第一篇：胰島素抵抗綜合征 演講稿

胰島素抵抗綜合征治療方案

前面同學介紹了胰島素抵抗綜合征的定義、特征、檢查等等，最后由我來介紹治療方案。胰島素抵抗綜合征的治療在于……具體措施為四個方面：……飲食中攝取較適當熱量、較高纖維素的飲食，有助于增進Ins 敏感性,減輕高Ins 血癥。適度的體力活動可增加能量消耗,防止體重增加,促進Glut4 的作用和葡萄糖的利用,增強Ins的效應。戒煙。最后，使用藥物是改善與治療IR的重要手段，1增加胰島素的敏感性；2 保護β細胞功能；3 預防動脈粥樣硬化形成；4 改善血管內皮功能；5 預防血栓。

磺酰脲類藥物是一種降糖藥，……它可以與胰島B細胞上的磺酰脲受體結合，阻滯與之相偶聯的KATP，阻止鉀外流，致使細胞膜去極化，增強電壓依賴性鈣通道開放，胞外鈣內流。胞內游離鈣濃度增加后，觸發(fā)胞吐作用及胰島素的釋放。常用藥物為……常見不良反應有胃腸不適，一些藥物如氯磺丙脲會引起中樞神經系統(tǒng)癥狀，也可以引起粒細胞減少和膽汁郁積性黃疸及肝損害，一般在服藥后1～2個月內發(fā)生。需定期檢查肝功能和血象。為減小副作用，新的藥物也在不斷研發(fā)，輕度腎損害患者首選藥物糖適平，不經腎臟排泄。

胰島素增敏劑的應用……

二甲雙胍是目前應用最廣泛的一種藥物，它是不刺激胰島素分泌的增敏劑?？筛纳埔葝u素敏感性并降低空腹血糖和餐后血糖，在改善IR的同時，還伴有降血壓的作用。為肥胖病人的一線治療藥或高胰島素血癥的2型糖尿病患者的首選藥物。作用機制：……

抗高血壓藥的應用：

噻唑烷二酮類藥物的應用：新近開發(fā)的一類有前途的Ins增敏劑。該類藥物化合物分子結構與磺酰脲類及雙胍類藥物相似,屬于噻唑烷-2, 4一二酮衍生物。目前已經開發(fā)的同類藥物有曲格列酮(troglita zone),噻格列酮(ciglita zine)等多種。…… ……

有關含黃酮類植物改善IR的研究頗多。藥理實驗證明，葛根素能抑制血小板聚集，有效降低血漿內皮素水平，能阻斷Β一腎上腺素受體，具有降壓、降低血液黏度，改善微循環(huán)作用。另外，葛根素可能是一種醛糖還原酶抑制藥，能抑制蛋白非酶性糖化。葛根素是一種良好的外源性氧自由基清除劑，并有降低血糖的作用。靜脈注射葛根總黃酮后，可使犬血壓下降，且呈劑量依賴性。天然存在的異黃酮化合物，如芒柄黃素、雞豆黃素、大豆黃素及其衍生物能顯著降低血中膽固醇和甘油三酯的含量。銀杏葉等含黃酮的中藥提取物通過調節(jié)血脂，穩(wěn)定患者的血糖，明顯抑制動脈粥樣硬化，繼而改善IR。

調脂化瘀方、糖腎膠囊、黃芪注射液等多種中藥方劑具有改善IR的作用。老年高血壓病且有IR的患者經益脈降壓膠囊治療后，血清胰島素水平明顯降低，胰島素敏感指數顯著升高，且優(yōu)于卡托普利的治療，其機制可能與降低血清TNF-ot水平有關。針箭顆粒在明顯降低自發(fā)性高血壓大鼠(sHR)尾動脈收縮壓和頸動脈收縮壓的同時，能夠明顯降低SHR空腹胰島素、總膽固醇、甘油三酯水平，升高HDL，輕度降低空腹血糖，從而改善SHR的IR狀態(tài)。

第二篇：胰島素抵抗及各種評估方法優(yōu)缺點比較

胰島素抵抗及其在臨床研究中的應用

李光偉作者單位:100029北京中日友好醫(yī)院

從理論上說胰島素抵抗很普遍,但實踐中判定胰島素抵抗并不容易,因為胰島素抵抗是指機體胰島素介導的葡萄糖代謝能力下降,而機體對葡萄糖的代謝不僅受靶組織對胰島素反應敏感程度(胰島素抵抗)的影響,而且受機體產生胰島素量(β細胞分泌功能)的影響。換言之,即胰島素敏感性不變的情況下,只有那些能“排除”胰島素缺乏影響的測定葡萄糖代謝能力的方法,才能準確地評估真實的胰島素敏感性。令人遺憾的是目前文獻中評估胰島素敏感性的方法中能“糾正”或“排除”胰島素缺乏“干擾”的能力相差懸殊,加上胰島素測定方法精確性和可重復性的限制,實用價值也不盡相同。

