)劃提出進(jìn)一步的建議，會(huì)成為該藥被批準(zhǔn)的一個(gè)條件。

在III期工作完成時(shí)，我們已準(zhǔn)備好一套包括實(shí)驗(yàn)階段和臨床階段的研究資料用以向管理部門提出新藥申請(qǐng)（NDA，歐洲稱為MAA）。這一程序大約需要2年時(shí)間。一旦藥品獲得批準(zhǔn)，那些包括藥品的安全性和生產(chǎn)報(bào)告的信息就可以交流。新的適應(yīng)癥會(huì)被提交，醫(yī)學(xué)界會(huì)對(duì)這些新信息高度關(guān)注?？傊谝粋€(gè)新產(chǎn)品的生命周期中，制藥企業(yè)和管理部門之間總會(huì)存在一種持續(xù)的互動(dòng)。

我們?cè)谶@張幻燈片中看到一個(gè)倒漏斗樣的圖表。它代表了藥品的開發(fā)過程。10,000分子合成之后，只有一個(gè)最終經(jīng)歷12-15年的時(shí)間進(jìn)入市場(chǎng)。10,000合成分子中，只有1000個(gè)進(jìn)入實(shí)驗(yàn)藥理階段，當(dāng)中有10個(gè)進(jìn)入I期。

I期是首次在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究。30%合成的分子在I期被淘汰，只有7個(gè)進(jìn)入II期。三年后，這些中的2個(gè)分子將進(jìn)入III期。只有一個(gè)最終被管理部門批準(zhǔn)。它證實(shí)了藥品開發(fā)是如此精制、復(fù)雜且耗資高昂。這張幻燈片顯示了藥物在實(shí)驗(yàn)藥理階段是如何被淘汰的，同時(shí)也顯示了候選藥品在II期和III期階段因?yàn)闊o法充分展示其附加價(jià)值而如何被淘汰。

Good Pratice in Clinical Research

95-16 讓我們?cè)僮屑?xì)地看一看每一個(gè)時(shí)期。I期是藥品在人體內(nèi)的第一次試驗(yàn)。藥物試驗(yàn)通常在健康的志愿者中進(jìn)行。這些健康志愿者來自與研究單位有關(guān)的醫(yī)學(xué)學(xué)生、藥學(xué)院學(xué)生、生物學(xué)學(xué)生或此領(lǐng)域以外的健康人。這些臨床研究在經(jīng)選擇的臨床藥理研究單位實(shí)施，這些單位分布于世界不同地區(qū)。主要目的是探尋藥品的安全性。也就是說，藥物對(duì)機(jī)體以及機(jī)體對(duì)藥物的作用在安全性上的影響，也就是藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)。正如前面所提到的，30%的藥物進(jìn)入I 期后淘汰,是因?yàn)樗鼈兓蛘哂猩锢没驍z取方面的缺陷，或者因?yàn)樗鼈兊哪褪苄暂^差。

有了I期的結(jié)果，研究準(zhǔn)備進(jìn)入II期，也被稱為治療探索期。II期時(shí)我們?nèi)プC實(shí)用來治療特定疾病的藥物的有效性。我們也可以與作用肯定的標(biāo)準(zhǔn)藥物組或安慰劑組進(jìn)行比較，觀察疾病的反應(yīng)情況。我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，許多情況下安慰劑效應(yīng)很強(qiáng)。比如疼痛就有很高的安慰劑效應(yīng)，抑郁也有較高的安慰劑效應(yīng)。這些疾病以及其他類似疾病，需要安慰劑對(duì)照研究，以確定新藥相對(duì)于安慰劑的療效和相對(duì)于現(xiàn)有治療的價(jià)值。

II 期研究可使我們觀察到短期的安全性和劑量范圍。這正是需要臨床研究者才智的地方。實(shí)際上，臨床藥理學(xué)家要用約300-500名相對(duì)較小的病人群決定一個(gè)藥物在其最佳劑量范圍內(nèi)的安全性。

請(qǐng)記住，我們需要將足夠的臨床評(píng)判指標(biāo)和合格的研究人員結(jié)合起來，才能確定一個(gè)合理的治療劑量。因?yàn)樾┝康乃幤返投拘缘珶o效。另一方面，強(qiáng)有效的劑量會(huì)產(chǎn)生高的毒性。因此，要在有效性和安全性方面找到一個(gè)適度的平衡點(diǎn)。從I期和II期研究中得到的這些平衡參數(shù)將被提交到管理管理部門以設(shè)計(jì)第III期研究。

當(dāng)我們討論III期研究時(shí)，我們必將涉及到全球開發(fā)的主題。世界許多地區(qū)參與藥品開發(fā)。藥品的開發(fā)需要加速進(jìn)行并且投資巨大。這個(gè)階段又被稱為治療確證階段。它是由大規(guī)模臨床試驗(yàn)組成，與已確立療效的藥物相對(duì)照，這些臨床試驗(yàn)被用來證明新藥的有效性和安全性。為此，數(shù)千名的受試者將參加研究，包括不同的人群，比如已服用其他藥物的合并有其他疾病的人，由此我們可以了解到藥物的相互作用。這些研究通常是對(duì)照研究，對(duì)照組選用安慰劑或?qū)@種疾病有確定療效的通用治療藥物。III期試驗(yàn)使我們能夠很好的了解當(dāng)藥品用于大規(guī)模人群時(shí)的作用效果。研究報(bào)告最終將提交給管理部門，如果被批準(zhǔn)，下一期的研究，即IV期研究可開始。

IV期沒有預(yù)設(shè)的終點(diǎn)。新藥研究?jī)H應(yīng)該終止于我們不再需要尋找其有關(guān)的新信息，Good Pratice in Clinical Research

95-17 或者研究人員缺乏創(chuàng)新能力。從根本上講，IV期試驗(yàn)是要將所研究的藥品與同類型的其他藥品加以區(qū)別。研究還比較藥物的有效性并證明該藥在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的益處。IV期研究永無止境，你可以成為活躍的IV期階段的研究者，只要你認(rèn)為藥品上市后需要繼續(xù)了解其有效性和安全性以及其附加價(jià)值的詳細(xì)情況。

我們已經(jīng)回顧了藥品的開發(fā)。在下一節(jié)，我們將分析有關(guān)藥品開發(fā)中安全性的不同方面。

藥品開發(fā)的分期(3)

我們下一步詳細(xì)討論有關(guān)安全性方面的問題，包括在藥品開發(fā)整個(gè)過程中的安全性評(píng)價(jià)和上市后的安全性評(píng)價(jià)。

治療用藥物有益但也有一定風(fēng)險(xiǎn)，即使用這些藥物有發(fā)生不良事件的危險(xiǎn)，因此，在藥物的開發(fā)過程中評(píng)價(jià)其療效和安全性是極其關(guān)鍵的，療效與安全性應(yīng)分別評(píng)價(jià)。

制藥公司和管理部門不斷的互動(dòng)，在將藥品應(yīng)用于整體人群時(shí)觀察不良反應(yīng)的發(fā)生以確定其安全性。雖然難以置信，但目前還沒有在藥品上市后評(píng)價(jià)藥品安全性的標(biāo)準(zhǔn)，這意味著制藥公司和管理機(jī)構(gòu)、醫(yī)學(xué)界和不同國(guó)家的研究人員必須保持合作的精神，在藥品上市后共同努力，不斷認(rèn)識(shí)藥品的特性。

這樣做的原因何在？從I期到III期試驗(yàn)入選的病例數(shù)仍相對(duì)較少，只有大約5000名受試者參加了這些短期的對(duì)照臨床試驗(yàn)，且他們是根據(jù)嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇的病人。有些人群根本就未被研究，例如兒童、妊娠婦女和老年人。一些病人在使用其他藥物治療的或已患其他疾病, 他們接受的新藥其劑量實(shí)際上可能高于或低于人群的推薦劑量或尚未被研究過。這可能會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)，而在臨床研究階段未被發(fā)現(xiàn)，如果其發(fā)生的機(jī)率為1/5000或1/10000。這方面的研究稱為上市后監(jiān)測(cè)。

上市后監(jiān)測(cè)的目的是發(fā)現(xiàn)和確立不良事件，并確定其誘發(fā)因素，從而評(píng)價(jià)在實(shí)際臨床使用中新藥的危險(xiǎn)性和安全性狀況。除了評(píng)價(jià)療效外，也可以發(fā)現(xiàn)藥物的新的治療作用，上市后監(jiān)測(cè)是IV期中的一部分，也是臨床研究全過程中的一部分。

我們現(xiàn)在看一下與一種藥物有關(guān)的不同類型的不良事件，有A、B和C三類。A類不良事件是最常見的。如果發(fā)生率超過1％，則為常見的不良事件，通常不良事件與劑量有關(guān)，與藥物的作用方式或藥理學(xué)機(jī)制有關(guān)，且是時(shí)間相關(guān)的。暫停使用藥Good Pratice in Clinical Research

95-18 物時(shí)副作用消失，再用藥后副作用又再次出現(xiàn)。A類不良事件常見通常出現(xiàn)于臨床研究時(shí)期。

B類不良事件較少見，發(fā)生率少于1/1000。在這些病例中未確定其誘發(fā)因素。通常的機(jī)制是由于過敏，免疫因素或異質(zhì)性，可能與使用藥物的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，雖然有時(shí)也不一定如此。因此B類不良事件更難診斷和認(rèn)識(shí)。

C類不良事件是一種新的類型，其特點(diǎn)是與藥物有關(guān)的某種病患發(fā)生率增加。例如，在兒童服用阿司匹林控制皰疹感染時(shí)，出現(xiàn)了腦病和肝功能衰竭的增加，另外一個(gè)例子是在使用緩解鼻塞藥物的年輕女性中腦卒中的增加或服用降低食欲藥物時(shí)心臟瓣膜病的發(fā)生率增加。

這些不良反應(yīng)發(fā)生在長(zhǎng)期用藥的離散人群中，其原因不明。目前尚未明確藥物在不良事件的發(fā)生中的作用，可能很小但仍存在。C類不良事件的研究最少，對(duì)其了解最少，但其頻繁出現(xiàn)是叫停用藥的原因，這類不良事件甚至可以導(dǎo)致藥品撤出市場(chǎng)。

我們?nèi)绾伟l(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)呢？

A類不良事件非常容易檢出，因其在臨床研究階段或其后的研究中出現(xiàn)，在某些歐洲國(guó)家要求的上市后監(jiān)測(cè)研究中也可檢出。我們可以通過自主發(fā)表的醫(yī)學(xué)報(bào)告或提供給管理機(jī)構(gòu)或制藥公司的報(bào)告了解它們。對(duì)藥物作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究也可發(fā)現(xiàn)和確定不良反應(yīng)，因?yàn)樗鼈冎g有相關(guān)性。

檢出B類不良事件相對(duì)復(fù)雜一些，常通過自發(fā)報(bào)告發(fā)現(xiàn)，或通過處方/事件監(jiān)測(cè)（PEM)分析或病例對(duì)照研究或?qū)ξ鞣絿?guó)家擁有的藥物數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析而獲得。

C類不良事件較少見，更難以檢出，在病例對(duì)照或隊(duì)列研究中可以發(fā)現(xiàn)。通過分析比較接受該藥和未接受該藥的人群的大型數(shù)據(jù)庫(kù)也可以檢出這類不良事件。最后，通過處方/事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)也可檢出C類不良事件。不管是哪種情況，作為研究者，你的作用是非常重要的，因?yàn)閷?duì)一個(gè)不良事件及時(shí)和完整的報(bào)告，可以使制藥公司和管理機(jī)構(gòu)之間建立良好的互動(dòng)以確定不良事件的可能關(guān)聯(lián)性。

在這張幻燈片中，讓我們看看開發(fā)藥品和生物制品與開發(fā)其他的醫(yī)療儀器和術(shù)式之間的差別。請(qǐng)注意他們之間有很大的差異。由于對(duì)藥品和生物制品開發(fā)的管理很嚴(yán)格，所以必須完全符合對(duì)其科學(xué)性的要求。因?yàn)闆]有有力的投入，對(duì)醫(yī)療儀器和術(shù)式的研發(fā)管理較少，為研究誤差留有的余地更大。制藥行業(yè)是世界上管理監(jiān)控最嚴(yán)格的產(chǎn)業(yè)。為Good Pratice in Clinical Research

95-19 了努力開發(fā)挽救生命的新藥，制藥公司和管理部門不斷保持互動(dòng)，以保證藥品的療效和安全性。

藥品的開發(fā)是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，需要判斷療效，觀察安全性和其他價(jià)值，這都是這個(gè)過程的重要支柱。作為一名研究者，你是全球參與藥品開發(fā)的重要一員。對(duì)研發(fā)過程有嚴(yán)格的管理，需要你們的合作，以做出正確的醫(yī)療決定，并準(zhǔn)確地確定不良反應(yīng)。你們對(duì)藥物研發(fā)的貢獻(xiàn)在世界上任何國(guó)家都是很關(guān)鍵和重要的。

謝謝大家！希望你們繼續(xù)下一步的課程，再見。

Good Pratice in Clinical Research

95-20 第七講

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) Dr.Guillermo Rodriguez

在這一講中，我們將要討論的是臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。

20世紀(jì)最重要的科學(xué)成果是運(yùn)用科學(xué)方法揭示自然的奧秘。用這種方法，我們可以對(duì)上個(gè)世紀(jì)遺留的科學(xué)問題找到答案。

科學(xué)方法的應(yīng)用需要對(duì)一些自然現(xiàn)象提出問題。一旦我們提出問題，下一步就是提出一個(gè)假設(shè)，假設(shè)能夠解釋該現(xiàn)象存在的原因。當(dāng)你有了一個(gè)假設(shè)后，你就可以進(jìn)行下一步：提出一個(gè)問題能夠證實(shí)該假設(shè)。然后我們可以進(jìn)行到最重要的一步：制定一個(gè)最合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)去回答這個(gè)問題。

針對(duì)問題我們主要有三類設(shè)計(jì)方式。第一個(gè)類型是描述性試驗(yàn)。這類試驗(yàn)主要是形成假設(shè)。它并不回答任何問題。第二類是分析性或觀察性試驗(yàn)，借此我們?cè)噲D建立原因和結(jié)果之間的聯(lián)系。第三類，這也許是我們將花費(fèi)時(shí)間最多的一種類型，是實(shí)驗(yàn)性試驗(yàn)，我們將通過它證明有效性和安全性。

