第一篇：成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)

成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)

近些年，糖尿病患病率迅猛增長(zhǎng)，據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計(jì)，2000年全球有糖尿病患者1.51億，目前達(dá)2.85億。糖尿病已成為人們健康的重要威脅之一。在我國(guó)糖尿病患者中，2型糖尿?。═2DM）占90%以上，胰島素作為其重要治療藥物，受到越來(lái)越多的關(guān)注，但其應(yīng)用中也存在一些問(wèn)題。有鑒于此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)（CSE）密切結(jié)合我國(guó)疾病特點(diǎn)和國(guó)情，召集多位專家討論制定了《成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》，其征求意見稿將于近期發(fā)布，這也正響應(yīng)了2011年世界糖尿病日的口號(hào)：應(yīng)對(duì)糖尿病，立即行動(dòng)！

共識(shí)摘錄

糖尿病已成為嚴(yán)重影響國(guó)人健康與生活的最重要的慢性非傳染性疾病之一，但我國(guó)控制狀況不容樂(lè)觀，縱向比較血糖控制情況無(wú)顯著改善。2011年公布現(xiàn)狀調(diào)查顯示，85％口服藥聯(lián)合胰島素治療的患者糖化血紅蛋白（HbA1c）控制未達(dá)標(biāo)（≥7.0%），糖尿病相關(guān)治療費(fèi)用中約80％用于并發(fā)癥治療。

眾所周知，T2DM患者胰島β細(xì)胞功能隨病程進(jìn)展逐漸惡化。因此，為取得血糖良好控制，大部分T2DM患者最終需胰島素治療。然而，由于社會(huì)、經(jīng)濟(jì)和心理因素，胰島素使用不足和使用過(guò)度的情況在我國(guó)同時(shí)并存。因此，規(guī)范胰島素治療對(duì)改善糖尿病管理、提高醫(yī)護(hù)人員的臨床實(shí)踐水平具有重要意義。

目前臨床應(yīng)用的胰島素包括動(dòng)物胰島素、人胰島素及胰島素類似物。其中，人胰島素具有免疫原性低、長(zhǎng)期使用安全可靠、效價(jià)比高等優(yōu)點(diǎn)，在臨床中應(yīng)用最廣泛，在T2DM血糖管理中作用突出。胰島素類似物通過(guò)改變?nèi)艘葝u素結(jié)構(gòu)從而改變其藥代動(dòng)力學(xué)特性，可分為超短效胰島素類似物和長(zhǎng)效胰島素類似物，因作用時(shí)間不同，胰島素類似物有其各自特點(diǎn)，但使用和劑量調(diào)整原則與人胰島素基本相同。

1.合理選擇胰島素治療時(shí)機(jī)

對(duì)于T2DM患者而言，盡早啟動(dòng)胰島素治療能減輕胰島β細(xì)胞的負(fù)荷，盡快糾正高血糖狀態(tài)，迅速解除高糖毒性，改善胰島素抵抗，保護(hù)甚至逆轉(zhuǎn)殘存β細(xì)胞功能。對(duì)于胰島素起始治療的時(shí)機(jī)，不同學(xué)術(shù)組織的推薦有所不同（詳見表1）。

表1 胰島素起始治療的時(shí)機(jī)，不同學(xué)術(shù)組織的推薦

多項(xiàng)研究表明，亞裔人群不僅胰島β細(xì)胞胰島素分泌儲(chǔ)備能力較西方白種人低，糖脂毒性及氧化應(yīng)激等對(duì)β細(xì)胞毒害作用亦更顯著。因此，中國(guó)T2DM患者更需適時(shí)啟動(dòng)胰島素治療。

本共識(shí)建議：對(duì)于T2DM患者，以下情況不考慮口服藥，應(yīng)給予胰島素治療：① 急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥；② 應(yīng)激情況（感染、外傷、中等大小以上手術(shù)等）；③ 嚴(yán)重合并癥，肝腎功能不全；④ 妊娠期間。以下情況可給予胰島素單藥治療，亦可給予口服藥和胰島素聯(lián)合應(yīng)用：① 新診斷T2DM患者，HbA1c≥9.0%且糖尿病癥狀明顯；② 在采用有效的生活方式干預(yù)及兩種或兩種以上口服降糖藥次大劑量治療3個(gè)月后血糖仍不達(dá)標(biāo)（HbA1c≥7.0％）的患者；③ 病程中出現(xiàn)無(wú)確切誘因的體重下降。

2.初始胰島素治療方案的制定

臨床醫(yī)生在制定胰島素方案、劑量調(diào)整和設(shè)定糖尿病血糖控制目標(biāo)時(shí)，除考慮病理生理因素外，還必須考慮社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素。因此，應(yīng)根據(jù)病理生理和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素的差異，統(tǒng)籌考慮安全性、可行性和科學(xué)性，制定個(gè)體化的血糖控制目標(biāo)和起始治療方案。同時(shí)，在治療過(guò)程中，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，調(diào)整治療方案。

目前臨床中常見的胰島素治療方案有每天1次或2次基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥、每天2次或3次預(yù)混胰島素方案、基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素方案。各種方案適用于不同的臨床情況（根據(jù)患者的治療意愿、能力、生活方式和血糖表現(xiàn)做出選擇，詳見表2 患者選擇

表2 患者選擇方案

目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)何種胰島素起始治療方案更優(yōu)，各權(quán)威學(xué)術(shù)組織推薦的胰島素起始治療方案不盡相同。多數(shù)國(guó)家和地區(qū)推薦起始使用基礎(chǔ)胰島素。若血糖控制不達(dá)標(biāo)，可加用餐時(shí)胰島素。

總體而言，預(yù)混胰島素治療達(dá)標(biāo)率更高，基礎(chǔ)胰島素治療低血糖發(fā)生率相對(duì)較低。亞裔糖尿病患者餐后血糖升高更常見，餐后血糖在血糖控制中的作用更顯著?！吨袊?guó)T2DM防治指南》（2010年版，討論稿）指出，每日1次基礎(chǔ)胰島素或每日1～2次預(yù)混胰島素均可作為胰島素起始治療方案，如基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素與口服藥聯(lián)合治療控制血糖不達(dá)標(biāo)則應(yīng)將治療方案調(diào)整為多次胰島素治療。

3.不同類別胰島素的選擇

目前用于臨床的胰島素包括動(dòng)物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。由于潛在免疫原性等問(wèn)題，動(dòng)物胰島素在大多數(shù)地區(qū)使用逐漸減少，人胰島素和胰島素類似物使用逐漸增多。人胰島素與人體自身分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全相同，胰島素類似物通過(guò)改變胰島素結(jié)構(gòu)而改變胰島素藥代動(dòng)力學(xué)特性。短期研究表明，胰島素類似物與人胰島素相比，控制HbA1c的能力相似，但使用更方便，在減少低血糖發(fā)生的潛在危險(xiǎn)方面胰島素類似物優(yōu)于人胰島素，這一優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)在1型糖尿病患者。目前尚缺乏胰島素類似物對(duì)患者長(zhǎng)期終點(diǎn)事件如死亡率、糖尿病相關(guān)微血管和大血管并發(fā)癥等方面的證據(jù)。多項(xiàng)薈萃分析及臨床研究顯示，在T2DM患者中，胰島素類似物在HbA1c達(dá)標(biāo)率、胰島素劑量、體重、日間低血糖、嚴(yán)重低血糖和副作用方面與人胰島素相當(dāng)，長(zhǎng)效胰島素類似物對(duì)夜間低血糖的改善優(yōu)于中性魚精蛋白鋅（NPH）胰島素。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)已經(jīng)成為評(píng)價(jià)臨床治療方案的重要手段之一。在選擇T2DM的治療方案時(shí)，應(yīng)當(dāng)綜合考慮控制醫(yī)療費(fèi)用、患者病情及其支付能力等多方面因素。作為發(fā)展中國(guó)家，我國(guó)的醫(yī)療資源仍相對(duì)匱乏，且糖尿病患者人數(shù)眾多、增長(zhǎng)迅猛，在為T2DM患者制定胰島素治療方案時(shí)更應(yīng)當(dāng)考慮以上諸多因素。人胰島素經(jīng)濟(jì)、安全、有效，在T2DM治療中發(fā)揮重要的作用。正是在基于成本效益比的基礎(chǔ)上，《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2009年版）》亦對(duì)胰島素的選擇做出規(guī)定（詳見表3）。

表3 保險(xiǎn)藥品目錄相關(guān)規(guī)定

4.胰島素應(yīng)用中應(yīng)注意的問(wèn)題

1.在積極使用胰島素的同時(shí)，應(yīng)合理使用胰島素，避免過(guò)度應(yīng)用。對(duì)于肥胖[體質(zhì)指數(shù)（BMI）＞28 kg/m2]的患者，應(yīng)在口服藥充分治療的基礎(chǔ)上起始胰島素治療。

2.合理的聯(lián)合用藥，避免藥物不良反應(yīng)的產(chǎn)生和疊加。單獨(dú)使用胰島素的主要不良反應(yīng)是低血糖和體重增加。推薦采用胰島素/口服藥聯(lián)合方案，以增加降糖療效，同時(shí)減少低血糖和體重增加的發(fā)生危險(xiǎn)。二甲雙胍與胰島素聯(lián)用可以減少體重增加，減少外源性胰島素用量。α糖苷酶抑制劑與胰島素聯(lián)用在有效改善血糖的同時(shí)，減少胰島素的使用劑量，降低體重增加的幅度和趨勢(shì)。因此，在無(wú)禁忌證的T2DM患者中均可聯(lián)用胰島素。胰島素促泌劑的主要不良反應(yīng)與胰島素一致，均為低血糖和體重增加，因此，除基礎(chǔ)胰島素之外，不建議其他種類胰島素和促泌劑聯(lián)合使用。

3.對(duì)已合并心腦血管疾病或危險(xiǎn)因素的T2DM患者，或者老年糖尿病患者，過(guò)于激進(jìn)的降糖治療策略可能產(chǎn)生潛在的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而抵消或掩蓋其潛在的心血管獲益。由于腦組織代謝的特殊性，卒中患者對(duì)于低血糖的耐受性更低，在使用胰島素時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取相對(duì)寬松的降糖治療策略與目標(biāo)值，盡量避免低血糖的發(fā)生。

4.腎功能不全和終末期腎病時(shí)腎臟對(duì)胰島素的降解明顯減少，同時(shí)胰島素排出速率下降，胰島素可能在體內(nèi)蓄積，應(yīng)根據(jù)血糖及時(shí)減少和調(diào)整胰島素的用量，使血糖維持在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)。胰島素應(yīng)優(yōu)先選擇短效、速效劑型，也可選擇中效或預(yù)混劑型。

5.在治療過(guò)程中，應(yīng)加強(qiáng)患者教育，通過(guò)多學(xué)科的專業(yè)合作，提升患者的自我管理能力。

6.對(duì)于注射胰島素的患者，必須進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)的頻率取決于治療的目標(biāo)和方式。[具體可參考《中國(guó)血糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南（2011年版》]。

■推薦意見

1.合理把握胰島素啟動(dòng)治療時(shí)機(jī)。新診斷T2DM患者HbA1c≥9.0%同時(shí)合并明顯臨床癥狀，或合并嚴(yán)重并發(fā)癥，或兩種及兩種以上口服降糖藥次大劑量治療3個(gè)月后仍不達(dá)標(biāo)者（HbA1c≥7.0%），應(yīng)啟動(dòng)胰島素治療。

2.基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素均可作為胰島素起始治療方案。3.應(yīng)結(jié)合患者病情、經(jīng)濟(jì)等各方面的因素綜合考慮，選擇對(duì)血糖控制的風(fēng)險(xiǎn)與益處、成本與效益和可行性方面進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，尋找較為合理的平衡。

來(lái)源： 中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 2011-08-11 C10循環(huán)

第二篇：2型糖尿病臨床用藥原則應(yīng)用

2型糖尿病合并癥的危險(xiǎn)因素包括HbA1c＞7％，蛋白尿，高血壓，LDL＞130mg／d，HDL（35 mg／dl，甘油三脂＞20.0 mg／dl，BMI＞30 kg／m，吸煙。為了延緩和防止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，早發(fā)現(xiàn)和如何改變上述大血管病變的危險(xiǎn)因素是同等重要的。由于2型糖尿病具有多因素的本質(zhì)，治療上也要多管齊下。

目前確認(rèn)有效治療包括： ① 控制血糖； ② 控制血壓； ③ 控制血脂； ④ 使用阿司匹林； ⑤ 定期眼部檢測(cè)； ⑥ 定期足部檢測(cè)；

⑦ 加強(qiáng)糖尿病教育，提高患者糖尿病知識(shí)，規(guī)范行為，自覺血糖控制。而治療的其他目標(biāo)水平為： ① 血壓130／80mmHg； ② BMI25 kg／ml

③ 總膽固醇＜45 mmol／L； ④ LDLC＜2.5 mmol／L； ⑤

HDLC＞l.l mmol／L。

總之，2型糖尿病治療的新動(dòng)向可以簡(jiǎn)要地歸納為一個(gè)中心：β細(xì)胞保護(hù)最重要；2個(gè)基本點(diǎn)：① 避免低血糖，避免不良代謝效應(yīng)；② 及早控制血管病變的危險(xiǎn)因素。2型糖尿病的治療對(duì)每一位醫(yī)務(wù)工作者來(lái)說(shuō)都承擔(dān)著很重要的責(zé)任，是糖尿病患者迫切又真實(shí)的需要。

患了糖尿病如何控制血糖呢

動(dòng)態(tài)雙C療法：

原理：全天動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血糖24小時(shí)波動(dòng)情況，再用智能系統(tǒng)根據(jù)患者血糖情況輸注胰島素，來(lái)保持血糖趨向正常狀態(tài)，院內(nèi)專家依據(jù)所有血糖數(shù)值、胰島素輸注量以及患者檢查結(jié)果來(lái)科學(xué)制定治療方案;保持血糖正常，清除高糖毒性，恢復(fù)胰島功能，進(jìn)入或延長(zhǎng)“糖尿病蜜月期”。

1、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血糖峰值：72小時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血糖，繪制出血糖波動(dòng)峰值圖，預(yù)防高糖毒、低血糖對(duì)人體的損害，精確制定治療方案。

2、模擬人體胰腺分泌：根據(jù)血糖峰值智能補(bǔ)充胰島素，杜絕血糖偷高以及低血糖等情況發(fā)生，安全降糖、平穩(wěn)控制血糖。

3、激活修復(fù)胰島細(xì)胞：根據(jù)檢測(cè)血糖值智能精準(zhǔn)輸注胰島素，制定療法，最快清除高糖毒性，逐漸修復(fù)受損的胰島B細(xì)胞，達(dá)到患者可減藥或停藥的效果。以上就是有關(guān)“胰島功能檢查有哪些”的詳細(xì)介紹，胰島功能檢查包括胰島素釋放試驗(yàn)、c肽釋放試驗(yàn)、糖化血紅蛋白等，確診了糖尿病患者要注意控制好血糖

糖尿病最佳治療方案，動(dòng)態(tài)雙C智能胰腺?gòu)?qiáng)化治療系統(tǒng)的診療特點(diǎn)：1)3天血糖達(dá)標(biāo);2)7天平穩(wěn)控制血糖;3)14天治療形成穩(wěn)定方案;每三個(gè)月為治療方案調(diào)整期。

糖尿病的臨床用藥原則

一、糖尿病的定義

糖尿病是一組由于胰島素分泌缺陷后/或其生物效應(yīng)降低（胰島素抵抗）引起的以高血糖為特征的慢性全身性代謝性病癥。慢性高血糖將導(dǎo)致人體多組織，尤其是眼、腎、神經(jīng)及心血管的長(zhǎng)期損害，功能不全和衰竭。

二、糖尿病的新診斷標(biāo)準(zhǔn)

1997年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）提出修改糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)如（現(xiàn)已編入教課書第五版）。

1、空腹血糖過(guò)高（IFG）空腹的定義是至少8小時(shí)沒有熱量攝入。

空腹血漿葡萄糖<6.0mmol/L正常

≥6.0-7.0mmol/L 空腹血糖過(guò)高 >7.0為糖尿病（需另一天證實(shí)）

（查餐后2小時(shí)血糖或作葡萄糖而量試驗(yàn)）

2、糖耐量減低（IGT）

餐后2小時(shí)血漿葡萄糖<7.8 正常

≥7.8-11.1mmol/L糖耐量減低

>11.1mmol/L 糖尿病(需另一天再次證實(shí))

3、糖尿病

癥狀＋隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L 空腹血糖≥7.0mmol/L 餐后2小時(shí)血糖≥11.1mmol/L 隨機(jī)是指一天中的任意時(shí)間

三、2型糖尿病的病因和機(jī)制

2型糖尿病是一慢性進(jìn)行性疾病，臨床一旦發(fā)病，目前尚缺乏有效的措施阻止其進(jìn)展。2型糖尿病基本的主要病因包括兩方面：胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能缺陷，但不同的個(gè)體存在異質(zhì)性，大多數(shù)患者以胰島素抵抗為主伴胰島B細(xì)胞功能缺陷，少數(shù)患者胰島B功能缺陷為主伴或不伴胰島素抵抗。糖尿病起病后，胰島素抵抗常進(jìn)一步加重，胰島B細(xì)胞功能多呈進(jìn)行性降低。