本文對常用的幾種胰島素敏感性評估方法的優(yōu)點及局限性作一介紹,僅供參考。

一、評估胰島素敏感性的方法

1.幾種復雜的胰島素敏感性測定1)正常血糖胰島素鉗夾技術(下稱正糖鉗或ｃｌａｍｐ):這一技術由ｄｅｆｒｏｎｚｏ1979年創(chuàng)立,經同時靜脈輸入胰島素和葡萄糖,使體內胰島素達某種特殊濃度(糾正胰島素缺乏)。同時調整葡萄糖輸入速度使血葡萄糖水平穩(wěn)定在4.48～5.04ｍｍｏｌ/ｌ,頻繁取血測定血糖及胰島素濃度2小時,計算穩(wěn)態(tài)情況下單位體表面積(或每公斤代謝體重)每分鐘代謝葡萄糖的量。這是目前世界上公認的測定機體胰島素抵抗的“金標準”。血漿胰島素濃度接近100μｕ/ｍｌ時維持正常血糖所需的外源葡萄糖不足150ｍｇ?ｍ-2?ｍｉｎ-1時為胰島素抵抗。它以同時輸入外源胰島素及葡萄糖的方法避免了“內源性胰島素缺乏”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰島素耐量試驗中)對胰島素敏感性測定的影響,成為在糖耐量正常、糖耐量低減及糖尿病人群均可信賴的技術。任何其他胰島素敏感性評估方法都不能與之相比擬。但這種測定十分昂貴費時,在國外大型研究中心也只用于少量病例的研究。有些研究者為了節(jié)省時間和經費隨意延長血糖測定間隔時間,其研究結果的可靠性會大受影響。(2)微小模型(ｍｉｎｉｍａｌｍｏｄｅｌ)計算公式:這是另一較為公認的胰島素敏感性測定方法。該法需要取血32次,將血糖值輸入計算機數學模型中進行計算。這種方法在科研中應用較胰島素鉗夾技術更為廣泛。主要缺點是取血次數太多,且測定的胰島素敏感性受胰島素缺乏(即β細胞功能衰竭)的影響。與任何涉及靜脈葡萄糖耐量的胰島素敏感性測定法一樣,ｍｉｎｉｍａｌｍｏｄｅｌ需有足夠的內源性胰島素才能正確評價胰島素敏感性(ｓ1)。在胰島素分泌功能受損者中,是胰島素缺乏而非胰島素抵抗使糖清除率下降,此模型會低估胰島素敏感性。這一種缺點即使是在1986年增加甲磺丁脲(ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ)300～500ｍｇ注射后也不能克服。所以1990年又修正該法,給糖耐量正常者輸胰島素0.02ｕ/ｋｇ,給糖尿病患者輸0.05ｕ/ｋｇ試圖糾正在糖尿病患者中胰島素分泌不足對準確測定ｓ1的影響。但是不同的2型糖尿病患者胰島素缺乏程度不同,一律給予0.05ｕ/ｋｇ的劑量似欠合理。關于取血次數,1993年以來人們進行了多種嘗試,減少為22點,14點,13點,12點的試驗。結果顯示取血次數低于14個點時所測定的ｓ1與胰島素鉗夾技術測定的ｍ值(胰島素敏感性指標,每分鐘代謝每公斤體重胰島素介導的葡萄糖代謝率)相關性在2型糖尿病明顯變弱。結果是這種減少次數的模型僅能適用于非糖尿病人群,常規(guī)用于糖尿病人群前需進一步研究。微小模型及ｃｌａｍｐ技術都因復雜、費時、價格貴,在群體研究中較難使用,必然要在某些領域讓位于一些較為簡便、經濟的評估方法。這就是為什么近20年來有近20種指數陸續(xù)顯露頭角的原因。

2.幾種簡單的胰島素敏感性指數1)空腹血胰島素:在非糖尿病人群空腹血胰島素是很好的胰島素抵抗指數,它與ｃｌａｍｐ測定ｍ值密切相關,相關系數0.7～0.8,曾應用于國外許多著名的研究,為學者們廣泛接受。而在糖尿病人群,因有胰島素分泌缺乏,此時降低了的空腹血胰島素水平已不再能代表機體的胰島素抵抗情況。(2)空腹血糖(ｆｐｇ)/空腹胰島素(ｆｉｎｓ)比值及ｏｇｔｔ血糖曲線下面積/胰島素曲線下面積比值:美國著名糖尿病專家ｃａｒｏ著