這張幻燈片顯示的是通常意義上臨床研究的各種類型：科學(xué)性試驗(yàn)，觀察性試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)性試驗(yàn)。這是根據(jù)研究者在試驗(yàn)中采取的行動(dòng)劃分的。我們或者觀察自然狀態(tài)以發(fā)現(xiàn)一些聯(lián)系，或?qū)Πl(fā)生的事情進(jìn)行描述，或者采取干預(yù)行動(dòng)，這種情況我們稱為實(shí)驗(yàn)性研究。觀察性試驗(yàn)又可被分成兩種：描述性的和分析或解釋性的。

描述性試驗(yàn)。例如：病例報(bào)告，系列病例報(bào)告，橫斷面研究，調(diào)查研究，主要是描述自然的狀態(tài)。這種類型的研究的重要性在于，我們對(duì)人類疾病認(rèn)識(shí)的大部分信息來源于此。

分析或解釋性試驗(yàn)?；谏锝y(tǒng)計(jì)學(xué)的應(yīng)用，我們可以在危險(xiǎn)因子和疾病的關(guān)系上找到答案。它們可以是病例對(duì)照研究，隊(duì)列研究，或者是自然性實(shí)驗(yàn)。

最后，實(shí)驗(yàn)性試驗(yàn)。期間，研究者主動(dòng)干預(yù)試圖改變疾病的過程，試圖了解治療措施是否有效和安全。這類試驗(yàn)也可分成兩大組，即臨床試驗(yàn)和薈萃分析。在本次講座的最后部分我們將簡(jiǎn)要討論它們?cè)诜椒▽W(xué)上的優(yōu)劣。

描述性試驗(yàn)對(duì)形成假設(shè)很有用處。它們不會(huì)給你肯定的答案，但它們簡(jiǎn)單易行，費(fèi)用低，基本上能夠提供關(guān)于人類疾病特征、醫(yī)師的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、無法解釋的現(xiàn)象以及創(chuàng)新Good Pratice in Clinical Research

95-21 的治療方法等的大部分信息。這些試驗(yàn)不能用來建立因果關(guān)系；然而，我們所擁有的大部分有關(guān)人類疾病的信息都來自該類試驗(yàn)。

最常見的描述性試驗(yàn)的類型在幻燈片中說明。病例報(bào)告通常是了解一種新疾病的開始。舉一個(gè)很好的例子，自有關(guān)AIDS的第一份報(bào)告，我們從孤立的病例描述中開始了解了該疾病。臨床系列病例報(bào)告通常來自醫(yī)院記錄的回顧，我們從其中尋找接受過治療的患有某一特定疾病病人的信息。最后，我們可以進(jìn)行人群研究和調(diào)查研究。我們可以通過不同類型的研究得到不同疾病特點(diǎn)的信息。

分析性試驗(yàn)是不同的情況。在這些試驗(yàn)中，我們采用科學(xué)方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法去尋找不同疾病的病因，病原學(xué)，預(yù)后，更好的診斷方法或試驗(yàn)性的治療。此時(shí)，研究者以觀察自然狀態(tài)為主，而不是去控制治療。我們不分配被觀察的對(duì)象。我們可以回顧過去，在這種情況屬于病例對(duì)照研究，或可以研究現(xiàn)在，它屬于橫斷面研究，或者可以向前觀察，即隊(duì)列研究。Meta分析（薈萃分析）主要比較暴露與非暴露在特定危險(xiǎn)因子下的群體，使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以建立可能的因果聯(lián)系。

病例對(duì)照研究,作為分析性試驗(yàn)的一部分，是從疾病出發(fā)來看危險(xiǎn)因子。我們由患有疾病的病人找出有可比性的對(duì)照組，回顧過去以了解是否曾暴露于某些危險(xiǎn)因子。它由病例，即患病的人開始，從疾病向后尋找到危險(xiǎn)因子。對(duì)照組和研究組來自同一人群，我們?cè)噲D確定這兩組人中有或無危險(xiǎn)因子。這種聯(lián)系由統(tǒng)計(jì)學(xué)中比數(shù)比（OR)決定。如果比數(shù)比大于1，我們可肯定有聯(lián)系。如果比數(shù)比小于1，則沒有這種聯(lián)系。

病例對(duì)照研究的優(yōu)點(diǎn)是什么?這類研究是有效率的,它們用一相對(duì)容易的方法收集病例，我們可以用它來研究那些不常發(fā)生的疾病。病例對(duì)照研究沒有隊(duì)列研究存在的問題，因?yàn)樗槐氐却龜?shù)年才能得到答案。答案可以很快被發(fā)現(xiàn)。它對(duì)研究少見疾病特別有用, 尤其是對(duì)建立有關(guān)問題起因的假設(shè)。這類研究花費(fèi)少，但是它們有一些缺點(diǎn)(劣勢(shì))。首先，有時(shí)很難保證在病例和對(duì)照之間有可比性。因?yàn)槭腔仡櫺杂^察 , 所以有時(shí)在的確保兩個(gè)組暴露的可比性上出現(xiàn)困難?？赡苄枰鄠€(gè)對(duì)照人群來驗(yàn)證觀察結(jié)果是該研究的另外一個(gè)問題。

在隊(duì)列研究中，我們采用相反的方法。我們從危險(xiǎn)因子出發(fā)到疾病。我們選擇一個(gè)暴露在危險(xiǎn)因子中的人群，然后跟蹤這個(gè)人群（前瞻性）, 有時(shí)需數(shù)年。在最后，我們?cè)u(píng)估結(jié)果。我們?cè)囍ゴ_定是否那些暴露于危險(xiǎn)因子中的人群比未被暴露人群有更高的Good Pratice in Clinical Research

95-22 發(fā)病率。時(shí)常是研究開始數(shù)年才能得到結(jié)果。這些試驗(yàn)較病例對(duì)照研究花費(fèi)高。在這個(gè)試驗(yàn)類型中聯(lián)系由統(tǒng)計(jì)關(guān)系中的相對(duì)危險(xiǎn)決定。正如病例對(duì)照研究一樣，在隊(duì)列研究中，如果有肯定的聯(lián)系，相對(duì)危險(xiǎn)度必定大于1。隊(duì)列研究有它們的優(yōu)點(diǎn)。因?yàn)槿后w從開始就被跟蹤, 所以暴露的數(shù)據(jù)能更容易獲得。研究將會(huì)顯示誰(shuí)被暴露和誰(shuí)沒有。

隊(duì)列研究較病例對(duì)照研究更充分,雖然他們也有一些缺點(diǎn)(劣勢(shì))。首先，在選擇隊(duì)列方面可能有選擇偏倚。隊(duì)列研究的另一主要問題是失訪的重要影響。因?yàn)樵S多受試者在隊(duì)列研究中失防。它還有一個(gè)問題是在研究期間受試者的特性可能有所改變。也許某些曾暴露于危險(xiǎn)因子中的人改變了他們的行為而不再暴露在危險(xiǎn)因子下?；蛟谘芯砍跗谖幢┞对谖ｋU(xiǎn)因子下的人在研究期間暴露于危險(xiǎn)因子中。此外，診斷標(biāo)準(zhǔn)或方法方面的改變也可以導(dǎo)致監(jiān)測(cè)偏倚。因?yàn)榭茖W(xué)的進(jìn)步，我們可能有一個(gè)新的檢驗(yàn)來診斷在隊(duì)列研究期間出現(xiàn)的疾病，由此可能完全改變我們?cè)谘芯恐惺褂玫娜脒x或排除受試者的標(biāo)準(zhǔn)。這類研究最重要的問題是它們需要數(shù)年才能完成。相比于病例對(duì)照研究它們通常很昂貴。

這張幻燈片比較了病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究。病例對(duì)照研究是回顧性的，而隊(duì)列研究是前瞻的。所用的判定指標(biāo)在病例對(duì)照研究中是比數(shù)比（OR)，而在隊(duì)列研究中是相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度。病例對(duì)照研究花費(fèi)較低，隊(duì)列研究花費(fèi)較高。病例對(duì)照研究所需樣本較少，隊(duì)列研究所需樣本較大。最后，病例對(duì)照研究是從效果到起因，而隊(duì)列研究是從起因到效果。

橫斷面研究或患病率研究的描述性比分析更強(qiáng)。在這個(gè)類型的研究中，我們注重現(xiàn)在。我們不前瞻或回顧。建立一個(gè)暴露于特定的危險(xiǎn)因子中的總體,而且根據(jù)結(jié)果的有無對(duì)人群進(jìn)行分類,嘗試決定異常的流行程度。其次要目標(biāo)可包括決定這二組中存在什么危險(xiǎn)因子。這類研究時(shí)常繼之以另一個(gè)病例對(duì)照研究,因此它們通常被視為病例對(duì)照研究的種源研究, 在病例對(duì)照研究的基礎(chǔ)上我們就能根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析而試圖定是否危險(xiǎn)因子和疾病之間有聯(lián)系。

橫斷面研究的優(yōu)勢(shì):它們有效率；所有的信息可以馬上收集到;你不須為一個(gè)回應(yīng)等候數(shù)年。橫斷面研究可以在不同時(shí)間點(diǎn)上被重復(fù), 綜合這些結(jié)果可確定疾病的表現(xiàn)特點(diǎn)。

橫斷面研究也有一些缺點(diǎn): 受試者選擇偏倚。研究的群體真的具有代表性嗎?真的隨機(jī)嗎? 受試者的回應(yīng)也是一個(gè)問題。如果受試者沒有充分的回應(yīng),可能是該人群不能代表所要研究的人群。缺乏受試者的合作會(huì)破壞在一個(gè)人群中決定特殊問題出現(xiàn)或缺失的Good Pratice in Clinical Research

95-23 研究的設(shè)計(jì)和效果。有效的研究需要至少百分之八十的回應(yīng)率。在這些研究類型中不總是能確定時(shí)間次序關(guān)系。是否暴露發(fā)生在問題出現(xiàn)以前還是以后總是有爭(zhēng)議的。這是個(gè)在這些研究類型中未能處理的問題。

我們將在這兒結(jié)束。下面將討論實(shí)驗(yàn)性研究。在這類研究中，研究者將對(duì)受試者進(jìn)行主動(dòng)性干預(yù)以解釋未解決的問題。

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)（2）

上一節(jié)，我們討論了觀察性試驗(yàn)，在這些試驗(yàn)中，研究人員充當(dāng)了一個(gè)被動(dòng)的角色：觀察發(fā)生的現(xiàn)象并努力理解這些現(xiàn)象的本質(zhì)。本節(jié)我們將討論實(shí)驗(yàn)性研究，研究中研究人員要主動(dòng)對(duì)受試者進(jìn)行干預(yù)并且測(cè)定其效果。實(shí)驗(yàn)性試驗(yàn)是評(píng)價(jià)新治療方法之有效性的最有力的工具。它們通過測(cè)定試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效性來比較疾病的后果、病因及病原。

隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)是臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)。這類試驗(yàn)對(duì)上個(gè)世紀(jì)的科學(xué)有重要影響。在醫(yī)學(xué)上通過應(yīng)用科學(xué)的方法，我們已從以判斷為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)發(fā)展到循證醫(yī)學(xué)。第一個(gè)嘗試進(jìn)行的臨床試驗(yàn)是在1747年,由一名英國(guó)海軍軍醫(yī),James Lindt博士進(jìn)行。他發(fā)現(xiàn)一些水手得了壞血病，想找到一個(gè)好的治療方法。他挑選了12個(gè)水手并將他們分成6個(gè)組。他對(duì)不同的組采用不同的治療方法；一些人接受海水治療；一些人用酒精；還有一些用檸檬汁。研究結(jié)果是服用檸檬汁的水手不得壞血病。然而，Lindt得出的結(jié)論卻是治療壞血病的方法是新鮮的空氣。你可能奇怪他得出的結(jié)論為什么不是水果預(yù)防壞血病。原因是那時(shí)候的醫(yī)學(xué)是以判斷為基礎(chǔ)而且普遍的看法是新鮮空氣是壞血病的治療方法。這使我們了解了那時(shí)科學(xué)方法怎樣的不受重視。

1931年，Amberson發(fā)表了第一個(gè)隨機(jī)化試驗(yàn)比較了安慰劑與sanocrisina治療肺結(jié)核病。十五年后，Austin Bradford Hill在英國(guó)文獻(xiàn)中發(fā)表了被認(rèn)為是第一個(gè)現(xiàn)代臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)中他比較了鏈霉素與安慰劑對(duì)肺結(jié)核的治療。五年后在美國(guó)，Robert Austrian發(fā)表了美國(guó)第一個(gè)臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)。該試驗(yàn)描述了青霉素在肺炎球菌肺炎中的療效。

我們?nèi)绾螌?duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行分類？我們可以依照不同的特性、參加研究的中心的數(shù)量、對(duì)照組、是否隨機(jī)、是否盲法或形式對(duì)它們分類。如果試驗(yàn)依照參加中心被分類，試驗(yàn)可以是單中心研究或是多中心研究。還有醫(yī)學(xué)其他的標(biāo)準(zhǔn)，例如本國(guó)研究或國(guó)際研究。

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95-24 如何選擇對(duì)照組? 可以不選擇對(duì)照組，那么就是非對(duì)照性研究?？梢圆捎脷v史對(duì)照,選擇相同疾病的受試者，把過去治療過的患者與現(xiàn)在正接受治療的受試者比較作為歷史對(duì)照。許多人認(rèn)為使用歷史對(duì)照這個(gè)設(shè)計(jì)就像沒有對(duì)照。為什么會(huì)這樣? 歷史對(duì)照很難評(píng)估,或很難與目前的受試者進(jìn)行比較。它要求我們假定受試者使用的是同一診斷標(biāo)準(zhǔn)或按同樣的標(biāo)準(zhǔn)接受治療。因此很難確保二組之間的可比性。同期對(duì)照是對(duì)照組的最常用的形式,用這種形式比較兩個(gè)組，對(duì)它們同時(shí)進(jìn)行治療，可以保證兩組接受治療的標(biāo)準(zhǔn)相同。也可采用自身對(duì)照，在這種對(duì)照中每個(gè)受試者作為他或她自己的對(duì)照。顯然，這是一個(gè)需要一些特殊條件才可采用的形式。