四、胰島素的使用原則(一)基本概念

最理想的胰島素應(yīng)用是模擬生理內(nèi)生胰島素分泌模式。

1、基礎(chǔ)分泌胰島素：時(shí)間：空腹、夜間、三餐餐前

2、餐時(shí)分泌胰島素：（即追加分泌胰島素），是基礎(chǔ)分泌5—10倍是分泌高峰。

3、生理內(nèi)生胰島素基礎(chǔ)分泌：每小時(shí)分泌1-2單位，每天24—48單位。

4、生理內(nèi)生胰島素餐時(shí)分泌：5-10分鐘開始出現(xiàn)峰值，30-60分鐘出現(xiàn)高峰，2小時(shí)恢復(fù)正常。

2型糖尿病的三大特點(diǎn)：

1、第一時(shí)相分泌降低或消失（進(jìn)餐后5-10分鐘）。

2、第二時(shí)相分泌高峰延遲1-2小時(shí)（進(jìn)餐后30-60分鐘）。

3、峰值降低

應(yīng)用胰島素基本原則：補(bǔ)充基礎(chǔ)分泌胰島素用中效、長(zhǎng)效胰島素預(yù)混胰島素，主要控制夜間、三餐餐前血糖。

補(bǔ)充餐時(shí)分泌胰島素：用速效胰島素，主要控制餐后血糖。(二)根據(jù)血糖的指標(biāo)決定降糖方法

1、決定給胰島素，主要根據(jù)空腹血糖情況，餐后血糖只作參考。

2、空腹血糖<9mmol/L，該患以胰島素抵抗為主，胰島B細(xì)胞缺乏次之，不用胰島素，口服抗高血糖藥，以增敏劑為主，如二甲雙胍、文迪雅。

3、空腹血糖＞ 9mmol/L,＜ 16mmol/L胰島B細(xì)胞衰退大于胰島素抵抗，治療上除用增敏劑外應(yīng)加用促分泌劑(如磺酰脲類)磺酰脲類降糖藥有2種

①長(zhǎng)效磺酰脲類降糖藥，雖然降糖明顯，但加速胰島B細(xì)胞衰竭（如優(yōu)降糖）。②最好用短效磺酰脲類降糖藥如：格列美脲緩釋片（迪北）

4、空腹血糖>16mmol/L，胰島停止分泌胰島素可以用胰島素替代治療，用兩周后可以撤掉，改用胰島素增敏劑（休息療法）。

（三）胰島素分類

1、作用時(shí)間分類（牢記）

①速效（短效）特點(diǎn)：作用快，持續(xù)時(shí)間短。皮下注射后30分鐘起作用，高峰時(shí)間2-4小時(shí)，持續(xù)作用6-8小時(shí)。

②中效：皮下注射開始作用：2-3小時(shí)，高峰8-12小時(shí)，持續(xù)18-24小時(shí)。③長(zhǎng)效：皮下注射，開始作用5-7小時(shí)，高峰14-18小時(shí)，持續(xù)30-36小時(shí)。

2、來(lái)源分類

動(dòng)物：?；蜇i胰腺中提取。

生物合成人胰島素，它是通過(guò)基因重組技術(shù)，利用酵母生產(chǎn)的。

（四）餐時(shí)生理內(nèi)生胰島素和外源注射胰島素的不同點(diǎn)

1、作用時(shí)間

生理內(nèi)生胰島素：餐后5-10分鐘出現(xiàn)峰值，30-60分即高峰，2小時(shí)正常。

外源注射胰島素：注射30分鐘起作用，2-4高峰，持續(xù)6-8小時(shí)，那么2-4小時(shí)容易造成低血糖。

2、生理內(nèi)生胰島素與外源胰島素，作用部位，有效濃度不同。內(nèi)生胰島素 肝門靜脈濃度最高100% 周圍靜脈血濃度20% 外源胰島素 周圍靜脈血濃度100% 肝門靜脈血濃度20%

3、體內(nèi)胰島B細(xì)胞分泌的胰島素是隨體內(nèi)血糖濃度的波動(dòng)有較好的調(diào)節(jié)作用，注射外源性胰島素，缺乏這種調(diào)節(jié)作用，血糖易于波動(dòng)。

（五）胰島素治療的適應(yīng)證、禁忌證

（六）胰島素的治療方法

胰島素為多肽類，口服后易遭消化酶的破壞。簡(jiǎn)便——皮下注射，較少肌肉注射。緊急——快速胰島素靜脈輸注。

正常人每日分泌胰島素24—48單位，其中半數(shù)為維持基礎(chǔ)水平。注意問(wèn)題 1、2型糖尿病起病時(shí)，其胰島B細(xì)胞功能平均僅為正常人的50%左右，以后每5年喪 失50%的速度衰竭(或每年以2-4%的速度衰竭)，一般10年后需用胰島素。2、2型糖尿病使用胰島素的目的

①休息療法：解除胰島素的抑制，保護(hù)胰島B細(xì)胞。

②補(bǔ)充療法：飲食、運(yùn)動(dòng)口服藥降糖不理想，白天用口服藥，睡前用胰島素。

③替代療法：2型糖尿病后期胰島B細(xì)胞功能衰竭，口服降糖藥繼發(fā)性失效，只有用胰島素替代。3、1型糖尿病對(duì)胰島素敏感，應(yīng)從小劑量開始，很少用到50單位/日 2型糖尿病存在胰島素抵抗伴分泌不足，用量較大，比1型糖尿病大。

4、目前出現(xiàn)分子胰島素，諾和悅，模擬餐時(shí)生理分泌狀態(tài)，注射5-10分鐘開始作用，1小時(shí)后達(dá)高峰。

魚精胰島素(長(zhǎng)效)：模擬生理基礎(chǔ)分泌，24小時(shí)即可一次注射，平穩(wěn)維持血糖。

5、具體方法 R（速效）N（中效）30R（速效30%,中效70%）50R（速效50%,中效50%）①一天四次療法：早R 中R 晚R+睡前N（中效）

②一天三次療法：早R 中R 晚30R或50R 早50R 中R 晚30R ③一天兩次療法：早50R 午口服藥 晚30R 2/3量 1/3量

④一天一次療法：白天用口服降糖藥 睡前用N 注意：一般早用50R，晚用30R，睡前用N,30R、50R一般不用于睡前

早飯前用50R——控制上午血糖

晚飯前用30R——控制夜間血糖

6、初使劑量幾種方法 ①開始劑量8-12單位 ②0.2單位/kg ③按尿糖加號(hào)給藥，每（+）4個(gè)單位（原始）④公式

（測(cè)量血糖量（毫克－100）×0.6×10×公斤體重=體內(nèi)高出于正常的血糖量(毫克折成克數(shù))1)將現(xiàn)測(cè)的血糖數(shù)折合成毫克數(shù)(毫摩爾×18)2)100為正常血糖數(shù)值。

3)×10是為換算成每一升體液內(nèi)高出正常的數(shù)量。4)×0.6是由于全身體液量約為體重的60%。5)2-4克葡萄糖加入1個(gè)單位胰島素

例：（300毫克－100）×0.6×10×60=72克

每日需用胰島素18-36單位。以后根據(jù)血糖檢測(cè)空腹血糖量調(diào)整胰島素劑量，每次增減2-4單位。

7、每日胰島素劑量根據(jù)次數(shù)配備 ①一日兩次 早2/3 晚1/3 ②一日三次 早45% 午25% 晚35% ③一日四次 早35% 午20% 晚25% 睡前20%

8、調(diào)整劑量

早餐前、夜間空腹血糖高，調(diào)整中效胰島素劑量。餐后血糖高，調(diào)整速效胰島素劑量。使用中效胰島素1型糖尿病每天必須2次, 2型糖尿病可以1-2次

9、血糖的監(jiān)測(cè)(常規(guī))每天兩次 早空腹 餐后2小時(shí) 每天四次 早、午、晚餐前+睡前

每天七次 早、午、晚、餐前、餐后2小時(shí)+睡前

糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷患者例外，要根據(jù)血糖和病情隨時(shí)監(jiān)測(cè)。必要時(shí)查凌晨1時(shí)血糖

（七）胰島素治療的不良反應(yīng)

五、口服抗高血糖和降糖

（一）磺酰脲類降糖藥 格列本脲（優(yōu)降糖）

第二代長(zhǎng)效，磺酰脲類降糖藥

1、降糖比甲苯磺丁脲（D860）強(qiáng)470倍。

2、幾乎完全肝臟代謝，50%尿排泄，50%糞便排出，肝腎不全慎用。

3、是非選擇性磺酰脲類降糖藥，即作用于胰島B細(xì)胞磺酰脲類受體，也作用于心腦血管的磺酰脲類受體，對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗。

4、是長(zhǎng)效、強(qiáng)效胰島B細(xì)胞促分泌劑，長(zhǎng)期使用加速B細(xì)胞衰竭，易誘發(fā)心律不齊，心衰急性的腦血管病。

5、可發(fā)生嚴(yán)重的致死性低血糖。

格列齊特（達(dá)美康）：

是第二代口服磺酰脲降糖藥

1、除降糖外，還是一種非常有效的自由基清除劑，在其他磺酰脲類降糖藥物中尚未發(fā)現(xiàn)有類似作用，這種抗氧化作用對(duì)2型糖尿病臨床治療上有重要意義。許多研究表明，本品伴有血總膽固醇和甘油三酯水平降低。

2、本品可通過(guò)增加TPA與減少纖溶酶源激活物因子的生成而降低血小板粘附和增加纖維血白溶解活性，從而顯示對(duì)糖尿病血管并發(fā)癥的特殊治療作用。

3、主要應(yīng)用于肥胖型、老年性糖尿病及伴有的血管并發(fā)癥的糖尿病患者。

格列吡嗪（美吡達(dá)）：

第二代短效磺酰脲類B細(xì)胞促分泌劑

在促分泌同時(shí)還可增加胰島素靶組織對(duì)胰島素的敏感性，從而降低血糖。主要從肝代謝，從尿中排出。

格列吡嗪拉釋片（瑞怡寧）

1、可增加胰島素敏感性并降低肝糖生物。

2、長(zhǎng)期給藥空腹胰島素水平無(wú)顯著增加，不易造成低血糖。

格列奎酮（糖適平）

是一種新的B細(xì)胞促分泌劑，最大特點(diǎn)，幾乎全部在肝臟代謝、由糞便排出，不從腎臟排出，適用于腎功能不全的老年糖尿病。

瑞格列奈片（諾和龍）

新型的短效口服促胰島素分泌降糖藥，瑞格列奈刺激胰腺釋放胰島素，使血糖水平快速降低。

1、屬非磺酰脲類促胰島素分泌降糖藥。

2、此作用依賴于胰島素中有功能的B細(xì)胞。B細(xì)胞衰竭不能用。

3、瑞格列奈片與二甲雙胍，二者并用時(shí)對(duì)控制血糖比各自單獨(dú)使用時(shí)更能達(dá)到協(xié)同作用。

4、本品不是餐前30分鐘服，而是在主餐前服用（即餐前服用）。

5、盡管由膽汁排出，但腎功能不全慎用。

臨床如何選擇磺酰脲類藥物：

1、磺酰脲藥物對(duì)1型糖尿病患者無(wú)效。

2、格列美脲（迪北）作用時(shí)間與格列本脲（優(yōu)降糖）相當(dāng)，但極少產(chǎn)生低血糖，還能提高周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，對(duì)其他磺酰脲失 效者，用此藥可能有效。

3、第二代磺酰脲類藥物雖然很多，降糖強(qiáng)度不同，但經(jīng)調(diào)整各種藥物的劑量后，每片藥的降糖效果基本相當(dāng)，降糖的凈效相似。

4、由于作用時(shí)間的差異，長(zhǎng)效制劑如格列本脲（優(yōu)降糖）對(duì)降低空腹血糖效果較短效的好，而格列比嗪等短效藥使餐后胰島釋放增加，餐后血糖下降較明顯。

5、使用方法從小劑量開始，于餐前半小時(shí)服用。

6、超過(guò)最大推薦劑量也不會(huì)取得進(jìn)一步的降糖效果，應(yīng)該改用其他方法。

7、一般不應(yīng)將兩種磺酰脲類藥物同時(shí)應(yīng)用。

8、年令大，肝腎受損，易有低血糖傾向，避免選用長(zhǎng)效磺酰脲類降糖藥，美吡達(dá)，糖適平較合適，低血糖危險(xiǎn)性小。

9、有輕、中度腎功能損害的用格列喹酮（糖適平）較安全，因其主要從肝膽排泄。

（二）雙胍類降糖藥

目前臨床應(yīng)用該類藥物主要是二甲雙胍（MF）

1、主要通過(guò)抑制的糖異生，降低肝糖輸出，促進(jìn)骨骼肌，脂肪等組織攝取利用葡萄糖，促進(jìn)胰島素與其受體結(jié)合，并能改善胰島素的敏感性。

2、雙胍類藥物最主要的副作用是乳酸中毒和腎毒性，對(duì)于老年人和腎功能不全的患者應(yīng)慎用。

3、一般有惡心、食欲不振、腹脹、腹泄等胃腸道反應(yīng)。

4、初用本藥從小劑量開始，餐中或餐后服藥，可減輕胃腸道反應(yīng)。

（三）阿卡波糖（拜糖平）

1、本品是α-葡萄糖苷酶抑制劑，可抑制消化道中的α-葡萄糖苷酶活性。延緩碳水化合物日消化和吸收，因此能降低進(jìn)食后血中葡萄糖濃度。

2、本品單用或與其他降糖藥，磺脲類或雙胍類聯(lián)合用能有效控制餐后與空腹血糖，降低糖化血紅蛋白，從而大大增加全面控制糖尿病的可能性。

3、因阿卡波糖的作用影響了糖類在小腸內(nèi)分解及吸收。停留時(shí)間延長(zhǎng)，腸道細(xì)菌酵解產(chǎn)氣較多，引起腸道多氣，腹脹、腹痛、腹泄等，個(gè)別患者出現(xiàn)低血糖。

（四）胰島素增敏劑

1、羅格列酮片（文迪雅）

本品屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥，通過(guò)提高靶組織對(duì)胰島素的敏感性而有效地控制血糖，保護(hù)B細(xì)胞。本品不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用。

①本品僅在胰島素存在的條件下，才可發(fā)揮作用，故不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮癥的中毒者。②與磺脲類藥物合用時(shí)，本品起始用量為4毫克/日，每日一次，每次一片，如患者出現(xiàn)低血糖，需減少磺脲類藥物用量。③與二甲雙胍合用時(shí)，本品起始用量為4毫克/日，每日一次，每次一片，在合并用藥期間不會(huì)發(fā)生因低血糖而需調(diào)整二甲雙胍用量的情況。④腎損害者單用本品勿需調(diào)整劑量，可禁用二甲雙胍或不與二甲雙胍合用。

副作用：①有肝損害慎用②水鈉潴留會(huì)增加心臟負(fù)責(zé)，對(duì)于心功能不全的患者慎用。

2、雙胍類（二甲雙胍、格華止）

3、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

ACEI有降壓作用，尚有降血糖、改善糖耐量和胰島素酶感性作用，在伴有高血壓的糖尿病患者中，觀察到卡托普利能降低糖尿病患者餐后血糖和糖化血紅蛋白。增加胰島素的敏感性。機(jī)制可能是通過(guò)擴(kuò)張管，增加骨骼肌的血流量，從而提高肌肉對(duì)葡萄糖的攝取和利用，由于對(duì)胰島素的增敏作用較弱，目前仍主要作用于血管病變、腎臟病變和糖尿病微量蛋白尿。

4、降 脂 藥

近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，一些降脂藥具有胰島素增敏作用，如煙酸。煙酸肌醇脂及非諾貝特等。其作用機(jī)理可能是通過(guò)影響膽固醇和甘油三酯代謝實(shí)現(xiàn)的，降脂藥能拮抗糖原異生。胰島素抵抗，改善糖尿病患者糖代謝。臨床將降脂藥與降糖藥合用，尤其適用于有高血脂的糖尿病患者。能防止微血管及大血管并發(fā)癥，增強(qiáng)胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，提高降糖藥的療效。

5、口服降糖藥的具體服法

①磺酰脲類降糖藥餐前30分鐘服。②阿卡波糖（拜糖平），瑞格列奈（諾和龍），羅格列酮（文迪雅），主餐前服用（第一口飯）③雙胍類降糖藥，餐中或餐后服用，一定牢記。

六、需要明確的問(wèn)題

1、怎樣做葡萄糖耐量試驗(yàn)

①標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖6.0-7.0mmol/L（有的標(biāo)準(zhǔn)為5.6mmol/L）

餐后2小時(shí)血糖≥7.8-11.1mmol/L ②方法：必須抽靜脈血至少8小時(shí)沒有熱量攝入 抽空腹血糖→服75克葡萄粉溶水，從第一口計(jì)算時(shí)間（5分鐘內(nèi)喝完），30′60′120′180′分別抽靜脈血，檢測(cè)血糖。

2、空腹高血糖≥6.0-7.0mmol/L，一定要查餐后2小時(shí)血糖，甚至應(yīng)該做葡萄糖耐量試驗(yàn)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)葡萄糖耐量減低（IGT）。目前主張空腹血糖≥5.6mmol/L就做糖耐量，因?yàn)镮GT是正常糖代謝發(fā)展到糖尿病的過(guò)渡階段，如果這個(gè)時(shí)期及時(shí)，有效干預(yù)，有可能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)發(fā)展為糖尿病，否則將有1/3左右不可避免的進(jìn)入2型糖尿病階段。

