第一篇：藥品注冊現(xiàn)場核查及抽樣程序與要求(試行)

藥品注冊現(xiàn)場核查及抽樣程序與要求（試行）

第一條 為規(guī)范藥品注冊所需現(xiàn)場核查及藥品注冊檢驗抽樣的行為，核實藥品注冊申報資料的真實性，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》和《藥品注冊管理辦法》，制定本程序與要求。

第二條 現(xiàn)場核查，是指藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請品種的研制、生產(chǎn)情況及條件進(jìn)行實地確證，以及對品種研制、生產(chǎn)的原始記錄進(jìn)行審查，并做出是否與申報資料相符評價的過程。

藥品注冊檢驗抽樣，是指藥品監(jiān)督管理部門為藥品注冊檢驗?zāi)康?，對所受理藥品注冊申請的試制樣品進(jìn)行現(xiàn)場取樣、封樣、通知檢驗的過程。

第三條 國家食品藥品監(jiān)督管理局委托省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）（以下簡稱省級藥品監(jiān)督管理部門）對所受理藥品注冊申請組織進(jìn)行現(xiàn)場核查和藥品注冊檢驗抽樣工作。

第四條 國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)審查需要，對所受理進(jìn)口藥品及其他藥品注冊申報資料中涉及的境外研制、生產(chǎn)情況及條件組織進(jìn)行現(xiàn)場核查和藥品注冊檢驗抽樣工作。

第五條 研制工作跨省進(jìn)行的藥品注冊申請，現(xiàn)場核查工作由受理該申請的省級藥品監(jiān)督管理部門組織進(jìn)行，研制現(xiàn)場所在地省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)協(xié)助進(jìn)行。

第六條 現(xiàn)場核查項目包括：藥學(xué)研究、藥理毒理研究、臨床試驗、樣品試制。根據(jù)審查需要，對臨床試驗用藥物制備的情況以及條件進(jìn)行現(xiàn)場核查。

藥品注冊檢驗抽樣在現(xiàn)場核查時一并進(jìn)行。不需要進(jìn)行現(xiàn)場核查的，可另行安排。

第七條 在新藥臨床試驗審批階段已經(jīng)進(jìn)行現(xiàn)場核查的項目，研制、生產(chǎn)情況及條件沒有變化的，進(jìn)入新藥生產(chǎn)審批階段后可不再對該藥品重復(fù)進(jìn)行核查。

臨床試驗用藥物制備情況以及條件的實地確證，可與該新藥生產(chǎn)審批階段的現(xiàn)場核查一并進(jìn)行。

第八條 從事現(xiàn)場核查及藥品注冊檢驗抽樣的人員，應(yīng)當(dāng)具備相應(yīng)的專業(yè)知識，并經(jīng)過藥品管理法律、法規(guī)、規(guī)章和藥品注冊現(xiàn)場核查、藥品抽樣相關(guān)知識的培訓(xùn)。

第九條 現(xiàn)場核查的啟動。

（一）藥品注冊申請人（以下簡稱申請人）在提出藥品注冊申請時，提交《藥品研制情況申報表》（見附件1、2），說明所完成的試驗項目、涉及的主要設(shè)備儀器、原料藥（藥材）來源、試制場地、委托研究或者檢測的項目及承擔(dān)機(jī)構(gòu)等情況。同時提交研制原始記錄。

（二）藥品監(jiān)督管理部門受理藥品注冊申請后，對申報資料和研制原始記錄進(jìn)行審查。根據(jù)審查情況，確定實地確證時間及人員，發(fā)出《藥品注冊現(xiàn)場核查通知書》，提前兩天告知申請人，并按時進(jìn)行實地確證。需要單獨(dú)派員進(jìn)行藥品注冊檢驗抽樣的，確定時間和人員后，發(fā)出《藥品注冊檢驗抽樣通知書》。申請人如果對實地確證或抽樣的時間及人員提出變更、人員回避的要求，理由正當(dāng)?shù)?，?yīng)當(dāng)采納。

（三）研制原始記錄審查和實地確證亦可同時進(jìn)行。

第十條 現(xiàn)場核查的內(nèi)容。

（一）管理制度制定與執(zhí)行情況：是否建立了與藥品研制質(zhì)量管理有關(guān)的制度及其執(zhí)行情況。

（二）研制人員：藥品研制的主要試驗人員及其分工，所承擔(dān)試驗研究的項目、研究時間、試驗報告者等與申報資料、現(xiàn)場記錄是否一致。

（三）研制設(shè)備、儀器：藥學(xué)、藥理毒理、臨床等研究現(xiàn)場的設(shè)備、儀器能否滿足研究所需，與《藥品研制情況申報表》是否一致。應(yīng)對設(shè)備型號、性能、使用記錄等進(jìn)行核查。

