淺談腫瘤病毒和細(xì)胞遺傳物質(zhì)的相互作用

摘要：David Baltimore,著名的美國生物學(xué)家,因“發(fā)現(xiàn)腫瘤病毒和細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)之間的聯(lián)系”,于1975年(37歲時(shí)),被授予諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng).他發(fā)現(xiàn)的逆轉(zhuǎn)錄機(jī)制,對于人們揭開遺傳信息工作機(jī)理之謎有著深遠(yuǎn)影響。

關(guān)鍵字：諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，生理學(xué)，醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，研究腫瘤病毒杰出貢獻(xiàn)者。

癌癥是人類威脅人類健康的主要?dú)⑹种?，全球每年約有800萬人死于癌癥，比艾滋病、瘧疾和結(jié)核病加起來還要多。人類也一直未放棄同癌癥的斗爭。諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)作為對世界上對生理學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域做出重要貢獻(xiàn)的科學(xué)家而設(shè)立的，頒獎(jiǎng)儀式于每年12月10日在由瑞典首都斯德哥爾摩的醫(yī)科大學(xué)卡羅琳學(xué)院舉行。諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)自1901年首次頒發(fā)以來，已有7項(xiàng)與癌癥相關(guān)的研究獲得了該獎(jiǎng)項(xiàng)，本文旨在通過對這七次諾貝爾獎(jiǎng)的回顧來探求科學(xué)家和醫(yī)生們在尋求解決癌癥疾病道路上的足跡，以饗讀者。

1975年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主戴維·巴爾的摩（David Baltimore）從賓夕法尼亞州的斯沃思莫爾學(xué)院畢業(yè)后，在紐約市的洛克菲勒大學(xué)及麻省理工學(xué)院學(xué)習(xí)病毒學(xué)。并于1965年至1968年間在加利福尼亞州霍亞的索爾克研究所工作。兩年后他用兩種癌癥病毒進(jìn)行試驗(yàn)，嘗試找出其共同點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)它們均含一種酶，能將病毒RNA轉(zhuǎn)譯為DNA，從而改變了分子生物學(xué)的一個(gè)法則：遺傳信息總是從DNA流入RNA的。在1975年時(shí)，他與其老師雷納托·杜爾貝科（Renato Dulbecco）及霍華德·馬丁·特明（Howard Martin Temin）因發(fā)現(xiàn)腫瘤病毒和細(xì)胞的遺傳物質(zhì)之間的相互作用而共獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。巴爾的摩與特明獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)，某些主要由RNA構(gòu)成的動(dòng)物癌癥病毒能將本身的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)譯為DNA，該DNA又改變了寄生細(xì)胞的遺傳方式，使之轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。

戴維·巴爾的摩（David Baltimore）博士是一位世界著名的生物科學(xué)家。在1938年，出生于美國；1965年至1968年，在加利福尼亞州霍亞的索爾克研究所工作；1975年，獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)；1986年，遭遇“巴爾的摩事件”；從1997年起就擔(dān)任加州理工大學(xué)校長,37歲時(shí)獲得諾貝爾獎(jiǎng),并且在重組DNA研究病毒的致病機(jī)理,基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控,免疫學(xué)中的信號(hào)傳導(dǎo)等領(lǐng)域做出了杰出的貢獻(xiàn)產(chǎn)生相當(dāng)深遠(yuǎn)的影響。現(xiàn)擔(dān)任美國科學(xué)促進(jìn)會(huì)會(huì)長。此外，他還是一位杰出的教育家、管理者和公眾倡導(dǎo)者David Baltimore教授生于紐約。他于1960年在Swarthmore大學(xué)獲得化學(xué)專業(yè)學(xué)士學(xué)位,并于1964年在Rockefeler大學(xué)獲得博士學(xué)位。David Baltimore授早期的工作是研究脊髓灰質(zhì)炎病毒感染細(xì)胞的分了機(jī)制。這些工作使他進(jìn)一步深入研究了其他致癌RNA病毒如何進(jìn)入人體健康細(xì)胞,并使之癌變。研究中,他證實(shí)了RNA逆轉(zhuǎn)錄聘的存在,為RNA逆轉(zhuǎn)錄DNA提供了有力證據(jù)。正因?yàn)檫@些發(fā)現(xiàn),David Baltimore和Howard Martin Temin及Renato Dulbecco一起獲得了1975年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。他們的研究成果讓生物科學(xué)界對像HIV這樣的逆轉(zhuǎn)錄病毒有了更深入的了解,另外,David Baltimore在癌癥、艾滋病、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、和免疫應(yīng)答的分子機(jī)制等方面也有深入研究。他己經(jīng)發(fā)表了600多篇論文。近30年來，David Baltimore作為麻省理工學(xué)院的一名教員。在他早期對脊髓灰質(zhì)炎病毒的研究中，于1970他發(fā)現(xiàn)了腫瘤病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，從而為病毒從RNA到DNA的轉(zhuǎn)化過程，提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。為了解HIV的生命周期做出了關(guān)鍵貢獻(xiàn)，也因此，David Baltimore和Howard Temin，獲得了1975年度諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。在接下來的幾年里，他對癌癥、艾滋病和免疫反應(yīng)的分子基礎(chǔ)都做了廣泛的研究。他目前的研究主要集中在控制炎癥和免疫反應(yīng)，以及一種使用基因療法來治療艾滋病毒和癌癥的程序，稱為“免疫工程療法”。

