第一篇：甘精胰島素說(shuō)明書

甘精胰島素注射液

【藥品名稱】

藥品名（中）：甘精胰島素注射液 漢語(yǔ)拼音：Ganjingyidaosu Zhusheye 商品名（中）：

英文名：Insulin Glargine Injection 劑型：注射劑

【主要成份】

【性狀】

本品為無(wú)色澄清溶液。

【藥理毒性】

藥物治療分類：治療糖尿病藥。長(zhǎng)效胰島素及其類似物。ATC代號(hào)：A10AE。甘精胰島素是一種在中性pH液中溶解度低的人胰島素類似物。在本品酸性pH（pH=4）注射液中，完全溶解。注入皮下組織后，因酸性溶液被中和而形成的微細(xì)沉積物可持續(xù)釋放少量甘精胰島素，從而產(chǎn)生可預(yù)見(jiàn)的、有長(zhǎng)效作用的、平穩(wěn)、無(wú)峰值的血藥濃度/時(shí)間特性。胰島素受體結(jié)合：在胰島素與其受體結(jié)合的動(dòng)力學(xué)方面，甘精胰島素同人胰島素極為相似。因此可以認(rèn)為它與經(jīng)由胰島素受體而介導(dǎo)胰島素的作用相同。胰島素，包括甘精胰島素，其主要作用是調(diào)節(jié)糖代謝。胰島素及其類似物是通過(guò)促進(jìn)骨骼肌和脂肪等周圍組織攝取葡萄糖、抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生而降低血糖的。胰島素抑制脂肪細(xì)胞內(nèi)的脂解、抑制蛋白水解和促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。臨床藥理學(xué)的研究表明，靜脈注射等劑量的甘精胰島素和人胰島素，其效價(jià)是相同的。像所有的胰島素一樣，甘精胰島素的作用時(shí)程可能受體力活動(dòng)及其他因素的影響。對(duì)健康人及1型糖尿病患者的正常血糖鉗夾研究表明。皮下注射甘精胰島素的起效時(shí)間比中性低精蛋白鋅人胰島素（NPH）慢，但甘精胰島素的作用特性為平穩(wěn)、無(wú)峰值、作用時(shí)間長(zhǎng)。甘精胰島素作用時(shí)間較長(zhǎng)與其吸收率較慢有直接關(guān)系，這支持每天1次的給藥方案。胰島素以及像甘精胰島素等胰島素類似物的作用時(shí)程，在不同個(gè)體及同一個(gè)體內(nèi)可能差別很大。對(duì)健康志愿者及1型糖尿病患者的臨床研究結(jié)果表明，靜脈注射甘精胰島素或人胰島素，其低血糖的癥狀或?qū)拐{(diào)節(jié)激素的反應(yīng)類似。根據(jù)常規(guī)的藥理學(xué)安全性研究，包括重復(fù)劑量毒性、生殖毒性、基因毒性和致癌性等臨床前資料均未發(fā)現(xiàn)對(duì)患者有特殊危害。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

健康人及糖尿病患者的血清胰島素濃度均表明，皮下注射甘精胰島素后，其吸收遠(yuǎn)比人NPH（中效低精蛋白胰島素）胰島素慢而長(zhǎng)，而且無(wú)峰值。因此，血清胰島素濃度是同甘精胰島素的藥效學(xué)作用時(shí)間特性一致的。每日

1次注射甘精胰島素，在第1次注射后2-4天血清胰島素濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。當(dāng)靜脈注射時(shí)，甘精胰島素的半衰期和人胰島素近似。在人體中，甘精胰島素部分在皮下組織中降解，在β鏈的羧酸端，形成21A－甘氨酸胰島素和21A－甘氨酸－脫－30B-蘇氨酸胰島素活性代謝產(chǎn)物。血漿中也存在未改變的甘精胰島素及其降解產(chǎn)物。在臨床 研究中，按年齡和性別分類的亞組分析結(jié)果表明，甘精胰島素治療的患者在安全性和有效性方面與總研究人群沒(méi)有任何差異。

【適應(yīng)癥】

需用胰島素治療的糖尿病。

【用法用量】

本品是胰島素類似物，具有長(zhǎng)效作用，應(yīng)在每天傍晚注射1次。OptiSet注射裝置劑量調(diào)整幅度是2IU，最大的單次注射劑量為40IU。甘精胰島素的用藥劑量應(yīng)因人而異。2型糖尿病患者也可將甘精胰島素和口服降糖藥物一起使用。從其他胰島素治療改為甘精胰島素治療從其他中效或長(zhǎng)效胰島素的治療方案改為甘精胰島素的治療方案時(shí)，可能需改變基礎(chǔ)胰島素的劑量，并調(diào)整其他同時(shí)使用的治療糖尿病的藥物（加用的普通胰島素或快速作用胰島素類似物的注射劑量和時(shí)間，或口服降糖藥物的劑量）。為了減少夜間和清晨發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性，將原來(lái)采用每天注射2次NPH胰島素的患者，改為每日注射1次甘精胰島素的治療方案時(shí)，在變更治療的第1周，其每天基礎(chǔ)胰島素的用量應(yīng)減少20-30％。在第1周減少基礎(chǔ)胰島素用量期間，有些患者可能需在進(jìn)食時(shí)代償性地加用胰島素，此后的治療方案應(yīng)因人而異。因有抗人胰島素抗體而用大劑量胰島素的患者，和其他胰島素類似物一樣，改用甘精胰島素后可能對(duì)胰島素反應(yīng)會(huì)增加。換用及開(kāi)始用甘精胰島素的最初幾周，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)代謝改變。隨著代謝控制的改善以及胰島素敏感性的增加，可能需進(jìn)一步調(diào)整劑量方案。如果患者的體重或生活方式有改變，或出現(xiàn)容易發(fā)生低血糖或高血糖的情況，也需調(diào)整劑量（參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。

用法：甘精胰島素應(yīng)皮下注射給藥。切勿靜脈注射甘精胰島素。甘精胰島素的長(zhǎng)效作用與其在皮下組織內(nèi)注射有關(guān)。如將平常皮下注射的藥物劑量注入靜脈內(nèi)，可發(fā)生嚴(yán)重低血糖。腹部、三角肌或大腿皮下注射后，血清胰島素或葡萄糖水平未見(jiàn)臨床差異。在某一注射區(qū)內(nèi)，每次注射的部位必須輪換。由于經(jīng)驗(yàn)有限，以下患者群使用甘精胰島素的安全性和有效性尚待評(píng)估：兒童、肝功能損害或腎功能中、重度損害的患者（參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。

【不良反應(yīng)】

低血糖反應(yīng)：一般而言，低血糖是胰島素治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。如果注射胰島素的劑量高于患者對(duì)胰島素的需求量，就可能發(fā)生低血糖反應(yīng)，嚴(yán)重的低血糖，特別是復(fù)發(fā)的，可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的損害。長(zhǎng)期或嚴(yán)重的低血糖發(fā)作有可能危及生命。許多患者腎上腺素能反向調(diào)節(jié)的體征早于神經(jīng)性低血糖的癥狀和體征的出現(xiàn)。一般而言，血糖下降幅度越大和越快，腎上腺素能反向調(diào)節(jié)的征兆和癥狀就越明顯。

眼睛：血糖控制明顯改變時(shí)，由于晶體腫脹及折射系數(shù)的暫時(shí)性改變，可能發(fā)生一過(guò)性視力障礙。長(zhǎng)期改善血糖控制，降低了糖尿病性視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的危險(xiǎn)。然而因強(qiáng)化胰島素治療而使血糖控制迅速改善，糖尿病視網(wǎng)膜病變有可能暫時(shí)性惡化。增殖性視網(wǎng)膜病變的患者，特別是尚未用激光凝固治療者，嚴(yán)重的低血糖發(fā)作時(shí)可能發(fā)生一過(guò)性黑矇。

脂肪營(yíng)養(yǎng)不良：與其他胰島素治療一樣，在注射部位可能發(fā)生脂肪營(yíng)養(yǎng)不良，而延緩局部胰島素的吸收。在用甘精胰島素等療法的臨床研究中觀察到，1-2%的病人發(fā)生脂肪組織增厚，而脂肪組織萎縮的則很少見(jiàn)，在某一注射區(qū)內(nèi)經(jīng)常輪換注射部位可能有助于減少或預(yù)防發(fā)生上述改變。