（四）試制與研究記錄：試驗研制方案及其變更、試驗研制記錄的時間、試驗操作者簽名是否與申報資料一致；工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料一致；供藥理毒理研究、藥品標(biāo)準(zhǔn)研究、穩(wěn)定性研究和注冊檢驗等所用樣品的試制，臨床試驗用藥物的制備等各項研制記錄與申報資料是否一致；臨床試驗的試驗數(shù)據(jù)與申報資料是否一致。

（五）研制、生產(chǎn)情況及條件與有關(guān)規(guī)定是否相符合。包括臨床試驗用藥物制備條件和申請生產(chǎn)用樣品生產(chǎn)條件是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求等。

（六）原料購進(jìn)、使用情況：

1．化學(xué)原料藥重點核查：主要原料、中間體購進(jìn)憑證、數(shù)量、使用量及其剩余量，重要輔料的來源；

2．化學(xué)藥品制劑重點核查：原料藥的來源（供貨協(xié)議，發(fā)票，藥品批準(zhǔn)證明文件復(fù)印件）、數(shù)量、檢驗報告書、使用量及其剩余量；

3．中藥重點核查：藥材和提取物的來源（購貨憑證或者說明）、數(shù)量、產(chǎn)地、藥品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書；

4．生物制品重點核查：

（1）生產(chǎn)及檢定菌毒種、細(xì)胞來源、歷史、檢定、數(shù)量、傳代穩(wěn)定性以及三級庫的建立、保存和管理的資料；

（2）生產(chǎn)用動物、生物組織或細(xì)胞、原料血漿的來源、收集及質(zhì)量控制等研究資料；

（3）培養(yǎng)液及添加劑成分的來源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

（4）生產(chǎn)用其他原料的來源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（七）樣品試制及留樣情況：詳細(xì)核查工藝研究、標(biāo)準(zhǔn)研究、穩(wěn)定性研究、藥品檢驗、臨床試驗等各個階段的樣品數(shù)量、貯存條件、留樣、使用或銷毀記錄，重點核查樣品試制量是否能滿足所從事研究需要的數(shù)量。

（八）各項委托研究合同及有關(guān)證明性文件。

（九）現(xiàn)場核查人員可以對研制現(xiàn)場場地、設(shè)備、儀器情況和原料、中間體、成品、研制記錄等照相或者復(fù)制，作為現(xiàn)場核查報告的附件。

第十一條 現(xiàn)場核查的實施。

（一）現(xiàn)場核查由藥品監(jiān)督管理部門按規(guī)定組織人員實施。根據(jù)所受理申請的情況，可以組織相關(guān)專家參與核查?，F(xiàn)場核查組由2人以上組成，一般不超過4人。

（二）現(xiàn)場核查人員可以向被核查機(jī)構(gòu)的實驗人員就申報品種相關(guān)情況進(jìn)行詢問。必要時，現(xiàn)場核查人員可以對研制現(xiàn)場的場地、設(shè)備、儀器以及相關(guān)文件、憑證和原始記錄等進(jìn)行照相或者復(fù)制，并要求被核查機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人在有關(guān)說明和復(fù)制件上簽字蓋章。

（三）藥品注冊申報負(fù)責(zé)人員與藥品研制的主要試驗人員應(yīng)在核查現(xiàn)場回答與被核查品種有關(guān)的問題。

（四）核查結(jié)束后，現(xiàn)場核查人員應(yīng)根據(jù)核查情況填寫《藥品研制情況核查報告表》（附件3、4），由現(xiàn)場核查人員、被核查機(jī)構(gòu)相關(guān)人員簽字并加蓋其公章。

（五）現(xiàn)場核查結(jié)論綜合評價的原則：

1．研制、生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實地確證以及對研究過程中原始記錄進(jìn)行審查后與申報資料一致的，結(jié)論為一致。

2．研制、生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實地確證以及對研究過程中原始記錄進(jìn)行審查后與申報資料不一致的，結(jié)論為不一致。