隨機(jī)化。我們?nèi)绾螌⑹茉囌叻峙涞讲煌脑囼?yàn)組中? 非隨機(jī)化的試驗(yàn)是可能的。在這種情況下，由研究者決定受試者將接受哪一種治療。受試者可以依照研究者的決定被分配在A或B治療組?？梢杂靡粋€(gè)簡(jiǎn)單的隨機(jī)化方法。例如投擲硬幣或用一個(gè)統(tǒng)計(jì)圖表決定某一受試者接受哪一種治療。在一個(gè)平衡或分層的隨機(jī)化中，參與研究的不同中心里不同的治療組的分布均是平衡的。在一個(gè)集中的隨機(jī)化試驗(yàn)中, 進(jìn)入全球的任何一個(gè)中心的每個(gè)新的受試者依照單一的標(biāo)準(zhǔn)或統(tǒng)計(jì)圖表被分配。

設(shè)盲的方法是臨床試驗(yàn)分類的另一個(gè)重要指標(biāo)。我們可以進(jìn)行開放的或非盲臨床研究，在一些情況下這可能是必須的。例如, 對(duì)一個(gè)外科手術(shù)設(shè)盲是很困難的；受試者或接受手術(shù)或不接受。我們可使用單盲，既受試者不知道他或她正在接受的是何種治療，但是研究者確實(shí)知道正在給予哪一種治療。我們可使用雙盲，即受試者或研究者都不知道采用的是哪知治療方法。我們甚至可以使用雙盲雙模擬設(shè)計(jì)。當(dāng)各治療組使用不同形式的藥物時(shí)，雙盲雙模擬設(shè)計(jì)是一個(gè)很有用的設(shè)盲方法。如果其中一組接受靜脈藥物，而另一組接受口服藥物,則開使用靜脈安慰劑或口服安慰劑維護(hù)盲法。兩組病人都接受兩種藥物,一個(gè)以靜脈形式一個(gè)以口服形式, 但此時(shí)其中一個(gè)是活性藥物另一是安慰劑。

試驗(yàn)的形式將是我們?cè)谶@里討論的最后一個(gè)話題。兩組同時(shí)接受治療的是平行組研究。試驗(yàn)也可采用用交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)或方差分析的方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。

讓我們從平行組試驗(yàn)開始。在這種情況下，依照一些選入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇受試人群。然后, 受試者被隨機(jī)分到兩個(gè)研究小組中，治療組A或治療組 B中的一個(gè)。然后比較二個(gè)組的結(jié)果。另外，二個(gè)治療方法的療效可用交叉設(shè)計(jì)進(jìn)行比較, 我們選擇受試人群，分配他們到不同治療組，組A或組B。當(dāng)兩組治療一段時(shí)間后, 受試者進(jìn)入一個(gè)清洗期，Good Pratice in Clinical Research

95-25 然后用藥反過來。接受B治療的組將接受A治療反之亦然。在這種形式中，每個(gè)受試者成為他或她自身的對(duì)照。這個(gè)方法提供了最好的對(duì)照，也就是說每個(gè)受試者將會(huì)是其自己的對(duì)照。然而，這種設(shè)計(jì)有它的局限性。它不能夠用在急性疾病中，而只能被用在慢性的穩(wěn)定的疾病中，以確保該病在短時(shí)間內(nèi)不會(huì)改變,例如在接受組A和組B治療的這段時(shí)間內(nèi)。

在析因設(shè)計(jì)中，有數(shù)個(gè)組，其中的一個(gè)組是聯(lián)合治療。例如，第一和第二組可是治療A和治療B,第三組是A+B，第四組是安慰劑。這使我們能夠評(píng)價(jià)不同治療間的協(xié)同作用。

我想用幾分鐘講講meta 分析。Meta分析已經(jīng)非常流行，因?yàn)橥ㄟ^利用臨床試驗(yàn)庫(kù)它增強(qiáng)了統(tǒng)計(jì)的效能。Meta分析融合了數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果并且對(duì)參加試驗(yàn)的所有受試者進(jìn)行分析。從統(tǒng)計(jì)的角度來看，Meta分析非常好，因?yàn)闃颖镜拇笮『徒y(tǒng)計(jì)效能都增加。但是，必須指出這種方法存在一些缺點(diǎn)。首先，很難確保Meta分析中不同時(shí)期所有試驗(yàn)組都采用了相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且也很難確保各個(gè)試驗(yàn)組都使用了同一標(biāo)準(zhǔn)的治療。醫(yī)學(xué)在變化、診斷標(biāo)準(zhǔn)也在改變，因而使所要分析的不同試驗(yàn)組很難具有同一性。Meta分析的另一重偏倚是數(shù)據(jù)發(fā)表偏倚。我們總想報(bào)道陽(yáng)性的結(jié)果，總想報(bào)道成功的研究，陰性結(jié)果常常得不到不報(bào)道或很少有報(bào)道。所以，如果對(duì)某種疾病已發(fā)表的試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，可能我們就只分析了成功的研究，而這些試驗(yàn)并不能完全代表擬研究的人群的整體。

這張幻燈片展示了從描述性試驗(yàn)到分析性試驗(yàn)到實(shí)驗(yàn)性試驗(yàn)的試驗(yàn)效能。從排列中可看出，描述性試驗(yàn)是最基本的。它們提供給我們很多新疾病的信息。它們很重要因?yàn)樗鼈儺a(chǎn)生了假設(shè)，但不證明任何事。位于第二層的分析性試驗(yàn)告訴我們危險(xiǎn)因素和疾病之間的聯(lián)系。這是一個(gè)非常有效的統(tǒng)計(jì)工具，用于證明危險(xiǎn)因素和疾病之間的關(guān)系。最后是實(shí)驗(yàn)性試驗(yàn)，它位于金字塔的頂端，是我們所擁有的效能最大的設(shè)計(jì)。

總之,20世紀(jì)發(fā)生了巨大改變。我們從以判斷為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)為循證醫(yī)學(xué)。為了做到這一點(diǎn)，我們運(yùn)用科學(xué)方法揭示自然的奧秘。我們使用不同的科學(xué)試驗(yàn)解決不同的問題。描述性試驗(yàn)主要產(chǎn)生假設(shè), 分析性試驗(yàn)試圖證明危險(xiǎn)因子和疾病之間的聯(lián)系, 實(shí)驗(yàn)性試驗(yàn)是采用主動(dòng)的干預(yù)方法, 它是我們證明療效的最有力的工具。

謝謝你們的參與。

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95-26 第八講

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的基本概念

Dr.Alan Moses

我是Alan Moses博士, 是馬薩諸塞州波士頓的Joslin糖尿病中心的高級(jí)副院長(zhǎng)和首席醫(yī)生。在這部分講座中，我們將學(xué)習(xí)應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的基本概念。我們首先回顧在臨床研究中統(tǒng)計(jì)學(xué)的作用。然后學(xué)習(xí)統(tǒng)計(jì)學(xué)的基本概念及常用統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。最后我們將討論一些所謂的“數(shù)據(jù)分析中的搗蛋鬼”。

臨床研究中統(tǒng)計(jì)學(xué)的作用是什么？我們所做的就是區(qū)分事實(shí)和偶然性。我們需要比較組間差異,并檢驗(yàn)干預(yù)的效應(yīng)。

那么，臨床研究中生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家的作用是什么？雖然我們希望得到令人滿意數(shù)據(jù)并知道如何設(shè)計(jì)試驗(yàn)及進(jìn)行分析數(shù)據(jù)，但通常我們需要依靠生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家的專業(yè)知識(shí)來選擇適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)和計(jì)算適合的樣本量。我們都應(yīng)認(rèn)識(shí)到樣本量是由對(duì)結(jié)果的測(cè)定決定的，涉及其精確度、準(zhǔn)確度、可重復(fù)性和可行性。此外，在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家?guī)椭覀儧Q定使用何種分析工具。在試驗(yàn)開始之前就應(yīng)確定所使用的統(tǒng)計(jì)方法，非常重要的是, 分析方法決不能在試驗(yàn)完成之后加以改變.在對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行分析時(shí),統(tǒng)計(jì)學(xué)的作用是什么?我們應(yīng)當(dāng)記住，統(tǒng)計(jì)方法僅僅是一種幫助我們解釋試驗(yàn)中所獲得的數(shù)據(jù)的工具。它們是一種工具而不是試驗(yàn)的最終結(jié)果。而且像任何工具一樣，使用統(tǒng)計(jì)工具必須小心。計(jì)算機(jī)可以產(chǎn)生一些或有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的數(shù)據(jù)，但是只有研究者才知道該使用何種統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)來進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。已參加培訓(xùn)的研究者可以很容易地選擇統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)方法，必須記住的很重要的一點(diǎn)是，對(duì)于沒有足夠知識(shí)的人而言，有強(qiáng)大功能的統(tǒng)計(jì)軟件包可能導(dǎo)致致命性的錯(cuò)誤。

生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的重要概念之一是其正確性（validity）。對(duì)于關(guān)鍵性的數(shù)據(jù)分析、試驗(yàn)的結(jié)果尤其是結(jié)果的發(fā)表，正確性都是其核心。有兩種正確性: 內(nèi)部的和外部的(可推廣性)。

內(nèi)部的正確性就是在設(shè)定的試驗(yàn)范圍內(nèi)結(jié)果是準(zhǔn)確的，使用的方法和分析經(jīng)受得住檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)和相關(guān)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)均支持研究者對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的解釋和結(jié)論。

外部正確性或可推廣性決定了試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否能夠允許所做的觀察和所得的結(jié)論推廣到整個(gè)人群。試驗(yàn)人群的選擇決定了最大可推廣范圍，這個(gè)概念我們?cè)谶@個(gè)講座的其Good Pratice in Clinical Research

95-27 它部分已經(jīng)談到過。如果研究對(duì)象包括男性、女性、不同的種族、不同的年齡分層，那么就有更多的機(jī)會(huì)將臨床試驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)用于普通人群。另一方面，受試者的選擇也將決定研究和結(jié)論可應(yīng)用的人群范圍。例如，如果在臨床試驗(yàn)中選擇年齡介于5-10歲的兒童，那么該試驗(yàn)的結(jié)果就僅能應(yīng)用于該人群。如果選擇45歲以上的亞洲男性作為受試者，那么試驗(yàn)結(jié)果就只能應(yīng)用于這個(gè)人群。

在正確性的概念中，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到須有足夠的樣本量以支持所得出的結(jié)論，同時(shí)要選擇適當(dāng)?shù)膶?duì)照人群，特別是強(qiáng)調(diào)隨機(jī)雙盲對(duì)照這一臨床研究的根本的科學(xué)方法。著名科學(xué)家Isaac Asimov引用過這樣一句話“科學(xué)工作的可敬之處就在于，任何科學(xué)信仰，雖然已具有堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，仍要不斷地被檢驗(yàn)看它是否真實(shí)，是否普遍地正確”。這是他對(duì)正確性之重要性的看法，泛指任何科學(xué)范疇也包括臨床試驗(yàn)。

現(xiàn)在我們將要討論如何看待一些類型的數(shù)據(jù)。首先是相對(duì)危險(xiǎn)度和比值比。這是評(píng)價(jià)后果的指標(biāo)，當(dāng)比較暴露因素對(duì)結(jié)果的影響時(shí)是非常有價(jià)值的。比值比主要用于病例對(duì)照研究。相對(duì)危險(xiǎn)度主要用于隊(duì)列研究。這兩類研究設(shè)計(jì)在前面的講座中已講過。

讓我們首先看一下相對(duì)危險(xiǎn)度。這張表顯示是如何得到一個(gè)相對(duì)危險(xiǎn)因素的。表格被分為兩行兩列，第一列是發(fā)病，第二列是未發(fā)病。我們看一下發(fā)病是否是暴露于危險(xiǎn)因素的結(jié)果或者未暴露于該危險(xiǎn)因素。暴露組發(fā)病數(shù)被標(biāo)為A，暴露組未發(fā)病數(shù)被標(biāo)為B，非暴露組的發(fā)病數(shù)被標(biāo)為C，非暴露組未發(fā)病數(shù)被標(biāo)為D。從這張表格中我們可以得到相對(duì)危險(xiǎn)度，相對(duì)危險(xiǎn)度是暴露組的發(fā)病率除以非暴露組的發(fā)病率，即(A/(A+B))/(C/(C+D))。這就是相對(duì)危險(xiǎn)度。用來計(jì)算比值比的表格結(jié)構(gòu)與上表相似，但是計(jì)算方法不同。仍具有這樣的自變量，暴露于危險(xiǎn)因素或未暴露于危險(xiǎn)因素與發(fā)病或未發(fā)病比較。即A和B，與C和D。但是比值比與相對(duì)危險(xiǎn)度不同，它是由(A×D)，即病例組有暴露史×對(duì)照組無暴露史除以(B×C)，即病例組無暴露史×對(duì)照組有暴露史。比值比即(A×D)/(B×C)。

在解釋關(guān)聯(lián)性檢驗(yàn)時(shí),我們?nèi)绾问褂帽戎当群拖鄬?duì)危險(xiǎn)度?實(shí)際上非常簡(jiǎn)單。當(dāng)比值比或相對(duì)危險(xiǎn)度小于1時(shí)，這種危險(xiǎn)因素與疾病呈負(fù)相關(guān)或該因素是保護(hù)因素。比值比和相對(duì)危險(xiǎn)度等1時(shí)二者無關(guān)聯(lián)性，如果大于1時(shí)，二者均證明為正相關(guān)。

以上介紹了臨床試驗(yàn)中生物統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用中的一些概念。下面我們將舉一些例子，看看在分析臨床研究數(shù)據(jù)時(shí)如何使用以上及其它的檢驗(yàn)方法。

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95-28

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的基本概念（2）

在生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的第一部分,我們討論了臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)學(xué)的作用,生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家的作用,以及在不同類型的臨床試驗(yàn)中比較結(jié)果的一些方法。在這部分我們將學(xué)習(xí)無效假設(shè)一些基本原則，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和P值的概念，并簡(jiǎn)要談一下樣本量。