戴維·巴爾的摩，他曾就學(xué)于費(fèi)城郊外的斯沃思莫爾學(xué)院,1960年獲文學(xué)士學(xué)位。后來在洛克菲勒學(xué)院深造，并于1964年獲哲學(xué)博士學(xué)位。1963-1964年,他兼麻省理工學(xué)院微生物學(xué)教研組的教職,該校在自然科學(xué)界所占的地位與鄰近的哈佛大學(xué)在人文科學(xué)界所占的地位十分相似。爾后,于1964-1965年,為艾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)教研組成員。將近1965年歲末,去西海岸就任新成立的索爾克生物研究所的病毒學(xué)研究人員。喬納斯·索爾克當(dāng)然就是那位分離脊位灰質(zhì)炎病毒制成疫苗,實(shí)質(zhì)上消滅了久已令人畏俱的小兒麻痹癥的醫(yī)生。在索爾克研究所,巴爾的摩和兩個(gè)將要和他共同度過他一生中最重大時(shí)刻的人一起工作,他們是雷納托·杜爾貝科和霍華德·特明醫(yī)生,還在這里遇到將來與他結(jié)為夫婦的那個(gè)女子。巴爾的摩主要研究脊翻灰質(zhì)炎病毒,他在索爾克研究所的三年獲得不少教益,并在多種科學(xué)雜志上廣泛發(fā)表論文。1967年,先前對傳染性水皰性口炎病毒（VSV）做過開創(chuàng)性研究的青年女病毒學(xué)家艾麗斯·黃參加索爾克研究所的實(shí)驗(yàn)。于1968年巴爾的摩離開拉喬拉時(shí),艾麗斯·黃與之偕行。同年,他們在波士頓結(jié)婚。

之后，1977年4月3日,戴維·巴爾的摩出席了在佛羅里達(dá)州薩拉索塔召開的全國癌癥學(xué)會(huì)討論會(huì),報(bào)告他和其他人已經(jīng)在著手探索癌細(xì)胞的特殊性,這對試驗(yàn)和預(yù)言最有效的治療方法將是有價(jià)值的。這種特殊性將幫助科學(xué)家區(qū)分不同病人的癌,這些痛在顯微鏡下看來一模一樣,但實(shí)質(zhì)上有基本的生物學(xué)區(qū)別,對種種治療的反應(yīng)也各異。巴爾的摩和其他人不斷指出,針對各個(gè)病人癌癥的需要對癥施治將日趨可能,將不是把病人歸在一起用千篇一律的方法治療了。這項(xiàng)新的研究證明,即使病人患同類痛癥,例如乳房癌,各人的癌細(xì)胞也可能存在重大的差異,因而采取一種療法可能比另一種更有效。

巴爾的摩的報(bào)告很重要,似乎說明了為什么患有貌似相同的癌的病人對完全相同的治療反應(yīng)不同。對某些病人效果很好對別的病人根本無效。在癌癥討論會(huì)上,巴爾的摩和波士頓錫德尼·法伯癌癥研究所的斯圖爾特·F·施洛斯曼詳細(xì)解說了三種生物學(xué)標(biāo)記,幫助科學(xué)家們區(qū)分不然似乎無分軒輕的白血病細(xì)胞之間的差異。其中最普通的是TDT酶（末端轉(zhuǎn)脫氧核苷酰酶—譯者），差不多在每個(gè)最多發(fā)型兒童白血病—急性成淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患兒血液中都可找到。巴爾的摩報(bào)告說,包括輻射療法和一組藥物的治療正維持著這些兒童中五年緩解和生存率50%,這些小家伙大部分實(shí)際意味著已永久痊愈。