3、注射混和胰島素時(shí)（速效+中效或速效+長(zhǎng)效），必須先抽短效，后抽長(zhǎng)效，然后中輕輕混勻。

4、預(yù)混胰島素30R、50R靜置后分為兩層，皮下射前必須輕輕搖勻，但不要用力，以免產(chǎn)生氣泡。

5、預(yù)混胰島素，每日只能用一次或兩次，不能用三次。

6、中效、長(zhǎng)效、預(yù)混胰島素，只能皮下、肌肉注射，不能靜脈輸注。

7、抗凝劑華法林（芐丙酮香豆素），口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率99.4%，與磺脲類降糖藥同用（由于磺脲類降糖藥同血漿蛋白結(jié)合中率較高，可置換已與血漿蛋白結(jié)合的雙香豆素）。從而使抗血作用增強(qiáng)，另外雙香豆素，有抑制藥物代謝作用，從而加強(qiáng)磺脲類的降糖作用，故避免同時(shí)使用或減少劑量。

8、磺脲類藥物可增加乙醇的毒性，治療期間宜戒酒。

9、口服降糖藥和胰島素應(yīng)用，餐前、餐時(shí)、餐后都要明確和患者具體交待清楚，否則用錯(cuò)后果不是無(wú)效，就是造成低血糖。

10、一般不應(yīng)將兩種磺脲類降糖藥物同時(shí)應(yīng)用。

11、早晨空腹血糖高有三種情況需要鑒別

①夜間胰島素作用不足，查凌晨1點(diǎn)血糖高。

②“黎明現(xiàn)象”夜間血糖控制良好，也無(wú)低血糖，僅黎明一段短時(shí)間出現(xiàn)高血糖，凌晨一點(diǎn)血糖正常。

③“蘇木現(xiàn)象”在黎明前曾有低血糖，但癥狀輕，時(shí)間短，繼而發(fā)生低血糖后反應(yīng)性高血糖。

鑒別方法，用血糖儀檢測(cè)0、2、4、6、8血糖，主要零點(diǎn)血糖(高：胰島素用量不足；正常：黎明現(xiàn)象；低：蘇木現(xiàn)象)。

12、低血糖處理方法

癥狀：心慌、出冷汗，面色蒼白，饑餓，行為異常，甚至昏迷。清醒者—服糖水，含糖吃水果、餅干等 昏迷者—靜注50%葡萄糖

特別注意，用長(zhǎng)效胰島素或長(zhǎng)效磺脲類藥物引起低血糖延遲效應(yīng)，可需長(zhǎng)時(shí)間葡萄糖治療，清醒后需監(jiān)測(cè)血糖24-48小時(shí)。

13、胰島素保存環(huán)境應(yīng)在4℃—10℃，開瓶后一個(gè)月內(nèi)用完。

14、什么叫葡萄糖毒性：由于B細(xì)胞功能下降等因素，導(dǎo)致高血糖反過(guò)來(lái)作用于B細(xì)胞，導(dǎo)致B細(xì)胞功能進(jìn)一步下降，如此產(chǎn)生惡性循環(huán)，使患者的血糖持續(xù)升高，這就是所謂的葡萄毒性。

15、什么叫脂毒性：所謂脂毒性即脂肪異常沉積于非脂肪組織內(nèi)，造成所沉積的組織功能障礙。

16、什么叫“早時(shí)相”：現(xiàn)在有個(gè)新的理念叫“早時(shí)相”胰島素促分泌劑的應(yīng)用，早時(shí)相也叫“第一時(shí)相”，快“分泌時(shí)相”，是進(jìn)餐后的5-10分鐘?！暗诙r(shí)相”也叫“慢分泌時(shí)相”，是進(jìn)餐后30-60分鐘。

17、靜滴胰島素改為皮下注射前應(yīng)注意問(wèn)題：速效胰島素靜注，多應(yīng)用在酮癥酸中毒或高滲性昏迷，在停用靜滴胰島素改用皮下注射前，必須先皮下注射一次胰島素。

七、2型糖尿病的治療新理念(一)2型糖尿病的合理治療 1.改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是大多數(shù)2型糖病患者的病因，目前對(duì)原發(fā)性胰島素抵抗尚缺乏有效措施，但可針對(duì)上述繼發(fā)性胰島素抵抗原因進(jìn)行干預(yù)：合理飲食計(jì)劃和運(yùn)動(dòng)控制體重，是減輕胰島素抵抗的基礎(chǔ)；理想控制血糖；合理使用抗高血糖藥物或降血糖藥；糾正脂代謝紊亂；合理選擇降脂及降血壓藥物等。改善或保護(hù)胰島B細(xì)胞功能

2型糖尿病是一進(jìn)行性疾病，目前常規(guī)治療難以防止B細(xì)胞的功能衰退，但臨床在處理2型糖尿病的過(guò)程中可采取以下措施盡力延緩或避免胰島B細(xì)胞功能的過(guò)快過(guò)早衰竭：長(zhǎng)期理想控制血糖；避免長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用胰島素促分泌劑，尤其是強(qiáng)效刺激劑如優(yōu)降糖，重新定義“口服降血糖藥物繼發(fā)失效：合理應(yīng)用改善胰島素抵抗和減輕“脂毒性”的藥物如噻唑烷二酮衍生物（TZD)：如羅格列酮即文迪雅）：強(qiáng)調(diào)：早期時(shí)相胰島素促分泌劑的應(yīng)用；早期聯(lián)合應(yīng)用口服降血糖藥物；早期聯(lián)合或換用胰島素治療。(二)2型糖尿病理性化治療措施.合理選擇口服抗糖尿病藥物

目前臨床從其臨床應(yīng)用的角度考慮可簡(jiǎn)單地分為：①抗高血糖藥物：主要包括TZD、雙胍類和α糖苷酶抑制劑，其特點(diǎn)是可降低高血糖，單獨(dú)一般使用不導(dǎo)致低血糖，對(duì)血糖正常者無(wú)明顯降血糖作用，首選用于輕中度肥胖或超重的2型糖尿病，也可與降血糖藥物聯(lián)合治療1型或2型糖尿病。②降血糖藥物：主要包括胰島素分泌劑（磺酰脲類、苯甲酸衍生物—諾和龍和氨基酸衍生物—迪北）和胰島素，其特點(diǎn)是降低高血糖，但也可導(dǎo)致低血糖，對(duì)血糖正常者也有降低作用，首選用于輕中度肥胖2型糖尿病，也可與抗高血糖藥物聯(lián)合治療2型糖尿病。③中藥：許多中藥有一定的降血糖作用，一般單純中藥制劑不會(huì)導(dǎo)致低血糖，可作為輕型糖尿病和一些糖尿病的輔助治療，但一些中成藥制劑（如消渴丸）中伍用了西藥降血糖藥物如優(yōu)降糖，也可導(dǎo)致低糖，應(yīng)注意。

目前口服抗糖尿病藥物種類較多，但尚無(wú)一種藥物完全符合理想口服抗糖尿病藥物的標(biāo)準(zhǔn)：減輕胰島素抵抗：改善B細(xì)胞功能；持久良好的血糖控制；減少微血管和大血管并發(fā)癥；可靈活用于單一治療或聯(lián)合治療；延緩或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程；良好的安全性和依從；價(jià)格適中。中短期臨床研究顯示：相對(duì)而言，TZD（文迪雅）比較符合上述要求，但尚需長(zhǎng)期大樣本的臨床研究予以評(píng)價(jià)。

2.避免長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用胰島素促分泌劑

尤其是強(qiáng)效刺激劑如優(yōu)降糖，以減少藥物對(duì)β細(xì)胞的過(guò)度刺激。對(duì)既往應(yīng)用口服磺酰脲類藥物劑量達(dá)最大劑量的1/2或2/3以上（如優(yōu)降糖達(dá)4#/d，此時(shí)其降血糖作用已達(dá)最大劑量的75%—80%）,持續(xù)時(shí)間1-2個(gè)月，空腹血糖>8mmol/L,餐后血糖>10mmol/L,HbA1c>8%,同時(shí)排除干擾因素如運(yùn)動(dòng)不足、飲食控制不良、應(yīng)激和藥物等情況時(shí)，應(yīng)及早聯(lián)合其他作 用機(jī)制不同的藥物如噻唑烷二酮類、雙胍類或糖苷酶抑制劑或胰島素。有學(xué)者建議，在選用磺酰脲類藥物治療2型糠現(xiàn)過(guò)程，應(yīng)提倡早期聯(lián)合其他類作用機(jī)制不同的口服抗糖尿病藥物，以發(fā)揮不同藥物之間的協(xié)同作用，減少因各自藥物劑量達(dá)大可能導(dǎo)致的副作用。（目前提倡小劑量聯(lián)合應(yīng)用）

3.早時(shí)相胰島素分泌劑的應(yīng)用

早時(shí)相胰島素分泌對(duì)體內(nèi)葡萄糖代謝十分必需，它有利于肝臟的正常胰島素化，可降低肝糖輸出，抑制脂肪分解，2型糖尿病的早期胰島素分泌缺陷可導(dǎo)致餐后高血糖和高胰島素血癥，加速胰島B細(xì)胞的衰竭。早期胰島素分泌劑具有“快進(jìn)快出”的優(yōu)點(diǎn)，可明顯改善胰島β細(xì)胞早時(shí)相胰島素分泌，較好地降低餐時(shí)和餐后血糖水平，同地避免了藥物對(duì)胰島β細(xì)胞持續(xù)過(guò)度刺激，對(duì)胰島β細(xì)胞有相對(duì)較好的保護(hù)作用。這類藥物主要有苯甲酸衍生物—瑞格列奈（諾和龍和孚來(lái)迪）、氨基酸衍生物—那格列奈和第三代磺酰脲類藥物—格列美脲（迪北）等，注射劑有諾和悅，應(yīng)用時(shí)餐前10-15分鐘注射。.根據(jù)血糖水平的不同決定初診2型糖尿病的治療策略

臨床研究顯示，2型糖尿病起病時(shí)其胰島B細(xì)胞功能平均僅為正常人的50%左右，空腹血糖越高，胰島B細(xì)胞功能越差，空腹血糖是反應(yīng)胰島B細(xì)胞功能簡(jiǎn)單而實(shí)用的指標(biāo)。故目前不少學(xué)者建議參考空腹血糖或HbA1c（糖化血紅蛋白）來(lái)決定2型糖尿病的治療策略，尤其建議對(duì)空腹血糖大于16.7% 或HbA1c大于10%的2型糖尿病患者常規(guī)給予短期胰島素強(qiáng)化治療，以使較短時(shí)間內(nèi)消除“高血糖的毒性”，從而不同程度改善胰島素抵抗或恢復(fù)胰島B細(xì)胞功能，然后再根據(jù)患者不同的情況停用胰島素，可使患者對(duì)口服抗糖尿病藥物恢復(fù)更好的反應(yīng)性，甚至獲得非藥物治療的有效性。早期聯(lián)合或替代胰島素治療

2型糖尿病起病后，不論采取何種治療措施，其胰島B細(xì)胞功能隨著病程的延長(zhǎng)均呈進(jìn)行性下降趨勢(shì)，一旦其B細(xì)胞功能僅為正常人群的20%—30%，則所有口服抗糖尿病藥物都將難以獲得良好的血糖控制，此時(shí)應(yīng)早期或替代胰島素治療。國(guó)外報(bào)告2型糖尿病患者胰島素使用比例占30%—40%。在所有使用胰島素治療的患者中，2型糖尿病占70—80%。適時(shí)胰島素治療對(duì)2型糖尿病患者具有許多有益作用：可以糾正體內(nèi)胰島素治的相對(duì)不足；降低高血糖對(duì)B細(xì)胞的“毒性”作用，改善內(nèi)源性胰飽島素的分泌：改善周圍組織對(duì)胰島素的敏感性。部分患者在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的治療，獲得良好的血糖控制，可再次獲得對(duì)口服抗糖尿病藥物的反應(yīng)性而停用胰島素。

第三篇：2型糖尿病的臨床用藥原則

糖尿病的臨床用藥原則

一、糖尿病的定義

糖尿病是一組由于胰島素分泌缺陷后/或其生物效應(yīng)降低（胰島素抵抗）引起的以高血糖為特征的慢性全身性代謝性病癥。慢性高血糖將導(dǎo)致人體多組織，尤其是眼、腎、神經(jīng)及心血管的長(zhǎng)期損害，功能不全和衰竭。

二、糖尿病的新診斷標(biāo)準(zhǔn)

1、空腹血糖過(guò)高（IFG）空腹的定義是至少8小時(shí)沒有熱量攝入。

空腹血漿葡萄糖<6.0mmol/L正常

≥6.0-7.0mmol/L 空腹血糖過(guò)高 >7.0為糖尿?。ㄐ枇硪惶熳C實(shí)）

（查餐后2小時(shí)血糖或作葡萄糖而量試驗(yàn)）

2、糖耐量減低（IGT）

餐后2小時(shí)血漿葡萄糖<7.8 正常

≥7.8-11.1mmol/L糖耐量減低

>11.1mmol/L 糖尿病(需另一天再次證實(shí))

3、糖尿病

癥狀＋隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L 空腹血糖≥7.0mmol/L 餐后2小時(shí)血糖≥11.1mmol/L 隨機(jī)是指一天中的任意時(shí)間

三、2型糖尿病的病因和機(jī)制

2型糖尿病是一慢性進(jìn)行性疾病，臨床一旦發(fā)病，目前尚缺乏有效的措施阻止其進(jìn)展。2型糖尿病基本的主要病因包括兩方面：胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能缺陷，大多數(shù)患者以胰島素抵抗為主伴胰島B細(xì)胞功能缺陷，少數(shù)患者胰島B功能缺陷為主伴或不伴胰島素抵抗。糖尿病起病后，胰島素抵抗常進(jìn)一步加重，胰島B細(xì)胞功能多呈進(jìn)行性降低。

四、胰島素的使用原則(一)基本概念

最理想的胰島素應(yīng)用是模擬生理內(nèi)生胰島素分泌模式。

1、基礎(chǔ)分泌胰島素：時(shí)間：空腹、夜間、三餐餐前

2、餐時(shí)分泌胰島素：（即追加分泌胰島素）是基礎(chǔ)分泌5—10倍是分泌高峰。

3、生理內(nèi)胰島素基礎(chǔ)分泌：每小時(shí)分泌1-2單位，每天24—48單位。

4、生理內(nèi)胰島素餐時(shí)分泌：5-10分鐘開始出現(xiàn)峰值，30-60分鐘出現(xiàn)高峰，2小時(shí)恢復(fù)正常。2型糖尿病的三大特點(diǎn)：

1、第一時(shí)相分泌降低或消失（進(jìn)餐后5-10分鐘）。

2、第二時(shí)相分泌高峰延遲1-2小時(shí)（進(jìn)餐后30-60分鐘）。

3、峰值降低

應(yīng)用胰島素基本原則：補(bǔ)充基礎(chǔ)分泌胰島素用中效、長(zhǎng)效胰島素預(yù)混胰島素，主要控制夜間、三餐餐前血糖。補(bǔ)充餐時(shí)分泌胰島素：用速效胰島素，主要控制餐后血糖。(二)根據(jù)血糖的指標(biāo)決定降糖方法

1、決定給胰島素，主要根據(jù)空腹血糖情況，餐后血糖只作參考。

2、空腹血糖<9mmol/L，該患以胰島素抵抗為主，胰島B細(xì)胞缺乏次之，不用胰島素，口服抗高血糖藥，以增敏劑為主，如二甲雙胍、文迪雅。

3、空腹血糖＞ 9mmol/L,＜ 16mmol/L胰島B細(xì)胞衰退大于胰島素抵抗，治療上除用增敏劑外應(yīng)加用促分泌劑(如磺酰脲類)磺酰脲類降糖藥有2種

①長(zhǎng)效磺酰脲類降糖藥，雖然降糖明顯，但加速胰島B細(xì)胞衰竭（如優(yōu)降糖）。②最好用短效磺酰脲類降糖藥如：格列美脲緩釋片（迪北）

4、空腹血糖>16mmol/L，胰島停止分泌胰島素可以用胰島素替代治療，用兩周后可以撤掉，改用胰島素增敏劑（休息療法）。

（三）胰島素分類

1、作用時(shí)間分類

①速效（短效）特點(diǎn)：作用快，持續(xù)時(shí)間短。皮下注射后30分鐘起作用，高峰時(shí)間2-4小時(shí)，持續(xù)作用6-8小時(shí)。

②中效：皮下注射開始作用：2-3小時(shí)，高峰8-12小時(shí)，持續(xù)18-24小時(shí)。③長(zhǎng)效：皮下注射，開始作用5-7小時(shí)，高峰14-18小時(shí)，持續(xù)30-36小時(shí)。

2、來(lái)源分類

動(dòng)物：?；蜇i胰腺中提取。

生物合成人胰島素，它是通過(guò)基因重組技術(shù)，利用酵母生產(chǎn)的。

（四）餐時(shí)生理內(nèi)生胰島素和外源注射胰島素的不同點(diǎn)

1、作用時(shí)間

生理內(nèi)生胰島素：餐后5-10分鐘出現(xiàn)峰值，30-60分即高峰，2小時(shí)正常。

外源注射胰島素：注射30分鐘起作用，2-4高峰，持續(xù)6-8小時(shí)，那么2-4小時(shí)容易造成低血糖。

2、生理內(nèi)生胰島素與外源胰島素，作用部位，有效濃度不同。內(nèi)生胰島素 肝門靜脈濃度最高100% 周圍靜脈血濃度20% 外源胰島素 周圍靜脈血濃度100% 肝門靜脈血濃度20%