讓我們從無效假設(shè)開始談起。無效假設(shè)就是認(rèn)為被比較的項(xiàng)目之間無差別。在臨床試驗(yàn)中就是兩組:一組是應(yīng)用一種藥物的治療組，另一組是使用對(duì)照藥物治療組。的確，統(tǒng)計(jì)的常規(guī)就是用來判斷差異是由偶然性或樣本偏差造成的，還是存在真實(shí)的差異。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平在某種程度上是任意規(guī)定的，但是常規(guī)上我們定義統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平是0.05。這就是P值，即指由于機(jī)會(huì)（偶然性）導(dǎo)致差異的概率小于5%。這意味著事實(shí)上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性時(shí)，無效假設(shè)的發(fā)生率小于1/20。再一次強(qiáng)調(diào)，這個(gè)定義是一種慣例。

對(duì)于P值有許多神秘感。但是應(yīng)該記住，應(yīng)在特定臨床試驗(yàn)范疇內(nèi)解釋P值。最近我們將P值用具體數(shù)值表述，例如0.023而不是小于0.5。事實(shí)上這就給出了兩樣本人群之間差異更多的信息。0.023和0.049都小于0.05，但是0.023統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性更強(qiáng)。通過可信區(qū)間可進(jìn)一步說明P值?？尚艆^(qū)間為統(tǒng)計(jì)量提供了測(cè)量的表示方式，在某些情況下,它還可以提供部分臨床重要性信息?？尚艆^(qū)間的范圍大致是具體統(tǒng)計(jì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤的4倍。

在這部分內(nèi)容中，也是本次生物統(tǒng)計(jì)學(xué)課程中最重要的一點(diǎn)是，P值大小并不提示結(jié)果的重要性。結(jié)果可能具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。但是并無臨床重要性。例如，一項(xiàng)包含3000-4000個(gè)體的試驗(yàn)，在兩種不同的治療方法之間略有差異，由于樣本例數(shù)大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。但是在對(duì)被治療人群的影響方面，從臨床角度而言差異并不具有意義。

另一同等重要的方面是，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的差異并非不重要。例如，英國(guó)糖尿病前瞻性研究（UKPDS）發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化治療與非強(qiáng)化治療的糖尿病患者中大血管疾病(心梗)的發(fā)生率有差異，P值等于0.052，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但是臨床醫(yī)師卻強(qiáng)烈地認(rèn)為如果增大樣本量或延長(zhǎng)隨訪期，這種差異就會(huì)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，該結(jié)果看起來很有臨床意義。

在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性分析時(shí),可能出現(xiàn)兩類錯(cuò)誤。第一類錯(cuò)誤是α錯(cuò)誤，或Ⅰ型錯(cuò)誤：它拒絕了實(shí)際上是正確的無效假設(shè)。也就是兩種治療措施在療效方面被認(rèn)為不同，Good Pratice in Clinical Research

95-29 但事實(shí)上二者療效相同。另一類錯(cuò)誤是β錯(cuò)誤或Ⅱ型錯(cuò)誤，它未拒絕實(shí)際上是不正確的無效假設(shè)，也就是說真實(shí)的差異被忽視。在假設(shè)檢驗(yàn)中，當(dāng)我們談到未能發(fā)現(xiàn)治療效應(yīng)的可能性時(shí)，我們界定的差異的大小是很重要的因素。事實(shí)上β錯(cuò)誤是受三個(gè)主要因素相互作用的影響：差異的程度，受試者的數(shù)量和α水平，α水平即研究者確定的在此水平他們將拒絕無效假設(shè)。

這就提出了統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效能的概念。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效能就是基于事先確定的顯著性水平的大小，無效假設(shè)被拒絕的概率。檢驗(yàn)效能實(shí)際上就是β錯(cuò)誤的余數(shù)：檢驗(yàn)效能=1-β錯(cuò)誤。β錯(cuò)誤越低檢驗(yàn)效能越大。對(duì)一具體的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，檢驗(yàn)效能越大，得到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性P值的可能性越大，也就越有希望發(fā)現(xiàn)治療的效益（如果其確實(shí)存在）。

你會(huì)注意到我們談?wù)摿嗽S多統(tǒng)計(jì)學(xué)中的常規(guī)（慣例），常規(guī)是在設(shè)計(jì)任何試驗(yàn)時(shí)，檢驗(yàn)效能均應(yīng)達(dá)到80%，在許多試驗(yàn)中檢驗(yàn)效能設(shè)為90%。從我們已經(jīng)討論過的內(nèi)容中可以看到，增加檢驗(yàn)效能的最明顯的方法是增加樣本量。另一方面，在臨床試驗(yàn)中增加樣本量會(huì)增加費(fèi)用，并且可能會(huì)使受試者暴露于研究用藥或方法所帶來的不適當(dāng)?shù)奈ｋU(xiǎn)之下。所以我們?cè)跇颖玖亢蜋z驗(yàn)方法精度之間應(yīng)取得平衡，使檢驗(yàn)效能足夠高得以證實(shí)特定治療的益處。

那么什么決定樣本量呢？當(dāng)然是與分析的終點(diǎn)指標(biāo)有關(guān)：我們所需要的結(jié)果適合用這些終點(diǎn)指標(biāo)嗎？它們準(zhǔn)確嗎？是可重復(fù)的嗎？例如，如果需要進(jìn)行一個(gè)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，無論是關(guān)于患者對(duì)一種臨床狀態(tài)的反應(yīng)或是某種變異范圍很大的生化檢查，即使具有臨床意義也很難證實(shí)組間存在相對(duì)小的差異。如果某一檢查的變異10-20%，將更難證實(shí)組間存在5%的差異。當(dāng)然，還有很大一個(gè)內(nèi)容是講述精度以及擁有精確評(píng)價(jià)工具的重要性。使用的統(tǒng)計(jì)方法有助于決定樣本量，并受樣本量的制約。此外，樣本量有助于決定干預(yù)所預(yù)測(cè)的差異的幅度。

到目前為止，我們已經(jīng)學(xué)習(xí)了P值，概率，假設(shè)檢驗(yàn)和樣本量等內(nèi)容。在下一部分，我們將舉一些數(shù)據(jù)分析的具體例子，并講述如何使用具體的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)來分析特定類型的數(shù)據(jù)。

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的基本概念（3）

Dr.Alan Moses

我們已經(jīng)學(xué)習(xí)了一些統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的一般概念，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家的作Good Pratice in Clinical Research

95-30 用，并簡(jiǎn)要涉及了數(shù)據(jù)，檢驗(yàn)分析和樣本量。在這部分，我們繼續(xù)學(xué)習(xí)針對(duì)性地處理具體數(shù)據(jù)。

有三種數(shù)據(jù)類型:

第一類是分類數(shù)據(jù)。分類數(shù)據(jù)就是一些彼此之間沒有數(shù)學(xué)關(guān)系的數(shù)據(jù)。既無分級(jí)也無順序關(guān)系。例如：性別(男性或女性)，種族，血型。一個(gè)人血型可以是A型或B型或O型或AB型，但不可能既是A又是B型。

等級(jí)數(shù)據(jù)就是有序或分級(jí)數(shù)據(jù)。盡管是有序資料但是組距無明確規(guī)定，并且不一定相等。例如，社會(huì)經(jīng)濟(jì)等級(jí)，從最易到最難分組。生活質(zhì)量的評(píng)估依據(jù)或?qū)⑷巳喝我夥纸M，如三分組，五分組，十分組，其中的關(guān)系或順序已知，但是這些組的組距無明確規(guī)定。例如分五組時(shí)，第一組的組距可以是從1到3,而最后一組的組距可能是從75到100。組距大小可以不同但順序是固定的。

最后還有區(qū)間和比率數(shù)據(jù)。這些是連續(xù)性數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)的共性是有等級(jí)或有順序，并且各個(gè)數(shù)值之間具有已知的相等的間距。這類資料可以進(jìn)行算術(shù)運(yùn)算如加法減法。

我們已經(jīng)對(duì)正態(tài)分布的概念非常熟悉。這張幻燈片是正態(tài)分布人群的圖形顯示。在這里，我們看到一條線，代表人群的正態(tài)分布，X軸代表人群百分比，Y軸代表感興趣的指標(biāo)數(shù)值。人群50%點(diǎn)值是人群均數(shù)。1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差內(nèi)包含67%的人群，2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差內(nèi)包含95%的人群。這就意味著，根據(jù)定義，即使是正態(tài)分布人群，也有2.5%的人在2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之下，2.5%的人在2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之上。這就是說，在正態(tài)分布人群中，占很小百分比的個(gè)體，即5%的人，其指標(biāo)是在所謂的正常范圍之外。

不同的檢驗(yàn)方法用來分析不同類型的資料。分類變量通?？梢允褂脁2檢驗(yàn)。列2×2表進(jìn)行x2檢驗(yàn)。x2檢驗(yàn)代表(實(shí)際值-預(yù)期值)2/預(yù)期值。其它類型的分析也可以用于分類變量。包括Fisher 精確檢驗(yàn)和logistic回歸。當(dāng)整體樣本量均較小或任意一格預(yù)期值較小時(shí)，F(xiàn)isher 精確檢驗(yàn)尤為有用。logistic回歸是一種模型，評(píng)價(jià)二分變量結(jié)果(是或否)發(fā)生的概率。

這張幻燈片顯示的是數(shù)據(jù)分布數(shù)值。在這種情況下，可以確定這張幻燈片左上角的具體數(shù)據(jù)是代表實(shí)際實(shí)驗(yàn)的真實(shí)值還是誤差值。這些數(shù)據(jù)來自于我本人的臨床試驗(yàn)。這張幻燈片顯示血清胰島素水平(Y軸)和體重指數(shù)(X軸)之間的關(guān)系。體重指Good Pratice in Clinical Research

95-31 數(shù)介于15-60：從體瘦到非常肥胖，可以看到體重指數(shù)的增加和空腹血清胰島素水平增加之間的關(guān)系。

現(xiàn)在讓我們看一下左上角的數(shù)據(jù)。這是體重指數(shù)為22的受試者，其預(yù)期的空腹血清胰島素水平較低，但是實(shí)際空腹血清胰島素水平接近200。這是誤差(實(shí)際上值是17，小數(shù)點(diǎn)位置標(biāo)錯(cuò))還是此值真是介于170-180之間？這個(gè)特殊的例子確實(shí)是一個(gè)真實(shí)的實(shí)驗(yàn)值。這個(gè)個(gè)體代表的是胰島素受體出現(xiàn)基因突變由此引起嚴(yán)重的胰島素抵抗的人。這個(gè)數(shù)據(jù)針對(duì)相對(duì)體重指數(shù)與胰島素水平的關(guān)系，將個(gè)體與正常人群之間的差異以圖形形式表示。

下一張幻燈片顯示圖表數(shù)據(jù)的其它方式。這些是箱式圖，可以提供大量信息。它們提供了中位數(shù)，數(shù)值范圍，數(shù)值的變異范圍，可以用于特定臨床試驗(yàn)的不同結(jié)果的表示。在這里，具體數(shù)據(jù)是不重要的，圖上的數(shù)據(jù)所代表的含義是重要的。

對(duì)連續(xù)性數(shù)據(jù)可以使用不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法。我們最常使用的方法之一是所謂的Student t 檢驗(yàn)。比較兩樣本結(jié)果的均數(shù)，以確定它們相同或是不同。要使用和解釋t檢驗(yàn)需要知道樣本量，兩樣本均數(shù)間差異的大小，每一樣本中數(shù)據(jù)的變異性。應(yīng)注意這些條件與計(jì)算臨床試驗(yàn)樣本量所需要的條件相似。

應(yīng)當(dāng)記住當(dāng)進(jìn)行多重t檢驗(yàn)評(píng)價(jià)同一干預(yù)的多個(gè)結(jié)果時(shí)，必須應(yīng)用校正因子。也就是說，如果同一干預(yù)有40個(gè)不同的結(jié)果時(shí)，使用Student t 檢驗(yàn)進(jìn)行時(shí)，應(yīng)該給出校正因子。否則，就有可能這些結(jié)果中的1或2個(gè)單獨(dú)是由于機(jī)會(huì)的原因（偶然性）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，有1/20的機(jī)會(huì)，P值等于0.05，其結(jié)論將是不正確的。

也可以使用方差分析對(duì)連續(xù)資料進(jìn)行分析。方差分析適用于連續(xù)變量的多組比較，它不能區(qū)分不同的活性治療組間效果的差異，僅能評(píng)價(jià)這些組與對(duì)照組之間的差異。另一方面，就連續(xù)性變量而言，給定X值線性回歸就可以算出Y估計(jì)值。它的優(yōu)點(diǎn)在于可以直觀地觀察數(shù)據(jù)，幫助識(shí)別異常數(shù)值。

這張幻燈片顯示連續(xù)性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)。在這里，我們看到用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（MMSE）所測(cè)定的智力狀態(tài)的變化，有記憶力障礙的個(gè)體被劃分入安慰劑組或兩種不同劑量的雌激素組觀察：正方形表示低劑量組，三角形表示較高劑量組。注意，從這個(gè)相對(duì)較容易進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中可以看到，與安慰劑組相比，雌激素干預(yù)可以有效地降低記憶力的惡化率。

Good Pratice in Clinical Research

95-32 現(xiàn)在常對(duì)不同類型的資料進(jìn)行生存分析。我們已經(jīng)逐漸認(rèn)識(shí)到生存數(shù)據(jù)不僅僅是指觀察的結(jié)果是死亡，最初我們是從癌癥試驗(yàn)開始生存分析，但有時(shí)結(jié)果可以是特定的終點(diǎn)事件，例如，疾病復(fù)發(fā)、青春期出現(xiàn)、需行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、或者心肌梗死。做生存分析有兩種不同的方法。

一種是Kaplan Myer 分析，它是圍繞單變量對(duì)兩組進(jìn)行比較。另一種是Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，它是比較幾種自變量對(duì)生存時(shí)間的共同影響。這張幻燈片使用Kaplan Myer 生存曲線顯示了, 外科手術(shù)干預(yù)(上圖)或藥物干預(yù)(下面這條線)對(duì)患有頸動(dòng)脈狹窄的個(gè)體繼續(xù)發(fā)展為同側(cè)卒中的影響。從此圖中你可以了解到，外科手術(shù)與藥物相比(下面這條曲線)在一段時(shí)間內(nèi)(X軸代表年)可以降低發(fā)展為卒中的危險(xiǎn)。