文評價目前世界上流行的胰島素敏感性檢測方法時稱,在葡萄糖耐量試驗中以葡萄糖及胰島素曲線下面積比值可測定胰島素敏感性。空腹血糖濃度依賴于肝葡萄糖釋放率,而后者又受胰島素濃度調節(jié),故可認為空腹血糖/空腹胰島素比值可作為最簡單的胰島素抵抗指標,并進一步指出ｆｐｇ(ｍｇ/ｄｌ)/ｆｉｎｓ(μｕ/ｍｌ)值低于6是肥胖、糖耐量低減和胰島素抵抗綜合癥的特征。ｃａｒｏ指出使用ｆｐｇ/ｆｉｎｓ做胰島素敏感性指數的某些限制:它不能用于β細胞胰島素分泌功能有缺陷的病例,如糖尿病患者。我們以往的研究也證明ｆｐｇ/ｆｉｎｓ比值在2型糖尿病人群中并不相關,即使是在非糖尿病人群中,使用這一“比值”來判定胰島素敏感性在很多情況下它會作出錯誤的判斷。例如:以較高的ｆｉｎｓ水平維持高的ｆｐｇ水平者的胰島素敏感性較差,ｆｐｇ/ｆｉｎｓ=60/10的個體應較ｆｐｇ/ｆｉｎｓ為120/20或180/30的個體胰島素敏感性高。然而該比值所判定的這三個個體的胰島素敏感性卻相等,因為他們的ｆｐｇ/ｆｉｎｓ都是6。表明它不是一個可靠的評定機體胰島素敏感性的指數,國外文獻中近年也不再用這一指數。使用ｏｇｔｔ血糖及胰島素曲線下面積比值,來評估胰島素敏感性與使用空腹血糖與胰島素比值有相似的缺陷。(3)穩(wěn)態(tài)模型(ｈｏｍａｍｏｄｅｌ)的胰島素抵抗指數(ｈｏｍａｉｒ):ｈｏｍａ模型是基于血糖和胰島素在不同器官(包括胰腺、肝和周圍組織)的相互影響而建立的數學模型,該模型僅用空腹血糖和胰島素值就能評估機體的胰島素抵抗(ｈｏｍａｉｒ)和β細胞功能(ｈｏｍａｉｓ):ｈｏｍａｉｒ=ｆｉｎｓ/22.5ｅ-ｌｎｆｐｇ,ｈｏｍａｉｓ=20×ｆｉｎｓ/(ｆｐｇ-3.5),其中胰島素為μｕ/ｍｌ,葡萄糖ｍｍｏｌ/ｌ。ｈｏｍａｉｒ、胰島素敏感性(ｉｓ)指數因僅涉及空腹狀態(tài)下血糖和胰島素值,操作簡單、價格便宜對患者幾乎無損傷而受廣泛歡迎。但由于最初報告的某些缺陷,這兩個指數一度被冷落,未能在許多研究中應用。最重要的問題是:①作者僅在很小的樣本(ｎｇｔ12例,2型ｄｍ11例)中做了與ｃｌａｍｐ資料的相關分析。②公式表達形成式復雜,難于理解其物理意義。1996年ｈａｆｆｎｅｒ將原表達式改換為ｆｐｇ×ｆｉｎｓ/22.5并取其自然對數值,應用于大量病例的前瞻性研究,但仍始終局限于非糖尿病人群,因為作者擔心在糖尿病人群中常規(guī)ｒｉａ法測定的胰島素內含有過多的胰島素原(ｐｒｏｉｎｓｕｌｉｎ)會使結果出現偏差。而在ｎｇｔ和ｉｇｔ人群空腹胰島素中胰島素原僅占7%和9%,即90%仍為真胰島素,故ｈｏｍａｉｒ在此人群中評估結果是可靠的。1990年ｅｍｏｔｏ等在磺脲類藥治療和單純飲食治療的數量較多的2型ｄｍ中分析了ｈｏｍａｉｒ與ｃｌａｍｐｉｒ的相關性,結果發(fā)現在這兩組糖尿病人ｈｏｍａｉｒ對數轉換值與ｃｌａｍｐｉｒ密切相關(ｒ=-0.73)。45例2型ｄｍ在兩周內做ｈｏｍａｉｒ重復測定,兩次測定變異率11.7%,相關系數=0.958從而認為ｈｏｍａｉｒ在2型ｄｍ也是可用的。并得到一回歸方程:ｃｌａｍｐｉｒ=14.876-0.059×年齡-0.243×ｂｍｉ-5.564×ｌｏｇｈｏｍａｉｒ。2000年意大利學者ｂｏｎａｒａ等報告ｈｏｍａｉｒｃｖ為11.2%～13.8%它與ｃｌａｍｐｉｒ的相關系數在男性為-0.800,女性為-0.796,<50歲者為-0.830,≥50歲者為-0.800,ｂｍｉ<27者為-0.800,ｂｍｉ≥27者為-0.765,非糖尿病患者為-0.745,糖尿病患者為-0.695,認為若測定真胰島素,這一公式適用于各類人群。關于ｈｏｍａｍｏｄｅｌ中這一對簡單的胰島素抵抗及β細胞功能指數的應用價值近年來的評論主要有如下幾點:①在病例較多的情況下它與ｃｌａｍｐ測定的結果有很好的相關性。②這種良好的相關性甚至在糖尿病人群也存在。③ｈｏｍａｉｒ對數轉換值比原始值更可靠。④調整ｈｏｍａｉｒ影響后,ｈｏｍａｉｓ也可用于臨床研究。⑤有關ｈｏｍａ的研究中有人用普通ｒｉａ法測定的胰島素,也包含有真胰島素?？梢灶A測ｈｏｍａｉｒ將會在更廣泛的領域內使用。ｈｏｍａｉｓ的缺點是使一部分病人的β細胞功能被評定為“負值”而不得不從分析中刪除。(4)空腹血糖與胰島素乘積的倒數〔ｉａｉ=1/(ｆｐｇ×ｆｉｎｓ)〕:1/(ｆｐｇ×ｆｉｎｓ)系我們與美國ｎｉｈ的糖尿病流行病學家ｂｅｎｎｅｔｔ于1993年共同提出,其所依據的基本原理為:從生理學角度看胰島素是目前已知的唯一負性調整血糖的激素,其降糖作用的發(fā)揮有賴于機體的胰島素敏感性。在清晨空腹狀態(tài)

下,血糖、胰島素和組織胰島素敏感性間達到穩(wěn)定平衡:血漿胰島素及組織胰島素敏感性都與血糖呈負相關,為敘述簡便,寫做:ｆｐｇ=ｋ×1/(ｆｉｎｓ×ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ)(ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ為組織胰島素敏感性)。在評估相對胰島素敏感性時平衡常數ｋ可略去,得出ｆｐｇ=1/(ｆｉｎｓ×ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ),由此可轉換為ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ=1/(ｆｉｎｓ×ｆｐｇ),此值為非正態(tài)分布,故計算時取其自然對數。我們用美國兩個種族320例胰島素鉗夾(ｃｌａｍｐ)技術研究的資料證實:以上述公式評估的胰島素敏感性與ｃｌａｍｐ測定的胰島素介導的葡萄糖代謝率(ｍ,ｍｇ?ｋｇ-1?ｍｉｎ-1)高度顯著相關。在糖耐量正常、糖耐量低減和2型糖尿病人群與ｃｌａｍｐ測定的胰島素敏感性的相關系數,分別為-0.78(ｎ=150),-0.71(ｎ=62),-0.71(ｎ=29),這種情況與六年后日本學者ｅｍｏｔｏ的報告從方法學到結果完全一致。ｈｏｍａｍｏｄｅｌ公式1985年首次發(fā)表時使用的胰島素抵抗公式為ｆｉｎｓ/22.5ｅ-ｌｎｆｐｇ這一形式,1995年改為(ｆｉｎｓ×ｆｐｇ)/22.5。與我們1993年提出的敏感性公式ｌ/(ｆｐｇ×ｆｉｎｓ)極為相似。在統(tǒng)計分析中這兩種公式顯然會得出十分相似的結果。(5)胰島素耐量試驗:由ｒｅａｖｅｎ于1993年提出,具體做法是靜脈注射胰島素,測定注射胰島素后30～40分鐘血中葡萄糖下降率。因屢次發(fā)生低血糖、低血糖的反調節(jié)使血糖下降幅度減少,其結果與ｃｌａ