【禁忌】

對(duì)甘精胰島素或其注射液中任何一種賦形劑過(guò)敏者禁用。

【注意事項(xiàng)】

糖尿病酮癥酸中毒的治療，不能選用甘精胰島素，推薦靜脈注射常規(guī)胰島素。

由于經(jīng)驗(yàn)有限，兒童、肝功能損害或腎功能中、重度損害的患者使用甘精胰島素的安全性和有效性尚待評(píng)估。

腎功能損害患者由于胰島素的代謝減慢，對(duì)胰島素的需要量可能減少。老年人及進(jìn)行性腎功能衰退患者，對(duì)胰島素的需要量可能逐漸減少。

嚴(yán)重肝損害患者由于葡萄糖異生能力降低及胰島素代謝降低，對(duì)胰島素的需要量可能減少。

對(duì)血糖控制不好，或有高血糖癥或低血糖發(fā)作傾向的患者，在考慮調(diào)整劑量之前，應(yīng)全面回顧患者是否按預(yù)期的方案治療、注射部位、正確的注射技術(shù)以及所有其他的相關(guān)因素。

低血糖反應(yīng)：低血糖的發(fā)生時(shí)間取決于所用胰島素的作用特性，因此可能隨著治療方案的改變而改變。由于甘精胰島素持續(xù)提供基礎(chǔ)胰島素，可以預(yù)料，夜間低血糖較少見(jiàn)，而清晨低血糖則較夜間更為常見(jiàn)。在低血糖有特殊臨床意義的患者中，應(yīng)特別加以注意并加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，如冠狀動(dòng)脈和腦血管明顯狹窄的患者（低血糖的心腦并發(fā)癥的危險(xiǎn)），以及增殖性視網(wǎng)膜病變特別是尚未經(jīng)光凝固法治療的患者（發(fā)生低血糖后有暫時(shí)性黑矇的危險(xiǎn)）?；颊邞?yīng)被告知在什么情況下低血糖的警告癥狀會(huì)不明顯。

低血糖的警告癥狀可能改變、不明顯或不出現(xiàn)的患者如下：

血糖控制明顯改善的患者；低血糖緩慢發(fā)生的患者；老年患者；自主神經(jīng)病變的患者；糖尿病病程長(zhǎng)的患者；精神病患者；同時(shí)用某些其他藥物治療的患者。上述患者可能在不知不覺(jué)中發(fā)生嚴(yán)重的低血糖甚至喪失意識(shí)。如果發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白水平正?；蚪档停瑧?yīng)該考慮到低血糖復(fù)發(fā)以及低血糖發(fā)作但未覺(jué)察（特別是夜間發(fā)作）的可能性?；颊邎?jiān)持用藥劑量和飲食療法、正確使用胰島素以及了解低血糖的先兆癥狀是減少低血糖危險(xiǎn)性所必須的。

如下的因素使低血糖更易于發(fā)生，必須特別密切監(jiān)測(cè)并在必要時(shí)調(diào)整胰島素注射劑量：

改變注射區(qū)；提高對(duì)胰島素的敏感性（例如去除應(yīng)激因素）；異常的、增加或延長(zhǎng)體力活動(dòng)；并發(fā)癥（如嘔吐、腹瀉）；進(jìn)食不當(dāng)；錯(cuò)過(guò)進(jìn)餐；飲酒；某些失代償性的內(nèi)分泌疾?。ㄈ缂谞钕俟δ軠p退癥、垂體前葉或腎上腺皮質(zhì)功能減退）；同時(shí)使用某些其他藥品。

并發(fā)癥：有并發(fā)癥時(shí)應(yīng)加強(qiáng)代謝監(jiān)測(cè)。許多患者需檢測(cè)尿酮體，并常常需調(diào)整胰島素的劑量，常需增加胰島素用量。1型糖尿病患者，即使只能吃少量或不能吃食物、或在嘔吐時(shí)，也必須堅(jiān)持至少吃少量碳水化合物，切勿全部停用胰島素。對(duì)駕車和操作機(jī)械能力的影響：由于低血糖或高血糖或由此而造成的視力障礙可導(dǎo)致注意力和反應(yīng)能力可能降低。在駕車或操作機(jī)械等特別需要有高度的注意力和反應(yīng)能力時(shí)，可能出現(xiàn)危險(xiǎn)。應(yīng)該告知患者在駕車時(shí)要特別注意避免發(fā)生低血糖。尤其是對(duì)低血糖警告癥狀覺(jué)察力降低或不能覺(jué)察以及低血糖發(fā)作頻繁的患者，更要加倍小心。有上述問(wèn)題的患者，應(yīng)該慎重考慮駕車或操作機(jī)械是否可取。運(yùn)動(dòng)員慎用。

【孕婦和哺乳期婦女用藥】

至今尚未得到有關(guān)妊娠期間使用甘精胰島素的確切流行病學(xué)資料。動(dòng)物研究未見(jiàn)甘精胰島素對(duì)妊娠、胚胎和胎兒發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育有直接的損害作用。妊娠前原有糖尿病或妊娠糖尿病患者在整個(gè)妊娠期間維持良好代謝控制是至關(guān)重要的。對(duì)胰島素的需要量，前3個(gè)月可能減少，而第二和第三個(gè)3個(gè)月通常是增加的。分娩后對(duì)胰島素的需要量快速減少（有增加低血糖發(fā)作的危險(xiǎn)）。必需仔細(xì)監(jiān)測(cè)葡萄糖的控制情況。哺乳婦女可能需要調(diào)整胰島素劑量和飲食。

【兒童用藥】

由于經(jīng)驗(yàn)有限，兒童患者使用甘精胰島素的安全性和有效性尚待評(píng)估。

【老年患者用藥】

老年人由于進(jìn)行性腎功能衰退，對(duì)胰島素的需要量可能逐漸減少。

【藥物相互作用】

許多物質(zhì)影響葡萄糖代謝，可能需酌情調(diào)整甘精胰島素用量?？赡艽偈寡墙档?、增加低血糖發(fā)作的物質(zhì)有：口服降糖藥物、ACE抑制劑、丙吡胺、貝特類、氟西汀、單胺氧化酶（MAO）抑制劑、已酮可可鹼、丙氧芬、水楊酸以及磺胺類抗生素?？赡軠p弱降糖作用的物質(zhì)有：皮質(zhì)類固醇、丹那唑、二氮嗪、利尿劑、胰高血糖素、異煙肼、雌激素和黃體酮、酚噻嗪衍生物、生長(zhǎng)激素、擬交感藥（如腎上腺素、沙丁胺醇、特布他林）和甲狀腺激素。β-受體阻滯劑、可樂(lè)定、鋰鹽或酒精可能加強(qiáng)或減弱胰島素的降血糖作用。噴他脒可能引起低血糖，有時(shí)伴繼發(fā)高血糖。此外，用β-受體阻滯劑、可樂(lè)定、胍乙啶和利血平等影響交感神經(jīng)的藥物后，腎上腺素能反向調(diào)節(jié)作用的征兆可能減弱或缺少。

【藥物過(guò)量】

癥狀過(guò)量的胰島素可能發(fā)生嚴(yán)重的、有時(shí)是持久的以及危及生命的低血糖。處理輕度低血糖反應(yīng)發(fā)作通?？捎每诜妓衔镏委??？赡苄枰{(diào)整藥物劑量、膳食結(jié)構(gòu)或體力活動(dòng)。伴有昏迷、癲癇發(fā)作或神經(jīng)功能障礙的更嚴(yán)重的低血糖發(fā)作，可能需肌肉/皮下注射胰高血糖素和靜脈注射高濃度葡萄糖治療。由于低血糖在臨床癥狀明顯恢復(fù)后可能復(fù)發(fā)，必須持續(xù)攝入碳水化合物并密切觀察。

【規(guī)格】3ml：300單位/筆芯/預(yù)填充

【包裝】5支/盒（筆芯/預(yù)填充）

第二篇：甘精胰島素說(shuō)明書

甘精胰島素

【藥物名稱】

中文通用名稱：甘精胰島素

英文通用名稱：insulin glargine 其他名稱：長(zhǎng)秀霖、來(lái)得時(shí)、重組甘精胰島素、Lantus、Recombinant Insulin Glargine。【臨床應(yīng)用】

用于需用胰島素治療的糖尿病。【藥理】

1.藥效學(xué) 本藥為一種重組人胰島素類似物。具有平穩(wěn)、無(wú)峰值、作用時(shí)間長(zhǎng)等特性。在中性液中溶解度低，在酸性液(pH4)中完全溶解。皮下注射后，因酸性溶液被中和而形成的微細(xì)沉積物，可持續(xù)釋放少量甘精胰島素，從而產(chǎn)生長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)平穩(wěn)無(wú)峰值的可預(yù)見(jiàn)的血藥濃度。國(guó)外已公開(kāi)發(fā)表的藥理學(xué)研究表明：甘精胰島素和人胰島素的生物效價(jià)是等同的。

2.藥動(dòng)學(xué) 本藥皮下注射后，與中性低精蛋白鋅胰島素(NPH)相比，其吸收更緩慢而持久，且無(wú)明顯峰值。按一日1次注射給藥，在第1次注射后，2-4日達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。部分藥物代謝發(fā)生于β鏈的C端，可形成21A-甘氨酸胰島素和21A-甘氨酸-脫-30β-蘇氨酸胰島素活性代謝產(chǎn)物。靜脈注射給藥，本藥和人胰島素的半衰期相似，僅數(shù)分鐘。