3、體內(nèi)胰島B細(xì)胞分泌的胰島素是隨體內(nèi)血糖濃度的波動(dòng)有較好的調(diào)節(jié)作用，注射外源性胰島素，缺乏這種調(diào)節(jié)作用，血糖易于波動(dòng)。

（五）胰島素治療的適應(yīng)證、禁忌證

（六）胰島素的治療方法

胰島素為多肽類，口服后易遭消化酶的破壞。簡(jiǎn)便——皮下注射，較少肌肉注射。緊急——快速胰島素靜脈輸注。

正常人每日分泌胰島素24—48單位，其中半數(shù)為維持基礎(chǔ)水平。注意問(wèn)題

2型糖尿病起病時(shí)，其胰島B細(xì)胞功能平均僅為正常人的50%左右，以后每5年喪 失50%的速度衰竭(或每年以2-4%的速度衰竭)，一般10年后需用胰島素。2、2型糖尿病使用胰島素的目的

①休息療法：解除胰島素的抑制，保護(hù)胰島B細(xì)胞。

②補(bǔ)充療法：飲食、運(yùn)動(dòng)口服藥降糖不理想，白天用口服藥，睡前用胰島素。

③替代療法：2型糖尿病后期胰島B細(xì)胞功能衰竭，口服降糖藥繼發(fā)性失效，只有用胰島素替代。3、1型糖尿病對(duì)胰島素敏感，應(yīng)從小劑量開始，很少用到50單位/日 2型糖尿病存在胰島素抵抗伴分泌不足，用量較大，比1型糖尿病大。

4、目前出現(xiàn)分子胰島素，諾和悅，模擬餐時(shí)生理分泌狀態(tài)，注射5-10分鐘開始作用，1小時(shí)后達(dá)高峰。

魚精胰島素(長(zhǎng)效)：模擬生理基礎(chǔ)分泌，24小時(shí)即可一次注射，平穩(wěn)維持血糖。

5、具體方法 R（速效）N（中效）30R（速效30%,中效70%）50R（速效50%,中效50%）

8、調(diào)整劑量

早餐前、夜間空腹血糖高，調(diào)整中效胰島素劑量。餐后血糖高，調(diào)整速效胰島素劑量。使用中效胰島素1型糖尿病每天必須2次, 2型糖尿病可以1-2次

9、血糖的監(jiān)測(cè)(常規(guī))每天兩次 早空腹 餐后2小時(shí) 每天四次 早、午、晚餐前+睡前

每天七次 早、午、晚、餐前、餐后2小時(shí)+睡前

糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷患者例外，要根據(jù)血糖和病情隨時(shí)監(jiān)測(cè)。必要時(shí)查凌晨1時(shí)血糖

五、口服抗高血糖和降糖

（一）磺酰脲類降糖藥 格列本脲（優(yōu)降糖）

第二代長(zhǎng)效，磺酰脲類降糖藥

1、降糖比甲苯磺丁脲（D860）強(qiáng)470倍。

2、幾乎完全肝臟代謝，50%尿排泄，50%糞便排出，肝腎不全慎用。

3、是非選擇性磺酰脲類降糖藥，即作用于胰島B細(xì)胞磺酰脲類受體，也作用于心腦血管的磺酰脲類受體，對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗。

4、是長(zhǎng)效、強(qiáng)效胰島B細(xì)胞促分泌劑，長(zhǎng)期使用加速B細(xì)胞衰竭，易誘發(fā)心律不齊，心衰急性的腦血管病。

5、可發(fā)生嚴(yán)重的致死性低血糖。

格列齊特（達(dá)美康）：

是第二代口服磺酰脲降糖藥

1、除降糖外，還是一種非常有效的自由基清除劑，在其他磺酰脲類降糖藥物中尚未發(fā)現(xiàn)有類似作用，這種抗氧化作用對(duì)2型糖尿病臨床治療上有重要意義。許多研究表明，本品伴有血總膽固醇和甘油三酯水平降低。

2、本品可通過(guò)增加TPA與減少纖溶酶源激活物因子的生成而降低血小板粘附和增加纖維血白溶解活性，從而顯示對(duì)糖尿病血管并發(fā)癥的特殊治療作用。

3、主要應(yīng)用于肥胖型、老年性糖尿病及伴有的血管并發(fā)癥的糖尿病患者。

格列吡嗪（美吡達(dá)）：

第二代短效磺酰脲類B細(xì)胞促分泌劑

在促分泌同時(shí)還可增加胰島素靶組織對(duì)胰島素的敏感性，從而降低血糖。主要從肝代謝，從尿中排出。

格列吡嗪拉釋片（瑞怡寧）

1、可增加胰島素敏感性并降低肝糖生物。

2、長(zhǎng)期給藥空腹胰島素水平無(wú)顯著增加，不易造成低血糖。

格列奎酮（糖適平）

是一種新的B細(xì)胞促分泌劑，最大特點(diǎn)，幾乎全部在肝臟代謝、由糞便排出，不從腎臟排出，適用于腎功能不全的老年糖尿病。瑞格列奈片（諾和龍）

新型的短效口服促胰島素分泌降糖藥，瑞格列奈刺激胰腺釋放胰島素，使血糖水平快速降低。

1、屬非磺酰脲類促胰島素分泌降糖藥。

2、此作用依賴于胰島素中有功能的B細(xì)胞。B細(xì)胞衰竭不能用。

3、瑞格列奈片與二甲雙胍，二者并用時(shí)對(duì)控制血糖比各自單獨(dú)使用時(shí)更能達(dá)到協(xié)同作用。

4、本品不是餐前30分鐘服，而是在主餐前服用（即餐前服用）。

5、盡管由膽汁排出，但腎功能不全慎用。

臨床如何選擇磺酰脲類藥物：

1、磺酰脲藥物對(duì)1型糖尿病患者無(wú)效。

2、格列美脲（迪北）作用時(shí)間與格列本脲（優(yōu)降糖）相當(dāng)，但極少產(chǎn)生低血糖，還能提高周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，對(duì)其他磺酰脲失效者，用此藥可能有效。

3、第二代磺酰脲類藥物雖然很多，降糖強(qiáng)度不同，但經(jīng)調(diào)整各種藥物的劑量后，每片藥的降糖效果基本相當(dāng)，降糖的凈效相似。

4、由于作用時(shí)間的差異，長(zhǎng)效制劑如格列本脲（優(yōu)降糖）對(duì)降低空腹血糖效果較短效的好，而格列比嗪等短效藥使餐后胰島釋放增加，餐后血糖下降較明顯。

5、使用方法從小劑量開始，于餐前半小時(shí)服用。

6、超過(guò)最大推薦劑量也不會(huì)取得進(jìn)一步的降糖效果，應(yīng)該改用其他方法。

7、一般不應(yīng)將兩種磺酰脲類藥物同時(shí)應(yīng)用。

8、年令大，肝腎受損，易有低血糖傾向，避免選用長(zhǎng)效磺酰脲類降糖藥，美吡達(dá)，糖適平較合適，低血糖危險(xiǎn)性小。

9、有輕、中度腎功能損害的用格列喹酮（糖適平）較安全，因其主要從肝膽排泄。

（二）雙胍類降糖藥

目前臨床應(yīng)用該類藥物主要是二甲雙胍（MF）

1、主要通過(guò)抑制的糖異生，降低肝糖輸出，促進(jìn)骨骼肌，脂肪等組織攝取利用葡萄糖，促進(jìn)胰島素與其受體結(jié)合，并能改善胰島素的敏感性。

2、雙胍類藥物最主要的副作用是乳酸中毒和腎毒性，對(duì)于老

年人和腎功能不全的患者應(yīng)慎用。

3、一般有惡心、食欲不振、腹脹、腹泄等胃腸道反應(yīng)。

4、初用本藥從小劑量開始，餐中或餐后服藥，可減輕胃腸道反應(yīng)。

（三）阿卡波糖（拜糖平）

1、本品是α-葡萄糖苷酶抑制劑，可抑制消化道中的α-葡萄糖苷酶活性。延緩碳水化合物日消化和吸收，因此能降低進(jìn)食后血中葡萄糖濃度。

2、本品單用或與其他降糖藥，磺脲類或雙胍類聯(lián)合用能有效控制餐后與空腹血糖，降低糖化血紅蛋白，從而大大增加全面控制糖尿病的可能性。

3、因阿卡波糖的作用影響了糖類在小腸內(nèi)分解及吸收。停留時(shí)間延長(zhǎng)，腸道細(xì)菌酵解產(chǎn)氣較多，引起腸道多氣，腹脹、腹痛、腹泄等，個(gè)別患者出現(xiàn)低血糖。

（四）胰島素增敏劑

1、羅格列酮片（文迪雅）

本品屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥，通過(guò)提高靶組織對(duì)胰島素的敏感性而有效地控制血糖，保護(hù)B細(xì)胞。本品不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用。

①本品僅在胰島素存在的條件下，才可發(fā)揮作用，故不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮癥的中毒者。②與磺脲類藥物合用時(shí)，本品起始用量為4毫克/日，每日一次，每次一片，如患者出現(xiàn)低血糖，需減少磺脲類藥物用量。③與二甲雙胍合用時(shí)，本品起始用量為4毫克/日，每日一次，每次一片，在合并用藥期間不會(huì)發(fā)生因低血糖而需調(diào)整二甲雙胍用量的情況。④腎損害者單用本品勿需調(diào)整劑量，可禁用二甲雙胍或不與二甲雙胍合用。

副作用：①有肝損害慎用②水鈉潴留會(huì)增加心臟負(fù)責(zé)，對(duì)于心功能不全的患者慎用。

2、雙胍類（二甲雙胍、格華止）

3、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

ACEI有降壓作用，尚有降血糖、改善糖耐量和胰島素酶感性作用，在伴有高血壓的糖尿病患者中，觀察到卡托普利能降低糖尿病患者餐后血糖和糖化血紅蛋白。增加胰島素的敏感性。機(jī)制可能是通過(guò)擴(kuò)張管，增加骨骼肌的血流量，從而提高肌肉對(duì)葡萄糖的攝取和利用，由于對(duì)胰島素的增敏作用較弱，目前仍主要作用于血管病變、腎臟病變和糖尿病微量蛋白尿。

4、降 脂 藥

近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，一些降脂藥具有胰島素增敏作用，如煙酸。煙酸肌醇脂及非諾貝特等。其作用機(jī)理可能是通過(guò)影響膽固醇和甘油三酯代謝實(shí)現(xiàn)的，降脂藥能拮抗糖原異生。胰島素抵抗，改善糖尿病患者糖代謝。

臨床將降脂藥與降糖藥合用，尤其適用于有高血脂的糖尿病患者。能防止微血管及大血管并發(fā)癥，增強(qiáng)胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，提高降糖藥的療效。

5、口服降糖藥的具體服法

①磺酰脲類降糖藥餐前30分鐘服。②阿卡波糖（拜糖平），瑞格列奈（諾和龍），羅格列酮（文迪雅），主餐前服用（第一口飯）③雙胍類降糖藥，餐中或餐后服用，一定牢記。

六、需要明確的問(wèn)題

1、怎樣做葡萄糖耐量試驗(yàn)

①標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖6.0-7.0mmol/L（有的標(biāo)準(zhǔn)為5.6mmol/L）

餐后2小時(shí)血糖≥7.8-11.1mmol/L ②方法：必須抽靜脈血至少8小時(shí)沒有熱量攝入

抽空腹血糖→服75克葡萄粉溶水，從第一口計(jì)算時(shí)間（5分鐘內(nèi)喝完），30′60′120′180′分別抽靜脈血，檢測(cè)血糖。

2、空腹高血糖≥6.0-7.0mmol/L，一定要查餐后2小時(shí)血糖，甚至應(yīng)該做葡萄糖耐量試驗(yàn)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)葡萄糖耐量減低（IGT）。目前主張空腹血糖≥5.6mmol/L就做糖耐量，因?yàn)镮GT是正常糖代謝發(fā)展到糖尿病的過(guò)渡階段，如果這個(gè)時(shí)期及時(shí)，有效干預(yù)，有可能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)發(fā)展為糖尿病，否則將有1/3左右不可避免的進(jìn)入2型糖尿病階段。

3、注射混和胰島素時(shí)（速效+中效或速效+長(zhǎng)效），必須先抽短效，后抽長(zhǎng)效，然后中輕輕混勻。

4、預(yù)混胰島素30R、50R靜置后分為兩層，皮下射前必須輕輕搖勻，但不要用力，以免產(chǎn)生氣泡。

5、預(yù)混胰島素，每日只能用一次或兩次，不能用三次。

6、中效、長(zhǎng)效、預(yù)混胰島素，只能皮下、肌肉注射，不能靜脈輸注。

7、抗凝劑華法林（芐丙酮香豆素），口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率99.4%，與磺脲類降糖藥同用（由于磺脲類降糖藥同血漿蛋白結(jié)合中率較高，可置換已與血漿蛋白結(jié)合的雙香豆素）。從而使抗血作用增強(qiáng)，另外雙香豆素，有抑制藥物代謝作用，從而加強(qiáng)磺脲類的降糖作用，故避免同時(shí)使用或減少劑量。

8、磺脲類藥物可增加乙醇的毒性，治療期間宜戒酒。

9、口服降糖藥和胰島素應(yīng)用，餐前、餐時(shí)、餐后都要明確和患者具體交待清楚，否則用錯(cuò)后果不是無(wú)效，就是造成低血糖。

10、一般不應(yīng)將兩種磺脲類降糖藥物同時(shí)應(yīng)用。

11、早晨空腹血糖高有三種情況需要鑒別

①夜間胰島素作用不足，查凌晨1點(diǎn)血糖高。

②“黎明現(xiàn)象”夜間血糖控制良好，也無(wú)低血糖，僅黎明一段短時(shí)間出現(xiàn)高血糖，凌晨一點(diǎn)血糖正常。

③“蘇木現(xiàn)象”在黎明前曾有低血糖，但癥狀輕，時(shí)間短，繼而發(fā)生低血糖后反應(yīng)性高血糖。

鑒別方法，用血糖儀檢測(cè)0、2、4、6、8血糖，主要零點(diǎn)血糖(高：胰島素用量不足；正常：黎明現(xiàn)象；低：蘇木現(xiàn)象)。

12、低血糖處理方法

癥狀：心慌、出冷汗，面色蒼白，饑餓，行為異常，甚至昏迷。清醒者—服糖水，含糖吃水果、餅干等 昏迷者—靜注50%葡萄糖

特別注意，用長(zhǎng)效胰島素或長(zhǎng)效磺脲類藥物引起低血糖延遲效應(yīng)，可需長(zhǎng)時(shí)間葡萄糖治療，清醒后需監(jiān)測(cè)血糖24-48小時(shí)。

13、胰島素保存環(huán)境應(yīng)在4℃—10℃，開瓶后一個(gè)月內(nèi)用完。

14、什么叫葡萄糖毒性：由于B細(xì)胞功能下降等因素，導(dǎo)致高血糖反過(guò)來(lái)作用于B細(xì)胞，導(dǎo)致B細(xì)胞功能進(jìn)一步下降，如此產(chǎn)生惡性循環(huán)，使患者的血糖持續(xù)升高，這就是所謂的葡萄毒性。

15、什么叫脂毒性：所謂脂毒性即脂肪異常沉積于非脂肪組織內(nèi)，造成所沉積的組織功能障礙。

16、什么叫“早時(shí)相”：現(xiàn)在有個(gè)新的理念叫“早時(shí)相”胰島素促分泌劑的應(yīng)用，早時(shí)相也叫“第一時(shí)相”，快“分泌時(shí)相”，是進(jìn)餐后的5-10分鐘。

“第二時(shí)相”也叫“慢分泌時(shí)相”，是進(jìn)餐后30-60分鐘。

17、靜滴胰島素改為皮下注射前應(yīng)注意問(wèn)題：速效胰島素靜注，多應(yīng)用在酮癥酸中毒或高滲性昏迷，在停用靜滴胰島素改用皮下注射前，必須先皮下注射一次胰島素。

磺脲類：適用于II型糖尿病，消瘦的患者 1.Ｄ８６０（甲糖寧，甲苯磺丁脲）2.格列本（苯）脲(優(yōu)降糖)3.消渴丸

4.格列吡嗪(美吡噠、優(yōu)噠靈美、迪沙、依必達(dá)、瑞易寧等)5.格列齊特(達(dá)美康)6.瑞易寧（格列吡嗪控釋片）7.格列喹酮(糖適平)8.格列美脲（迪北、萬(wàn)蘇平、圣平、伊瑞、亞莫利）

雙胍類：適用于II型、肥胖的患者 １．降糖靈（苯乙雙胍）２．降糖片

３．鹽酸二甲雙胍片

苯甲酸衍生物（非磺脲類胰島素促泌劑）：適應(yīng)于基礎(chǔ)血糖正常的患者 1.瑞格列奈(諾和龍,孚來(lái)迪)2.那格列奈(唐力、唐瑞、萬(wàn)蘇欣)

α－糖苷酶抑制劑：適用于飯后血糖高 1.拜糖平(阿卡波糖，卡搏平、倍欣）2.伏格列波糖

噻唑烷二酮類（格列酮類）：適合肥胖患者 1.羅格列酮（文迪雅）2.吡格列酮（曲格列酮）（艾?。?/p>

第四篇：(2012)中國(guó)顱腦手術(shù)后抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識(shí)