巴爾的摩建議所有血液內(nèi)含有TDT酶的患者都可以用醫(yī)治ALL患兒的療法治療。他說,很多醫(yī)院采取了這種方法,并報(bào)道“令人鼓舞”的結(jié)果。戴維·巴爾的摩,黑頭發(fā),滿臉絡(luò)腮胡子和短髦。他外表確實(shí)像一個(gè)漸趨蒼老的嬉皮士,但當(dāng)然遠(yuǎn)不止此。如果一些癌癥的特效療法即將出現(xiàn),那么,敢打賭他將是有功者之一[1]。

在二十一世紀(jì)，人們?nèi)匀辉谂c腫瘤打交道。而腫瘤病毒中2/3為RNA病毒，1/3為DNA病毒。前者主要引起白血病和淋巴瘤，以及一小部分小鼠乳腺癌；后者包括乳頭狀瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒和皰疹病毒等，可引起多種腫瘤。與人類腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的有四類病毒：①逆轉(zhuǎn)錄病毒（如T細(xì)胞淋巴瘤病毒，HTLV－I）；②乙型肝炎病毒（HBV）；③乳頭狀瘤病毒（HPV）；④Epstein－Bars病毒（EBV），后三類都是DNA病毒。病毒類型：

（一）DNA腫瘤病毒DNA腫瘤病毒感染細(xì)胞后，病毒DNA有一定幾率會(huì)被細(xì)胞的DNA修復(fù)機(jī)制整合到宿主DNA中，它們的一些基因產(chǎn)物可以導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。有許多DNA病毒可引起動(dòng)物腫瘤。與人類腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的DNA病毒主要有以下幾種。

1、人類乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）有多種類型。其中，HPV-6和HPV-11與生殖道和喉等部位的乳頭狀瘤有關(guān)；HPV16、18與宮頸原位癌和浸潤癌等有關(guān)。HPV的E6和E7蛋白能與Rb和p53蛋白結(jié)合，抑制它們的功能。

2、Epstein-Barr病毒（EBV）EB病毒與伯基特淋巴瘤和鼻咽癌等腫瘤有關(guān)。其主要感染人類口咽部上皮細(xì)胞和B細(xì)胞。EBV能使B細(xì)胞發(fā)生多克隆性增殖。在此基礎(chǔ)上再發(fā)生其它突變，如N-ras突變，發(fā)展為單克隆增殖，形成淋巴瘤。鼻咽癌在我國南方和東南亞多見，腫瘤中有EBV基因組。

3、乙型肝炎病毒（hepatitis virus B，HBV）HBV本身不含轉(zhuǎn)化基因，病毒DNA的整合也無固定模式。但是，一些研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染者發(fā)生肝細(xì)胞癌的幾率是未感染者的200倍。這可能與慢性肝損傷使肝細(xì)胞不斷再生以及HBV產(chǎn)生的HBx蛋白有關(guān)。

（二）RNA腫瘤病毒RNA腫瘤病毒屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒（retrovirus）科，可分為急性轉(zhuǎn)化病毒和慢性轉(zhuǎn)化病毒。急性轉(zhuǎn)化病毒含有病毒癌基因，如v-src，v-abl，v-myb等。病毒感染細(xì)胞后，以病毒RNA為模板在逆轉(zhuǎn)錄酶(reverse transcriptase)催化下合成DNA，然后由病毒整合酶整合到宿主DNA中形成前病毒，前病毒活化時(shí)，病毒癌基因表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞癌變。慢性轉(zhuǎn)化病毒本身不含癌基因，但是有很強(qiáng)的促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子。逆轉(zhuǎn)錄后插入宿主細(xì)胞DNA的原癌基因附近，引起原癌基因激活和過度表達(dá)，使宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化。主要發(fā)生于日本和加勒比海地區(qū)的“成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤”（ATL），與人類T細(xì)胞白血病/淋巴瘤病毒I（human T-cell leukemia/lymphoma virus I，HTLV-1）有關(guān)。HTLV-1不含有已知的癌基因，也不在特定原癌基因附近整合。它的轉(zhuǎn)化活性與其tax基因有關(guān)。Tax基因產(chǎn)物可激活幾種宿主基因的轉(zhuǎn)錄，如c-fos、c-sis、IL-2及其受體的基因及粒細(xì)胞-單細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）基因。這些基因激活后能引起T細(xì)胞增生。清華教授羅永章帶領(lǐng)清華大學(xué)抗腫瘤蛋白質(zhì)藥物國家工程實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物熱休克蛋白90α（Hsp90α）[2]與腫瘤惡性成正相關(guān)，并與國內(nèi)著名健康體檢連鎖機(jī)構(gòu)慈銘體檢合作，聯(lián)合推出Hsp90α(早找癌)檢測腫瘤項(xiàng)目，是一項(xiàng)在癌癥早期進(jìn)行檢測和篩檢癌癥的最新腫瘤篩查技術(shù)[3]。