該圖還提供了另外一些信息(圖的下部)，接受外科手術(shù)或藥物干預(yù)后每年分析的研究對(duì)象的數(shù)量。在一個(gè)圖表中以提供大量關(guān)于臨床試驗(yàn)的信息，包含的研究對(duì)象的數(shù)量，不同干預(yù)的結(jié)果。

我們已經(jīng)學(xué)習(xí)了數(shù)據(jù)，如何把數(shù)據(jù)制成圖表，如何分析數(shù)據(jù)，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)如何解釋數(shù)據(jù)。在最后一部分我們將談?wù)勗谂R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中，未對(duì)受試者的選擇和分組進(jìn)行嚴(yán)格控制而造成數(shù)據(jù)的混雜。

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的基本概念（4）

Dr.Alan Moses

在本講座的前面幾部分，我們已經(jīng)學(xué)習(xí)了統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般原則，如何評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，如何將數(shù)據(jù)制成圖表，如何分析數(shù)據(jù)。在最后一部分，我們將學(xué)習(xí)一些所謂的“數(shù)據(jù)分析中的搗蛋鬼”。它們常常引發(fā)一些意料之外的結(jié)果，從而使研究人員和臨床試驗(yàn)結(jié)果迷惑或誤判。事實(shí)上，在臨床試驗(yàn)中我們非常依賴統(tǒng)計(jì)學(xué)。我們將要學(xué)習(xí)偏倚、機(jī)會(huì)遇、共線性、混雜因素和效應(yīng)修飾。

偏倚之一就是所謂的選擇性偏倚。這是研究者在將研究對(duì)象進(jìn)行分組時(shí)發(fā)生的偏倚。他也許會(huì)選擇具有某些特性的個(gè)體分入特定的組，從而預(yù)先影響了干預(yù)的結(jié)果。因此在臨床試驗(yàn)中，盲法分組非常重要。另一類偏倚就是所謂的評(píng)價(jià)偏倚，是指研究者的偏見或預(yù)判斷改變了試驗(yàn)結(jié)果。

安慰劑效應(yīng), 我們對(duì)這個(gè)概念都非常熟悉。它的意思就是，如果一個(gè)研究對(duì)象Good Pratice in Clinical Research

95-33 認(rèn)為自己正在進(jìn)行一種活性治療，那么在他身上就會(huì)出現(xiàn)正面效應(yīng)。認(rèn)識(shí)較少但是與安慰劑效應(yīng)作用一樣的，被稱作有害安慰劑效應(yīng)。它的意思就是，如果一個(gè)研究對(duì)象認(rèn)為自己正在服用安慰劑，那么在他身上就會(huì)出現(xiàn)負(fù)效應(yīng)。還有一個(gè)概念稱作停藥效應(yīng)，研究者傾向于排除服用安慰劑的研究對(duì)象，認(rèn)為他們不會(huì)像活性藥物治療組一樣有效。再次說明了，對(duì)研究者而言，對(duì)具體研究對(duì)象的治療分組保持盲法非常重要。

記憶或回憶偏倚，通常發(fā)生于某一組的研究對(duì)象更容易回憶起某些事件，而另一組的研究對(duì)象則不然。這可以影響需要收集一定類型資料的研究，和某些設(shè)計(jì)類型的研究結(jié)果。

宣示偏倚，一個(gè)試驗(yàn)組的研究對(duì)象敘述他們的經(jīng)歷時(shí)較其他組更準(zhǔn)確。這樣就會(huì)影響結(jié)果，影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析以及試驗(yàn)的解釋。

我們已經(jīng)談到臨床試驗(yàn)中會(huì)發(fā)生的各種類型的偏倚，但是我們別忘記，機(jī)會(huì)（偶然性）本身就是一種數(shù)據(jù)分析的“倒蛋鬼”，機(jī)會(huì)代表了偶然因素導(dǎo)致的結(jié)果的可能性，記住P值，而且根據(jù)定義，按照常規(guī)設(shè)定的P值為0.05就表示，你接受有二十分之一的機(jī)會(huì)由偶然因素導(dǎo)致的結(jié)果。我們要使用針對(duì)這個(gè)問題的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。記住前面的一個(gè)例子，在一個(gè)臨床試驗(yàn)中就單一干預(yù)做的40個(gè)不同的分析。很可能由機(jī)會(huì)造成在這40個(gè)分析中可能有2個(gè)是有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異但并不符合實(shí)際。這兩個(gè)結(jié)果完全是機(jī)會(huì)產(chǎn)生的。這就是為什么要在進(jìn)行多重t檢驗(yàn)時(shí)必須校正。

共線性是指一個(gè)觀察的因素與暴露有關(guān)但是與所觀察的疾病無關(guān)。例如，在患有肺癌的研究對(duì)象的口袋里有火柴，就會(huì)假定火柴可以引起肺癌，但事實(shí)是火柴點(diǎn)燃了研究對(duì)象吸的香煙，而不是點(diǎn)燃了研究對(duì)象起居室的壁爐。共線性可以建立一種并非真正的關(guān)聯(lián)，它是由于一件事情與另外一件直接與結(jié)果相關(guān)的事情有關(guān)。

混雜因素就是那些與暴露因素有關(guān)但是與結(jié)果無關(guān)的因素。例如暴露因素是一個(gè)化工廠的苯和氯乙烯，哪一個(gè)是癌癥的危險(xiǎn)因素？如果一個(gè)研究對(duì)象均暴露于二者，則不能區(qū)別它們。只能得出這樣的結(jié)論：暴露于化工廠的某些物質(zhì)與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

效應(yīng)修飾通常是指兩個(gè)因素協(xié)同作用導(dǎo)致結(jié)果，例如深靜脈血栓形成，當(dāng)研究對(duì)象口服避孕藥和吸煙時(shí)它的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其中任一危險(xiǎn)因子的研究對(duì)象。也就Good Pratice in Clinical Research

95-34 是說吸煙與口服避孕藥或雌激素相互作用增加深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)。同樣的，口服雌激素與吸煙相互作用增加深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)。兩因素的協(xié)同作用增加一種效應(yīng)的可能性，但是不能鑒別一個(gè)因素對(duì)另一個(gè)因素的影響。僅僅可以說這兩個(gè)因素聯(lián)合作用比單一因素有更大的作用。

讓我花幾分鐘總結(jié)一下統(tǒng)計(jì)學(xué)在臨床試驗(yàn)中的作用。在另一部分中，我們談到過試驗(yàn)設(shè)計(jì)，我想現(xiàn)在你們應(yīng)該更清楚,在啟動(dòng)一個(gè)臨床試驗(yàn)的時(shí)候必須認(rèn)真選擇試驗(yàn)設(shè)計(jì)。你必須考慮你的結(jié)果的測(cè)量的可行性問題，包括測(cè)量的準(zhǔn)確性、可靠性以及其范圍。這樣會(huì)有助于在特定的臨床試驗(yàn)和樣本量下確定統(tǒng)計(jì)效能。你必須考慮你的樣本量并且選擇一個(gè)足夠大的樣本量，這樣你才能在兩種干預(yù)的結(jié)果確實(shí)有差別時(shí)檢測(cè)出這種差別。你要在試驗(yàn)開始前就和統(tǒng)計(jì)學(xué)家討論可能的統(tǒng)計(jì)分析方法。記住，你不能在試驗(yàn)完成以后改變統(tǒng)計(jì)方法，這一點(diǎn)很重要。正如著名心理學(xué)家B.F.Skinner所說，研究項(xiàng)目并不總是得到預(yù)期的結(jié)果，但是，必須實(shí)事求是?？茖W(xué)家必須尊重客觀事實(shí)。

在最后的部分我們已經(jīng)廣泛討論了臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)學(xué)的作用。這不是統(tǒng)計(jì)學(xué)教程，只是希望幫助你理解統(tǒng)計(jì)學(xué)的作用，以及使用好有助于臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。實(shí)際上，正確使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法可以使臨床試驗(yàn)的結(jié)果更真實(shí)可信，并有助于我們研究新療法，或者至少有助于我們理解醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)。

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95-35 第九講

臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表 Dr.Robert Rubin

我們現(xiàn)在講的這一部分比較有趣。我們已經(jīng)完成了一個(gè)臨床研究并且認(rèn)為應(yīng)該將結(jié)果發(fā)表。但同時(shí)，正如很多醫(yī)生那樣，我們需要克服寫作帶來的惶恐。在這新的一節(jié)中我們要做的是復(fù)習(xí)有關(guān)作者的責(zé)任，但是重點(diǎn)在于講解在你們獲得數(shù)據(jù)并核實(shí)后如何完成一篇文章。

我們先從作者的責(zé)任開始。第一，你需要有一個(gè)值得發(fā)表的明確的信息：為什么你要把研究結(jié)果寫成報(bào)告？；第二，你應(yīng)該用恰當(dāng)?shù)奈淖置鞔_和真實(shí)地表達(dá)你的信息；第三，如參考其他出版物，應(yīng)說明出處表達(dá)感謝。我們應(yīng)避免一稿兩投，也需要充分披露是否存在任何潛在的利益沖突。臨床研究的資助越來越多來自民間，這樣很好。我們需要寫出的是研究資助的來源，研究者是否與產(chǎn)業(yè)界有聯(lián)系，這些都是讀者應(yīng)該了解的。

我們?yōu)槭裁匆芾蹖懻撐哪?？第一，它在我們?duì)事實(shí)和觀察的評(píng)價(jià)上更具嚴(yán)謹(jǐn)性和條理性；第二，很清楚，為文章發(fā)表組織你的數(shù)據(jù)的過程可以產(chǎn)生新的認(rèn)識(shí)；第三，我認(rèn)為也是最重要的概念，就是科學(xué)研究是連續(xù)的。它并沒有一個(gè)明確的開始，也沒有明確的終點(diǎn)，一個(gè)成功的研究項(xiàng)目是，從你所得出結(jié)論的地方能產(chǎn)生出新的假設(shè)，并且設(shè)計(jì)出新的研究以便在已完成的研究之基礎(chǔ)上進(jìn)一步深入下去。

公平的說，大多數(shù)的醫(yī)生對(duì)于寫作感到并不舒服。實(shí)際上，這曾被稱為醫(yī)生的“寫作失能癥”。為什么會(huì)這樣，為什么我們很多人在寫文章前很猶豫？因?yàn)閷懸黄獪?zhǔn)備發(fā)表的文章需要嚴(yán)謹(jǐn)性和條理性。這基本上是一種孤獨(dú)的工作，而我們之所以成為醫(yī)生原因之一是我們都喜歡與人接觸。大多數(shù)的醫(yī)生未接受過科學(xué)論文寫作的訓(xùn)練，我們沒有多少時(shí)間，也沒有多少好的榜樣能夠成功地將臨床工作、研究和寫作集于一身。

但是，有很多促進(jìn)我們寫文章發(fā)表的理由?？梢蕴岣呶覀兯季S的嚴(yán)謹(jǐn)和清晰程度。但更主要的是，我想強(qiáng)調(diào)這一點(diǎn)，這是我們的責(zé)任。做為醫(yī)學(xué)界負(fù)責(zé)任的一員我們有義務(wù)將我們的思想與人分享。我想當(dāng)我們從人體研究中獲取到靈感時(shí)這種義務(wù)顯得尤為迫切。這是另一個(gè)理由讓我們與大眾分享我們的結(jié)果和想法。實(shí)際上，發(fā)表文章可增加信任度和威望，而且從閱讀文獻(xiàn)中開擴(kuò)獨(dú)特的視野。我想給你們一個(gè)建議，一旦你自己也參加了寫作的過程，你將成為一個(gè)更好的讀者、更有競(jìng)爭(zhēng)力的讀者和評(píng)判者。

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95-36 醫(yī)學(xué)寫作的目標(biāo)是明確的。你們必須清楚的知道讀者是些什么人。如果讀者是專科醫(yī)生，則可以假定他們已有了一定的相關(guān)知識(shí)，如果讀者是那些全科醫(yī)生，則上述假定便不成立。你應(yīng)該有一個(gè)明確的目標(biāo)，即為什么要寫作，要達(dá)到什么目標(biāo)，你想說明的觀點(diǎn)是什么。你應(yīng)該作到精心、正確無誤，在提出觀點(diǎn)時(shí)簡(jiǎn)單明確。

那么應(yīng)如何做呢？最基本的步驟是什么呢？首先，你要知道你為什么要這樣做，為什么做研究，為什么寫報(bào)告。你的任務(wù)是什么？你的讀者是什么人？第二件事情，你在確定任務(wù)后，即要對(duì)本領(lǐng)域進(jìn)行調(diào)研。你需要知道以往發(fā)生了些什么，包括在文獻(xiàn)中及根據(jù)我們自身的經(jīng)驗(yàn)。下一步是我認(rèn)為最重要的一步，進(jìn)行自由組合。將你所有的想法寫下來，不用去考慮其順序或表達(dá)的方式，只要把它們寫下來。一旦你將想法記錄在紙上，你已經(jīng)將有效寫作的主要障礙排除了，下一步你就可以組織、再組織、書寫、潤(rùn)色、精煉，將自由組合的東西變成一個(gè)富有邏輯性的系列論點(diǎn)。

我們所有人都有過給雜志投稿被退回的經(jīng)歷，這有一些原因，有些是可以修改的，大多數(shù)是可以修改的，很少一部分是無法修改的。就無法修改的情況來看，唯一的原因是其研究的設(shè)計(jì)或?qū)嵤┖懿?，可修改的原因有：文章投送的雜志不對(duì)，或者研究本身很好但寫作時(shí)失掉了必要的東西。在這種情況下，可以從審稿人的意見中得到很多的幫助，他們會(huì)提出有益的建議。對(duì)那些母語(yǔ)是非英語(yǔ)的人來講，用第二語(yǔ)言英語(yǔ)寫作特別要提出一些忠告，編輯們對(duì)英語(yǔ)是其第二語(yǔ)言的人們所面臨的困難是非常同情的，他們會(huì)提供幫助。但是提一點(diǎn)忠告，在文稿第一次投出去以前，仔細(xì)閱讀并改正語(yǔ)法錯(cuò)誤，使文句通順，這樣將減少你很多煩惱。