第三篇：胰島素

胰島素制劑研究最新進展

姓名：劉玉 學號：2011311830 目前我國胰島素市場規(guī)模約4億元，年均增長率為24.4%。近年來，胰島素制劑的研發(fā)越來越受國內外醫(yī)藥界的關注，并在肺部給藥、口腔給藥和無針頭注射給藥等取得了令人矚目的進展。1 肺部給藥

通過肺部給藥有效地釋放大分子藥物，這些藥物可到達肺深部的肺泡，在此可被迅速吸收進入血液循環(huán)。肺部釋藥具有下述特點： 1）劑量均勻性和可重復性； 2）可攜帶性和使用方便； 3）可靈活地調節(jié)劑量； 4）藥物在室溫儲存穩(wěn)定；

5）初始接觸肺部體液的藥劑溶解迅速。1.1 Exubera胰島素釋藥系統(tǒng)

Nektar Therapeutics公司/輝瑞公司/安萬特公司的胰島素吸入劑Exubera已在歐洲申請上市。Bespak公司新近完成了Exubera釋藥器具的工業(yè)化生產。人們廣泛認為此產品可成為首個獲準上市的非注射胰島素制劑，由于要確定產品對肺部作用的附加安全性研究延緩了開發(fā)的進度。Exubera系一作用快的胰島素干粉吸入劑，正在研究用于I型和II型糖尿病的治療。Nektar Therapeutics公司的科學家開拓吸入胰島素I期臨床，而后轉讓此技術供進一步開發(fā)和商業(yè)化生產。

迄今，在全世界臨床研究中2000多人使用了Exubera，其中一些人使用長達5年。III期臨床研究顯示，Exubera降低糖尿病患者血糖的療效可與胰島素注射相媲美，優(yōu)于口服。在一項298例患者參加的Ⅲ期臨床研究中，Exubera加口服抗糖尿病藥、單獨使用Exubera和單獨口服抗糖尿病藥3個月后產生<8%的HbA1c濃度分別為84%、56%和19%；<7%的HbA1c濃度分別為31%、17%和1%。在一對334例I型糖尿病患者6個月的III期臨床研究中，餐前使用Exubera，晚上注射緩釋胰島素，形成的HbA1c濃度為7.9%,每日多次注射胰島素的對照組為7.7%。在一對309例口服藥物治療無效的2型糖尿病患者III期臨床研究中，單獨使用Exubera、Exubera加口服胰島素和單獨口服胰島素，形成的HbA1c濃度分別為7.9%、7.3%和9.1%(基礎濃度為9.3%)。

輝瑞公司與安萬特公司達成共同開發(fā)、共同銷售和共同生產胰島素吸入劑的全球合作協議。Nektar公司提供胰島素細粉供吸入器使用。

Exubera注重釋藥的安全性，不使用滲透促進劑，這是由于它會破壞細胞膜。然而，肺部給藥長期的安全性尚有待進一步驗證。Nektar公司的肺部釋藥技術創(chuàng)造了細小氣動力學藥物顆粒，大分子和小分子藥物均能深入肺部。此技術調節(jié)大體積粉末性質，包括幾何形狀的粒徑及其分布，粒子密度，形態(tài)學，表面粗糙度和表面能。

正在研發(fā)中的肺部胰島素給藥產品還有Alkermes公司/禮來公司的AIR肺部釋藥產品，Aradigm公司/ Novo Nordisk公司的AERx肺部釋藥產品，Kos制藥公司的胰島素吸入劑，Baxter公司的ProMaxx胰島素微球肺部吸入劑，百時美施貴寶公司和Qdose公司的胰島素吸入劑等，各公司對非注射胰島素制劑展開了激烈的競爭（表1）。

表1開發(fā)非注射胰島素的公司及其產品 開發(fā)商 合作者 釋藥途經 進展

Nektar 輝瑞/艾文蒂斯 肺部 III期臨床

Aradigm Novo Nordisk 肺部 III期臨床

湖北華工生化工程有限公司 － 口腔 III期臨床

Generex口服 II期臨床

Nobex透皮 IIa期臨床

Kos透皮 I期臨床

Bentley 鼻腔 I期臨床

Baxter口服 臨床前

NovaDel-舌下噴霧 臨床前 1.2 AERx胰島素糖尿病治療系統(tǒng)

Aradigm公司擁有多項涉及肺部釋藥技術的美國專利，覆蓋在吸入啟動系統(tǒng)中控制胰島素釋出的方法（US 5,392,768），涉及自標準定量氣霧劑罐內最佳化釋藥的SmartMist哮喘治療系統(tǒng)(US 5,394,866)，涉及自微劑量指示器MDI氣霧劑罐內最佳化釋藥的方法(US 5,392,768)和AERxx肺部胰島素釋放系統(tǒng)“控制呼吸”技術(US 5,672,581)。

AERx胰島素糖尿病治療系統(tǒng)將人胰島素液體氣霧劑釋至肺深部供全身性吸收。該系統(tǒng)產生氣霧劑細液滴（平均氣動力學直徑約為2～3μm）,自數以百計激光打的孔經一噴嘴噴出。吸入的胰島素起效非?？?。

在12周多中心II期臨床研究中，107例II型糖尿病患者胰島素吸入給藥或注射給藥。臨進食前以AERx吸入胰島素，餐前30min注射胰島素。此外，臨睡前以此兩種方法給與胰島素。12周末，兩組長期控制血糖無顯著差異。然而，禁食的血糖濃度吸入胰島素組明顯較低。不良反應兩組相似，無重大安全問題。在奧地利18例I型糖尿病患者進行的IIa期臨床研究中，以AERx系統(tǒng)釋放4劑胰島素，顯示劑量-療效的相關性，而且吸收和起效勻較皮下注射快。在一對45例非糖尿病不吸煙病人采用AERx系統(tǒng)的II期臨床研究中，患有輕至中度慢性哮喘病人中的17人顯示很少吸收胰島素，因而降血糖的作用也很小。用藥后，肺功能未發(fā)現明顯的改變，Aradigm公司的合作伙伴諾Novo Nordisk公司正在奧地利和新西蘭對300例I型和II型糖尿病患者進行24月多中心III期臨床，將其與采用NovoRapid 一日3次皮下注射胰島素相比較。1.3 AIR肺部釋藥系統(tǒng)