3.遺傳與生殖毒性 動(dòng)物研究表明，尚未觀察到本藥對(duì)孕婦、胚胎、胎兒發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育有直接損害作用?！咀⒁馐马?xiàng)】

1.禁忌癥(1)對(duì)本藥過(guò)敏者。(2)低血糖患者。

2.慎用(1)處于應(yīng)激期(如發(fā)熱、情緒紊亂、疾病)的患者(國(guó)外資料)。(2)肝、腎功能損害者(國(guó)外資料)。

3.藥物對(duì)兒童的影響 兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。4.藥物對(duì)老人的影響 老年患者因腎功能減退，慎用，對(duì)胰島素的需要量可能逐漸減少。

5.藥物對(duì)妊娠的影響 對(duì)妊娠前有糖尿病或妊娠糖尿病婦女，在妊娠期間應(yīng)維持良好的代謝，密切監(jiān)測(cè)血糖。妊娠早期對(duì)胰島素的需求量可能減少，而妊娠中、晚期通常需增多。分娩后對(duì)胰島素的需求量快速減少(有增加低血糖發(fā)作的可能)。故需監(jiān)測(cè)血糖。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)為C級(jí)。

6.藥物對(duì)哺乳的影響 哺乳婦女可能需要調(diào)整胰島素劑量和膳食結(jié)構(gòu)，以減少低血糖發(fā)作的危險(xiǎn)，同時(shí)仔細(xì)監(jiān)測(cè)血糖的控制情況?！静涣挤磻?yīng)】 1.代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)(1)常見(jiàn)低血糖，一般由胰島素劑型選擇不當(dāng)、用量過(guò)大或與飲食運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)引起。(2)罕見(jiàn)鈉潴留、水腫，特別是采用強(qiáng)化胰島素療法改善不理想的代謝控制時(shí)須謹(jǐn)慎。

2.眼(1)血糖控制明顯改變時(shí)，因晶體腫脹及折射系數(shù)暫時(shí)改變，可能引起一過(guò)性視力障礙。(2)長(zhǎng)期改善血糖控制，可降低糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的危險(xiǎn)。如采用強(qiáng)化胰島素療法而使血糖控制迅速改善，可能使糖尿病視網(wǎng)膜病變暫時(shí)惡化。(3)對(duì)增殖性視網(wǎng)膜病變的患者(特別是尚未接受激光凝固治療者)，嚴(yán)重低血糖發(fā)作可能導(dǎo)致一過(guò)性黑矇。

3.其他(1)注射部位可能發(fā)生脂肪營(yíng)養(yǎng)不良。在臨床研究中可觀察到脂肪組織增厚(1%-2%)，少見(jiàn)脂肪組織萎縮。(2)注射部位可見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)，如發(fā)紅、腫脹、疼痛、瘙癢、蕁麻疹、炎癥等，通常在數(shù)日或周內(nèi)可恢復(fù)。(3)罕見(jiàn)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，如全身性皮膚反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣、低血壓、休克，嚴(yán)重可危及生命。(4)可能誘發(fā)胰島素抗體產(chǎn)生。[國(guó)外不良反應(yīng)參考] 1.代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng) 常見(jiàn)低血糖，在調(diào)整胰島素劑量或類型后，需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血糖以避免低血糖及達(dá)到理想血糖水平。接受本藥治療的患者比使用其他胰島素的患者夜間低血糖的發(fā)生率更低。

2.皮膚 有報(bào)道，2.7%的患者用藥后可出現(xiàn)注射部位疼痛，常較輕微，不會(huì)導(dǎo)致停止治療。其他可見(jiàn)脂肪代謝障礙、瘙癢、皮疹。3.其他(1)罕見(jiàn)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)(0.1%-0.2%)，但接受本藥或其他胰島素治療的患者有可能出現(xiàn)全身性皮膚反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣、低血壓或休克。(2)有文獻(xiàn)報(bào)道，曾給予未受控制的糖尿病患者胰島素注射，10-15分鐘后注射部位出現(xiàn)硬結(jié)、瘙癢等反應(yīng)?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

·藥物-藥物相互作用

1.丙吡胺、己酮可可堿、丙氧芬、口服降糖藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、貝特類藥、單胺氧化酶抑制藥、水楊酸類、磺胺類抗生素可能促使血糖降低，增加低血糖發(fā)作。

2.氟西汀可能增加本藥的降血糖作用和低血糖的敏感性，導(dǎo)致低血糖。使用本藥的患者合用或停止使用氟西汀時(shí)應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)血糖。與氟西汀聯(lián)用本藥應(yīng)減量。3.噴他脒可能誘發(fā)低血糖，偶伴有繼發(fā)性高血糖。

4.可樂(lè)定、鋰鹽可能增強(qiáng)或減弱胰島素的降血糖作用。

5.在β-腎上腺素受體阻斷藥、胍乙啶、利舍平等影響交感神經(jīng)藥物的作用下，對(duì)低血糖的腎上腺素反向調(diào)節(jié)作用可能會(huì)減弱或缺乏。

6.皮質(zhì)激素、達(dá)那唑、二氮嗪、高血糖素、異煙肼、雌激素、黃體酮、生長(zhǎng)激素、口服避孕藥、甲狀腺激素、利尿藥、酚噻嗪衍生物、擬交感藥(如腎上腺素、沙丁胺醇、特布他林)可能減弱本藥的降糖作用。·藥物-酒精/尼古丁相互作用

酒精可能增強(qiáng)或減弱胰島素的降血糖作用?！窘o藥說(shuō)明】

1.配伍禁忌：本藥與其他胰島素或稀釋液禁止配伍。2.勿靜脈注射本藥，否則可導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖。

3.本藥在手臂、腹部或腿部皮下注射后的吸收相似。于腹部、三角肌或大腿皮下注射后，血清胰島素或血糖水平無(wú)臨床差異。在某一注射區(qū)內(nèi)，每日的注射部位需輪換。

4.對(duì)糖尿病酮癥酸中毒的患者，不能使用本藥治療，推薦靜脈注射短效或速效胰島素。

5.患者改用其他胰島素時(shí)，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行，如果胰島素的濃度、品牌、類型、種類(動(dòng)物胰島素、人胰島素、人胰島素類似物)和(或)制造工藝發(fā)生改變，應(yīng)注意調(diào)整劑量。

6.預(yù)裝式注射裝置(OptiSet)僅供個(gè)人單獨(dú)使用。首次使用前，須將其置于室溫中1-2小時(shí)。注射前應(yīng)排出藥筒中的小氣泡，并安裝新針頭，須確保針頭固定，否則可引起針頭折斷或注射液外溢而導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)。7.美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)推薦空腹血糖為80-120mg/dl，睡前血糖為100-140mg/dl，糖化血紅蛋白小于7%。如空腹血糖低于80mg/dl或高于140mg/dl、睡前血糖低于100mg/dl或高于160mg/dl、糖化血紅蛋白大于8%時(shí)，應(yīng)調(diào)整治療方案。

8.因使用本藥后可出現(xiàn)低血糖或高血糖(可造成視力障礙，并降低注意力和反應(yīng)能力)，故駕駛或操作機(jī)械的患者用藥應(yīng)謹(jǐn)慎。

9.用藥期間，應(yīng)觀察患者的臨床癥狀，如低血糖，不同患者癥狀可能不一致，同一患者在疾病進(jìn)展的不同階段也可表現(xiàn)出不同癥狀。

10.對(duì)血糖控制不好、或有高血糖(或低血糖)發(fā)作傾向的患者，在調(diào)整本藥劑量前，應(yīng)考慮是否存在其他因素(如患者是否按預(yù)期的方案治療、注射部位、正確的注射技術(shù)等)。

11.低血糖的發(fā)生時(shí)間取決于所用胰島素的作用特性，故可能隨治療方案的改變而改變。因本藥持續(xù)提供基礎(chǔ)胰島素，故夜間低血糖較少見(jiàn)，而清晨低血糖較之常見(jiàn)。

12.以下患者的低血糖癥狀可能改變或被掩蓋：(1)血糖控制明顯改善的患者。(2)低血糖緩慢發(fā)生的患者。(3)自主神經(jīng)病變患者。(4)精神病患者。(5)病程較長(zhǎng)的糖尿病患者。(6)同時(shí)聯(lián)用其他藥物治療的患者。(7)老年患者。以上患者可能在未覺(jué)察的情況下出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖癥狀，甚至意識(shí)喪失。故一旦發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白水平正常或降低，應(yīng)考慮低血糖復(fù)發(fā)、低血糖發(fā)作(尤其是夜間發(fā)作)但尚未覺(jué)察的可能性。