中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)專家組

《中華神經(jīng)外科雜志》2012,28(7):751-754

癲癇發(fā)作是顱腦疾病較常見的伴隨癥狀，在顱腦外科手術(shù)后，3-40%的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。如何在顱腦疾病手術(shù) 前后應(yīng)用抗癲癇藥物，避免癲癇發(fā)作的產(chǎn)生或使發(fā)作得到有 效控制，將癲癇發(fā)作給患者帶來(lái)的危害降到最低程度，是神經(jīng)外科醫(yī)生的重要責(zé)任,由于術(shù)后患者也會(huì)就診于神經(jīng)內(nèi)科 或兒科，所以從事癲癇專業(yè)的神經(jīng)內(nèi)科和兒科醫(yī)師，也需注 意此問(wèn)題。2010年由中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)主持發(fā)表了《癲癇手 術(shù)前后抗癲癇藥物應(yīng)用共識(shí)》，為從事癲癇手術(shù)的臨床醫(yī)生 提供了非常重要的理論和實(shí)踐指導(dǎo)。但該《共識(shí)》未能涵蓋其他顱腦疾病手術(shù)后抗癲癇藥物規(guī)范化應(yīng)用問(wèn)題，為此，中 國(guó)抗痗癇協(xié)會(huì)再次組織國(guó)內(nèi)從事瘭癇專業(yè)的神經(jīng)外科及神 經(jīng)內(nèi)科和兒科專家對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行了復(fù)習(xí)和分析總結(jié)，參照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合抗癲癇藥物目前已有的研究證據(jù)、藥 物特性、國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥等因素，對(duì)各種顱腦疾病、特別 是術(shù)前未診斷“癲癇”的患者手術(shù)后抗癲癇藥物的應(yīng)用達(dá)成如下共識(shí),相信會(huì)對(duì)從事各類顱腦疾病診治的神經(jīng)外科及內(nèi) 科、兒科醫(yī)生的相關(guān)臨床醫(yī)療實(shí)踐有所裨益。

一、顱腦疾病術(shù)后癲癇發(fā)作

顱腦外科手術(shù)后的癲癇發(fā)作，根據(jù)發(fā)生時(shí)間分為即刻(≤24小時(shí)）、早期（＞24小時(shí)，≤2周）和晚期癲癇發(fā)作（＞2 周）三類。手術(shù)后的癲癇發(fā)作通常發(fā)生在幕上開顱手術(shù)后，而幕下開顱手術(shù)(牽拉或血管原因造成大腦損傷者除外）術(shù) 后癲癇發(fā)作出現(xiàn)率很低。術(shù)后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，是否診斷為 “癲癇”,應(yīng)參照《臨床診療指南.癲癇病分冊(cè)》（以下簡(jiǎn)稱《指 南》）的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)做出。顱腦疾病手術(shù)后如有癲癇發(fā)作，可能產(chǎn)生顱內(nèi)出血、腦水腫等諸多危害，而抗癲癇藥物也存 在高敏反應(yīng)、肝功損害和藥物間相互作用等潛在風(fēng)險(xiǎn)，所以 應(yīng)當(dāng)有甄別地根據(jù)患者具體情況，選擇適當(dāng)?shù)目拱d癇藥物，以有效控制癲癇發(fā)作。如果癲癇發(fā)作反復(fù)或頻繁出現(xiàn)，可以 確定“癲癇“診斷者，則應(yīng)按照《指南》進(jìn)行積極治療。

二、對(duì)術(shù)前無(wú)癲癇發(fā)作的顱腦疾病患者，術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物的規(guī)則。

(一)術(shù)后預(yù)期可能出現(xiàn)癲癇發(fā)作者

1、病例選擇（通常指幕上手術(shù))

有癲癇易感性者或遇下列情況，可以預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物。

(1)顱腦外傷手術(shù)后，有以下情況者可以考慮應(yīng)用抗癲癇藥。A.改良格拉斯哥昏迷評(píng)分（Glasgow ComaScale, GCS)<10； B.廣泛腦挫傷或顱骨凹陷性骨折；

C.顱內(nèi)血腫（包括腦內(nèi)血腫、硬膜下血腫和硬膜外血腫）； D.開放性顱腦損傷；

E.外傷后長(zhǎng)時(shí)間（>24小時(shí)）的昏迷或記憶缺失

(2)幕上腦腫瘤術(shù)后，不建議常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥 物，但有下列情況者可以綜合評(píng)估后，考慮應(yīng)用抗癲癇藥物：

A.顳葉病灶 B.神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、胚胎殘基腫瘤 C.手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)(皮質(zhì)暴露時(shí)間>4小時(shí)）D.惡性腫瘤手術(shù)局部放置緩釋化療藥物

E.病灶侵犯皮質(zhì)或手術(shù)切除過(guò)程中損傷皮質(zhì)嚴(yán)重者 F.復(fù)發(fā)惡性腫瘤手術(shù)并損傷皮質(zhì)嚴(yán)重者

G.術(shù)中損傷引流靜脈或皮質(zhì)供血?jiǎng)用}，預(yù)期會(huì)有明顯 腦水腫或皮質(zhì)腦梗死

(3)幕上血管性病變術(shù)后，不建議常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物，但有下列情況者可以綜合評(píng)估后，考慮應(yīng)用抗癲癇藥物：

A.近皮質(zhì)的海綿狀血管瘤或動(dòng)靜脈畸形（尤其是顳葉）B.動(dòng)脈瘤破裂合并腦內(nèi)血腫或大腦中動(dòng)脈動(dòng)脈瘤 C.自發(fā)性腦內(nèi)血腫

D．術(shù)中損傷引流靜脈或皮質(zhì)供血?jiǎng)用}，預(yù)期會(huì)有明顯腦水腫或皮質(zhì)腦梗死

(4)其他顱腦外科手術(shù)，有下列情況可以考慮應(yīng)用抗癲癇藥物:

【注:按此規(guī)則用藥能否有效預(yù)防術(shù)后癲癇發(fā)作的出 現(xiàn)，尚尤確切證據(jù)，是根據(jù)目前臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)制定的，可以在 今后做進(jìn)一步觀察、研究?！?/p>

A.顱骨缺損成形術(shù)后

B．腦膿腫或顱內(nèi)寄生蟲（尤其是病灶位于顳、頂葉或開顱手術(shù)引起廣泛腦皮質(zhì)損傷者）

2、抗癲癇藥物應(yīng)用的時(shí)機(jī)

抗癲癇藥物應(yīng)當(dāng)在麻醉藥物停止時(shí)開始應(yīng)用.以防止即 刻癲癇發(fā)作;由于目前尚無(wú)證據(jù)證明抗癲癇藥物可以減少晚 期癲癇發(fā)作的發(fā)生，預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物通常應(yīng)當(dāng)在手術(shù)后2周后逐漸停止使用。如果出現(xiàn)即刻或早期癲癇發(fā)作者 參見下節(jié)《術(shù)后出現(xiàn)癲癇發(fā)作時(shí)的藥物應(yīng)用》處理;出現(xiàn)顱內(nèi) 感染或術(shù)后形成腦內(nèi)血腫者，可以適當(dāng)延長(zhǎng)抗癲癇藥物應(yīng)用 時(shí)間。

3、抗癲癇藥物的用法

(1)選藥原則:對(duì)意識(shí)影響較小、副作用少、起效較快、藥 物間相互作用小。后期用藥可與初始靜脈用藥相同或者 不間。

(2)方法:首先應(yīng)用靜脈注射抗癲癇藥物,恢復(fù)胃腸道進(jìn) 食后，改為口服抗癲癇藥物,換藥過(guò)程中有12-24小時(shí)的時(shí) 間重疊，應(yīng)注意藥物過(guò)量及中毒問(wèn)題:預(yù)防件應(yīng)用抗癲癇藥 物需達(dá)到治療劑最,必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。

(3)常用藥物:靜脈注射藥物可選:丙戊酸鈉、苯巴比妥 鈉；口服藥物可選：奧卡西平、左乙拉西坦、丙戊酸鈉和卡馬西平。

(二)術(shù)后出現(xiàn)癲癇發(fā)作時(shí)的抗癲癇藥物應(yīng)用

1.適應(yīng)證

對(duì)顱腦疾病手術(shù)后已經(jīng)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，除對(duì)原疾病的治療外，應(yīng)選擇合適的抗癲癇藥物進(jìn)行正規(guī)治療。

2.用藥時(shí)間

術(shù)后早期(2周內(nèi)）出現(xiàn)癲癇發(fā)作（視具體情況，尚未確 定“癲癇”診斷）者，如已預(yù)防性使用抗癲癇藥,應(yīng)遵循《指南》的基本原則，加大藥物用量,或選擇添加其他藥物治療； 如果無(wú)預(yù)防性用藥，則應(yīng)遵循《指南》的基本原則，選擇抗癲癇藥物治療。如正規(guī)服用抗癱癇藥后再無(wú)癲癇發(fā)作,建議結(jié) 合腦電圖等相關(guān)證據(jù)3個(gè)月后停藥。

如果手術(shù)2周后癲癇發(fā)作未得到有效控制或2周后出現(xiàn)反復(fù)的癲癇發(fā)作，結(jié)合其它診斷依據(jù),可以確定“癲癇”的 診斷,應(yīng)遵循《指南》的基本原則進(jìn)行治療。如果2周后出現(xiàn) 單次發(fā)作，首先選擇單藥治療,必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度調(diào)整治 療劑量。由于顱腦外科的病種及手術(shù)切除的程度等因素差異較大，此類患者在正規(guī)治療下癲癇發(fā)作得到完全控制后，何時(shí)減藥或停藥,應(yīng)根據(jù)患者具體情況，慎重做出決定。

3.藥物選擇

藥物的選擇應(yīng)當(dāng)根據(jù)癲癇分類并遵循《指南》的基本原則。術(shù)后常用抗癍癇藥物：卡馬西平（CBZ)、奧卡西平(OXC)、左乙拉西坦（LEV)、丙戊酸鈉（VPA）、拉莫三嗪(LTG)和托吡酯(TPM)。

三、術(shù)前有癲癇發(fā)作的患者術(shù)后抗癲癇藥物應(yīng)用原則

(一)適應(yīng)癥:

這里主要指的是神經(jīng)外科臨床經(jīng)常遇到的下列情況： 1.患者因其它顱腦疾病就診，術(shù)前有過(guò)癲癇發(fā)作，但沒有診斷“癲癇”,或者此次就醫(yī)才追問(wèn)出癲癇發(fā)作史;而此次 顱腦手術(shù)，是作為治療其它顱腦疾病的手段，并非以治療藥物難治性癲癇為目的。

2、術(shù)前有與病灶相關(guān)的癲癇發(fā)作,手術(shù)目的是行病灶切 除術(shù)者。3.術(shù)前雖已診斷“癲癇”,但此次手術(shù)目的與癲癇灶切除 無(wú)直接關(guān)系。

(二)藥物應(yīng)用與調(diào)整原則

1、術(shù)前的藥物應(yīng)用

(1)手術(shù)前應(yīng)該詳細(xì)了解患者的病史和診疔過(guò)程.病史 詢問(wèn)應(yīng)該既包括對(duì)癲癇病史的詢問(wèn)，也包括對(duì)原發(fā)病的病史 詢問(wèn)如有無(wú)顱內(nèi)壓增高、局灶性神經(jīng)功能障礙等。

(2)對(duì)于正在服用抗癲癇藥物的患者，全面了解服用抗癲癇藥物的種類及劑量、服藥是否規(guī)律、對(duì)各種抗癲癇藥物 的反應(yīng)及藥物的副作用等。對(duì)于服藥后無(wú)發(fā)作的患者建議 術(shù)前繼續(xù)原有的藥物治療方案：對(duì)于服藥后仍有發(fā)作的患 者，建議根據(jù)患者的發(fā)作類型調(diào)整藥物種類.選擇對(duì)患者療 效最確切的藥物;盡量選擇起效快、服用方法簡(jiǎn)單的藥物;盡 可能單藥治療;如對(duì)于部分性發(fā)作或繼發(fā)全面性發(fā)作，藥物 調(diào)整的時(shí)候可選擇卡馬西平或奧卡西平。

(3)對(duì)于手術(shù)前服藥不正規(guī)或未服藥的患者，可根據(jù)《指南》選擇合理抗癲癇藥物治療。

(4)術(shù)前需要接受EEG等電生理學(xué)檢査,調(diào)整抗癲癇藥 物方法，參照“癲癇手術(shù)前后抗癲癇藥應(yīng)用共識(shí)”。

2、術(shù)后抗癲癇藥物應(yīng)用方法與調(diào)整，參照“癲癇手術(shù)前后抗癲癇藥物應(yīng)用的共識(shí)”。

3、術(shù)后抗癲癇藥物的減量和停藥：

(1)此次手術(shù)為與癲癇尤關(guān)的手術(shù)時(shí)，術(shù)后應(yīng)當(dāng)繼續(xù)進(jìn)行藥物的治療，停藥根據(jù)《指南》進(jìn)行；

(2)此次手術(shù)為癲癇相關(guān)病灶切除時(shí)，一般認(rèn)為手術(shù)后 2年（含）以上無(wú)發(fā)作（包括無(wú)先兆發(fā)作）可考慮在醫(yī)生指導(dǎo) 下逐漸減少及停止服用抗癲癇藥物。建議停藥前復(fù)査長(zhǎng)程 腦電圖，作為評(píng)估停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的參考，當(dāng)腦電圖仍有明顯的癇樣放電時(shí)，不建議停藥。單藥治療者減藥過(guò)程持續(xù)6 個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間;多藥治療者每次只減停種藥物，每種藥 物的減藥過(guò)程至少持續(xù)6個(gè)月以上。

(3)此次手術(shù)為癲癇相關(guān)病灶全切除，且術(shù)前廉癇病程少于6個(gè)月，癲癇發(fā)作次數(shù)較少（<5次），且病灶不是惡性 腫瘤者;由于其作為病因的器質(zhì)性病變?nèi)コ鄶?shù)患者癲癇 發(fā)作可能在術(shù)后得以完全控制。如果術(shù)后6個(gè)月無(wú)癲癇發(fā)作，則可以考慮減、停藥物，減藥過(guò)程為6個(gè)月。當(dāng)然，還應(yīng) 根據(jù)每個(gè)患者具體情況，慎重決定。

(4)有以下情況者需要延長(zhǎng)服藥時(shí)間：

①如腦電圖仍有明顯的癇樣放電者，停藥要慎重。

②海綿狀血管瘤體積較大，病史超過(guò)1年，手術(shù)未完全 切除周圍的含鐵血黃索沉積組織。③良性病變或低級(jí)別腫瘤.如患者的病程較長(zhǎng)，術(shù)前 EEG上存在遠(yuǎn)隔部位的癇樣放電，術(shù)前抗癲癇藥物控制效果不佳，病灶未達(dá)到全切除或術(shù)后出現(xiàn)術(shù)區(qū)明顯水腫。

④惡性腫瘤或腫瘤復(fù)發(fā)者。

4、復(fù)發(fā)的處理:

在減、停抗癲癇藥物的過(guò)程中或停藥后 短期內(nèi)出現(xiàn)癲癇復(fù)發(fā)，應(yīng)立即進(jìn)行影像學(xué)檢杳，明確有無(wú)原 發(fā)病的復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)一次，如為非誘因發(fā)作，即應(yīng)恢復(fù)藥物治療和隨訪。

5、顱腦疾病手術(shù)后抗癲癇藥物應(yīng)用流程（圖1)。

四、顱腦外科手術(shù)后癲癇發(fā)作的緊急處理

1.強(qiáng)直、陣攣或強(qiáng)直-陣攣發(fā)作

顱腦外科術(shù)后出現(xiàn)強(qiáng)直、陣攣或強(qiáng)直-陣攣發(fā)作時(shí)，應(yīng) 首先觀察意識(shí)、瞳孔及生命體征變化;發(fā)作過(guò)程中應(yīng)保持頭 部向一側(cè)偏斜，維持呼吸道通暢，避免室息及誤吸。必要時(shí)行相關(guān)輔助檢査，排除低血糖及低血鈣等非癲癇性發(fā)作。如 發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過(guò)5分鐘按“癲癇持續(xù)狀態(tài)”處理。發(fā)作終止后應(yīng)根據(jù)原發(fā)病變性質(zhì)、部位，選擇行頭顱 CT、MRI及腦血管造影等檢査，明確是否存在顱內(nèi)出血、梗 死、水腫加重等誘發(fā)癲癇樣發(fā)作的因素存在,如有以上情況需采取相應(yīng)治療措施。

2.驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)

癲癇持續(xù)狀態(tài)以驚厥性持續(xù)狀態(tài)后果最為嚴(yán)重,需要緊 急處理，處理原則包括三個(gè)方面：終止發(fā)怍；對(duì)癥處理；尋找 病因（急診檢查)。

第五篇：2007ACEI在心血管病中應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管病中應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)血管病學(xué)分會(huì) 中華血管病雜志編輯委員會(huì)

引 言

過(guò)去10年中獲得的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分證明了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)治療心管病的價(jià)值。ACEI已被推薦用于高血壓、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治療及高危人群的二級(jí)預(yù)防，并寫人國(guó)內(nèi)外指南之中。但是，在臨床實(shí)踐與指南之間仍存在不小的差距。在指南明確列為I類適應(yīng)證的情況下，ACEI在日常臨床實(shí)踐中應(yīng)用仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，且劑量不足。本專家共識(shí)的編寫目的，在于將ACEI用于心血管疾病的理念以及在不同臨床情況下應(yīng)用的證據(jù)和使用方法等歸納為一個(gè)共識(shí)性文件，供臨床醫(yī)師決策時(shí)參考，以進(jìn)一步改善我國(guó)廣大臨床工作者臨床應(yīng)用ACEI的狀況，使患者得到更好的治療。