Alkermes公司的AIR專利釋藥技術適于將藥物釋至肺部的干粉裝置。采用許多常用的輔料（如糖類，氨基酸和脂質）制成微粒，幾何粒徑為5～30μm，氣動力學粒徑為1～5μm。AIR的大幾何粒徑和小氣動力學粒徑較其他普通肺部給藥制劑具有許多優(yōu)點：在相同質量的情況下，大粒子所需分散力較小粒子小得多。此“易分散性”具有許多潛在的益處。

AIR顆粒的載藥量可小于1%或高達90%，導致每次噴出釋藥范圍為幾μg至幾十g。由于AIR粉末霧化不需乳糖載體顆粒和過量的粉末，故每次吸入的粉末可多達50mg，遠遠超過普通干粉吸入劑和定量吸入劑，AIR產品在臨床研究中顯示其良好的安全性和耐受性。1.4 K1-02-212重組胰島素吸入劑

Kos Pharmaceutical公司正在開發(fā)的K1-02-212重組胰島素吸入劑，用于治療II型糖尿病。它采用無輔料呼吸啟動的定量吸入劑。

在一項對12名健康志愿者進行的隨機研究中，胰島素噴5次（44.5U）、10次（89U）或15次（133.5U）生物利用度分別為31%、24％和27％。此胰島素吸入劑起效快，使用者耐受性好。1.5 Aerodose胰島素吸入劑

美國Aero Gen公司欲扮演肺部釋藥的重要角色，它擁有新穎的液體氣霧劑專利技術：小巧、輕便和無拋射劑霧化液體的氣霧劑。此電子控制液體氣霧劑給藥器被開發(fā)成2種特殊的產品，用于釋放生物技術新藥和呼吸系統(tǒng)老藥。Aerodose為單劑或多劑液體吸入劑，用于肺部釋放一系列呼吸系統(tǒng)藥物、蛋白質和肽類藥物。藉此系統(tǒng)，Aero Gen公司產品保持霧化藥物在呼吸范圍內逾80%，保證其在下呼吸道或肺深部沉積。由于其氣霧劑質優(yōu)和容易使用，使呼吸系統(tǒng)藥物可有效地替代目前的含拋射劑定量吸入劑。釋放大分子藥物優(yōu)于其他肺部釋藥新技術（如干粉吸入劑）：降低單位劑量費用、提高劑量重現性和蛋白質穩(wěn)定性。病人在任何時間任何地點可舒適地服用胰島素。2 口腔給藥 2.1 Oralin頰用噴霧劑

開發(fā)胰島素非注射制劑的競爭日趨白熱化，糖尿病治療藥物市場銷售額領先者之一的禮來公司，選擇加拿大Generex Biotechnology公司來幫助其開發(fā)口腔噴霧劑。

盡管Valentis公司和Flemington公司亦已宣稱它們合作開發(fā)胰島素舌下噴霧劑，但基因Generex Biotechnology公司堅信其產品是世界上第一個胰島素頰用噴霧劑。

1999年初，Generex Biotechnology公司的胰島素頰用制劑已在美國和加拿大進行臨床研究，2000年在英國進行臨床研究，包括使用手持氣霧劑應用裝置RapidMist。此產品在美國和加拿大進行了II期臨床研究。Generex Biotechnology公司稱，初步臨床結果顯示此噴霧劑(Oralin)可像注射胰島素那樣控制餐后高血糖，且可提高胰島素血濃度。

禮來公司擁有Generex Biotechnology公司胰島素頰用制劑的全世界專利權，將進行臨床研究，按常規(guī)申請上市和全球銷售此產品。協議認可禮來公司的頰腔潛在釋藥和采用Generex Biotechnology公司的RapidMist技術釋放一系列大分子藥物產品。胰島素頰用制劑系Generex Biotechnology公司的首個產品。2004年1月，Generex Biotechnology公司指定生命科學公司Kinexun公司著手進行Oralin關鍵的III期臨床研究。Kinexun公司正在設置新的臨床和管理部門，建立臨床和管理專家隊伍以幫助Generex Biotechnology公司以頰用釋藥技術系統(tǒng)平臺在全球開發(fā)和申報Oralin和其它藥物制劑。此專家隊伍將幫Oralin完成IIb期臨床研究，開始III期臨床。

Oralin正在對I型糖尿病進行IIb期臨床研究，2005年開始更多的病人和時間更長的III期臨床研究。

Oralin采用Generex Biotechnology公司的RapidMist釋藥技術制備的。噴霧時快速將氣體樣物質噴入口腔，有味覺但病人可接受。由于其作用快，Oralin不產生低血糖癥。然而，某些病人需要多次噴（多于6次）方能獲得Oralin最佳劑量，此意味著病人可以餐前使用一半劑量，餐后使用另一半劑量，正在開發(fā)胰島素口腔用藥制劑的其他公司還有Cortecs公司（其產品Macrulin進行II期臨床研究，該公司正在尋找進一步開發(fā)的合作伙伴）、瓦倫蒂斯公司和NovaDel（原名弗萊明頓公司）。NovaDel公司正在采用其12R釋藥技術開發(fā)胰島素舌下噴霧劑。Valentis公司的全資子公司PolyMasc Pharmaceuticals公司正在開發(fā)預處理的胰島素來評價NovaDel公司此產品給藥的舌下速釋噴霧系統(tǒng)，該公司將尋找進一步開發(fā)此產品的合作伙伴。