13.以下因素更易導(dǎo)致低血糖的發(fā)生：(1)改變注射區(qū)。(2)提高對(duì)胰島素的敏感性(例如去除應(yīng)激因素)。(3)異常的、增加或延長(zhǎng)體力活動(dòng)。(4)出現(xiàn)并發(fā)癥(如嘔吐、腹瀉)。(5)未按規(guī)定進(jìn)食。(6)飲酒。(7)某些失代償?shù)膬?nèi)分泌疾病(如甲狀腺功能減退、腺垂體或腎上腺皮質(zhì)功能減退)。(8)同時(shí)聯(lián)用其他藥物治療。如遇以上情況，須密切監(jiān)測(cè)血糖，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整胰島素劑量。

14.用藥后如產(chǎn)生胰島素抗體，應(yīng)調(diào)整胰島素劑量以糾正高血糖或低血糖。15.藥物過(guò)量的表現(xiàn)：可致嚴(yán)重或持久、以及危及生命的低血糖癥。

16.藥物過(guò)量的處理：輕度低血糖癥狀發(fā)作，?？诜妓衔镏委?，可能需要調(diào)整劑量、膳食結(jié)構(gòu)或體力活動(dòng)。伴有昏迷、癲癇發(fā)作或神經(jīng)功能障礙的嚴(yán)重低血糖癥狀發(fā)作，可能需肌內(nèi)注射或皮下注射高血糖素及靜脈注射高濃度葡萄糖治療。因低血糖所致臨床癥狀明顯恢復(fù)后可能復(fù)發(fā)，故須持續(xù)攝入碳水化合物并密切觀察。17.本藥開(kāi)封后，應(yīng)于28日內(nèi)使用，且貯存溫度應(yīng)低于25℃。正在使用的注射裝置不能于冰箱內(nèi)儲(chǔ)存?！居梅ㄅc用量】

成人

·常規(guī)劑量

·皮下注射 每日固定時(shí)間給藥，一日1次，采用OptiSet調(diào)整劑量的幅度為2U，單次注射的最大劑量為40U。具體用量因人而異，接受本藥治療的2型糖尿病患者可聯(lián)用口服降糖藥。從其他胰島素治療改為本藥治療：(1)從其他中效或長(zhǎng)效胰島素改為本藥治療：可能需改變基礎(chǔ)胰島素的劑量，并調(diào)整其他同時(shí)使用治療糖尿病的藥物(如加用的普通胰島素或作用迅速的胰島素類似物的注射劑量和時(shí)間、或口服降糖藥的劑量)。(2)原采用一日2次注射NPH的患者，現(xiàn)改用本藥一日1次注射治療，以減少夜間和清晨發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性。在改變治療的第1周，基礎(chǔ)胰島素的用量每日應(yīng)減少20%-30%，在此期間，部分患者可能需在進(jìn)食時(shí)代償性加用胰島素，以后的治療方案因人而異。(3)對(duì)因存在抗人胰島素抗體而使用大劑量胰島素的患者，改用本藥治療后，可能對(duì)胰島素反應(yīng)會(huì)增加。故在改變治療的最初幾周，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)代謝變化。隨著代謝控制的改善及對(duì)胰島素敏感性的增加，可能需進(jìn)一步調(diào)整劑量方案。如患者的體重或生活方式有改變，則易出現(xiàn)低血糖或高血糖，也需調(diào)整劑量。·腎功能不全時(shí)劑量

腎功能不全患者由于胰島素的代謝緩慢，宜減量?！じ喂δ懿蝗珪r(shí)劑量

嚴(yán)重肝功能不全患者由于葡萄糖異生能力降低及胰島素代謝減慢，宜減量?！だ夏耆藙┝?宜減量。

[國(guó)外用法用量參考] 成人

·常規(guī)劑量

·皮下注射 宜在每日的同一時(shí)間注射，劑量宜個(gè)體化。(1)1型糖尿?。簩?duì)原每日使用NPH或特慢人胰島素的患者，改用本藥治療時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量。對(duì)原采用一日2次注射NPH的患者，改用本藥治療后，初始劑量宜減少20%，并根據(jù)患者的反應(yīng)調(diào)整劑量。(2)2型糖尿?。簩?duì)胰島素不敏感、接受口服降糖藥治療的患者，起始劑量為一日10U，以后根據(jù)患者自測(cè)血糖調(diào)整劑量。一日總量范圍為2-100U。從其他中效或長(zhǎng)效胰島素改為本藥治療時(shí)，可能需要調(diào)整短效胰島素或口服降糖藥的劑量。其余參見(jiàn)“1型糖尿病”?！つI功能不全時(shí)劑量

尚缺乏有腎損害的糖尿病患者用藥的研究。因腎損害可能導(dǎo)致胰島素代謝減少，故宜減量給藥?！じ喂δ懿蝗珪r(shí)劑量

尚缺乏有肝損害的糖尿病患者用藥的研究。因肝損害可能導(dǎo)致糖異生降低和胰島素代謝減少，故宜減量給藥。兒童

·常規(guī)劑量 ·皮下注射 宜在每日的同一時(shí)間注射，劑量宜個(gè)體化。可用于6歲以上的兒童，尚缺乏6歲以下兒童用藥的研究。從其他中效或長(zhǎng)效胰島素改為本藥治療時(shí)，可能需要調(diào)整短效胰島素或口服降糖藥的劑量。對(duì)原每日使用NPH或特慢人胰島素的患者，改用本藥治療時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量。對(duì)原采用一日2次注射NPH的患者，改用本藥治療后，初始劑量宜減少20%，并根據(jù)患者的反應(yīng)調(diào)整劑量。·腎功能不全時(shí)劑量

尚缺乏有腎損害的糖尿病患者用藥的研究，此類患者用藥宜減量，并嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血糖。

·肝功能不全時(shí)劑量

尚缺乏有肝損害的糖尿病患者用藥的研究，此類患者用藥宜減量，并嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血糖。

【制劑與規(guī)格】

每1ml含100U甘精胰島素。

甘精胰島素注射液(1)3ml[預(yù)填充式筆芯，與可重復(fù)使用的胰島素注射裝置(Optipen)配套使用]。(2)5ml。(3)10ml。貯法：于2-8℃保存，勿冰凍。

第三篇：胰島素注射液說(shuō)明書

胰島素注射液說(shuō)明書

【藥品名稱】

通用名：胰島素注射液 英文名：Insulin Injection 漢語(yǔ)拼音：Yidaosu Zhusheye 【成份】

1.本品主要成分為：胰島素(豬或牛)的滅菌水溶液。每l00ml中含甘油l.4-1.8g與苯酚0.25g。2.輔料： 甘油、苯酚、注射用水。

【性狀】 本品為無(wú)色或幾乎無(wú)色的澄明液體?！具m應(yīng)癥】

1.Ⅰ型糖尿病。

2.Ⅱ型糖尿病有嚴(yán)重感染、外傷、大手術(shù)等嚴(yán)重應(yīng)激情況，以及合并心、腦血管并發(fā)癥、腎臟或視網(wǎng)膜病變等。

3.糖尿病酮癥酸中毒、高血糖非酮癥性高滲性昏迷。

4.長(zhǎng)病程Ⅱ型糖尿病血漿胰島素水平確實(shí)較低，經(jīng)合理飲食、體力活動(dòng)和口服降糖藥治療控制不滿意者，Ⅱ型糖尿病具有口服降糖藥禁忌，如妊娠、哺乳等。

5.成年或老年糖尿病病人發(fā)病急、體重顯著減輕伴明顯消瘦。6.妊娠糖尿病。

7.繼發(fā)于嚴(yán)重胰腺疾病的糖尿病。

8.對(duì)嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、消瘦、頑固性妊娠嘔吐、肝硬變初期可同時(shí)靜脈摘注葡萄糖和小劑量胰島素，以促進(jìn)組織利用葡萄糖?！疽?guī)格】l0ml:400單位?！居梅ㄓ昧俊?/p>

l.皮下注射 一般每日三次，餐前15-30分鐘注射，必要時(shí)睡前加注一次小量。劑量根據(jù)病情、血糖、尿糖由小劑量(視體重等因素每次2-4單位)開(kāi)始，逐步調(diào)整。Ⅰ型糖尿病患者每日胰島素需用總量多介于每公斤體重0.5-1單位，根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整。Ⅱ型糖尿病患者每日需用總量變化較大，在無(wú)急性并發(fā)癥情況下，敏感者每日僅需5-l0單位，一般約20單位，肥胖、對(duì)胰島素敏感性較差者需要量可明顯增加。在有急性并發(fā)癥(感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等)情況，對(duì)Ⅰ型及Ⅱ型糖糖尿病患者，應(yīng)每4-6小時(shí)注射一次，劑量根據(jù)病情變化及血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整。