最好的準(zhǔn)備是在你開始進(jìn)行研究之前進(jìn)行。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，回顧自己的經(jīng)驗(yàn)，你可能甚至想寫一篇回顧性的文章，就此我們將馬上要討論。不過，通過將這些整合到一起，會(huì)使在你設(shè)計(jì)的前瞻性研究中將要檢驗(yàn)的假設(shè)可以更清晰明確，你一定要非常清楚擬驗(yàn)證的假說是什么，主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)是怎么定義的，什么是成功，什么是失敗。你們數(shù)據(jù)分析計(jì)劃在研究開始以前就應(yīng)很清楚。如果試驗(yàn)成功進(jìn)行，你對(duì)研究的重要性看的十分清楚。顯然如果不是特別重要，你就沒有必要花時(shí)間并讓病人加入人體研究。最后一點(diǎn)，如果是一多中心的研究，現(xiàn)在這越來越常見，你應(yīng)該考慮清楚作者的責(zé)任和權(quán)益，這些應(yīng)該在研究開始之前就定下來，比如有一個(gè)論文發(fā)表委員會(huì)，做出妥善安排并為各方所接受，指定誰(shuí)來寫第一篇、第二篇或第三篇文章，利用哪一部分的數(shù)據(jù)

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95-37 這些是基本概況的介紹，我們下面要討論的是在實(shí)際寫文章時(shí)如何做。

臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表(2)我們現(xiàn)在將要討論的問題將涉及到書寫文章的復(fù)雜過程。我們先從一個(gè)臨床研究者最常的撰寫文章開始。這即是隨機(jī)臨床試驗(yàn)的論文。主要包括以下幾方面的內(nèi)容：摘要：是下面每部分的小結(jié)；簡(jiǎn)介：介紹研究計(jì)劃的理論依據(jù)，明確陳述研究假設(shè)，以及進(jìn)行這項(xiàng)研究的理由；研究方法：研究是怎么做的；結(jié)果：研究的發(fā)現(xiàn)；討論：從中學(xué)到了什么，得出了什么新的假設(shè)，臨床實(shí)踐中做哪些改變。

簡(jiǎn)單介紹了這些背景后，我們來詳細(xì)討論其中的各個(gè)部分。第一，簡(jiǎn)介，研究計(jì)劃的理論依據(jù)是什么？為什么這是一個(gè)令人感興趣的問題？目前在這方面的知識(shí)怎樣？你的假設(shè)是什么？為什么你所選擇的研究設(shè)計(jì)有可能回答這些問題？

材料和方法這部分很重要，因?yàn)檫@部分說明你實(shí)際上做了些什么，對(duì)誰(shuí)做的。研究人群的特點(diǎn)：他們的年齡、性別及種族背景。在什么地方做的研究，診室、醫(yī)院還是護(hù)理院，特別重要的是介紹設(shè)定的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。研究的設(shè)計(jì)須仔細(xì)的敘述，包括采取的干預(yù)方法，所評(píng)價(jià)的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，以及分析數(shù)據(jù)采用的統(tǒng)計(jì)方法。注意很重要的一點(diǎn)。在研究開始前應(yīng)認(rèn)真仔細(xì)的確定研究終點(diǎn)和采用的統(tǒng)計(jì)方法，在你看到數(shù)據(jù)以后改變這些方法是一種欺騙行為，并為所有人所反對(duì)。

現(xiàn)在我們講結(jié)果部分，這里僅僅是事實(shí)，沒有解釋。這些事實(shí)包括，描述入選病人的情況，發(fā)生了什么事情，統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果，重要的是把所有進(jìn)入研究的病人都算進(jìn)去(所謂ITT分析)，然后有統(tǒng)計(jì)分析方面的數(shù)據(jù)，表格和圖在結(jié)果部分是清晰顯示數(shù)據(jù)的重要方法。

在撰寫中可能最重要的部分，也最需要研究者和作者技巧的是討論部分。在此你要指出：假設(shè)是被證實(shí)還是被推翻？為什么讀者應(yīng)該關(guān)注這些結(jié)果？其意義和重要性如何？你需對(duì)矛盾性或反常的結(jié)果做出解釋。你有權(quán)利根據(jù)研究結(jié)果提出新的理論或新的假設(shè)。但與你所介紹的研究結(jié)果不相干的新假設(shè)你則無權(quán)提出。你需要說明研究結(jié)果如何改變了現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)和想法，或?qū)δ撤N臨床問題的處理方法。最后，最有價(jià)值的研究可產(chǎn)生新的假設(shè)并提示新的研究。

撰寫的下一步是寫摘要。重要的是要認(rèn)識(shí)到文章發(fā)表時(shí)首先呈現(xiàn)的是摘要，但作者Good Pratice in Clinical Research

95-38 直到完成文章的所有其他部分以后才開始準(zhǔn)備摘要部分。摘要是不超過250個(gè)字的小結(jié)，格式與全文相同。通過一兩句話來介紹簡(jiǎn)介內(nèi)容，說明研究涉及到的假設(shè)或問題，材料和方法部分說明何事、何時(shí)、何地、何人及如何做。結(jié)果顯示主要的發(fā)現(xiàn)，討論則用一兩句話概括說明你的研究發(fā)現(xiàn)。

我們現(xiàn)在將注意力轉(zhuǎn)移到第二種文章類型――病例報(bào)告。首先研究簡(jiǎn)介說明你為什么要選擇發(fā)表這份病例報(bào)告，下一步進(jìn)行病例描述：說明這個(gè)病例所有令人感興趣及值得發(fā)表的事實(shí)。討論部分的目的是基于以往的知識(shí)對(duì)這個(gè)病例進(jìn)行分析，從這個(gè)病例中得到了什么新的認(rèn)識(shí)、新的教訓(xùn)或新的假設(shè)。

最后一種值得一提的文章類型是綜述。首先簡(jiǎn)介說明為什么選擇這個(gè)綜述題目，你試圖回答什么問題？方法部分與我們以前介紹的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的論文略有不同。方法部分介紹了你如何查找文獻(xiàn)，選擇這些文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)是什么，如果包括了病例回顧，則應(yīng)介紹如何納入病例報(bào)告；入選和排除標(biāo)準(zhǔn)是什么？結(jié)果：你的發(fā)現(xiàn)。最后是討論和結(jié)論：所有這些的意義是什么？研究設(shè)計(jì)的局限性何在？你已經(jīng)描述你做了些什么，現(xiàn)在還應(yīng)說明你所做的可能導(dǎo)致分析中的什么偏倚。最后提出有希望下一步做的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的新假設(shè)。

在總結(jié)以前，我想用兩句名言來與你們共勉，以總結(jié)我對(duì)撰寫科學(xué)論文的觀點(diǎn)，第一句是William Zinnser所講的“失敗是智慧之母”。臨床研究的特性是我們將面臨的失敗多于成功。不是所有的假設(shè)都能夠得到回答，當(dāng)你投出去的文章第一次被退回的時(shí)候你可能面臨失敗，但你進(jìn)步的秘密在于你重新開始，從中吸取經(jīng)驗(yàn)，再次去嘗試，這樣就能進(jìn)步。

第二句話是我的一個(gè)好朋友所講的，是荷蘭的Ben de Pauw教授，他曾說：“我們信奉上帝，如果是別人，我們需要數(shù)據(jù)”。在文章中我們講的每個(gè)字句都與數(shù)據(jù)相關(guān)。即使是我們的假設(shè)也要基于來自文獻(xiàn)、病例綜述或是隨機(jī)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

總結(jié)一下我們所講的內(nèi)容，我們提綱攜領(lǐng)地介紹了作者的責(zé)任，我們講述了三種最主要的文章形式，我們提供了寫綜述文章、病例報(bào)告和隨機(jī)臨床試驗(yàn)論文的指導(dǎo)原則，我們也講了我們面對(duì)的挑戰(zhàn)。我希望這些能夠?qū)δ銈冇兴鶐椭?/p>

謝謝大家！

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95-39 第十講

臨床研究單位的評(píng)價(jià) Dr.Julio Camps 大家好！我很榮幸今天能與大家在一起討論有關(guān)研究者及研究單位的選擇問題。我是Julio Camps博士，我是一個(gè)內(nèi)科醫(yī)生，曾經(jīng)在Buenos Aires大學(xué)的心內(nèi)科工作過數(shù)年。我在1998年加入輝瑞公司擔(dān)任臨床研究總監(jiān)。那時(shí)我負(fù)責(zé)管理由輝瑞公司紐約總部資助的研究。此后我擔(dān)任了輝瑞阿根廷公司的醫(yī)學(xué)總監(jiān)，在過去的三年中我負(fù)責(zé)拉美南部地區(qū)的臨床研究及醫(yī)學(xué)部工作，最近我被任命為負(fù)責(zé)拉美與印度臨床研究的醫(yī)學(xué)總監(jiān)。

雖然在研究者和研究單位的選擇二者之間略有不同，但實(shí)際上這二者是緊密結(jié)合在一起的。讓我舉個(gè)例子，你有一個(gè)很出色的醫(yī)生，但無論從人員角度還是技術(shù)角度他都沒有充足的資源，那他就不能做好一個(gè)試驗(yàn)。另一方面，有一個(gè)非常好的診所，有最好的儀器設(shè)備，但如果你沒有一個(gè)誠(chéng)實(shí)、有才能、主動(dòng)和全心投入的醫(yī)生，你也不可能成功。

我們看第一張幻燈片，看一下臨床試驗(yàn)所需要的機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)中最常用的機(jī)構(gòu)類型包括學(xué)術(shù)性研究中心、醫(yī)院、臨床研究所、社區(qū)診所和私人診所以及合同研究組織(CROs)。鑒于本講座是一項(xiàng)通用的課程，我想告訴大家，它們?cè)谑澜缟喜煌貐^(qū)會(huì)有所差別。例如在有些國(guó)家，醫(yī)院是進(jìn)行研究最好的單位，而在另外一些國(guó)家私人診所也是合適的地方。

選擇研究者的步驟是什么呢？首先，由研究申辦者進(jìn)行最初的接觸，邀請(qǐng)其參加。我強(qiáng)烈建議要當(dāng)面交流，你們可以打電話，但根據(jù)我的經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)面接觸效果會(huì)更好。下一步要簽一份保密協(xié)議書，開始試驗(yàn)前的實(shí)地訪問，最后由申辦者對(duì)研究者進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)能否接受。

我們?nèi)绾伟l(fā)現(xiàn)有潛力的研究者和研究單位呢？一種方法是復(fù)習(xí)當(dāng)前的相關(guān)研究領(lǐng)域的文獻(xiàn)，我們可以看在過去2～3年中發(fā)表文章的各研究組的成員情況，另一種方法可以通過像地區(qū)會(huì)議或國(guó)際會(huì)議這種會(huì)議場(chǎng)合了解那些在相關(guān)領(lǐng)域確實(shí)有經(jīng)驗(yàn)的活躍人物。還可使用醫(yī)學(xué)會(huì)名錄。例如你可以查找巴西心臟病學(xué)會(huì)的醫(yī)生名錄。一個(gè)重要的資源是你公司內(nèi)或CRO中的同事們的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，他們可以給你提供在哪里可以找到好的研Good Pratice in Clinical Research

95-40 究者的信息。當(dāng)然，可以通過申辦者的研究者數(shù)據(jù)庫(kù)找到研究者，但是這種方法很局限。來自對(duì)研究感興趣的研究者的通信和電話會(huì)是一種很好的資源。我個(gè)人的一次經(jīng)歷就是，我曾接到了在某個(gè)領(lǐng)域做一項(xiàng)研究的建議，但那時(shí)我所在的公司還沒有這方面的藥物。兩年后我們忽然有了這種藥，且需要做臨床試驗(yàn)，所以我們又去找這些提建議的研究者。因此與他們保持聯(lián)系，保留他們的簡(jiǎn)歷是很重要的。

另外一種查找研究者信息的方法通過其他研究者的舉薦。在這種情況下，有的人可能有傾向性，你必須客觀一些。我們也是人，我們有朋友，有時(shí)會(huì)傾向于推薦自己的朋友，而他們并不一定是最好的研究者。

提供給可能做為研究者的人的初步信息應(yīng)包括研究簡(jiǎn)介及產(chǎn)品簡(jiǎn)介，試驗(yàn)根據(jù)，簡(jiǎn)單的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，受試者的數(shù)目及類型，治療時(shí)間，要求的評(píng)價(jià)方法。這是很重要的工作，因?yàn)檫@時(shí)研究者可能有點(diǎn)感覺，對(duì)試驗(yàn)的復(fù)雜程度有所認(rèn)識(shí)，如果他誠(chéng)實(shí)的話，他會(huì)說，可以，我可以做這項(xiàng)研究，或者他會(huì)說：“非常感謝你，但我做不了?！?/p>

對(duì)于試驗(yàn)的時(shí)間段安排也很重要，如果你計(jì)劃一個(gè)研究2年出結(jié)果，那么5年后才得出的結(jié)果就將一文不值。還有，在初次接觸時(shí)，有關(guān)ICH GCP的基本要求應(yīng)提供給醫(yī)生。

我?？紤]的非常重要的一點(diǎn)是他們既往臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)。如果研究者曾經(jīng)做過各期的試驗(yàn)，不管是Ⅰ期、Ⅱ期還是Ⅲ期，這明確說明了研究者已習(xí)慣于做研究和收集數(shù)據(jù)。另外，他們的教育背景和行醫(yī)執(zhí)照非常重要，證明他們具備適當(dāng)?shù)馁Y格。還有一點(diǎn)是擁有在治療領(lǐng)域和研究操作方面所需要的知識(shí)。這樣可以保證一個(gè)雙贏的局面，如果研究者沒有做臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，申辦者密切的監(jiān)查可以幫助研究者按GCP的要求做臨床試驗(yàn)。在此情況下，研究者發(fā)揮了他的知識(shí)技能，從而導(dǎo)致雙贏的局面出現(xiàn)，再者，研究者有保存研究記錄的管理規(guī)范、研究機(jī)構(gòu)有關(guān)于接觸原始數(shù)據(jù)的規(guī)定和途徑都是非常重要的。在一些國(guó)家或一些研究機(jī)構(gòu)中，不允許申辦者接觸核實(shí)原始數(shù)據(jù)。而這是根據(jù)ICH GCPs的原則進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)所無法接受的。