3．研制、生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實地確證以及對研究過程中原始記錄進(jìn)行審查后與申報資料不完全一致的，暫不做出是否一致的結(jié)論，核查人員須詳細(xì)描寫核查情況，提出處理意見。藥品監(jiān)督管理部門視情況根據(jù)《藥品注冊管理辦法》有關(guān)規(guī)定，可以要求被核查機(jī)構(gòu)按照其申報資料的項目、方法和數(shù)據(jù)重復(fù)試驗或指定第三方機(jī)構(gòu)依申請人提供的方法重復(fù)試驗。

第十二條 藥品注冊檢驗抽樣應(yīng)當(dāng)按照原國家藥品監(jiān)督管理局制定的《藥品抽樣指導(dǎo)原則》進(jìn)行，操作應(yīng)當(dāng)規(guī)范，保證抽樣的代表性，抽樣過程不應(yīng)影響所抽樣品的質(zhì)量。

第十三條 藥品注冊檢驗抽樣應(yīng)當(dāng)在申請人存放申請注冊藥品的場所進(jìn)行。所抽樣品批次必須經(jīng)申請人檢驗合格。抽樣步驟：

（一）檢查樣品的貯藏環(huán)境是否符合要求；

（二）確定抽樣批號，檢查該批樣品的內(nèi)、外包裝是否完整，標(biāo)簽名稱、規(guī)格、批號、有效期、試制單位是否與申報資料相應(yīng)內(nèi)容一致；

（三）核實該批藥品的總量，按隨機(jī)抽樣原則和方法抽取完整包裝的樣品（原料藥用適宜的工具抽取），分為3份（或2份），用“藥品注冊檢驗樣品封簽”（樣式見附件5）將所抽樣品簽封。

（四）“藥品注冊檢驗樣品封簽”由抽樣人員和被抽樣機(jī)構(gòu)有關(guān)人員簽字，并加蓋藥品監(jiān)督管理部門受理審查專用章和被抽樣機(jī)構(gòu)公章。

（五）抽樣人員應(yīng)當(dāng)在現(xiàn)場按要求填寫《藥品抽樣記錄及憑證》。被抽樣機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)仔細(xì)核對后，由負(fù)責(zé)人簽名并加蓋公章。

第十四條 抽樣批數(shù)按以下原則執(zhí)行：新藥臨床試驗的審批為1至3批，生產(chǎn)的審批為連續(xù)3批；已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的審批為連續(xù)3批；進(jìn)口藥品注冊的審批為3批。抽取樣品的數(shù)量一般應(yīng)為樣品全檢用量的3倍量，貴重藥品為2倍量。

第十五條 受理藥品注冊申請的藥品監(jiān)督管理部門對抽取的樣品應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)，開具《藥品注冊檢驗通知書》，將封簽的樣品、《藥品抽樣記錄及憑證》、與藥品注冊檢驗相關(guān)的申報資料，在5日內(nèi)送達(dá)指定的藥品檢驗所。

第十六條 現(xiàn)場核查人員要遵守以下紀(jì)律：

（一）認(rèn)真履行職責(zé)，實事求是，工作規(guī)范，確保現(xiàn)場核查的公正性和真實性。

（二）核查人員與申報品種有利益關(guān)系的，必須回避。

（三）廉潔公正，不得接受被核查機(jī)構(gòu)的饋贈、宴請，不得參與被核查機(jī)構(gòu)組織的消費(fèi)性活動，嚴(yán)格遵守各項廉政規(guī)定。

（四）對核查和抽樣中所涉及的研究資料和數(shù)據(jù)負(fù)有保密義務(wù)。

第二篇：《藥品注冊現(xiàn)場核查管理和要求》培訓(xùn)

《藥品注冊現(xiàn)場核查管理和要求》培訓(xùn)的

現(xiàn)場提問及相關(guān)信息交流

本人于11月29日-12月1日在上海參加了國家局培訓(xùn)中心舉辦的第四期《藥品注冊現(xiàn)場核查管理和要求》培訓(xùn)學(xué)習(xí)，根據(jù)自己的現(xiàn)場筆記，梳理出29個現(xiàn)場提問、回答及相關(guān)信息，在園中與同行共同學(xué)習(xí)與交流。僅供參考！

肯定還有諸多類似問題需要提出和向國家局及認(rèn)證中心咨詢，故請同行們在參加后兩期培訓(xùn)時，繼續(xù)提出新問題，屆時請在園中與我們分享。

一、研制部分

1、申報生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查的（三批）樣品是否用上市包裝？如果全部包裝，易造成包材浪費(fèi)（因不能上市銷售），是否可僅包裝部分？