2.靜脈注射 主要用于糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲性昏迷的治療?？伸o脈持續(xù)滴入每小時(shí)成人4-6單位，小兒按每小時(shí)體重0.1單位/kg，根據(jù)血糖變化調(diào)整劑量；也可首次靜注l0單位加肌內(nèi)注射4-6單位，根據(jù)血糖變化調(diào)整。病情較重者，可先靜脈注射10單位，繼之以靜脈滴注，當(dāng)血糖下降到13.9mmol/L(250mg/ml)以下時(shí)，胰島素劑量及注射頻率隨之減少。在用胰島素的同時(shí)，還應(yīng)補(bǔ)液糾正電解質(zhì)紊亂及酸中毒并注意機(jī)體對(duì)熱量的需要。不能進(jìn)食的糖尿病患者，在靜脈輸含葡萄糖液的同時(shí)應(yīng)滴注胰島素?！静涣挤磻?yīng)】

過(guò)敏反應(yīng)、注射部位紅腫、瘙癢、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫。

1.低血糖反應(yīng)，出汗、心悸、乏力出現(xiàn)意識(shí)障礙、共濟(jì)失調(diào)、心動(dòng)過(guò)速甚至昏迷。2.胰島素抵抗，日劑量需超過(guò)200單位以上。3.注射部位脂肪萎縮、脂肪增生。4.眼屈光失調(diào)。

【禁忌癥】對(duì)胰島親過(guò)敏患者禁用?！咀⒁馐马?xiàng)】 1.低血糖反應(yīng)，嚴(yán)重者低血糖昏迷，在有嚴(yán)重肝、腎病變等患者應(yīng)密切觀察血糖。2.病人伴有下列情況、胰島素需要量減少:肝功能不正常，甲狀腺功能減退，惡心嘔吐，腎功能不正常，腎小球?yàn)V過(guò)率每分鐘10-50ml，胰島素的劑量減少到95-75%；腎小球?yàn)V過(guò)率減少到每分鐘l0ml以下，胰島素劑量減少到50%。

3.病人伴有下列情況，胰島素需要量增加:高熱、甲狀腺功能亢進(jìn)、肢端肥大癥、糖尿病酮癥酸中毒、嚴(yán)重感染或外傷、重大手術(shù)等。

4.用藥期間應(yīng)定期檢查血糖、尿常規(guī)、肝腎功能、視力、眼底視網(wǎng)膜血管、血壓反心電圖等，以了解病情及糖尿病并發(fā)癥情況?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】

糖尿病孕婦在妊娠期間對(duì)胰島素需要量增加，分娩后需要量減少；如妊娠中發(fā)現(xiàn)的糖尿病為妊娠糖尿病，分娩后應(yīng)終止胰島素治療；隨訪其血糖，再根據(jù)有無(wú)糖尿病決定治療?！緝和盟帯?/p>

兒童易產(chǎn)生低血糖，血糖波動(dòng)幅度較大，調(diào)整劑量應(yīng)0.5-1單位，逐步增加或減少；青春期少年適當(dāng)增加劑量，青春期后再逐漸減少?！纠夏昊颊哂盟帯?/p>

老年人易發(fā)生低血糖，需特別注意飲食、體力活動(dòng)的適量?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

l.糖皮質(zhì)類固醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、胰升血糖素、雌激素、口服避孕藥、腎上腺素、苯妥英鈉、噻嗪類利尿劑、甲狀腺素等可不同程度地升高血糖濃度，同用時(shí)應(yīng)調(diào)整這些藥或胰島素的劑量。

2.口服降糖藥與胰島素有協(xié)同降血糖作用。

3.抗凝血藥、水楊酸鹽、磺胺類藥反抗腫瘤藥甲氨蝶呤等可與胰島素競(jìng)爭(zhēng)和血漿蛋白結(jié)合，從而使血液中游離胰島素水平增高。非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥司增強(qiáng)胰島素降血糖作用。

4.β受體阻滯劑如普萘洛爾可阻止腎上腺素升高血糖的反應(yīng)，干擾肌體調(diào)節(jié)血糖功能，與胰島素同用可增加低血糖的危險(xiǎn)，而且可掩蓋低血糖的癥狀，延長(zhǎng)低血糖時(shí)間。合用時(shí)應(yīng)注意調(diào)整胰島素劑量。

5.中等量至大量的酒精可增強(qiáng)胰島素引起的低血糖的作用，可引起嚴(yán)重、持續(xù)的低血糖，在空腹或肝糖原貯備較少的情況下更易發(fā)生。

6.氯喹、奎尼丁、奎寧等可延緩胰島素的降解，在血中胰島素濃度升高從而加強(qiáng)其降血糖作用。

7.升血糖藥物如某些鈣通道阻滯劑、可樂(lè)定、丹那唑、三氮嗪、生長(zhǎng)激素、肝素、H2受體拮抗劑、大麻、嗎啡、尼古丁、磺吡酮等可改變糖代謝，使血糖升高，因此胰島素同上述藥物合用時(shí)應(yīng)適當(dāng)加量。

8.血管緊張素酶抑制劑、溴隱亭、氯貝特、酮康唑、鋰、甲苯咪唑、吡多辛、茶堿等可通過(guò)不同方式直接或間接致血糖降低，胰島素與上述藥物合用時(shí)應(yīng)適當(dāng)減量。

9.奧曲肽可抑制生長(zhǎng)激素、胰高血糖素及胰島素的分泌，并使胃排空延遲及胃腸道蠕動(dòng)減緩、引起食物吸收延遲，從而降低餐后高血糖，在開(kāi)始用奧曲肽時(shí)，胰島素應(yīng)適當(dāng)減量，以后再根據(jù)血糖調(diào)整。

10.吸煙:可通過(guò)釋放兒茶酚胺而拮抗胰島素的降血糖作用，吸煙還能減少皮膚對(duì)胰島素的吸收，所以正在使用胰島素治療的吸煙患者突然戒煙時(shí)，應(yīng)觀察血糖變化，考慮是否需適當(dāng)減少胰島素用量?！舅幬镞^(guò)量】

對(duì)糖尿病患者、如用量過(guò)大或未按規(guī)定進(jìn)食，均可引起血糖過(guò)低甚至產(chǎn)生低血糖性昏迷，有先兆癥狀時(shí)應(yīng)口服葡萄糖、進(jìn)食糕餅或糖水，如病人失去知覺(jué)，應(yīng)肌肉、皮下或靜脈注射胰高血糖素，神志清醒后，口服糖類物質(zhì)。對(duì)胰高血糖素?zé)o反應(yīng)者，須靜注葡萄糖溶液?！舅幚矶纠怼?/p>

本品為降血糖藥。胰島素的主要藥效為降血糖，同時(shí)影響蛋白質(zhì)和脂肪代謝，也括以下多方面的作用: 1.抑制肝糖原分解及糖原異生作用，減少肝輸出葡萄糖。2.促使肝攝取葡萄糖反肝糖原的合成。

3.促使肌肉和脂肪組織攝取葡萄糖和氨基酸，促使蛋白質(zhì)和脂肪的合成和貯存。4.促使肝生成極低密度脂蛋白并激活脂蛋白脂酶，促使極低密度脂蛋白的分解。5.抑制脂肪及肌肉中脂肪和蛋白質(zhì)的分解，抑制酮體的生成并促進(jìn)周圍組織對(duì)酮體的利用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

口服易被胃腸道消化酶破壞。皮下給藥吸收迅速、皮下注射后0.5-l小時(shí)開(kāi)始生效，2-4小時(shí)作用達(dá)高峰，維持時(shí)間5-7小時(shí)；靜脈注射10-30分鐘起效，15-30分鐘達(dá)高峰，持續(xù)時(shí)間0.5-1小時(shí)。靜注的胰島素在血液循環(huán)中半衰期為5-10分鐘，皮下注射后半衰期為2小時(shí)。皮下注射后吸收很不規(guī)則，不同注射部位胰島素的吸收可有差別，腹壁吸收最快，上臂外側(cè)比股前外側(cè)吸收快；不同病人吸收差異很大，即使同-病人，不同時(shí)間也能不同。胰島素吸收到血液循環(huán)后，只有5%與血漿蛋白結(jié)合，但可與胰島素抗體相結(jié)合，后者使胰島素作用時(shí)間延長(zhǎng)。主要在腎與肝中代謝，少量由尿排出?！举A藏】密閉，在冷處保存，避免冰凍。【包裝】10ml管制瓶 每盒1支?！居行凇?4個(gè)月。

第四篇：財(cái)務(wù)情況說(shuō)明書(精)

江西省高速公路投資集團(tuán)有限責(zé)任公司XXXX（單位）

財(cái)務(wù)情況說(shuō)明書

一、經(jīng)費(fèi)收支情況：本月收到經(jīng)費(fèi)撥款

元，累計(jì)收到經(jīng)費(fèi)撥款

元，其中日常經(jīng)費(fèi)撥款

元，專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)撥款

元；本月經(jīng)費(fèi)支出

元，其中折舊

元,累計(jì)支出

元。

二、內(nèi)部往來(lái)明細(xì)情況：本月內(nèi)部往來(lái)余額為

元。其中上級(jí)撥入經(jīng)費(fèi)