還有一點(diǎn)很重要，研究者需要非常了解有關(guān)的法規(guī)要求，還要深刻體會(huì)GCP指導(dǎo)原則，了解申辦者及研究機(jī)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOPs)，這可能給一些研究者增加負(fù)擔(dān)，但這是記錄好和做好臨床試驗(yàn)的唯一途徑。

我要特別強(qiáng)調(diào)的是上述三點(diǎn)的重要性。在做臨床試驗(yàn)時(shí)倫理方面的高標(biāo)準(zhǔn)要求和專Good Pratice in Clinical Research

95-41 業(yè)人員的正直誠(chéng)實(shí)是必不可少的要求。正如你們所了解的，在從Ⅰ期到IV期臨床試驗(yàn)中，保護(hù)患者利益是最重要的事情，因此對(duì)研究者行為方面有很高的倫理要求是極為重要的。而且研究者和申辦者之間應(yīng)有一份協(xié)議，涉及研究預(yù)算與經(jīng)費(fèi)方面的事宜。這是非常重要的一點(diǎn)，因?yàn)檠芯空呋ㄙM(fèi)了時(shí)間，他所付出的時(shí)間和辛苦應(yīng)該得到補(bǔ)償。另外一個(gè)非常重要的方面是研究者必須有充足的時(shí)間去做與試驗(yàn)有關(guān)的工作。有些研究者非常繁忙，他們無法承諾去做與試驗(yàn)有關(guān)的工作。有能夠提供支持的工作人員是非常重要的，這些工作人員須有足夠的資格去承擔(dān)具體的臨床試驗(yàn)工作任務(wù)。研究單位須有足夠的受試人群，診療方面的條件設(shè)施必須足以滿足具體研究方案的要求，實(shí)驗(yàn)室的設(shè)施必須足以滿足研究方案要求的具體實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，使用中心實(shí)驗(yàn)室時(shí)除外。但是，即使使用中心實(shí)驗(yàn)室，仍應(yīng)有關(guān)于采集血樣和樣本運(yùn)送的恰當(dāng)步驟。

現(xiàn)在我們已講完第一部分，我們將進(jìn)入下一部分的討論。

臨床研究單位的評(píng)價(jià)(2)

在本課程的第一部分，我們討論了研究者和申辦者的初步接觸，在這一部分中我們首先講一下研究中另外一個(gè)非常重要的部分：文件管理。我們需要把在前一部分所講的內(nèi)容應(yīng)記錄下來，做法是通過試驗(yàn)前訪問，有的公司也稱為研究前訪問。在這次訪問中，我們將進(jìn)一步對(duì)研究者的資質(zhì)進(jìn)行評(píng)判和確定。將客觀地判斷研究者及其工作人員是否有時(shí)間做試驗(yàn)。有時(shí)候研究者非常積極地想?yún)⒓?，但他們確實(shí)沒有時(shí)間，或者已參加了其他的試驗(yàn)，妨礙他們參加我們的試驗(yàn)。這時(shí)我們也可以評(píng)價(jià)試驗(yàn)與工作人員，設(shè)施，儀器和是否有與試驗(yàn)有關(guān)的受試者人群，是否滿足要求。我們還需要評(píng)價(jià)具體工作人員對(duì)試驗(yàn)的興趣如何。

非常重要的一點(diǎn)是看到所有的工作人員愿投入試驗(yàn)的工作。如何判斷呢？可以通過參觀來來觀察，可以到實(shí)驗(yàn)室、辦公室、試驗(yàn)單位周圍的地方看一看。與研究單位的可能參與試驗(yàn)的工作人員會(huì)見是有好處的，另外，那時(shí)應(yīng)與研究者或助理研究者會(huì)晤。試驗(yàn)的協(xié)調(diào)員是做臨床試驗(yàn)的一個(gè)非常重要的人物，如果我們打交道的一個(gè)非常重要的教授沒有時(shí)間來監(jiān)督研究的具體工作，那么研究協(xié)調(diào)員則是一個(gè)關(guān)鍵性的人物，一定要與這個(gè)協(xié)調(diào)員單獨(dú)會(huì)晤。對(duì)能否入選足夠的受試者的評(píng)判須記入文件，最后寫一份試驗(yàn)前或研究前訪問報(bào)告。雖然在有些公司，如果研究單位在過去12個(gè)月內(nèi)被評(píng)估過，則可減Good Pratice in Clinical Research

95-42 免這道程序，但即使是這種情況，將有關(guān)問題記錄在案仍是非常妥當(dāng)?shù)摹Ｎ医ㄗh在評(píng)估報(bào)告上負(fù)責(zé)評(píng)估的具體人員簽字并注明日期。

下面講有關(guān)對(duì)研究者和試驗(yàn)工作人員的評(píng)估。對(duì)于研究工作人員的角色和責(zé)任須有明確的界定。我們要以非常客觀的方式檢查他們的資質(zhì)，包括研究者、助理研究者及參與研究的工作人員。研究者的動(dòng)機(jī)和對(duì)科學(xué)的興趣是非常重要的，它應(yīng)該是研究者在經(jīng)濟(jì)上的補(bǔ)償以外的需求。你應(yīng)找一個(gè)確實(shí)對(duì)研究感興趣的研究者，研究者有能力找到受試者，也有入選受試者的資源和時(shí)間，根據(jù)我的經(jīng)驗(yàn)，評(píng)價(jià)能否找到受試者的一個(gè)重要方法是查閱有關(guān)的記錄，看一下在過去1個(gè)月中研究者所診治的患這種病的患者，和他每天看的病人的數(shù)量。另外，研究者對(duì)法規(guī)要求和約束條件的知識(shí)和理解也是很重要的。

另外一個(gè)關(guān)鍵人物是管理藥品的人，這個(gè)人可以是醫(yī)院的藥劑師，或者如果沒有藥劑師的話是由研究單位委派的另外一個(gè)人。藥房或儲(chǔ)存研究藥品的場(chǎng)所的環(huán)境必須得到良好的控制(溫度、濕度等)，這也是評(píng)估的重要方面，正如我們以前所講的，有達(dá)到要求的良好的實(shí)驗(yàn)室是很重要的，要有進(jìn)行所需要的診斷和治療儀器。受試者隨訪場(chǎng)所也要評(píng)估。我曾經(jīng)看到過非常有創(chuàng)意的做法。例如，在一個(gè)很擁擠的醫(yī)院，有一個(gè)醫(yī)生為臨床試驗(yàn)的受試者專門準(zhǔn)備了一個(gè)房間，以使隨訪時(shí)不使他們排長(zhǎng)隊(duì)。

保存基本文件的能力很重要，我們需要了解是否有足夠的空間存放基本的文件。不僅是在研究期內(nèi)，而且按照SOP的要求存放更長(zhǎng)的時(shí)間。

哪些因素是需要研究者考慮的，以接受承擔(dān)臨床試驗(yàn)的責(zé)任？這些需誠(chéng)實(shí)評(píng)價(jià)的因素為：

1.他能入選受試者的數(shù)量

2.試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間，他能否讓受試者在此期間不失訪，或，例如，如果試驗(yàn)為期2年，期間他會(huì)換到另外的地方或另外的醫(yī)院工作嗎？

3.他需誠(chéng)實(shí)的說明他是否在做與同種疾病相競(jìng)爭(zhēng)的不同的試驗(yàn)。這可能是不適宜做此研究的原因。

4.他是否有足夠的工作人員參與試驗(yàn)。

5.他須對(duì)給予他的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償滿意，愿意為研究付出時(shí)間。

6.他須誠(chéng)實(shí)說明儀器設(shè)施的情況及如何達(dá)到試驗(yàn)記錄的要求，如何通過機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)或獨(dú)立的倫理委員會(huì)的審查。

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95-43 完成了篩選以后，需將余下的試驗(yàn)文件送至研究單位。研究者將所有已完成的必要的文件提供給申辦者審核，只有在收到所以這些文件并得到經(jīng)過申辦者同意后，才能將研究藥物提供給研究單位，開始試驗(yàn)。

小結(jié)，在這次課程中，我們講述了臨床試驗(yàn)中需要的條件，選擇臨床研究者的主要標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)研究單位的設(shè)施，及同意研究者參加試驗(yàn)前進(jìn)行的評(píng)價(jià)。

我認(rèn)為試驗(yàn)的成功與團(tuán)隊(duì)的工作和研究者與申辦者間的合作密切相關(guān)的，當(dāng)然是在遵守所在的地區(qū)和國(guó)際性法規(guī)的前提下。

我希望我的講課對(duì)你們能有所幫助，謝謝！

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95-44 第十一講

試驗(yàn)方案：臨床研究的工具 Dr.Pierre Etienne 大家好，我是Pierre Etienne，在輝瑞公司工作。我是一個(gè)醫(yī)生，在輝瑞負(fù)責(zé)新藥開發(fā)臨床試驗(yàn)的執(zhí)行。

我今天要談的是將試驗(yàn)方案作為一個(gè)臨床工具。臨床研究對(duì)于所有的參加者而言都應(yīng)該是雙贏的。在我看來，受試者應(yīng)該“贏”，因?yàn)樗蛩龔囊粋€(gè)被動(dòng)接受治療的角色轉(zhuǎn)換到一個(gè)主動(dòng)參與研究的角色，可以與醫(yī)生建立更好的關(guān)系。而且，受試者可以得到最好醫(yī)療照顧，因?yàn)楦鲊?guó)的管理機(jī)構(gòu)會(huì)要求這樣做。

研究者參加臨床試驗(yàn)也應(yīng)該是“贏”的。他們有機(jī)會(huì)接觸最新的藥物，他們有機(jī)會(huì)在第一時(shí)間觀察藥物的作用。他們獲得聲譽(yù)。我想指出，在某些情況下，研究者通過與制藥公司合作進(jìn)行臨床研究可以獲得一定的費(fèi)用，他們可以將這些費(fèi)用應(yīng)用于一些重要的、卻又難以獲得資助的研究項(xiàng)目中。

監(jiān)查員，他們通常是護(hù)士或以往的研究協(xié)調(diào)員，也可以從參加臨床試驗(yàn)中受益。申辦者，即制藥公司，當(dāng)然也是贏家。它需要臨床試驗(yàn)來充實(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)，支持產(chǎn)品以得到管理機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。即使在產(chǎn)品上市后，申辦者同樣需要臨床數(shù)據(jù)來支持它們的產(chǎn)品。當(dāng)制藥公司的銷售代表與醫(yī)生們討論其產(chǎn)品時(shí)，這些數(shù)據(jù)庫(kù)中的信息將有所幫助。這也有助于制藥公司樹立其形象。

對(duì)于成功的臨床研究的定義很簡(jiǎn)單。一個(gè)成功的臨床研究是指其根據(jù)試驗(yàn)方案的要求及時(shí)完成了研究，沒有超支，而且高標(biāo)準(zhǔn)地完成了試驗(yàn)方案希望達(dá)到的目標(biāo)。這張幻燈片陳列了對(duì)臨床研究做出貢獻(xiàn)的國(guó)家。大家可以看到，許多國(guó)家都對(duì)臨床研究做出了貢獻(xiàn)，從小國(guó)家，如葡萄牙，經(jīng)費(fèi)非常少，到很大的國(guó)家，如日本和美國(guó)。

什么是失敗的臨床試驗(yàn)?zāi)?？一個(gè)失敗的臨床試驗(yàn)是指其未能恰當(dāng)?shù)卦u(píng)價(jià)新治療的安全性和/或療效。但我要指出的是，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)不可能揭示新治療的所有方面。對(duì)藥物的了解應(yīng)該是隨著時(shí)間的推移、藥物注冊(cè)之前臨床試驗(yàn)的完成以及上市以后的應(yīng)用才逐步揭示的。如果要等到藥物的所有真相都揭示出來才上市，那么這個(gè)藥物就已經(jīng)太陳舊了。

失敗的臨床試驗(yàn)會(huì)給新的治療的恰當(dāng)使用提供不確切或者是錯(cuò)誤的信息。它們不能Good Pratice in Clinical Research

95-45 為對(duì)藥物的開發(fā)做貢獻(xiàn)，既不能幫助管理者對(duì)藥物進(jìn)行評(píng)價(jià)，也不能幫助醫(yī)生和病人安全地使用藥物。令人驚奇的是，有相當(dāng)一部分的臨床試驗(yàn)不能得出有用的結(jié)論。但這不是最可怕的，更糟糕的是，有些臨床試驗(yàn)提供了錯(cuò)誤的結(jié)論，并且該錯(cuò)誤結(jié)論被采用。這就是我們說的誤導(dǎo)或者會(huì)使今后的臨床開發(fā)失敗。

制藥公司作為申辦者，如輝瑞公司以及我們的競(jìng)爭(zhēng)公司，曾經(jīng)由于不能發(fā)現(xiàn)某些藥物的良好特性而放棄了一些很好的藥物。我們常常開發(fā)了一些原本應(yīng)該放棄的藥物。我們對(duì)這些藥物的開發(fā)花費(fèi)了許多的時(shí)間和金錢。如果我們能盡早地了解這些藥物可能失敗，我們就可以節(jié)省大量地金錢、減少藥物開發(fā)的費(fèi)用?；脽羝淖詈笠欢尉褪钦f的這一點(diǎn)。由于這些錯(cuò)誤，我們的開發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)，藥物的上市也太晚了。當(dāng)然，這樣也使得一些仿制品有機(jī)會(huì)縮短了與原創(chuàng)藥品在上市時(shí)間上的差距。

臨床試驗(yàn)的失敗有許多理由，陳列在這里。我們不可能把這些理由分開，它們可以相互重疊，讓我們看第一條：“假設(shè)檢驗(yàn)的錯(cuò)誤”。非常簡(jiǎn)單，我們?cè)噲D發(fā)現(xiàn)一種治療與另一種治療的不同：新的治療和老的治療，新的治療與不治療，因?yàn)樵诖酥皼]有治療的方法。在資料收集過程中的干擾和變異性可能會(huì)使差異變得模糊。

當(dāng)我們下結(jié)論說藥物是有效的但實(shí)際上是無效時(shí)，我們范了假陽(yáng)性的錯(cuò)誤。當(dāng)我們下結(jié)論說藥物是無效的但實(shí)際上是有效的時(shí)候，我們范了假陰性的錯(cuò)誤。不幸的是，我們?cè)诜哆@樣的錯(cuò)誤。