NovaDel公司認為，PolyMasc Pharmaceuticals公司的protoMASC技術較正在開發(fā)的其他產品釋放胰島素快而有效，用藥劑量僅為正在開發(fā)的其他胰島素舌下噴霧劑的1/6，且數分鐘內即可降低葡萄糖血濃度。PolyMasc Pharmaceuticals公司的技術可使藥物免遭降解、免疫系統(tǒng)破壞而保留其完整的生物活性。

2.2 舒臨胰島素口腔噴霧劑

湖北華工生化工程有限公司研究開發(fā)的 “舒臨胰島素口腔噴霧劑”經國家食品藥品監(jiān)督管理局批準正在全國10大城市16家權威醫(yī)院進行III期臨床研究。該公司在生產工藝研究上已進入了中試階段，并積極為產業(yè)生產作好一切準備。3 口服給藥

口服胰島素可能是醫(yī)療上和臨床上最佳給藥途經。其他給藥途經是將胰島素釋至周圍血液循環(huán)中，不同于胰腺將胰島素經門靜脈釋至血流的自然途經。長期來人們一直認為，口服胰島素要通過腸壁進入門腔靜脈是一項艱巨的挑戰(zhàn)，但其在臨床上和商業(yè)上具有巨大的潛力。門靜脈與周圍血管胰島素血濃度比為5:1（注射約為0.75:1）,據此人們認為口服胰島素可更好地激活肝臟參與葡萄糖的代謝。3.1 HIM-2口服制劑

Nobex公司正在開發(fā)治療II型糖尿病的己基胰島素單一聚合物（HIM-2）口服制劑，可重復胰腺自然產生的初始大量釋出胰島素：餐前口服制劑膳后控制血糖和臨睡前給藥控制整晚和清晨空腹的血糖過多。將來，I型糖尿病患者亦可采用胰島素口服制劑與基本的胰島素制劑結合完全控制膳后血糖濃度。HIM-2含有助于胰島素分子吸收和增強釋放的聚乙二醇和脂質聚合物。

諾貝克斯公司目前在美國進行的口服胰島素II期臨床研究顯示：胰島素吸收迅速，Cmax出現在30min內。劑量-反應曲線（胰島素血濃度與血中葡萄糖濃度降低）可重復，與皮下注射胰島素等價。對I型和II型糖尿病患者給與單劑和3日12劑口服胰島素呈劑量依賴性降低禁食血糖和控制膳后血糖。動物毒性試驗和臨床研究未出現安全性問題和未預測的不良反應。3.2 Emisphere口服胰島素

Emisphere Technology公司的口服胰島素維持II型糖尿病患者早期階段的血糖控制。此產品病人耐受性好，不會發(fā)生注射胰島素引起的低血糖。在13例病人研究中，受試者服用2片（300IU/160mg）或安慰劑（Emisphere無藥釋放系統(tǒng)200mg）1日4次，3餐前和臨睡前10min服用，療程為2周。服用Emisphere口服胰島素的病人顯示關鍵試驗參數得到改善。此試驗尚不能充分顯示其統(tǒng)計上意義，需較大的樣本來評價。4 鼻腔給藥

Bently Pharmaceuticals公司的專利胰島素鼻腔給藥制劑對志愿者的I期臨床研究顯示有療效。該公司正采用其CPE-215釋藥技術研發(fā)胰島素噴霧制劑。CPE-215釋藥技術增強藥物透過皮膚、口腔、鼻腔、陰道和眼內粘膜的吸收。此技術可應用于多種藥物劑型和制劑產品，如乳膏、軟膏、凝膠、溶液劑、洗劑、噴霧劑或貼片等。已有文獻記載CPE-215作為食品添加劑和芳香劑對人是安全的，作為藥物釋藥增強劑在臨床前研究中進一步證明其安全性。在胰島素研究中，志愿者接受胰島素鼻腔噴霧多達4次，給藥后10min內血中胰島素濃度升高，血藥達峰約在20min，約40min回落至給藥前的濃度。5 透皮釋藥

5.1 胰島素透皮貼片 5.1.1 ViaDerm透皮釋藥系統(tǒng)

透皮（TransDermics）公司是正在開發(fā)透皮釋藥新方法的以色列生物技術公司。該公司已成功地完成胰島素透皮貼片的I期臨床研究，正在對43例I型糖尿病患者進行IIa期臨床研究。該公司的透皮釋藥技術突破，其獨特的優(yōu)點是：適用于不同性質的大小分子藥物，可釋放相對較大量的藥物。ViaDerm透皮釋藥系統(tǒng)顯著降低胰島素用藥后的低血糖的發(fā)生率和嚴重度，必要時可中止給藥（撕去貼片即可）。

4.1.2 PassPort system透皮釋藥系統(tǒng)

Altea Therapeutics公司開發(fā)的PassPort system透皮釋藥系統(tǒng)，呈現了設計皮膚貼片釋放肽類、蛋白質類和小分子藥物、基因和疫苗的先進技術。該系統(tǒng)采用溫和的脈沖能量來促進藥物透皮釋放。它由含藥的多層薄膜組成，使用時貼于皮膚上，再用可反復使用裝有電池的手持激活器輕輕給與脈沖能量。其特點是可增加藥物的療效、安全性和病人的順應性；可控制和劑量準確地釋藥；無痛，使用方便；消除使用和處置針頭的缺點。