元，XXXX

元，經(jīng)費(fèi)節(jié)余

元(獎(jiǎng)勵(lì)基金

元、基礎(chǔ)建設(shè)基金

元、儲(chǔ)備基金

元)，內(nèi)部應(yīng)收款

元，內(nèi)部應(yīng)付款

元。

三、其他重要事項(xiàng)

1、本月購(gòu)置固定資產(chǎn):

元。

2、本月其他業(yè)務(wù)收入及其他業(yè)務(wù)支出情況：

3、其他重要事項(xiàng):（含非正常業(yè)務(wù)處理、重大合同簽訂、重大投資、大額費(fèi)用支出等，上報(bào)的損益類報(bào)表內(nèi)未包含的末級(jí)科目本期有發(fā)生額的，須在此列明或另附明細(xì)表，各項(xiàng)目?jī)?nèi)“其他”有發(fā)生額的，須有說(shuō)明。）

****年**月**日

第五篇：胰島素

胰島素制劑研究最新進(jìn)展

姓名：劉玉 學(xué)號(hào)：2011311830 目前我國(guó)胰島素市場(chǎng)規(guī)模約4億元，年均增長(zhǎng)率為24.4%。近年來(lái)，胰島素制劑的研發(fā)越來(lái)越受國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥界的關(guān)注，并在肺部給藥、口腔給藥和無(wú)針頭注射給藥等取得了令人矚目的進(jìn)展。1 肺部給藥

通過(guò)肺部給藥有效地釋放大分子藥物，這些藥物可到達(dá)肺深部的肺泡，在此可被迅速吸收進(jìn)入血液循環(huán)。肺部釋藥具有下述特點(diǎn)： 1）劑量均勻性和可重復(fù)性； 2）可攜帶性和使用方便； 3）可靈活地調(diào)節(jié)劑量； 4）藥物在室溫儲(chǔ)存穩(wěn)定；

5）初始接觸肺部體液的藥劑溶解迅速。1.1 Exubera胰島素釋藥系統(tǒng)

Nektar Therapeutics公司/輝瑞公司/安萬(wàn)特公司的胰島素吸入劑Exubera已在歐洲申請(qǐng)上市。Bespak公司新近完成了Exubera釋藥器具的工業(yè)化生產(chǎn)。人們廣泛認(rèn)為此產(chǎn)品可成為首個(gè)獲準(zhǔn)上市的非注射胰島素制劑，由于要確定產(chǎn)品對(duì)肺部作用的附加安全性研究延緩了開(kāi)發(fā)的進(jìn)度。Exubera系一作用快的胰島素干粉吸入劑，正在研究用于I型和II型糖尿病的治療。Nektar Therapeutics公司的科學(xué)家開(kāi)拓吸入胰島素I期臨床，而后轉(zhuǎn)讓此技術(shù)供進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)。

迄今，在全世界臨床研究中2000多人使用了Exubera，其中一些人使用長(zhǎng)達(dá)5年。III期臨床研究顯示，Exubera降低糖尿病患者血糖的療效可與胰島素注射相媲美，優(yōu)于口服。在一項(xiàng)298例患者參加的Ⅲ期臨床研究中，Exubera加口服抗糖尿病藥、單獨(dú)使用Exubera和單獨(dú)口服抗糖尿病藥3個(gè)月后產(chǎn)生<8%的HbA1c濃度分別為84%、56%和19%；<7%的HbA1c濃度分別為31%、17%和1%。在一對(duì)334例I型糖尿病患者6個(gè)月的III期臨床研究中，餐前使用Exubera，晚上注射緩釋胰島素，形成的HbA1c濃度為7.9%,每日多次注射胰島素的對(duì)照組為7.7%。在一對(duì)309例口服藥物治療無(wú)效的2型糖尿病患者III期臨床研究中，單獨(dú)使用Exubera、Exubera加口服胰島素和單獨(dú)口服胰島素，形成的HbA1c濃度分別為7.9%、7.3%和9.1%(基礎(chǔ)濃度為9.3%)。

輝瑞公司與安萬(wàn)特公司達(dá)成共同開(kāi)發(fā)、共同銷售和共同生產(chǎn)胰島素吸入劑的全球合作協(xié)議。Nektar公司提供胰島素細(xì)粉供吸入器使用。

Exubera注重釋藥的安全性，不使用滲透促進(jìn)劑，這是由于它會(huì)破壞細(xì)胞膜。然而，肺部給藥長(zhǎng)期的安全性尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證。Nektar公司的肺部釋藥技術(shù)創(chuàng)造了細(xì)小氣動(dòng)力學(xué)藥物顆粒，大分子和小分子藥物均能深入肺部。此技術(shù)調(diào)節(jié)大體積粉末性質(zhì)，包括幾何形狀的粒徑及其分布，粒子密度，形態(tài)學(xué)，表面粗糙度和表面能。

正在研發(fā)中的肺部胰島素給藥產(chǎn)品還有Alkermes公司/禮來(lái)公司的AIR肺部釋藥產(chǎn)品，Aradigm公司/ Novo Nordisk公司的AERx肺部釋藥產(chǎn)品，Kos制藥公司的胰島素吸入劑，Baxter公司的ProMaxx胰島素微球肺部吸入劑，百時(shí)美施貴寶公司和Qdose公司的胰島素吸入劑等，各公司對(duì)非注射胰島素制劑展開(kāi)了激烈的競(jìng)爭(zhēng)（表1）。

表1開(kāi)發(fā)非注射胰島素的公司及其產(chǎn)品 開(kāi)發(fā)商 合作者 釋藥途經(jīng) 進(jìn)展

Nektar 輝瑞/艾文蒂斯 肺部 III期臨床

Aradigm Novo Nordisk 肺部 III期臨床

湖北華工生化工程有限公司 － 口腔 III期臨床

Generex口服 II期臨床

Nobex透皮 IIa期臨床

Kos透皮 I期臨床

Bentley 鼻腔 I期臨床

Baxter口服 臨床前

NovaDel-舌下噴霧 臨床前 1.2 AERx胰島素糖尿病治療系統(tǒng)

Aradigm公司擁有多項(xiàng)涉及肺部釋藥技術(shù)的美國(guó)專利，覆蓋在吸入啟動(dòng)系統(tǒng)中控制胰島素釋出的方法（US 5,392,768），涉及自標(biāo)準(zhǔn)定量氣霧劑罐內(nèi)最佳化釋藥的SmartMist哮喘治療系統(tǒng)(US 5,394,866)，涉及自微劑量指示器MDI氣霧劑罐內(nèi)最佳化釋藥的方法(US 5,392,768)和AERxx肺部胰島素釋放系統(tǒng)“控制呼吸”技術(shù)(US 5,672,581)。

AERx胰島素糖尿病治療系統(tǒng)將人胰島素液體氣霧劑釋至肺深部供全身性吸收。該系統(tǒng)產(chǎn)生氣霧劑細(xì)液滴（平均氣動(dòng)力學(xué)直徑約為2～3μm）,自數(shù)以百計(jì)激光打的孔經(jīng)一噴嘴噴出。吸入的胰島素起效非常快。

在12周多中心II期臨床研究中，107例II型糖尿病患者胰島素吸入給藥或注射給藥。臨進(jìn)食前以AERx吸入胰島素，餐前30min注射胰島素。此外，臨睡前以此兩種方法給與胰島素。12周末，兩組長(zhǎng)期控制血糖無(wú)顯著差異。然而，禁食的血糖濃度吸入胰島素組明顯較低。不良反應(yīng)兩組相似，無(wú)重大安全問(wèn)題。在奧地利18例I型糖尿病患者進(jìn)行的IIa期臨床研究中，以AERx系統(tǒng)釋放4劑胰島素，顯示劑量-療效的相關(guān)性，而且吸收和起效勻較皮下注射快。在一對(duì)45例非糖尿病不吸煙病人采用AERx系統(tǒng)的II期臨床研究中，患有輕至中度慢性哮喘病人中的17人顯示很少吸收胰島素，因而降血糖的作用也很小。用藥后，肺功能未發(fā)現(xiàn)明顯的改變，Aradigm公司的合作伙伴諾Novo Nordisk公司正在奧地利和新西蘭對(duì)300例I型和II型糖尿病患者進(jìn)行24月多中心III期臨床，將其與采用NovoRapid 一日3次皮下注射胰島素相比較。1.3 AIR肺部釋藥系統(tǒng)