本專家共識(shí)文件是由中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)和中華心血管病雜志編輯委員會(huì)組織的專家組，在認(rèn)真分析ACEI臨床應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)具體情況，并參考?xì)W洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于ACEI在心血管病應(yīng)用的專家共識(shí)，經(jīng)充分討論，達(dá)成共識(shí)后編寫的。

為了使讀者清晰地了解某一診療措施的價(jià)值或意義，本共識(shí)文件采用國(guó)際通用的方式，對(duì)有關(guān)適應(yīng)證作了推薦分類和證據(jù)水平的分級(jí)。

推薦內(nèi)容的分類:I類:己證實(shí)和(或)一致認(rèn)為某診療措施有益、有用和有效。II類:關(guān)于某診療措施有用性和有效性的證據(jù)尚不一致或存在不同觀點(diǎn)。其中IIa類指有關(guān)證據(jù)和(或)觀點(diǎn)傾向于有用和(或)有效，IIb類指有關(guān)證據(jù)和(或)觀點(diǎn)尚不能充分說(shuō)明有用和有效。III類:已證實(shí)或一致認(rèn)為某診療措施無(wú)用和無(wú)效，在有些病例中可能有害，不推薦使用。證據(jù)水平的分級(jí):A級(jí)為證據(jù)來(lái)自多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或多項(xiàng)匯總分析，B級(jí)為證據(jù)來(lái)自單項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或非隨機(jī)研究，C級(jí)為專家共識(shí)和(或)證據(jù)來(lái)自小型研究。

藥理學(xué)

一、定義 ACEI是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)而發(fā)揮作用的一類藥物。ACE是一種非特異的酶，除可使血管緊張素I(AngI)轉(zhuǎn)換成血管緊張素II(AngII)外，還催化緩激肽等肽類擴(kuò)血管物質(zhì)的降解。因此，在ACE的作用下，循環(huán)和組織中的AngII濃度增高、緩激肽水平降低。

AngII的作用非常廣泛，包括收縮血管，刺激去甲腎上腺素、腎上腺素、醛固酮、加壓素、內(nèi)皮素-1和促腎上腺皮質(zhì)激素等的釋放，增加交感神經(jīng)活性，刺激血小板黏附和聚集，增加黏附分子(如P-選擇素)、趨化蛋白、細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素－6)和纖溶酶原激活劑抑制物-l(PAI-1)的表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮合酶，促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大，刺激血管平滑肌細(xì)胞移行和增生，增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白及金屬蛋白酶的合成，增加多種生長(zhǎng)因子的生成，加速動(dòng)脈粥樣硬化等。

二、分類

ACET可根據(jù)其與ACE分子表面鋅原子相結(jié)合的活性基團(tuán)而分成巰基類、羧基類和膦酸基類等三類(表1)。

三、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

各種ACEI的吸收率變化很大(25％－75％)，食物不影響吸收，或可減慢吸收速率、但不影響吸收；口服后血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1－lOh。大多數(shù)ACEI及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排泄，故腎功能異常時(shí)(肌酐清除率≤3Oml/min)需要調(diào)小劑量；福辛普利、佐芬普利和螺普利平衡地經(jīng)肝和腎排泄，腎功能異常時(shí)一般無(wú)需調(diào)整劑量。表1中的半衰期數(shù)據(jù)僅供參考，因?yàn)槲墨I(xiàn)中有不同報(bào)道，且ACEI吸收后與組織ACE結(jié)合，以后又可逐漸脫離出來(lái)，形成較長(zhǎng)的終末相半衰期。

四、作用機(jī)制

ACEI能競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷AneI轉(zhuǎn)化為AngII，從而降低循環(huán)和局部的AngII水平。ACEI可增高緩激肽的水平，增加一氧化氮和有血管活性的前列腺素(前列環(huán)素和前列腺素E，)的釋放。APET還能阻斷血管緊張素1-7的降解，使其水平增加，從而通過(guò)加強(qiáng)刺激血管緊張素1-7受體，迸一步起到擴(kuò)張血管及抗增生作用。

各種ACEI制劑的作用機(jī)制相同，故在總體上可能具有類效應(yīng)。但是各種制劑與組織中ACE結(jié)合的親和力不同、藥代動(dòng)力學(xué)特性也有差別，因此有人認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致組織濃度的明顯差異和不同的臨床效果。但是，這些差異的臨床相關(guān)性還沒有得到證實(shí)，對(duì)ACEI制劑的選擇和劑量應(yīng)當(dāng)以臨床試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)。

表1 常用ACEI的藥理學(xué)特性

藥物 巰基類

卡托普利

佐芬普利 羧基類 貝那普利 西拉普利 依那普利 咪達(dá)普利 賴諾普利 培垛普利 喹那普利 雷米普利 螺普利 群多普利 膦酸基類

福辛普利

五、ACET的作用

1.血液動(dòng)力學(xué)作用:ACEI降低總體外周血管阻力，促進(jìn)尿鈉排泄，但是對(duì)心率幾乎無(wú)影響。在血壓正常人群和無(wú)慢性心力衰竭的高血壓患者中，ACEI對(duì)心排血量或肺毛細(xì)血管楔壓幾乎沒有影響。ACEI能逆轉(zhuǎn)高血壓患者的心臟肥厚，改善血壓正常的冠心病患者、高血壓、2型糖尿病和心力衰竭患者的內(nèi)皮功能異常。

在慢性心力衰竭患者中，ACEI可誘導(dǎo)靜脈和動(dòng)脈的血管舒張。靜脈舒張可增加外周靜脈容量，降低右心房壓力、肺動(dòng)脈壓力、毛細(xì)血管楔壓、以及左心室充盈容量和壓力，從而迅速減輕肺充血;動(dòng)脈舒張則減少外周血管阻力，并增加心排血量。

2.神經(jīng)激素作用:短期應(yīng)用ACEI治療會(huì)伴隨AngII和醛固酮水平的下降，降低血漿腎上腺素、去甲腎上腺素和垂體后葉加壓素的水平。長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI時(shí)，由于通過(guò)非血管緊張素介導(dǎo)的替代途徑(例如糜酶)被激活，AngII和醛固酮水平有恢復(fù)至治療前的趨勢(shì)(醛固酮“逃逸”現(xiàn)象)。另一方面，ACEI能增加緩激膚、血管緊張素1-

7、前列環(huán)素和一氧化氮的水平，這可部分解釋其擴(kuò)張血管、抗血栓以及抗增生作用的持續(xù)存在。半衰期 經(jīng)腎排泄 劑量及標(biāo)準(zhǔn)給藥方法(h)2 4.5 11 10 11 8 12 3-10 2-4 13-17 1.6 16-24 12

（％）

60 88 80 88 70 75 75 60 50 33 50

腎功能衰竭時(shí)的 劑量及標(biāo)準(zhǔn)給藥方法a

12.5－100mg，3次/日 6.25－12.5 mg，3次/日 7.5-30 mg，2次/日 7.5-30 mg，2次/日

5-40 mg，1次/日 1.25-5 mg，1次/日 5-40 mg，1次/日 2.5-10 mg，1次/日 5-40 mg，1次/日 4-8 mg，1次/日 10-40 mg，1次/日b 2.5-10 mg，1次/日b 3-6 mg，1次/日 1-4 mg，1次/日

10-40 mg，1次/日

bbb

2.5-20 mg，1次/日 0.5-2.5 mg，1次/日 2.5-20 mg，1次/日 1.25-5 mg，1次/日 2.5-20 mg，1次/日 1-2 mg，1次/日 2.5-5 mg，1次/日b 1.25-5 mg，1次/日b 3-6 mg，1次/日 0.5-1 mg，1次/日

10-40mg，1次/日

bbb注: a肌酐清除率(CrCl)＝10-30ml/min時(shí)；b也可將每日劑量等分成2次服用 3.抗增生作用:ACEI有抗增生作用(減輕血管和心臟的肥厚以及細(xì)胞外基質(zhì)的增生)，還可以減輕心肌梗死后的心室重構(gòu)。ACEI逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)主要通過(guò)以下機(jī)制:降低心室前、后負(fù)荷，抑制AngII的增生作用和交感神經(jīng)活性，抑制醛固酮誘導(dǎo)的心臟肥厚、間質(zhì)和血管周圍纖維化。對(duì)肥厚的心臟，ACEI可以減輕肥厚程度，并改善舒張功能。ACEI還能夠預(yù)防壓力負(fù)荷過(guò)重心臟的心肌細(xì)胞凋亡。

4.對(duì)腎臟的作用:ACEI能降低腎血管阻力，增加腎臟血流，促進(jìn)鈉和水的排泄。其擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈的作用超過(guò)擴(kuò)張入球小動(dòng)脈的作用，因此腎小球?yàn)V過(guò)率保持不變或者輕度下降。ACEI能夠預(yù)防糖尿病患者微量白蛋白尿進(jìn)展成為大量蛋白尿并延緩腎功能損害的進(jìn)展，對(duì)各種非糖尿病腎病患者也有類似作用。

5.對(duì)纖維蛋白溶解平衡的影響:ACET能降低PAI－l的濃度以及PAI-1與組織纖溶酶原激活劑的摩爾比值，增加一氧化氮和前列環(huán)素的生成，拮抗AngII誘導(dǎo)的血小板凝集。

6.其他作用:在動(dòng)物模型中，ACEI能延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展、使血管平滑肌細(xì)胞的遷移與增生下降、炎癥細(xì)胞的積聚與活性下降、氧化應(yīng)激減輕、內(nèi)皮功能改善。

隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，ACEI能降低左心室功能異常或慢性心力衰竭患者的病死率和復(fù)發(fā)性心肌梗死危險(xiǎn)。在心臟后果預(yù)防評(píng)估研究(HOPE)中，雷米普利能夠降低心血管病高?；颊叩乃劳雎屎筒埪?。HOPE和抗高血壓及降脂治療預(yù)防心肌梗死試驗(yàn)(ALLHAT)等研究還顯示，ACEI可減少研究人群的新發(fā)糖尿病。近年來(lái)有專家對(duì)一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)的患者在試驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)ACEI減少臨床終點(diǎn)事件的效益可以維持多年，絕對(duì)效益還有增大的趨勢(shì)。

六、不良反應(yīng)

大多數(shù)患者對(duì)ACEI耐受良好，但也可發(fā)生幾種不良反應(yīng)。

1.咳嗽:最常見，國(guó)外臨床試驗(yàn)中約5－10％的患者發(fā)生干咳，國(guó)內(nèi)患者咳嗽的發(fā)生率可能更高一些，但常與肺部充血或伴隨的疾病如呼吸道疾病難以區(qū)別。咳嗽并非劑量依賴性，通常發(fā)生在用藥1周至數(shù)月之內(nèi)，程度不一，夜間更為多見。咳嗽較重的患者有時(shí)需要停藥，停藥后干咳一般在1周內(nèi)基本消失。

2.低血壓:低血壓常見，多數(shù)無(wú)癥狀。少數(shù)患者發(fā)生有癥狀的低血壓，特別是在首劑給藥或加量之后。低血壓最常見于使用大劑量利尿劑后、低鈉狀態(tài)、慢性心力衰竭等高血漿腎素活性的患者。

3.高鉀血癥:ACEI抑制醛固酮分泌，可使血鉀濃度升高，較常見于慢性心力衰竭、老年、腎功能受損、糖尿病、補(bǔ)充鉀鹽或合用保鉀利尿劑、肝素或非甾體類抗炎藥物的患者。

4.急性腎功能衰竭:ACEI用藥最初2個(gè)月可增加血尿素氮或肌酐水平，升幅＜30％為預(yù)期反應(yīng)，可繼續(xù)治療；肌酐上升過(guò)高(升幅＞30-50％)為異常反應(yīng)，提示腎缺血，應(yīng)停藥，尋找缺血病因并設(shè)法排除，待肌酐正常后再用。腎功能異?；颊呤褂肁CEI，以選擇經(jīng)肝腎雙通道排泄的ACEI為好。肌酐＞265umol/L(3mg/dl)的患者宜慎用ACEI。

急性腎功能衰竭多發(fā)生于心力衰竭患者過(guò)度利尿、血容量低下、低鈉血癥、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、孤立腎而腎動(dòng)脈狹窄以及移植腎。老年心力衰竭患者以及原有腎臟損害的患者特別需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

5.蛋白尿:ACEI對(duì)腎臟病伴有蛋白尿、例如糖尿病性腎病具有明顯的腎臟保護(hù)作用，可改善腎小球內(nèi)高壓、高灌注和高濾過(guò)，可減少蛋白尿；但ACEI也可引起蛋白尿。

6.血管性水腫:罕見，但有致命危險(xiǎn)。癥狀不一，從輕度胃腸功能紊亂(惡心、嘔吐、腹瀉、腸絞痛)到發(fā)生喉頭水腫而呼吸困難及死亡，多發(fā)生在治療第1個(gè)月內(nèi)。停用ACEI 后幾小時(shí)內(nèi)消失。

7.胎兒畸形:妊娠中晚期孕婦服用ACEI可引起胎兒畸形，包括羊水過(guò)少、肺發(fā)育不良、胎兒生長(zhǎng)延緩、腎臟發(fā)育障礙、新生兒無(wú)尿及新生兒死亡等。新近報(bào)道提示，妊娠初3個(gè)月中服用ACEI也有可能引起胎兒畸形。

七、禁忌證

血管性水腫、ACEl過(guò)敏、妊娠和雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄為ACEI絕對(duì)禁忌證。育齡婦女可以使用ACEI，但一且懷疑妊娠或診斷妊娠即應(yīng)停用。ACEI治療期間發(fā)生低血壓(收縮壓＜9OmmHg，lmmHg＝O.133kPa)時(shí)，若患者無(wú)癥狀仍可使用。血鉀升高到＞6.Om mol/L或者血肌酐增加＞50％或高于265umol/L(3mg/dl)時(shí)應(yīng)停用ACEI。輕度腎功能不全(肌酐＜265umol/L、輕度高鉀血癥(≤6.Ommol/L)或相對(duì)低血壓(收縮壓低至9OmmHg)不是ACEI治療的禁忌證，但應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能。左室流出道梗阻的患者(如主動(dòng)脈瓣狹窄及梗阻型肥厚性心肌病)不宜使用ACEI。

八、藥物相互作用

1.不利的藥物相互作用:抗酸藥物可降低ACEI生物利用度，非甾體類抗炎藥物可減少ACEI的血管擴(kuò)張效應(yīng)。保鉀利尿劑、鉀鹽或含高鉀的低鹽替代品可加重ACEI起的高鉀血癥，故應(yīng)避免此類組合。但ACEI與螺內(nèi)酯合用對(duì)嚴(yán)重心力衰竭治療有益，需臨床緊密監(jiān)測(cè)。ACEI可增加血漿地高辛濃度或血鋰水平；與促紅細(xì)胞生成素并用時(shí)，可能影響促紅細(xì)胞生成療效。

有研究顯示，心力衰竭患者同時(shí)服用水楊酸鹽會(huì)降低ACEI的有效性，但也有匯總分析表明阿司匹林并不減少ACEI效益。大多數(shù)專家認(rèn)為，在急性心肌梗死(AMI)、慢性冠心病和缺血性心肌病所致心力衰竭等患者中，聯(lián)合使用ACEI和阿司匹林的總的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)單獨(dú)使用其中一種藥物。

2.有利的藥物相互作用:ACEI常與其他降壓藥物聯(lián)用治療高血壓，尤其是與噻嗪類利尿劑聯(lián)用，除增強(qiáng)降壓效果外，還可減少利尿劑引起的高腎素血癥以及對(duì)血尿酸及血糖的不良影響，而排鉀利尿劑則可拮抗ACEI的高鉀傾向。ACEI與二氫吡啶類鈣拮抗劑聯(lián)用治療高血壓，可加強(qiáng)降壓作用并增加抗動(dòng)脈粥樣硬化和靶器官保護(hù)作用。治療慢性心力衰竭時(shí)，ACEI和β受體阻滯劑有協(xié)同作用。

臨床療效與實(shí)際應(yīng)用

ACEI在多種心血管疾病中的效益和臨床適應(yīng)證己經(jīng)明確，包括慢性心力衰竭、無(wú)癥狀的左室功能異常、AMI、高血壓和心血管病事件的高危患者。上述疾病的患者如合并糖尿病，則得益將更多。關(guān)于使用ACEI的一般建議為注意監(jiān)測(cè)血壓、腎功能和血清肌酐，從小劑量開始、逐漸上調(diào)劑量，血壓較低或心力衰竭的患者須尤其注意。

一、慢性收縮性心力衰竭

心力衰竭是由于任何原因的初始心肌損傷(如心肌梗死、炎癥或血液動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過(guò)重)，引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化以及心肌重構(gòu)，最后導(dǎo)致心室射血和(或)充盈功能低下，在臨床上表現(xiàn)為收縮性和(或)舒張性心力衰竭。實(shí)驗(yàn)研究表明，慢性收縮性心力衰竭(以下簡(jiǎn)稱心力衰竭)時(shí)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)的各個(gè)組分在心肌的表達(dá)均有增加，在心肌重構(gòu)中起重要作用。ACEI是第一類證實(shí)能降低心力衰竭患者死亡率的藥物，是治療心力衰竭的基石。美國(guó)心臟病學(xué)院和心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)的新版指南，根據(jù)疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程(從有心力衰竭高危因素、有器質(zhì)性心臟病、出現(xiàn)心力衰竭癥狀到難治性心力衰竭)，將心力衰竭分成A、B、C、D四個(gè)階段，ACEI是惟一的在每個(gè)階段都推薦應(yīng)用的藥物。