這些錯(cuò)誤的產(chǎn)生常常是由于我們?cè)谠O(shè)立開發(fā)計(jì)劃時(shí)不夠嚴(yán)密，我們?cè)谔岢鲅芯考僭O(shè)、定義適應(yīng)癥、選擇對(duì)藥物最敏感的人群以及選擇研究中心時(shí)不夠仔細(xì)。在試驗(yàn)的設(shè)計(jì)上范了錯(cuò)誤。我們有時(shí)在終點(diǎn)的選擇上不夠準(zhǔn)確。有時(shí)，我們沒有對(duì)試驗(yàn)投入足夠的資源，因而未能分辨出差異或相關(guān)的信息。有干擾出現(xiàn)的時(shí)候，我們需要更多的資源和受試者來發(fā)現(xiàn)可能的差異，有時(shí)候我們負(fù)擔(dān)不起。

有些試驗(yàn)的失敗是由于入選受試者非常困難。我們從原先的設(shè)計(jì)中偏離，入選了一些不夠標(biāo)準(zhǔn)的病人。每次我們偏離了原始的假設(shè)時(shí)都會(huì)產(chǎn)生干擾，這就影響了我們對(duì)差異的認(rèn)識(shí)。有些研究者沒有嚴(yán)格地遵循試驗(yàn)方案的要求，也會(huì)產(chǎn)生干擾。這些錯(cuò)誤都會(huì)使得資料的質(zhì)量較差。

臨床試驗(yàn)是個(gè)漸進(jìn)的過程。首先，我們要定義研究的目的并在這個(gè)階段與許多伙伴合作。我們可以和受試者、病人機(jī)構(gòu)的代表、醫(yī)生、保險(xiǎn)公司一起來確定研究的目的。Good Pratice in Clinical Research

95-46 一旦確定，就可以進(jìn)入研究的設(shè)計(jì)階段。研究計(jì)劃得到批準(zhǔn)后，我們就可以開始入選病人、收集資料。這些資料由負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)管理的專業(yè)人員處理，他們匯集和總結(jié)數(shù)據(jù)，將其整理成數(shù)據(jù)表，后者是提交給制藥公司的研究報(bào)告的基礎(chǔ)和核心。這些給制藥公司的報(bào)告是內(nèi)部報(bào)告，它們可以與參加臨床試驗(yàn)的研究者一起分享，然后可以發(fā)表。我要指出的是，在發(fā)表文章上有時(shí)有一點(diǎn)分歧，研究者總是希望盡快地發(fā)表，而制藥公司總是希望暫緩發(fā)表，尤其是那些還沒有上市的藥物。過早地發(fā)表這些結(jié)果可能對(duì)我們的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手有利。

做研究計(jì)劃的要點(diǎn)列在本張幻燈中。目的要明確、并盡可能的嚴(yán)密。資料收集的標(biāo)準(zhǔn)要清楚，每個(gè)步驟都要有質(zhì)量監(jiān)查。前一張幻燈介紹了臨床試驗(yàn)的連續(xù)過程，在每個(gè)步驟結(jié)束時(shí)，資料都應(yīng)該從研究者到監(jiān)查員、從監(jiān)查員到數(shù)據(jù)管理員，從數(shù)據(jù)管理員到統(tǒng)計(jì)學(xué)家，從統(tǒng)計(jì)學(xué)家到報(bào)告書寫者這樣一個(gè)過程。每個(gè)步驟都應(yīng)有質(zhì)量控制的要求，而且很重要的是，要事先明確這些要求。

資源的分配是非常重要的。在沒有足夠資源的情況下就開始一項(xiàng)臨床試驗(yàn)是不道德的，是浪費(fèi)時(shí)間。受試者接受的是一種新的藥物，可能會(huì)有安全性的問題，而整個(gè)社會(huì)也沒有從試驗(yàn)中受益。

參加試驗(yàn)的人員很多，確定每個(gè)人的職責(zé)是非常重要的。我很喜歡這個(gè)系統(tǒng)，這是從波士頓的一個(gè)咨詢公司借鑒來的，將所有的參加者分成四大類。一類是負(fù)責(zé)開始和結(jié)束工作的人員，一類是有權(quán)分配任務(wù)和經(jīng)費(fèi)的人員，另一類是有責(zé)任支持、培訓(xùn)、教育或提供材料的人員。最后一類是有權(quán)利在得到某些通知時(shí)能做出及時(shí)反應(yīng)的人員。在制藥公司中有很多這樣的人員。確定各自的責(zé)任有助于研究計(jì)劃的確定及實(shí)施。

這是第一部分，第二部分將談到試驗(yàn)方案的細(xì)節(jié)。

試驗(yàn)方案：臨床研究的工具（2）

Dr.Pierre Etienne 這是臨床試驗(yàn)方案作為臨床研究工具的第二部分。下面詳細(xì)介紹試驗(yàn)方案的要求和格式。

在我們要做的臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)方案是制藥公司申辦者和其他許多公司以外的專家共同商討確定的：醫(yī)生，病人的支持者以及學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)。申辦者將資料收集在一起成為方Good Pratice in Clinical Research

95-47 案，闡述為什么要進(jìn)行試驗(yàn)、試驗(yàn)的目的以及怎樣進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)方案要描述研究的過程以及測(cè)量方法以評(píng)價(jià)藥物的療效及安全性，需要進(jìn)行的治療，對(duì)照治療和擬研究的新治療。有關(guān)的法規(guī)要求也應(yīng)該包括在內(nèi)：一般的法規(guī)要求，還有某些國(guó)家特殊的法規(guī)要求,后者有時(shí)可能更嚴(yán)格。

一些需要考慮的重點(diǎn)：研究者有責(zé)任完全依從試驗(yàn)方案。也就是說，任何偏離試驗(yàn)方案的做法都被認(rèn)為是不依從?；蛘哒f，研究者在沒有通知申辦者和倫理委員會(huì)之前不能對(duì)試驗(yàn)方案做任何改動(dòng)。唯一的例外是在必須保護(hù)受試者的權(quán)利和安全性時(shí)。下面我還會(huì)詳細(xì)闡述這點(diǎn)。如果有任何變動(dòng)，應(yīng)該向申辦者、倫理委員會(huì)盡快地提交詳細(xì)的報(bào)告。

ICH GCP列出了試驗(yàn)方案符合GCP的相關(guān)要求，大部分都是顯而易見的。試驗(yàn)方案要有一個(gè)首頁(yè)，寫上研究的題目和日期（這點(diǎn)非常重要，因?yàn)樵囼?yàn)方案可能會(huì)有許多版本），首頁(yè)還應(yīng)該包括制藥公司（申辦者）的名稱和地址，負(fù)責(zé)試驗(yàn)監(jiān)查機(jī)構(gòu)的名稱和地址（尤其是當(dāng)監(jiān)查員所屬的機(jī)構(gòu)不是申辦者時(shí)，如申辦者與合同研究組織（CRO）簽署合委托其進(jìn)行監(jiān)查）。在首頁(yè)上還需要有臨床實(shí)驗(yàn)室的名稱和地址，以及研究者以及共同研究者的姓名以及職稱。最后，還有一個(gè)保密聲明，提醒試驗(yàn)方案的使用者，試驗(yàn)方案的知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸申辦者所有，不能隨意地透露給任何未與申辦者簽署過合同的人員。

ICH-GCP對(duì)試驗(yàn)方案的要求是什么呢? 象大家所了解的那樣，試驗(yàn)方案應(yīng)該有入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該有安全性監(jiān)測(cè)的特異性描述以評(píng)價(jià)藥物的安全性和耐受性。對(duì)療效的終點(diǎn)或者療效指標(biāo)應(yīng)該有準(zhǔn)確的描述，包括評(píng)價(jià)的方法和時(shí)間。對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法也應(yīng)該有詳細(xì)的描述，例如是否有中期分析。

安全性報(bào)告以及安全性報(bào)告的聯(lián)系方式應(yīng)該在試驗(yàn)方案中詳細(xì)描述。臨床實(shí)驗(yàn)室的指標(biāo)也應(yīng)該詳細(xì)描述。并應(yīng)該詳細(xì)說明什么是允許的、什么是不允許的合并用藥，應(yīng)該有附加的信息為研究者提供幫助。例如，對(duì)于特定的疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)或一個(gè)流程圖。還應(yīng)該提醒研究者按照運(yùn)輸部門的有關(guān)規(guī)定處理有害物質(zhì)。這是研究者應(yīng)該負(fù)責(zé)的部分。

我們的責(zé)任是保證他們熟悉相關(guān)的法規(guī)，如果他們不了解相關(guān)規(guī)定時(shí)應(yīng)提供相應(yīng)的培訓(xùn)信息。研究者和受試者應(yīng)該有途徑可24小時(shí)直接聯(lián)系到申辦者。應(yīng)提供電話號(hào)碼。理想的是，使用一個(gè)電話號(hào)碼以簡(jiǎn)化接受來自各方的電話。代表制藥公司負(fù)責(zé)接來電的組織或團(tuán)體，對(duì)其應(yīng)有描述。有關(guān)倫理學(xué)的章節(jié)也應(yīng)列在這里。

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95-48 研究者和申辦者有關(guān)資金的合同應(yīng)作描述，這對(duì)研究者所在的機(jī)構(gòu)而言應(yīng)該是透明的。對(duì)倫理委員會(huì)也應(yīng)該是透明的。在試驗(yàn)方案中應(yīng)該有保險(xiǎn)的聲明。還應(yīng)該有關(guān)于文章發(fā)表規(guī)則的聲明：什么時(shí)候研究者可以拿到研究數(shù)據(jù)；研究應(yīng)該發(fā)表在什么類型的雜志上；誰(shuí)將是作者。

ICH對(duì)于試驗(yàn)方案的形式有正規(guī)的描述。試驗(yàn)方案的各個(gè)章節(jié)應(yīng)如以下，這些是ICH的規(guī)定。應(yīng)包括：

? 描述研究的類型和設(shè)計(jì)、是否為雙盲、單盲以及劑量效應(yīng)的章節(jié)。例如，? 描述主要研究終點(diǎn)以及次要或探索研究終點(diǎn)的章節(jié)。

? 描述治療的分配方法、隨機(jī)方法以及防止研究者、受試者或者申辦者決定誰(shuí)使用新藥、誰(shuí)使用對(duì)照藥物方法的章節(jié)。

? 描述治療、給藥的方案、劑型、藥物包裝方式以及標(biāo)簽的章節(jié)。

? 關(guān)于受試者參加時(shí)間的章節(jié)

? 關(guān)于受試者在不能耐受和希望退出研究時(shí)終止研究的標(biāo)準(zhǔn)，以及如何處理相關(guān)資料的章節(jié)。

? 方法學(xué)的章節(jié)，描述什么時(shí)候應(yīng)該退出試驗(yàn)，這通常是在出現(xiàn)某現(xiàn)安全性信號(hào)時(shí)。

? 描述申辦者怎樣監(jiān)查研究中心的章節(jié)，有些研究需要監(jiān)查的次數(shù)少，而另一些則較多，－這些都應(yīng)進(jìn)行明確的描述。

? 關(guān)于如何監(jiān)督受試者依從性的章節(jié)。

受試者應(yīng)服用藥物并按照方案中的方法服從治療。在臨床實(shí)踐中，病人并不能完全依從醫(yī)囑，所以沒有理由認(rèn)為參加這項(xiàng)研究的受試者的依從性會(huì)更好。我們需要一定的方法來監(jiān)督依從性。

數(shù)藥片有一定的幫助。我們可以計(jì)算在兩次隨訪之間患者服用了多少藥物。其他的方法，如應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的方法、測(cè)定血漿以確定對(duì)藥物的暴露量。還有些方法可以檢測(cè)患者打開藥瓶的次數(shù)。然而，重要的是，要對(duì)這些過程事先進(jìn)行詳細(xì)的描述。

還應(yīng)該事先描述當(dāng)申辦者和管理機(jī)構(gòu)派出的稽查員到研究中心稽查時(shí)研究者要做什么工作。這些都應(yīng)該事先進(jìn)行描述。

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95-49 試驗(yàn)會(huì)產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，大量的文字工作，大量的文件。有些需要保存很長(zhǎng)的時(shí)間（這在法規(guī)要求中有描述）。在試驗(yàn)方案中應(yīng)該描述什么需要長(zhǎng)期保存，什么可以減少保存時(shí)間。

最后，對(duì)于研究者和申辦者之間的合同應(yīng)該記錄，即所謂的研究者頁(yè)或簽署頁(yè)。這將研究者和申辦者聯(lián)系起來了。合同規(guī)定研究者應(yīng)該依據(jù)申辦者和倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案進(jìn)行臨床試驗(yàn)，研究者不能在沒有申辦者同意的情況下偏離試驗(yàn)方案，除非是在緊急情況下為了避免受試者受到損害。下面將講到這一點(diǎn)。

某些情況下研究者會(huì)覺得他不得不偏離試驗(yàn)方案，例如，必須要中斷研究因?yàn)檠芯空吒叨葢岩尚碌闹委煂?duì)受試者，可能是某個(gè)特殊的個(gè)體或是受試者整體，是危險(xiǎn)的。在這種情況下，研究者沒有別的選擇，只能進(jìn)行這種改變，記錄下原因，通知申辦者以得到其同意，通知倫理委員會(huì)以得到其批準(zhǔn)。這種情況很少發(fā)生，當(dāng)應(yīng)允許這種情況的發(fā)生。

總的說來，臨床試驗(yàn)方案記錄了試驗(yàn)的所有要求，必須得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。偏離試驗(yàn)方案必須要有研究者和申辦者的同意和相關(guān)的記錄并提交給倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，必須嚴(yán)格地遵循這些規(guī)定。如果這些條件都得到了滿足，那么較容易達(dá)到研究的科學(xué)和商業(yè)目的；有高質(zhì)量的計(jì)劃；可以在較好的雜志上發(fā)表高質(zhì)量的文章并能在預(yù)算內(nèi)完成任務(wù)。這對(duì)于制藥公司和研究者而言都非常重要。如果這些條件都得到了滿足，就是一個(gè)“雙贏”的局面，也是臨床試驗(yàn)的最大益處。研究者是贏家，申辦者是贏家，參加者也是贏家。

謝謝。

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