Alkermes公司的AIR專利釋藥技術(shù)適于將藥物釋至肺部的干粉裝置。采用許多常用的輔料（如糖類，氨基酸和脂質(zhì)）制成微粒，幾何粒徑為5～30μm，氣動(dòng)力學(xué)粒徑為1～5μm。AIR的大幾何粒徑和小氣動(dòng)力學(xué)粒徑較其他普通肺部給藥制劑具有許多優(yōu)點(diǎn)：在相同質(zhì)量的情況下，大粒子所需分散力較小粒子小得多。此“易分散性”具有許多潛在的益處。

AIR顆粒的載藥量可小于1%或高達(dá)90%，導(dǎo)致每次噴出釋藥范圍為幾μg至幾十g。由于AIR粉末霧化不需乳糖載體顆粒和過(guò)量的粉末，故每次吸入的粉末可多達(dá)50mg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)普通干粉吸入劑和定量吸入劑，AIR產(chǎn)品在臨床研究中顯示其良好的安全性和耐受性。1.4 K1-02-212重組胰島素吸入劑

Kos Pharmaceutical公司正在開(kāi)發(fā)的K1-02-212重組胰島素吸入劑，用于治療II型糖尿病。它采用無(wú)輔料呼吸啟動(dòng)的定量吸入劑。

在一項(xiàng)對(duì)12名健康志愿者進(jìn)行的隨機(jī)研究中，胰島素噴5次（44.5U）、10次（89U）或15次（133.5U）生物利用度分別為31%、24％和27％。此胰島素吸入劑起效快，使用者耐受性好。1.5 Aerodose胰島素吸入劑

美國(guó)Aero Gen公司欲扮演肺部釋藥的重要角色，它擁有新穎的液體氣霧劑專利技術(shù)：小巧、輕便和無(wú)拋射劑霧化液體的氣霧劑。此電子控制液體氣霧劑給藥器被開(kāi)發(fā)成2種特殊的產(chǎn)品，用于釋放生物技術(shù)新藥和呼吸系統(tǒng)老藥。Aerodose為單劑或多劑液體吸入劑，用于肺部釋放一系列呼吸系統(tǒng)藥物、蛋白質(zhì)和肽類藥物。藉此系統(tǒng)，Aero Gen公司產(chǎn)品保持霧化藥物在呼吸范圍內(nèi)逾80%，保證其在下呼吸道或肺深部沉積。由于其氣霧劑質(zhì)優(yōu)和容易使用，使呼吸系統(tǒng)藥物可有效地替代目前的含拋射劑定量吸入劑。釋放大分子藥物優(yōu)于其他肺部釋藥新技術(shù)（如干粉吸入劑）：降低單位劑量費(fèi)用、提高劑量重現(xiàn)性和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。病人在任何時(shí)間任何地點(diǎn)可舒適地服用胰島素。2 口腔給藥 2.1 Oralin頰用噴霧劑

開(kāi)發(fā)胰島素非注射制劑的競(jìng)爭(zhēng)日趨白熱化，糖尿病治療藥物市場(chǎng)銷售額領(lǐng)先者之一的禮來(lái)公司，選擇加拿大Generex Biotechnology公司來(lái)幫助其開(kāi)發(fā)口腔噴霧劑。

盡管Valentis公司和Flemington公司亦已宣稱它們合作開(kāi)發(fā)胰島素舌下噴霧劑，但基因Generex Biotechnology公司堅(jiān)信其產(chǎn)品是世界上第一個(gè)胰島素頰用噴霧劑。

1999年初，Generex Biotechnology公司的胰島素頰用制劑已在美國(guó)和加拿大進(jìn)行臨床研究，2000年在英國(guó)進(jìn)行臨床研究，包括使用手持氣霧劑應(yīng)用裝置RapidMist。此產(chǎn)品在美國(guó)和加拿大進(jìn)行了II期臨床研究。Generex Biotechnology公司稱，初步臨床結(jié)果顯示此噴霧劑(Oralin)可像注射胰島素那樣控制餐后高血糖，且可提高胰島素血濃度。

禮來(lái)公司擁有Generex Biotechnology公司胰島素頰用制劑的全世界專利權(quán)，將進(jìn)行臨床研究，按常規(guī)申請(qǐng)上市和全球銷售此產(chǎn)品。協(xié)議認(rèn)可禮來(lái)公司的頰腔潛在釋藥和采用Generex Biotechnology公司的RapidMist技術(shù)釋放一系列大分子藥物產(chǎn)品。胰島素頰用制劑系Generex Biotechnology公司的首個(gè)產(chǎn)品。2004年1月，Generex Biotechnology公司指定生命科學(xué)公司Kinexun公司著手進(jìn)行Oralin關(guān)鍵的III期臨床研究。Kinexun公司正在設(shè)置新的臨床和管理部門，建立臨床和管理專家隊(duì)伍以幫助Generex Biotechnology公司以頰用釋藥技術(shù)系統(tǒng)平臺(tái)在全球開(kāi)發(fā)和申報(bào)Oralin和其它藥物制劑。此專家隊(duì)伍將幫Oralin完成IIb期臨床研究，開(kāi)始III期臨床。

Oralin正在對(duì)I型糖尿病進(jìn)行IIb期臨床研究，2005年開(kāi)始更多的病人和時(shí)間更長(zhǎng)的III期臨床研究。

Oralin采用Generex Biotechnology公司的RapidMist釋藥技術(shù)制備的。噴霧時(shí)快速將氣體樣物質(zhì)噴入口腔，有味覺(jué)但病人可接受。由于其作用快，Oralin不產(chǎn)生低血糖癥。然而，某些病人需要多次噴（多于6次）方能獲得Oralin最佳劑量，此意味著病人可以餐前使用一半劑量，餐后使用另一半劑量，正在開(kāi)發(fā)胰島素口腔用藥制劑的其他公司還有Cortecs公司（其產(chǎn)品Macrulin進(jìn)行II期臨床研究，該公司正在尋找進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的合作伙伴）、瓦倫蒂斯公司和NovaDel（原名弗萊明頓公司）。NovaDel公司正在采用其12R釋藥技術(shù)開(kāi)發(fā)胰島素舌下噴霧劑。Valentis公司的全資子公司PolyMasc Pharmaceuticals公司正在開(kāi)發(fā)預(yù)處理的胰島素來(lái)評(píng)價(jià)NovaDel公司此產(chǎn)品給藥的舌下速釋噴霧系統(tǒng)，該公司將尋找進(jìn)一步開(kāi)發(fā)此產(chǎn)品的合作伙伴。

NovaDel公司認(rèn)為，PolyMasc Pharmaceuticals公司的protoMASC技術(shù)較正在開(kāi)發(fā)的其他產(chǎn)品釋放胰島素快而有效，用藥劑量?jī)H為正在開(kāi)發(fā)的其他胰島素舌下噴霧劑的1/6，且數(shù)分鐘內(nèi)即可降低葡萄糖血濃度。PolyMasc Pharmaceuticals公司的技術(shù)可使藥物免遭降解、免疫系統(tǒng)破壞而保留其完整的生物活性。

2.2 舒臨胰島素口腔噴霧劑

湖北華工生化工程有限公司研究開(kāi)發(fā)的 “舒臨胰島素口腔噴霧劑”經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)正在全國(guó)10大城市16家權(quán)威醫(yī)院進(jìn)行III期臨床研究。該公司在生產(chǎn)工藝研究上已進(jìn)入了中試階段，并積極為產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)作好一切準(zhǔn)備。3 口服給藥

口服胰島素可能是醫(yī)療上和臨床上最佳給藥途經(jīng)。其他給藥途經(jīng)是將胰島素釋至周圍血液循環(huán)中，不同于胰腺將胰島素經(jīng)門靜脈釋至血流的自然途經(jīng)。長(zhǎng)期來(lái)人們一直認(rèn)為，口服胰島素要通過(guò)腸壁進(jìn)入門腔靜脈是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)，但其在臨床上和商業(yè)上具有巨大的潛力。門靜脈與周圍血管胰島素血濃度比為5:1（注射約為0.75:1）,據(jù)此人們認(rèn)為口服胰島素可更好地激活肝臟參與葡萄糖的代謝。3.1 HIM-2口服制劑

Nobex公司正在開(kāi)發(fā)治療II型糖尿病的己基胰島素單一聚合物（HIM-2）口服制劑，可重復(fù)胰腺自然產(chǎn)生的初始大量釋出胰島素：餐前口服制劑膳后控制血糖和臨睡前給藥控制整晚和清晨空腹的血糖過(guò)多。將來(lái)，I型糖尿病患者亦可采用胰島素口服制劑與基本的胰島素制劑結(jié)合完全控制膳后血糖濃度。HIM-2含有助于胰島素分子吸收和增強(qiáng)釋放的聚乙二醇和脂質(zhì)聚合物。