(一)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

ACEI治療慢性心力衰竭至少有30多項(xiàng)以安慰劑為對(duì)照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，結(jié)果幾乎完全一致。例如北斯堪地那維亞依那普利生存協(xié)作研究(CONSENSUS)觀察253例心功能IV級(jí)的嚴(yán)重心力衰竭患者，依那普利治療使6個(gè)月時(shí)的總死亡率下降40％，1年死亡率下降31％。左室功能異常治療研究(SOLVD-T)、急性心肌梗死雷米普利效益研究(AIRE)和第二次血管擴(kuò)張劑心力衰竭試驗(yàn)(VheFT II)等也顯示ACEI治療能顯著降低總死亡率。Garg等匯總分析132項(xiàng)臨床試驗(yàn)共7105例心力衰竭患者，ACEI治療使總死亡率降低23％，死亡或心力衰竭惡化住院的合計(jì)發(fā)生率降低35％。進(jìn)一步分析顯示，ACEI短期治療即有效、長(zhǎng)期治療仍然有效，且效益不依賴患者的年齡、性別、是否使用利尿劑或?受體阻滯劑。

無(wú)癥狀的左室收縮功能異?；颊咄瑯荧@益于ACEI治療。左室功能異常預(yù)防研究(SOLVD-P)觀察4228例LVEF≤35％的無(wú)癥狀左室功能異常患者，平均隨訪37個(gè)月，依那普利組死亡和發(fā)生心力衰竭的危險(xiǎn)降低29％。生存與心室擴(kuò)大試驗(yàn)(SAVE)入選2231例AMI后無(wú)癥狀的左室功能異?；颊?，平均隨訪47個(gè)月，卡托普利組的總死亡率降低19％。SOLVD，試驗(yàn)的隨訪結(jié)果顯示，心力衰竭患者在ACEI治療期間(3-4年)所得到的降低死亡率的效益，在長(zhǎng)達(dá)12年的隨訪期間繼續(xù)存在；其中無(wú)癥狀左室功能異?；颊叩乃劳雎蔬€有進(jìn)一步降低。因此，所有LVEF＜45％的左室收縮功能異?；颊?不論有或無(wú)心力衰竭癥狀)，都有可能通過(guò)ACEI長(zhǎng)期治療得到降低死亡率、減少再住院率和減慢心力衰竭進(jìn)展的臨床效益。

(二)臨床應(yīng)用

l.ACEI用于心力衰竭患者的建議。I類適應(yīng)證:(1)所有左室收縮功能異常的有癥狀心力衰竭患者(證據(jù)水平A)。(2)心肌梗死后左室收縮功能異常的患者(證據(jù)水平A)。(3)其他左室收縮功能異常的患者(證據(jù)水平A)。IIa類適應(yīng)證:(1)有心力衰竭高發(fā)危險(xiǎn)的患者(證據(jù)水平A)。(2)舒張性心力衰竭(證據(jù)水平C)。說(shuō)明:①所有慢性收縮性心力衰竭患者，包括無(wú)癥狀的左室收縮功能異?；颊?，都必須使用ACEI，而且需要無(wú)限期地終生使用，除非有禁忌證或不能耐受。②對(duì)目前尚無(wú)心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常、但有心力衰竭高發(fā)危險(xiǎn)的患者，如動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病、糖尿病或伴有其他心血管病危險(xiǎn)因素的高血壓患者，可考慮用ACEI來(lái)預(yù)防心力衰竭。③應(yīng)該告知患者，應(yīng)用ACEI的主要目的是減少死亡和住院；ACEI不能明顯改善癥狀，或在治療數(shù)周或數(shù)月后才出現(xiàn)癥狀改善。

2．禁忌證。(1)使用ACEI后曾發(fā)生血管性水腫或無(wú)尿性腎衰竭的患者、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者以及妊娠婦女，絕對(duì)禁用ACEI。

(2)以下情況須慎用:①血肌酐顯著升高(＞3mg/dl)；②高鉀血癥(＞5.5mmol/L)；③有癥狀性低血壓(收縮壓＜9OmmHg)。這些患者應(yīng)先接受其他抗心力衰竭藥物治療，待上述指標(biāo)改善后再?zèng)Q定是否應(yīng)用ACEI。

3.制劑和劑量。

(1)制劑:ACEI可能有類效應(yīng)。然而，仍應(yīng)盡量選用臨床試驗(yàn)中證實(shí)有效的制劑。(2)劑量:根據(jù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，高劑量雖可進(jìn)一步降低心力衰竭住院率，但對(duì)癥狀與死亡率的益處則與低、中等劑量相似。因此在臨床實(shí)踐中，可根據(jù)患者的具體情況，采用臨床試驗(yàn)中所規(guī)定的目標(biāo)劑量(例如卡托普利為5Omg，3次/d)或能夠耐受的最大劑量。

4.給藥方法。

(l)ACEI應(yīng)盡早開始使用。一旦診斷明確、確定無(wú)禁忌證后，即應(yīng)給藥。

(2)從小劑量開始，逐步上調(diào)劑量，每1-2周將劑量加倍。無(wú)癥狀左室功能異常、輕度心力衰竭、高血壓患者、以及住院患者，可較快上調(diào)劑量。

(3)目前或以往有液體潴留的患者，ACEI必須與利尿劑合用，且ACEI起始治療前需注意利尿劑已維持在最合適劑量。如無(wú)液體潴留時(shí)亦可單獨(dú)應(yīng)用。

(4)ACEI一般與?受體阻滯劑合用，因二者有協(xié)同作用。(5)起始治療后1-2周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀，以后定期復(fù)查。并告知患者報(bào)告可能的不良事件如咳嗽和體位性低血壓癥狀如視力模糊、眩暈等。5.常見不良反應(yīng)的處理。

(1)有癥狀的低血壓:①調(diào)整其他有降壓作用的藥物，如硝酸鹽、鈣拮抗劑和其他擴(kuò)血管藥物；②如無(wú)液體潴留，考慮利尿劑減量或暫時(shí)停用。嚴(yán)重低鈉血癥(血鈉＜130mmol/L)患者可酌情增加食鹽攝人；③減小ACEI劑量。

(2)咳嗽:①必須排除其他原因引起的咳嗽，特別是肺淤血；②如咳嗽不嚴(yán)重，一般可繼續(xù)應(yīng)用ACEI；③如咳嗽持續(xù)且困擾患者，則停用ACEI，可代之以AngII受體拮抗劑(ARB)。

(3)腎功能惡化：①ACEI治療初期肌酐或血鉀可有一定程度增高。如果肌酐＜265umol/L(3mg/dl)和血鉀＜6.Ommol/L，且患者沒有癥狀，不需特殊處理，但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)；②考慮停用某些腎毒性藥物如非甾體類抗炎藥物，鉀鹽和保鉀利尿劑。無(wú)充血征象的患者，可減少利尿劑用量；③如果肌酐或血鉀水平持續(xù)增高，ACEI劑量減半，必要時(shí)停用或請(qǐng)專家會(huì)診。

(4)血管性水腫:雖然發(fā)生率較低，但可能致死，因此一旦疑為血管性水腫后，應(yīng)立即停藥，并告知患者終生避免應(yīng)用所有的ACEI。

(三)ACEI與ARB的比較及合用問(wèn)題

心力衰竭的實(shí)驗(yàn)研究表明，ACEI改善心肌重構(gòu)的效益優(yōu)于ARB，可能與緩激肽水平增高有關(guān)。一些臨床研究試驗(yàn)比較了ACEI與ARB的效益。以總死亡率作為主要終點(diǎn)的氯沙坦心力衰竭生存研究(ELITE-2)和氯沙坦心肌梗死最佳治療試驗(yàn)(0PTIMAAL)顯示，氯沙坦均未能證明其不次于卡托普利。在坎地沙坦心力衰竭降低死亡率和病殘率試驗(yàn)的替代部分(CHARM-altemative)中，對(duì)不能耐受ACEI的心力衰竭患者采用坎地沙坦治療，使心血管病死亡或心力衰竭惡化住院率降低73％。在AMI后心力衰竭患者中迸行的纈沙坦試驗(yàn)(VALIANT)顯示，纈沙坦與卡托普利有相同的降低死亡率的效益?？傊F(xiàn)有臨床試驗(yàn)表明ARB不優(yōu)于ACEI。因此，ACEI仍是治療心力衰竭的首選藥物。當(dāng)患者不能耐受ACEI時(shí)，可用ARR代替(Ｉ類推薦，A級(jí)證據(jù))。ARB作為輕、中度心力衰竭患者的一線藥物也是合理的(IIa類推薦，A級(jí)證據(jù))。

關(guān)于ACEI加用ARB的問(wèn)題，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)的結(jié)論并不一致。在纈沙坦心力衰竭試驗(yàn)(Val-HeFT)中，纈沙坦和ACEI合用不能降低死亡率，但使死亡和病殘聯(lián)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率降低13％。在坎地沙坦心力衰竭試驗(yàn)的相加部分(CHARM-added)中，坎地沙坦與ACEI合用使心血管病死亡或心力衰竭惡化住院率降低15％。在VALIANT試驗(yàn)中，纈沙坦與卡托普利合用的效益并不優(yōu)于單用其中一種藥物，而不良反應(yīng)卻增加。因此，ARB是否能與ACEI合用以治療心力衰竭，目前仍有爭(zhēng)論(IIb類推薦，B級(jí)證據(jù))。AMI后并發(fā)心力衰竭的患者，不宜聯(lián)合使用這兩類藥物。

關(guān)于ACEI、ARB與β受體阻滯劑三類藥物的合用問(wèn)題，F(xiàn)TITE-2和Val-HeFT試驗(yàn)曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在己經(jīng)使用ACEI和β受體阻滯劑的患者中，加用ARB反而增高死亡率。但是VALIANT和CHARM試驗(yàn)均末重復(fù)上述發(fā)現(xiàn)。因此，這三類藥物的合用問(wèn)題有待進(jìn)一步研究。ACEI、ARB與醛固酮拮抗劑三藥合用會(huì)進(jìn)一步增加腎功能異常和高鉀血癥的危險(xiǎn)，故不推薦合用。

(四)關(guān)于ACEI和β受體阻滯劑的使用順序

目前心力衰竭的治療，一般是在ACEI的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑，這是由于:①ACEI是最早被證明能降低心力衰竭病死率的藥物，此后的心力衰竭臨床試驗(yàn)，均以ACEI作為基礎(chǔ)治療；②ACEI既是神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑，又是血管擴(kuò)張藥，易于使血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，而能加用β受體阻滯劑。但有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該首先使用β受體阻滯劑。理由是:①心力衰竭時(shí)交感神經(jīng)的激活早于腎素-血管緊張素系統(tǒng)；②輕、中度心力衰竭患者的主要死亡原因是猝死，而β受體阻滯劑預(yù)防猝死的作用最強(qiáng)。第三次心功能不全比索洛爾研究(CIBIS III)探討了兩類藥物中何者先用效益更好的問(wèn)題，對(duì)1010例老年慢性心力衰竭患者隨機(jī)分組，先接受比索洛爾或依那普利單藥治療6個(gè)月，然后合用這兩種藥物治療，平均隨訪1.22年。結(jié)果顯示，兩組的療效或安全性均相似。

事實(shí)上，ACEI與β受體阻滯劑孰先孰后并不重要，兩類藥物聯(lián)合使用才能得到最大效益。因此，在大多數(shù)心力衰竭患者中，沒有必要改變目前先用ACEI、后用β受體阻滯劑的順序，但是β受體阻滯劑不一定要等到ACEI劑量“達(dá)標(biāo)”之后才開始使用。應(yīng)用低、中等劑量ACEI，及早加用β受體阻滯劑，既易于使患者病情穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。在選擇性的患者中，可以首先使用β受體阻滯劑。

二、無(wú)癥狀左室收縮功能異常

如前所述，SOLVD-P和SAVE試驗(yàn)表明，無(wú)癥狀的左室收縮功能異?；颊吣軌蛟贏CEI長(zhǎng)期治療中得到降低病殘率和死亡率的效益。因此只要沒有禁忌證，就應(yīng)使用ACEI。

三、舒張性心力衰竭

采用ACEI治療舒張性心力衰竭的隨機(jī)臨床研究迄今只有一項(xiàng)，即老年心力衰竭患者培哚普利研究(PEP-CHF)。該研究入選850例≥70歲的舒張性心力衰竭患者，隨機(jī)分組接受培哚普利或安慰劑治療平均2.1年，培哚普利未能顯著減少主要終點(diǎn)事件(死亡或心力衰竭住院)，但仍有某些益處，包括顯著改善心功能、增加6min步行距離、減少最初1年治療期間的主要終點(diǎn)事件。ACEI可減輕心室肥厚、改善心室順應(yīng)性，同時(shí)有利于調(diào)節(jié)、逆轉(zhuǎn)心力衰竭過(guò)程中神經(jīng)內(nèi)分泌活性的過(guò)度激活。因此，可推薦用于心室收縮功能無(wú)明顯異常而有心力衰竭癥狀的患者。

四、瓣膜性心臟病心力衰竭 瓣膜性心臟病患者，主要問(wèn)題是瓣膜本身有機(jī)械性損害，任何內(nèi)科治療或藥物均不能使其消除或緩解。因而治療瓣膜性心臟病的關(guān)鍵是修復(fù)瓣膜損害。

國(guó)際上較一致的意見是，有癥狀的瓣膜性心臟病心力衰竭(心功能II級(jí)及以上)、以及重度主動(dòng)脈瓣病變伴有暈厥或心絞痛的患者，均必須進(jìn)行手術(shù)或介人治療，因?yàn)橛谐浞肿C據(jù)表明手術(shù)或介入治療是有效和有益的，可提高長(zhǎng)期生存率。

迄今為止，應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑如ACEI、β受體阻滯劑或醛固酮受體拮抗劑治療心力衰竭的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)，均未將瓣膜性心臟病心力衰竭患者納人研究。因此，沒有證據(jù)表明，上述治療可以改變瓣膜性心臟病心力衰竭患者的自然病史或提高生存率，更不能用來(lái)替代已有肯定療效的手術(shù)或介入治療。ACET有血管擴(kuò)張作用，應(yīng)慎用于瓣膜狹窄的患者，以免引起低血壓、暈頗等。

血管擴(kuò)張劑包括ACEI主要適用于慢性主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全患者，目的是減輕后負(fù)荷、增加前向心排血量而減少瓣膜反流，可應(yīng)用于:①因其他因素而不能手術(shù)的有癥狀的重度主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全患者；②重度心力衰竭患者，在換瓣手術(shù)前短期治療以改善血液動(dòng)力學(xué)異常；③無(wú)癥狀重度主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全患者，已有左室擴(kuò)大，而收縮功能正常，可長(zhǎng)期應(yīng)用，以延長(zhǎng)其代償期；④己經(jīng)手術(shù)置換瓣膜，但仍有持續(xù)左室收縮功能異常。

LVEF正常的無(wú)癥狀慢性二尖瓣關(guān)閉不全患者，通常并無(wú)后負(fù)荷增加，應(yīng)用降低后負(fù)荷的藥物使患者長(zhǎng)期處于低后負(fù)荷狀態(tài)是否有利目前尚不清楚，因此擴(kuò)血管藥物僅適用于伴有高血壓的患者。此外，在左室收縮功能異常的功能性或缺血性二尖瓣關(guān)閉不全患者中，ACEI有助于減輕反流程度。

五、AMI 現(xiàn)有ACEI用于AMI的臨床試驗(yàn)，主要人選了ST段抬高的AMI(STEMI)患者。因此，本節(jié)內(nèi)容主要適用于STEMI。

(一)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

在AMI患者中曾迸行過(guò)兩類ACEI的大型臨床研究，即早期和晚期干預(yù)試驗(yàn)。早期干預(yù)試驗(yàn)多為短期研究，包括第二次新斯堪地那維亞依那普利生存協(xié)作研究(CONSENSUS-2)、第四次心肌梗死生存率國(guó)際研究(ISIS－4)、第三次意大利急性心肌梗死研究(GISSI-3)、心肌梗死后生存率長(zhǎng)期評(píng)價(jià)(SMILE)和第一次中國(guó)心臟研究(CCS-l)。晚期干預(yù)試驗(yàn)包括SAVE、急性梗死雷米普利研究(AIRE)和群多普利心臟評(píng)價(jià)研究(TRACE)。這兩類臨床研究結(jié)果均顯示ACEI可降低心肌梗死后患者的死亡率。

1.早期干預(yù)試驗(yàn)(＜24-36h＝:研究顯示死亡率降低程度較小，可能是因?yàn)槿脒x的是非選擇性的患者，而且治療時(shí)間較短。ISIS-4試驗(yàn)入選58050例發(fā)病后24h內(nèi)(平均8h)的AMI患者，隨機(jī)分組接受卡托普利或安慰劑治療，5周后卡托普利組死亡率降低7％，高?；颊邅喗M如既往有心肌梗死病史的患者和心力衰竭患者獲益較大，且治療效益至少持續(xù)1年。GISSI-3試驗(yàn)入選19394例發(fā)病后24h內(nèi)AMI患者，賴諾普利組治療6周后死亡率降低12％，治療效益至少維持6個(gè)月。SMILE試驗(yàn)入選1556例發(fā)病后24h內(nèi)的前壁AMI患者，佐芬普利治療6周使主要終點(diǎn)事件(死亡或嚴(yán)重心力衰竭)的發(fā)生率降低34％，1年后隨訪時(shí)的死亡率仍顯著低于安慰劑組。