自1975年戴維·巴爾的摩（David Baltimore）、雷納托·杜爾貝科（Renato Dulbecco）及霍華德·馬丁·特明（Howard Martin Temin）因發(fā)現(xiàn)腫瘤病毒和細(xì)胞的遺傳物質(zhì)之間的相互作用而共獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)之后，一些研究癌癥的科學(xué)家加大了對其的進(jìn)攻。

小鼠乳腺腫瘤病毒(mouse mammary tumor virus，MMTV)自首次研究發(fā)現(xiàn)與人類乳腺癌有關(guān)聯(lián)后，研究人員進(jìn)行一系列研究以驗(yàn)證MMTV作為與乳腺癌相關(guān)的人類病原體的假設(shè)，主要從基因水平、免疫學(xué)反應(yīng)、流行病學(xué)等方面研究，很多研究結(jié)果支持MMTV與人類乳腺癌存在相關(guān)，特別是在基因方面，如發(fā)現(xiàn)了許多MMTV整合到人DNA的位點(diǎn)，乳腺癌組織存在 MMTV樣病毒的序列等，但仍未獲得具有較強(qiáng)說服力的直接證據(jù)，而且也有不少的研究結(jié)果是相反，因此，還要不斷研究才能提供更實(shí)質(zhì)證據(jù)驗(yàn)證MMTV在乳腺癌存在與否、及其潛在的作用[4]。

1911年P(guān)eyton Rous發(fā)現(xiàn)禽肉瘤病毒，從而建立了腫瘤病毒學(xué)這一學(xué)科領(lǐng)域。2O世紀(jì)3O年代，Richard發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物腫瘤病毒，60年代發(fā)現(xiàn)第一個(gè)人類腫瘤病毒--EB病毒，隨后相繼鑒定出乙型肝炎病毒(HBV)和乳頭狀瘤病毒(HPV)。腫瘤病毒的深入研究帶動(dòng)了癌基因概念的確立和抑癌基因功能的發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)癌癥疫苗的研究，后者可以抑制病毒的傳染性并降低腫瘤的發(fā)病率。2O世紀(jì)8O-9O年代發(fā)現(xiàn)了人T細(xì)胞白血病I型病毒(HTLV—1)，丙型肝炎病毒(HVC)21卡波西肉瘤病毒(KSHV)。目前已知6種病毒(EBV、HBV、HPV、HTLV_1、HCV、KSHV)引起世界范圍10％．15％的癌癥，因此，病毒不僅是許多人類癌癥的病原體，還可以作為揭示人類惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制的研究工具[5]。

就腫瘤學(xué)的發(fā)展來看，其開始是以外科為主的。但隨著科技的發(fā)展，化學(xué)藥物帶來了治療上的巨大成就，一些評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也在變化；我個(gè)人對腫瘤的治療比較樂觀，相信人類在不久就會(huì)有所進(jìn)步！我站在自己的角度，未來腫瘤治療：“注重整體基礎(chǔ)上選擇性的扶正去邪”，不是單純針對腫瘤，而更應(yīng)該從病人病征、病因等諸因素出發(fā)，這是與中醫(yī)思想一脈相承的。未來治療方式：手術(shù)+化療（靶向性的藥物，具有低/無毒副作用；個(gè)體化治療）+生物治療+中醫(yī)藥（提高免疫力，個(gè)體化治療）。

參考文獻(xiàn)

[1]William Hoffman，Jerry Shields，朱硯孫，戴維·巴爾的摩和遺傳工程[J].世界科學(xué)，1985(09)：60-63.[2]我國發(fā)現(xiàn)新腫瘤標(biāo)志物-熱休克蛋白90α．

[3]國家工程實(shí)驗(yàn)室將與慈銘聯(lián)合推廣癌癥早期篩查.[4]張瑩，任占平，戴文斌等，小鼠乳腺腫瘤病毒與人乳腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26(006)：1437-1440.[5]彭學(xué)勤,甘潤良.腫瘤病毒的發(fā)現(xiàn)歷程及在腫瘤發(fā)生機(jī)制中的研究意義[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2012,12(018):3596-3600.