答：具體情況自己掌握。但根據(jù)抽樣規(guī)定，因有隨機(jī)性的計算要求，如果不包裝完畢，無法實施抽樣的原則?？梢圆挥蒙鲜械牟噬珮?biāo)簽，打印標(biāo)簽即可。

筆者理解：在附件2《藥品研制情況申報表中》已事先填寫了樣品試制批號、原輔料來源及用量、試制量等信息。抽樣表中有“抽樣量”和“完整包裝數(shù)量”等內(nèi)容。有試制量也就能計算出包裝量，全部包裝還是部分包裝結(jié)合抽樣原則，申請人有合理科學(xué)的說明即可。

2、處方工藝是國外授權(quán)的，其工藝篩選是否可免做？

答：完全免不可以，因是生產(chǎn)場地發(fā)生變化，驗證工作仍要做。

3、報生產(chǎn)時國內(nèi)沒有的輔料，進(jìn)口商不愿意進(jìn)口，企業(yè)怎么辦？ 答：對注射劑而言，輔料必須經(jīng)批準(zhǔn)。SFDA正在啟動DMF管理，可能比現(xiàn)在 文號管理的方式靈活，請關(guān)注。

4、申請報生產(chǎn)注冊申請時，要求樣品在本企業(yè)進(jìn)行，但對“三新”的情況，報生產(chǎn)的樣品是在哪里做？

答：《辦法》第63條已有明確規(guī)定。

5、批量問題如何把握？

答：目前SFDA沒有具體規(guī)定，企業(yè)自己確定，根據(jù)設(shè)備、品種及以后上市生產(chǎn)量等進(jìn)行估“量”。

6、研制現(xiàn)場核查可以委托研制方省局進(jìn)行，只要受托方（省局）愿意即可。

7、進(jìn)口藥有的試驗是在國內(nèi)完成的，SFDA要求藥審中心列出清單，由SFDA安排核查工作。以后再進(jìn)一步細(xì)化相關(guān)規(guī)定。

8、對于真實性問題法規(guī)沒有“緩沖地帶”，有真實性問題一律否決！

9、不允許原始記錄是申報資料的翻版，原始記錄的信息量大于申報資料；對于制劑，在原始記錄中，有輔料種類的篩選、輔料用量的篩選、工藝參數(shù)的確定等研究內(nèi)容。

10、關(guān)于輔料的問題：對于高風(fēng)險品種（如注射劑）的輔料要采用注射級的、有文號的、有標(biāo)準(zhǔn)的輔料；對于其他劑型：盡可能采用藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料。

11、關(guān)于直接接觸藥品的包材問題：在對方有報告書的情況下，研究者仍需自檢。

二、臨床部分

12、臨床研究在藥品有效期內(nèi)，因各種原因的影響完不成，是否可以換批號？ 答：方案中盡量采用同一個批號的樣品，但因藥品的有效期短（如生物藥）只能換批號時，應(yīng)專門建立一份文件，試驗藥的批號登記表，避免臨床因不同時段不同批號的試驗藥出現(xiàn)不同的結(jié)論（包括療效和不良反應(yīng)）。

13、有時候病例入選困難，拖延了時間，怎么辦？

答：如果確實因入選困難，解決的辦法：增加分中心，不要因此延時，過了樣品有效期而換樣品批號。只要是雙盲試驗，統(tǒng)計員與申請人在開始時對樣品已編號，換批號就不符合要求了。

14、現(xiàn)行法規(guī)沒有要求每個分中心至少應(yīng)完成多少例病例，只要求試驗組與對照組是相同的比例。不能由申請人提供隨機(jī)表，必須是由統(tǒng)計單位產(chǎn)生隨機(jī)表。除有總表外，還有補(bǔ)充編碼表，按分中心、分層、分段給各分中心，隨機(jī)號不會重復(fù)。如果分中心A已完成，B中心慢，此時不能把B中心的隨機(jī)號調(diào)給A中心，只能從補(bǔ)充編碼中調(diào)配。

15、臨床核查時限是如何規(guī)定的？

答：省局受理申請后一周內(nèi)完成；一般要求在20日內(nèi)完成（內(nèi)部有規(guī)定，從拆開申請人的申請之日起為啟動日期）。

16、臨床試驗分在各地，現(xiàn)場檢查如何進(jìn)行的？

答：省局至少抽查60％醫(yī)院進(jìn)行，到每個醫(yī)院里查60％的病例。

17、對臨床樣品制備是否核查視情況而定，且是靜態(tài)地回顧性核查。

三、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查部分 18、3+6類的品種如何檢查？

答：3＋6類的品種，當(dāng)前還必須將原料和制劑分別申請分別檢查，因為認(rèn)證中心只有新藥和生物制品的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的職責(zé)，而省局負(fù)責(zé)的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查內(nèi)容較多，這在當(dāng)前不宜相互替做，并且在具體程序運(yùn)作上也存在障礙。