CCS-l試驗(yàn)入選我國(guó)的13634例發(fā)病后36h內(nèi)的AMI患者，隨機(jī)分組接受卡托普利或安慰劑治療4周。兩組的死亡率分別為9.05％和9.59％，相當(dāng)于用卡托普利治療1000例患者1個(gè)月，可避免5.3人死亡。CCS-1試驗(yàn)結(jié)束后，研究者對(duì)其中6749例患者隨訪平均23.4個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，卡托普利組的總死亡率、心血管病死亡率和心力衰竭致死率均顯著降低，提示AMI急性期用卡托普利治療4周，能顯著降低長(zhǎng)期死亡率。

CONSENSUS-2試驗(yàn)入選6090例發(fā)病后24h內(nèi)的前壁AMI患者，隨機(jī)分組接受依那普利或安慰劑治療。依那普利組患者先靜脈滴注依那普利拉，隨后口服依那普利。依那普利組有較多患者發(fā)生低血壓，1個(gè)月及6個(gè)月的死亡率均略高于安慰劑組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

心肌梗死協(xié)作組匯總分析98496例患者的資料，顯示ACEI組和安慰劑組的30天死亡率分別為7.1％和7.6％，相當(dāng)于用ACEI治療1000例患者4-6周，可以減少4.8例死亡。心力衰竭或前壁梗死等高?；颊叩靡娓螅臀；颊?如不伴有心力衰竭的下壁梗死)末能顯著獲益。

2.后期干預(yù)試驗(yàn):這些試驗(yàn)入選AMI后有心力衰竭或左室收縮功能異常證據(jù)的高?；颊撸珹CEI治療開始較晚(發(fā)病后＞48h)、但持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，患者獲得較大的益處。

SAVE試驗(yàn)入選2231例LVEF＜40％的患者，在AMI發(fā)病后3－16天分組接受卡托普利或安慰劑治療，平均隨訪42個(gè)月，卡托普利組的死亡率降低19％。TRACE試驗(yàn)入選1749例LVEF＜35％的患者，在AMI發(fā)病后3－7天分組接受治療，隨訪24－50個(gè)月，群多普利組的死亡率降低22％o。AIRE試驗(yàn)入選2006例有心力衰竭癥狀的AMI后患者，平均治療15個(gè)月，雷米普利組死亡率降低27％。

Flather等匯總分析上述三項(xiàng)臨床試驗(yàn)的資料，共5966例患者，平均治療31個(gè)月。ACEI治療使心肌梗死后患者的總死亡率降低26％，相當(dāng)于每1000例患者治療30個(gè)月可避免大約60例死亡。此外，再發(fā)心肌梗死減少20％、心力衰竭再住院減少27％。

(二)臨床應(yīng)用

l.ACEI用于AMI患者的建議。I類適應(yīng)證:(l)AMI最初24h內(nèi)的高?；颊?心力衰竭、左室功能異常、無(wú)再灌注、大面積心肌梗死)(證據(jù)水平A)。

(2)AMI超過(guò)24h的心力衰竭或無(wú)癥狀左室功能異?；颊撸ㄗC據(jù)水平A）。(3)AMI超過(guò)24h的糖尿病或其他高危患者（證據(jù)水平A)。(4)所有心肌梗死后患者帶藥出院并長(zhǎng)期使用（證據(jù)水平A）。IIa類適應(yīng)證: AMI最初24h內(nèi)的所有患者(證據(jù)水平A)。2.臨床應(yīng)用中的兒個(gè)問(wèn)題。

(1)盡早口服使用:臨床研究表明，AMI早期口服ACEI可降低死亡率，這種效益在AMI發(fā)生后最初7天內(nèi)特別明顯。因此，ACEI應(yīng)在發(fā)病24h內(nèi)開始應(yīng)用。在無(wú)禁忌證的情況下，溶栓治療后病情穩(wěn)定即可開始使用ACEI。合并心力衰竭、左室功能異常、心動(dòng)過(guò)速或前壁心肌梗死等高?；颊叩靡孀畲蟆?/p>

CONSENSUS-2試驗(yàn)在發(fā)病第1天即采用靜脈注射依那普利的方案，未能顯示效益。因此，AMI早期24h內(nèi)不應(yīng)靜脈注射ACEI。

(2)是否長(zhǎng)期用藥:AMI后ACEI長(zhǎng)期治療的臨床試驗(yàn)，入選的是合并有心力衰竭或左室收縮功能異常的患者。關(guān)于ACEI長(zhǎng)期治療對(duì)非選擇性心肌梗死后患者的確切效益，目前還缺乏研究，曾經(jīng)認(rèn)為只有合并心力衰竭等高?；颊卟判栝L(zhǎng)期用藥。但是在HOPE試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表之后，大多數(shù)專家認(rèn)為，所有AMI后的患者都需要長(zhǎng)期使用ACEI。AMl早期因各種原因而未使用ACEI的患者，應(yīng)該帶藥出院并長(zhǎng)期使用。

(3)給藥方法:ACEI治療應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量。早期干預(yù)方案通常在24－48h內(nèi)用到足量。例如在ISIS－4中，卡托普利的用法為首劑6.25mg，能耐受者2h后給12.5mg,l0－l2h后25mg,然后5Omg,2次/d，治療28天。在GISSI-3中，賴諾普利首劑5mg,24h后再給5mg,如能耐受，以后lOmg，1次/d治療6周。血壓偏低者最初幾天的劑量為2.5mg/d，維持量可用5mg/d。

后期干預(yù)方案同樣采用劑量逐漸遞增的方法。例如在SAVE中，卡托普利的起始劑量為6.25－12.5mg，住院期間上調(diào)到25mg，3次/d，出院后再逐漸增加到目標(biāo)劑量5Omg,3次/d。在AIRE中，雷米普利起始劑量為2.5mg，2次/d,能耐受者2天后改為5mg，2次/d，不能耐受者用2.5mg,2次/d維持。不能耐受初始劑量2.5mg者先予1.25mg,2次/d，2天后改為2.5mg，2次/d，最后酌情增加到5mg,2次/d。

六、非ST段抬高的急性心肌梗死(NSTEMI)在NSTEMI患者中缺乏評(píng)價(jià)ACEI的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。但是大多數(shù)AMI試驗(yàn)入選了部分NSTEMI患者，對(duì)冠心病高?；颊叩亩?jí)預(yù)防研究也證實(shí)了ACEI的效益。因此，ACEI適用于AMI最初24h內(nèi)的患者。ACEI可在急診室內(nèi)開始使用，也可稍后開始使用。

ISIS－4的亞組分析資料顯示，NSTEMI患者未得益于短期ACEI治療。但是最近Borghi等對(duì)SMILE試驗(yàn)中的526例前壁NSTEMI患者進(jìn)行了事后分析，佐芬普利組治療6周使主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低65％，1年死亡率降低43％，提示NSTEMI患者早期使用ACEI是有益的。

ACEI用于NSTEMI患者的建議。

I類適應(yīng)證:(1)伴有左室收縮功能異?；蚵孕牧λソ摺⑹褂孟跛岣视秃?受體阻滯劑后仍有高血壓的NSTEMI患者(證據(jù)水平B)。

(2)伴有糖尿病的NSTEMI患者(證據(jù)水平B)。

(3)伴心力衰竭、左室收縮功能異常、高血壓或糖尿病的NSTEMI患者出院時(shí)帶藥及出院后長(zhǎng)期使用(證據(jù)水平A)。

IIa類適應(yīng)證:（1）所有NSTEMI患者(證據(jù)水平B)。

（2）所有NSTEMI患者出院時(shí)帶藥及出院后長(zhǎng)期使用(證據(jù)水平B)。七、二級(jí)預(yù)防及心血管疾病高?；颊?/p>

ACEI能顯著降低左室收縮功能異常、慢性心力衰竭和心肌梗死后患者的病殘率和死亡率，也是高血壓和糖尿病患者的一線治療用藥。合并有這些疾病或危險(xiǎn)因素的高危慢性冠心病患者，應(yīng)該長(zhǎng)期采用ACEI進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。

幾項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)在不合并心力衰竭的冠心病或其他血管疾病患者中評(píng)價(jià)了ACEI的效益。HOPE試驗(yàn)入選9297例伴有至少1項(xiàng)其他危險(xiǎn)因素的慢性冠心病、腦卒中、周圍血管疾病或糖尿病患者，雷米普利治療4.5年使主要終點(diǎn)事件減少22％、總死亡率降低16％。培哚普利降低穩(wěn)定性冠心病患者心臟事件歐洲試驗(yàn)(EUROPA)入選12218例慢性冠心病患者，培哚普利治療4.2年便主要終點(diǎn)事件減少20％。

根據(jù)上述試驗(yàn)，一些指南推薦所有有癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者均應(yīng)使用ACEI。然而更新的研究提示，低危的慢性心血管疾病患者并非都能得到同樣顯著的效益。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑預(yù)防事件試驗(yàn)(PEACE)入選8290例患者，隨機(jī)分組接受安慰劑或群多普利治療平均4.8年。群多普利治療未能顯著減少主要終點(diǎn)事件或總死亡率。這一結(jié)果與該試驗(yàn)入選低?；颊呷巳河嘘P(guān)，也由于入選患者己經(jīng)接受了相對(duì)完善的二級(jí)預(yù)防治療。

但是，ACEI治療對(duì)于低?；颊呷杂幸欢ǖ男б?。在PEACE試驗(yàn)中，群多普利顯著降低了新發(fā)糖尿病和嚴(yán)重心力衰竭的危險(xiǎn)，降低了腎功能異常亞組患者的總死亡率。在老年急性心肌梗死培哚普利與左室重構(gòu)試驗(yàn)(PREAMI)中，培哚普利治療減少了主要終點(diǎn)事件，顯著降低了左室重構(gòu)的發(fā)生率。因此，絕大多數(shù)慢性冠心病和其他心血管疾病患者都能夠得益于ACEI長(zhǎng)期治療，但得益程度與患者的危險(xiǎn)程度有關(guān)。

冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后喹那普利缺血處理試驗(yàn)(IMAGINE)入選2553例左室功能正常的患者，在冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后7－10天內(nèi)隨機(jī)分入喹那普利或安慰劑治療組，平均隨訪43個(gè)月。結(jié)果顯示，喹那普利治療不能降低各種心血管病事件，主要聯(lián)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率還略有增高(+15％，P=O.21)。大多數(shù)專家認(rèn)為，IMAGINE試驗(yàn)評(píng)價(jià)的是一個(gè)特殊的患者人群，其結(jié)果不應(yīng)該影響ACEI在慢性穩(wěn)定性冠心病患者中的使用。

ACEI用于慢性冠心病和其他動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病患者的建議。I類適應(yīng)證: 伴有左室收縮功能異?；蛴惺褂肁CEI的其他適應(yīng)證，如高血壓、心肌梗死病史、糖尿病或慢性腎病的患者(證據(jù)水平A)。

IIa類適應(yīng)證:(1)所有確診的冠心病或其他動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病患者(證據(jù)水平B)。(2)LVEF正常的低危患者，若其各種心血管疾病危險(xiǎn)因素得到良好控制、接受了當(dāng)前最佳的治療包括適當(dāng)?shù)难苤亟ㄖ委煟褂肁CEI可作為一種選擇（證據(jù)水平B）。

III類適應(yīng)證: 左室功能正常患者冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后7天內(nèi)（證據(jù)水平B）。

八、高血壓

治療高血壓可采用利尿劑、?受體阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI或ARB，長(zhǎng)期使用這些藥物治療能減少心血管病事件。許多臨床試驗(yàn)顯示，血壓降低的水平可能比采用哪一類特定藥物更為重要，許多患者需要聯(lián)合用藥才能控制血壓。

根據(jù)高血壓、心力衰竭、心肌梗死等領(lǐng)域中的臨床研究結(jié)果，高血壓患者可以根據(jù)各自的臨床特點(diǎn)來(lái)選擇降壓藥物。在美國(guó)的高血壓指南(JNC7)中，提出了考慮優(yōu)先使用某些類別降壓藥物的六種強(qiáng)適應(yīng)證，包括心力衰竭、心肌梗死后、高危冠心病、糖尿病、慢性腎病和預(yù)防腦卒中再發(fā)；ACEI是適用于全部六種強(qiáng)適應(yīng)證的惟一的降壓藥物。

(一)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

第二次瑞典老年高血壓試驗(yàn)(STOP-2)平均隨訪5年。結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)藥物組相比，ACEI組各項(xiàng)終點(diǎn)事件的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與鈣拮抗劑組相比，ACEI組的主要終點(diǎn)事件和主要心血管病事件發(fā)生率相似，但心肌梗死及心力衰竭發(fā)生率顯著降低?？ㄍ衅绽A(yù)防研究(CAPPP)和ALLHAT試驗(yàn)也顯示，ACEI、利尿劑或鈣拮抗劑長(zhǎng)期治療能同等程度地降低主要終點(diǎn)事件和死亡率。

第二次澳大利亞血壓研究(ANBP-2)入選6083例老年高血壓患者，依那普利治療平均4.1年后死亡或心血管病終點(diǎn)事件的發(fā)生率比利尿劑組降低11％。培哚普利預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)研究(PROGRESS)入選6105例有腦卒中或者短暫性腦缺血發(fā)作病史的高血壓和非高血壓患者，結(jié)果顯示培哚普利和吲達(dá)帕胺的聯(lián)合治療能顯著降低腦卒中發(fā)生率。

降壓治療試驗(yàn)協(xié)作組的匯總分析共列入29項(xiàng)試驗(yàn)162341例患者的資料，比較了不同類別降壓藥物對(duì)主要心血管病事件的影響。與安慰劑組相比，ACEI治療使高血壓患者的腦卒中發(fā)生率降低28％、冠心病事件減少20％、心力衰竭減少18％、主要心血管病事件減少22％、心血管病死亡率降低70％、總死亡率降低18％，差別均非常顯著。以ACEI、鈣拮抗劑或利尿劑、?受體阻滯劑為基礎(chǔ)的治療方案，在降低主要心血管病事件方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

最近發(fā)表的一項(xiàng)匯總分析提示，ACEI預(yù)防腦卒中的效益不如利尿劑/?受體阻滯劑，相對(duì)危險(xiǎn)增加10%。另有作者匯總分析78項(xiàng)試驗(yàn)179112例患者的資料，發(fā)現(xiàn)ACEI預(yù)防冠心病事件的效益優(yōu)于鈣拮抗劑，而鈣拮抗劑預(yù)防腦卒中優(yōu)于ACEI。但是，降低血壓仍然是減少冠心病事件和腦卒中的關(guān)鍵。

(二)ACEI與鈣拮抗劑合用問(wèn)題

大多數(shù)高血壓患者可能需要至少兩種降壓藥物的聯(lián)合治療，因此，選擇療效好而不良反應(yīng)少的降壓藥物組合具有臨床意義。盎格魯-斯堪地那維亞心臟結(jié)果試驗(yàn)的降壓部分研究(ASCOT-BPLA)顯示，與阿替洛爾-芐氟噻嗪組合相比，氨氯地平-培哚普利組合雖然末能顯著減少主要終點(diǎn)事件(冠心病死亡或非致死性心肌梗死)，但可使總死亡率降低11％，心血管病死亡率降低24％，腦卒中減少23％，新發(fā)糖尿病減少30％。在國(guó)際維拉帕米-群多普利研究(INVEST)中，與單用阿替洛爾相比，單用維拉帕米、加用群多普利2mg/d和4mg/d的患者新發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)比分別為0.95、0.86和0.77，表明維拉帕米-群多普利組合能減少新發(fā)糖尿病。這些研究提示，ACEI和鈣拮抗劑合用可能是一種較好的降壓藥物聯(lián)用方案。

ACEI用于高血壓患者的建議: I類適應(yīng)證:(1)控制血壓(證據(jù)水平A)。

(2)伴有心力衰竭、左室收縮功能異常、糖尿病、慢性腎病、心肌梗死或腦卒中病史、或冠心病高?；颊?證據(jù)水平A)。

顧問(wèn):方 祈 諸駿仁

撰寫組成員(按姓氏筆畫排序): 馬 虹 劉國(guó)仗 劉國(guó)樹 朱文玲 林善炎 施仲偉 胡大一 高潤(rùn)霖 徐成斌 黃德嘉 戚文航 潘長(zhǎng)玉 戴閨柱

專家組成員(按姓氏筆畫排序): 馬長(zhǎng)生 馬 虹 馬愛群 方 全 寧田海 劉國(guó)仗 劉國(guó)樹 朱文玲 張 運(yùn) 沈衛(wèi)峰 林善炎 林曙光 施仲偉 柯元南 胡大一 徐成斌 高潤(rùn)霖 戚文航 黃從新 黃 嵐 黃 峻 黃德嘉 葛均波 韓雅玲 潘長(zhǎng)玉 霍 勇 戴閨柱 利益沖突聲明:本共識(shí)的制定過(guò)程中，百時(shí)美施貴寶公司贊助了會(huì)議 參考文獻(xiàn)（略）

全文刊登于中華心血管病雜志2007年2月35卷2期97－106頁(yè)