PassPort system正在美國進行釋放胰島素I期臨床研究。結果顯示皮膚經能量脈沖形成微孔后可采用被動和主動轉運釋放藥物。5.2 微針釋藥

美國佐治亞技術大學的科研人員正在開發(fā)可靶向皮膚特定層的微觀注射釋藥方法。此結合皮下注射器與透皮貼片優(yōu)點的新穎雙重釋藥方法，由數十至數百枚中空顯微針（簡稱微針）組成的1～2cm2的透皮貼片，貼于皮膚可增加藥物的滲透性。100～1000μm長的微針列陣，刺穿皮膚最外層，使微量級藥物進入體內。微針比人頭發(fā)直徑還細，具有足以刺穿角質層的長度。但其不刺激較深組織內的神經，故無疼痛。將微針與電子控制的微泵連接可按釋藥程序快速釋藥，此微型泵包括可讓病人或醫(yī)務人員控制釋藥劑量的界面。此種釋藥方法最主要的優(yōu)點是微針和微型泵任何時間均置在體外。而采用傳統(tǒng)釋藥方法一旦藥物進入體內就非常難控制，此種微針釋藥新技術在病人接受治療時可定時釋藥和調節(jié)藥物劑量，尤其是調節(jié)胰島素或鎮(zhèn)痛藥劑量大小特別有效。

胰島素口服后會在胃腸道降解，肝臟的首過作用需要劑量大，安全性和難以達到穩(wěn)定的有效血濃度限制其口服用藥；每天注射給藥，疼痛給病人帶來了痛苦；普通透皮釋藥系統(tǒng)受阻于皮表的角質層。列陣的微針有助于藥物穿過皮膚外層進入真皮內的毛細血管。輕壓這些微針可無痛地刺入皮膚，并可多次刺入皮膚而不損壞。微針使用10s后移去皮膚滲透性增加10000倍，1h滲透性增加25000倍。

1)微針與微型傳感器和微型驅動器相結合可精密釋藥；

2）中空微針可抽吸供化驗使用的微量體液，如血糖測定，隨后提供微升容積的胰島素或其他治療藥物。5.3 粉末噴射給藥系統(tǒng)

粉末噴射給藥系統(tǒng)的釋藥原理與劑型特點是采用經皮釋藥的粉末噴射手持器具，利用氦氣噴射將藥物粉末瞬時加速至每秒750米，經皮膚細胞進入體內。無針頭粉末注射器可控制釋藥深度，且可將抗原物質直接釋放至表皮內，這點傳統(tǒng)的針頭注射是難以辦到的。如在表皮與真皮結合處含抗原的細胞靶位應用疫苗，前者可產生很強的免疫反應。2003年初，醫(yī)藥家庭公司（The Medical House PLC）已在奧地利、英國、丹麥、芬蘭、法國、德國、希臘、愛爾蘭和意大利等30多個國家銷售新穎的Mhi-500胰島素(Insulin)無針頭注射釋藥系統(tǒng)（配有人和動物胰島素10ml管形瓶）。單劑最多可釋出胰島素100單位中的70單位，可替代針筒或筆式注射器治療糖尿病患者。Mhi-500胰島素無針頭注射釋藥系統(tǒng)的優(yōu)點是設計和測試運行可靠，每種被測試產品超過 3,000次注射的設計使用期。在此釋藥系統(tǒng)內胰島素只接觸到滅菌噴嘴的內端。此裝置設計在任何一個正常注射部位左手或右手均容易使用。

生物噴射公司在美國上市了釋放胰島素的Vitajet 3 無針頭系統(tǒng)，但它不是其主要產品之一。更重要的一產品是Biojector 2000,采用二氧化碳噴射驅動液體技術在皮下或肌肉水平釋放藥物。

粉末噴射制藥該公司的治療領域涉及糖尿病，局部疼痛和癌癥等。在釋放肽類和蛋白質類藥物方面，已在降鈣素和胰島素兩個藥物的臨床前研究中獲得成功，與其他給藥途徑相比，粉末噴射劑中的蛋白質類藥物更穩(wěn)定，且生物利用度有所提高。

第四篇：抵抗抵抗觀后感

抵抗抵抗觀后感

篇一：勿忘國恥——《抵抗!抵抗!》觀后感

《抵抗!抵抗!》，兩個大大的感嘆號重重地打在了我的心上，我懷著沉重的心情觀閱了這一描述中國慘痛歷史的電影。

電影展示了“九一八事變”中令人震撼的一幅歷史畫面：兇殘的日軍對東北三省虎視眈眈，于1931年9月18日夜晚突襲了北大營，東北軍因此全線撤退，而這樣卻等于將沈陽拱手讓出。在這最危急的時候，東北邊防軍第七旅旅長黃顯聲臨危受命，出任警察大隊長，毅然決定誓死保衛(wèi)奉天城，盡最大力量保護官員、百姓安全轉移，進行了一場三天三夜的慘烈的肉搏戰(zhàn)，最終成功突圍。

而這，也只是國恥“九一八事變”中的一小部分。在那天，日本關東軍點燃了東北戰(zhàn)爭的導火索，炸毀了南滿鐵路的一段路軌，并嫁禍給中國東北軍，說是中國東北軍炸毀了鐵路，要為日本討個“公道”。于是，他們以這個事件為借口，在沈陽柳條湖附近襲擊了中國東北軍北大營，最終占領了東北三省。

迄今“九一八事變”已過去了整整82年，自1949年10月1日建國以來，我們的中國迅速崛起，中華人民奮發(fā)圖強，創(chuàng)造了一個又一個震驚全世界的奇跡。國家為了讓我們銘記這段歷史，在每年9月18日早上9點18分在全國各地都會響起防空警報，但令我失望并且憤怒的是，一些人竟將“九一八”美化為“就要發(fā)”的“吉日”，當我們靜靜聽著防空警報，回憶歷史以求奮發(fā)圖強報效祖國之時，耳邊竟響起了代表喜慶的爆竹聲，我其實很想去問問，難道就沒有一點羞恥之心嗎?