諾貝克斯公司目前在美國(guó)進(jìn)行的口服胰島素II期臨床研究顯示：胰島素吸收迅速，Cmax出現(xiàn)在30min內(nèi)。劑量-反應(yīng)曲線（胰島素血濃度與血中葡萄糖濃度降低）可重復(fù)，與皮下注射胰島素等價(jià)。對(duì)I型和II型糖尿病患者給與單劑和3日12劑口服胰島素呈劑量依賴性降低禁食血糖和控制膳后血糖。動(dòng)物毒性試驗(yàn)和臨床研究未出現(xiàn)安全性問(wèn)題和未預(yù)測(cè)的不良反應(yīng)。3.2 Emisphere口服胰島素

Emisphere Technology公司的口服胰島素維持II型糖尿病患者早期階段的血糖控制。此產(chǎn)品病人耐受性好，不會(huì)發(fā)生注射胰島素引起的低血糖。在13例病人研究中，受試者服用2片（300IU/160mg）或安慰劑（Emisphere無(wú)藥釋放系統(tǒng)200mg）1日4次，3餐前和臨睡前10min服用，療程為2周。服用Emisphere口服胰島素的病人顯示關(guān)鍵試驗(yàn)參數(shù)得到改善。此試驗(yàn)尚不能充分顯示其統(tǒng)計(jì)上意義，需較大的樣本來(lái)評(píng)價(jià)。4 鼻腔給藥

Bently Pharmaceuticals公司的專利胰島素鼻腔給藥制劑對(duì)志愿者的I期臨床研究顯示有療效。該公司正采用其CPE-215釋藥技術(shù)研發(fā)胰島素噴霧制劑。CPE-215釋藥技術(shù)增強(qiáng)藥物透過(guò)皮膚、口腔、鼻腔、陰道和眼內(nèi)粘膜的吸收。此技術(shù)可應(yīng)用于多種藥物劑型和制劑產(chǎn)品，如乳膏、軟膏、凝膠、溶液劑、洗劑、噴霧劑或貼片等。已有文獻(xiàn)記載CPE-215作為食品添加劑和芳香劑對(duì)人是安全的，作為藥物釋藥增強(qiáng)劑在臨床前研究中進(jìn)一步證明其安全性。在胰島素研究中，志愿者接受胰島素鼻腔噴霧多達(dá)4次，給藥后10min內(nèi)血中胰島素濃度升高，血藥達(dá)峰約在20min，約40min回落至給藥前的濃度。5 透皮釋藥

5.1 胰島素透皮貼片 5.1.1 ViaDerm透皮釋藥系統(tǒng)

透皮（TransDermics）公司是正在開(kāi)發(fā)透皮釋藥新方法的以色列生物技術(shù)公司。該公司已成功地完成胰島素透皮貼片的I期臨床研究，正在對(duì)43例I型糖尿病患者進(jìn)行IIa期臨床研究。該公司的透皮釋藥技術(shù)突破，其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)是：適用于不同性質(zhì)的大小分子藥物，可釋放相對(duì)較大量的藥物。ViaDerm透皮釋藥系統(tǒng)顯著降低胰島素用藥后的低血糖的發(fā)生率和嚴(yán)重度，必要時(shí)可中止給藥（撕去貼片即可）。

4.1.2 PassPort system透皮釋藥系統(tǒng)

Altea Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的PassPort system透皮釋藥系統(tǒng)，呈現(xiàn)了設(shè)計(jì)皮膚貼片釋放肽類、蛋白質(zhì)類和小分子藥物、基因和疫苗的先進(jìn)技術(shù)。該系統(tǒng)采用溫和的脈沖能量來(lái)促進(jìn)藥物透皮釋放。它由含藥的多層薄膜組成，使用時(shí)貼于皮膚上，再用可反復(fù)使用裝有電池的手持激活器輕輕給與脈沖能量。其特點(diǎn)是可增加藥物的療效、安全性和病人的順應(yīng)性；可控制和劑量準(zhǔn)確地釋藥；無(wú)痛，使用方便；消除使用和處置針頭的缺點(diǎn)。

PassPort system正在美國(guó)進(jìn)行釋放胰島素I期臨床研究。結(jié)果顯示皮膚經(jīng)能量脈沖形成微孔后可采用被動(dòng)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)釋放藥物。5.2 微針釋藥

美國(guó)佐治亞技術(shù)大學(xué)的科研人員正在開(kāi)發(fā)可靶向皮膚特定層的微觀注射釋藥方法。此結(jié)合皮下注射器與透皮貼片優(yōu)點(diǎn)的新穎雙重釋藥方法，由數(shù)十至數(shù)百枚中空顯微針（簡(jiǎn)稱微針）組成的1～2cm2的透皮貼片，貼于皮膚可增加藥物的滲透性。100～1000μm長(zhǎng)的微針列陣，刺穿皮膚最外層，使微量級(jí)藥物進(jìn)入體內(nèi)。微針比人頭發(fā)直徑還細(xì)，具有足以刺穿角質(zhì)層的長(zhǎng)度。但其不刺激較深組織內(nèi)的神經(jīng)，故無(wú)疼痛。將微針與電子控制的微泵連接可按釋藥程序快速釋藥，此微型泵包括可讓病人或醫(yī)務(wù)人員控制釋藥劑量的界面。此種釋藥方法最主要的優(yōu)點(diǎn)是微針和微型泵任何時(shí)間均置在體外。而采用傳統(tǒng)釋藥方法一旦藥物進(jìn)入體內(nèi)就非常難控制，此種微針釋藥新技術(shù)在病人接受治療時(shí)可定時(shí)釋藥和調(diào)節(jié)藥物劑量，尤其是調(diào)節(jié)胰島素或鎮(zhèn)痛藥劑量大小特別有效。

胰島素口服后會(huì)在胃腸道降解，肝臟的首過(guò)作用需要?jiǎng)┝看?，安全性和難以達(dá)到穩(wěn)定的有效血濃度限制其口服用藥；每天注射給藥，疼痛給病人帶來(lái)了痛苦；普通透皮釋藥系統(tǒng)受阻于皮表的角質(zhì)層。列陣的微針有助于藥物穿過(guò)皮膚外層進(jìn)入真皮內(nèi)的毛細(xì)血管。輕壓這些微針可無(wú)痛地刺入皮膚，并可多次刺入皮膚而不損壞。微針使用10s后移去皮膚滲透性增加10000倍，1h滲透性增加25000倍。

1)微針與微型傳感器和微型驅(qū)動(dòng)器相結(jié)合可精密釋藥；

2）中空微針可抽吸供化驗(yàn)使用的微量體液，如血糖測(cè)定，隨后提供微升容積的胰島素或其他治療藥物。5.3 粉末噴射給藥系統(tǒng)

粉末噴射給藥系統(tǒng)的釋藥原理與劑型特點(diǎn)是采用經(jīng)皮釋藥的粉末噴射手持器具，利用氦氣噴射將藥物粉末瞬時(shí)加速至每秒750米，經(jīng)皮膚細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)。無(wú)針頭粉末注射器可控制釋藥深度，且可將抗原物質(zhì)直接釋放至表皮內(nèi)，這點(diǎn)傳統(tǒng)的針頭注射是難以辦到的。如在表皮與真皮結(jié)合處含抗原的細(xì)胞靶位應(yīng)用疫苗，前者可產(chǎn)生很強(qiáng)的免疫反應(yīng)。2003年初，醫(yī)藥家庭公司（The Medical House PLC）已在奧地利、英國(guó)、丹麥、芬蘭、法國(guó)、德國(guó)、希臘、愛(ài)爾蘭和意大利等30多個(gè)國(guó)家銷售新穎的Mhi-500胰島素(Insulin)無(wú)針頭注射釋藥系統(tǒng)（配有人和動(dòng)物胰島素10ml管形瓶）。單劑最多可釋出胰島素100單位中的70單位，可替代針筒或筆式注射器治療糖尿病患者。Mhi-500胰島素?zé)o針頭注射釋藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)是設(shè)計(jì)和測(cè)試運(yùn)行可靠，每種被測(cè)試產(chǎn)品超過(guò) 3,000次注射的設(shè)計(jì)使用期。在此釋藥系統(tǒng)內(nèi)胰島素只接觸到滅菌噴嘴的內(nèi)端。此裝置設(shè)計(jì)在任何一個(gè)正常注射部位左手或右手均容易使用。

生物噴射公司在美國(guó)上市了釋放胰島素的Vitajet 3 無(wú)針頭系統(tǒng)，但它不是其主要產(chǎn)品之一。更重要的一產(chǎn)品是Biojector 2000,采用二氧化碳噴射驅(qū)動(dòng)液體技術(shù)在皮下或肌肉水平釋放藥物。

粉末噴射制藥該公司的治療領(lǐng)域涉及糖尿病，局部疼痛和癌癥等。在釋放肽類和蛋白質(zhì)類藥物方面，已在降鈣素和胰島素兩個(gè)藥物的臨床前研究中獲得成功，與其他給藥途徑相比，粉末噴射劑中的蛋白質(zhì)類藥物更穩(wěn)定，且生物利用度有所提高。