再次翻開這段塵封的血淚史，扣心自問，我們能忘記它嗎?當然，并不是說現在去和日本“決一死戰(zhàn)”，而是這一段歷史應該讓我們堅定中華民族偉大復興的信念，應該永遠代表一句警戒我們的話語：“落后就要挨打，毋忘國恥，振興中華?！?/p>

篇二：《抵抗！抵抗！》回想

昨晚，步出書房活動筋骨，隨手打開電視，但見一片硝煙鐵血，細覷之，《抵抗 抵抗》正在熱播。感覺，這樣的片子好久沒見了，重溫“地無分南北，人無分老幼，四萬萬同胞同御外侮”的悲壯，頓時血脈賁張。聽老人說，我的叔伯祖父在南京淪陷時，為某警署警長，炮聲隆隆里，雙手各提一支駁殼槍，堅拒了叔伯祖母逃離南京同回江北的哭求，說“寧要陣前死，絕不陣后亡”，還說“打死一個鬼子夠本，打死兩個賺一個”。

電影《抵抗 抵抗》描寫了1931年9月18日夜日軍突襲北大營、東北軍全線撤退，沈陽市警察局長黃顯聲拉起抵抗大旗，率眾抵抗日軍侵略，保護官員、百姓安全轉移，與日寇激戰(zhàn)三天三夜的英勇事跡。

抵抗!抵抗!》向觀眾展示了令人們?yōu)橹鸷车囊环鶜v史畫面：1931年9月18日夜，日軍突襲北大營，國民黨東北軍全線撤退將沈陽城拱手讓出。面對如此危急時刻，時任遼寧省警務處長、沈陽市警察局長的黃顯聲毅然拉起抵抗大旗，下令XX余名警察誓死保衛(wèi)沈陽城，盡最大力量轉移國有資產，保護地方官員和百姓安全轉移。這是一場三天三夜的肉搏戰(zhàn)，場面十分慘烈。日軍在不抵抗的東北軍面前得了手，可是在沈陽警察的抵抗面前卻頻頻受挫。19日夜，一紙共產黨關于日軍進攻東北真相的宣言書更是震驚了參加抵抗的每一個中國人，共產黨員、沈城警察、民眾相繼站出來，通過不同程度的抵抗給日軍造成巨大的壓力。于是日軍下令，全力剿殺沈陽城內的抵抗分子。炮火轟鳴，黃顯聲在成功轉移國家物資后帶隊突圍，冒著日軍猛烈的火力最終成功突圍。到錦州后，他將部隊改編為“遼寧抗日義勇軍”，并先后收編各地抗日武裝，共編成二十余路義勇軍部隊，從此，抗日的烽火在東北的黑土地上熊熊燃燒??

黃顯聲，生于1896年12月18日，滿族，遼寧省岫巖人。1921年考入東三省陸軍講武堂第三期炮兵科，翌年畢業(yè)后在東北軍服役。1930年春得張學良重用，升任遼寧省警務處長兼沈陽市警察局長?！熬?一八”事變中，他毅然打響了沈陽人民抗日第一槍，是東北義勇軍的締造者之一。黃顯聲是東北軍中最先接受我黨領導的高級將領，并于1936年8月秘密加入中國共產黨。西安事變后被蔣介石國民政府扣押在重慶“白公館”，曾擔任“小蘿卜頭”的老師，1949年11月27日，黃顯聲將軍被國民黨特務殺害。

電影制片人滕有為說，拍攝這部電影就是要讓民眾銘記“九一八”，了解當年中國人是如何浴血奮戰(zhàn)抗擊外侮的?！耙徊繗v史電影就是一本教科書?！鄙蜿柎髮W學生于坤說，通過電影了解到更為生動的歷史，年輕人也更容易接受。

第五篇：抵抗!觀后感

翠楓學校 六（1）班 吳詩欣

觀《抵抗！抵抗！》觀后感

為了紀念九一八事變，全校統(tǒng)一觀看愛國影片——《抵抗！抵抗！》，令我有很大的感觸！

這部電影講的是：一九三一年九月十八日夜，日軍突襲北大營，東北軍全線撤退，將奉天城拱手讓出。面對此危急時刻，遼寧省警務處長黃顯聲毅然拉起抵抗大旗，保衛(wèi)奉天城，盡最大力量轉移國有資產，保護官員、百姓安全轉移，一場三天三夜的博弈戰(zhàn)，慘烈開場。日軍對警察的抵抗毫無準備，頻頻受挫。十九日夜，一紙共產黨關于日軍進攻東北真相的宣言書更是震驚了他們，共產黨、警察、民眾相繼站出抵抗，給日軍造成了巨大的壓力。于是日軍下令，全力剿殺抵抗分子。炮火轟鳴，黃顯聲成功轉移國家物資后帶隊突圍，日軍火力猛烈，黃警鐘帶人強攻城門，最終成功突圍，到錦州后，他成立“遼寧抗日義勇軍”。在他的影響之下，各地紛紛舉起義勇軍的大旗，抗日的戰(zhàn)火在東北的黑土地上熊熊燃燒。

我認為，一部分中國人民是軟弱的，為什么在日本鬼子侵略我們國家時不敢抵抗？竟然連政府也同意了，這著實使我氣憤。“國家有難，匹夫有責?！闭f得好好的，可為什么在要殺敵時卻打起了退堂鼓，我知道了，是怕死，可這是我們中國人的男人本色嗎？“倭寇驅盡日，我兒還家時。上馬殺敵，方顯男人本色?！边@股熱血，這股正義哪去了！我最喜歡黃顯聲，因為他正義，哪怕只有這么弱小的力量，也不怕日本人，頑強抵抗。雖然他沒有戰(zhàn)勝小日本，但他發(fā)誓他以后一定會搶回沈陽這塊寶地。我們中國就是缺少黃顯聲這樣的人物，否則我們也不會被日本欺凌，欺占，我想說：“我敬佩你，黃顯聲。

而如今的釣魚島事件，令全國人民對日本鬼子同仇敵愾，他們如此猖狂的行為是要付出代價的。中國人民對釣魚島事件的愛國表現既讓我高興又讓我擔憂。高興的是全國上下團結一致，如此的堅定愛國，讓日本鬼子底氣不足。擔憂的是部分群眾不理智的愛國行為超越了法律界限，給國家造成了負面影響。在此提醒大家遇到事情要冷靜，做事不要過于沖動。

大家要勿忘國恥，振興中華！