對省局職責(zé)范圍的核查，現(xiàn)存多種運(yùn)作模式，中心在這方面沒有指導(dǎo)和規(guī)范的職責(zé)權(quán)限，不好隨便指教。

19、對于省局負(fù)責(zé)的如仿制藥（6類）如何檢查？

答：現(xiàn)網(wǎng)上有議論說是2批靜態(tài)，1批是動態(tài)。我個人認(rèn)為現(xiàn)場檢查一批即可。但最終還是以各省局的操作辦法為主。

補(bǔ)充：《辦法》第77條規(guī)定：“并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗”。

筆者理解：此段法規(guī)文字描述是要抽樣3批，但沒有表述“生產(chǎn)現(xiàn)場檢查”3批，故培訓(xùn)者的個人觀點是有道理的。

20、驗證三批與動態(tài)三批是否可合二為一，一起檢查？

答：《辦法》怎么要求怎么做，SFDA不評判3＋3批或者是3＋1批。前面3批已成為過去，藥檢所已復(fù)核完畢；而生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是在藥審中心審評后，回頭檢查工藝的重現(xiàn)性及一致性，所以要求重新生產(chǎn)1批（新藥）或3批（仿制藥）。

筆者理解：驗證（可能不止三批）是在報生產(chǎn)前完成；動態(tài)檢查是提出申請后（仿制藥）或藥審中心審評通過后進(jìn)行的（新藥）。兩者目的不同，完成的時間點也不同，故兩項工作不能合二為一。

21、對于貴重藥品是否可申請一批動態(tài)檢查？（6類）

答：一批或三批應(yīng)執(zhí)行《辦法》規(guī)定，法規(guī)沒有提出對特殊情況有特殊處理辦法。

22、三批試制樣品是否可與GMP認(rèn)證同時進(jìn)行？

答：不行，因為與《藥品管理辦法實施條例》第六條沖突。其規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)自取得藥品生產(chǎn)證明文件或者經(jīng)批準(zhǔn)正式生產(chǎn)之日起30日內(nèi)，按照規(guī)定向藥品監(jiān)督管理部門申請GMP認(rèn)證”。筆者理解：法規(guī)規(guī)定是先有文號后才有資格提出GMP認(rèn)證申請，兩者的順序不能顛倒，但在以后修改的《藥品管理法》中若有變化則另當(dāng)別論，可關(guān)注。

23、生物制品的補(bǔ)充申請如何做檢查？

答：按補(bǔ)充申請檢查，由省局承擔(dān)（與過去不同），對此問題經(jīng)注冊司研究后決定的。

24、按《藥品管理法》規(guī)定，產(chǎn)品必須是生產(chǎn)者全檢后方可出廠，而生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的樣品是企業(yè)自己未檢便從生產(chǎn)線上取走送藥檢所，是否與《藥品管理法》有沖突？

答：不沖突，因前者指已有批準(zhǔn)文號的產(chǎn)品，后者是在研究申報過程中還未正式批準(zhǔn)上市的藥品。

25、《規(guī)定》26條細(xì)化了《辦法》的第77條，明確了：仿制藥的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查為批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，是：“對樣品批量生產(chǎn)過程等進(jìn)行現(xiàn)場檢查”。（此問題是各省局提問題最多的一個問題）

26、《規(guī)定》31條細(xì)化了《辦法》的第117條的規(guī)定，明確生產(chǎn)工藝發(fā)生變更的按照中心審定后的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（參照新藥檢查的程序和方法，省局承擔(dān)，抽樣3批）；生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更的，依據(jù)原《注冊批件》時的工藝進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場核查，用仿制藥的程序和方法（省局承擔(dān)，抽樣3批），涉及的“量”均為“批量”。

27、在審評結(jié)束時，中心與申請人有交流生產(chǎn)工藝問題的機(jī)會，經(jīng)雙方確認(rèn)的生產(chǎn)工藝才交給認(rèn)證中心，是檢查的工藝依據(jù)！

28、申請生產(chǎn)的樣品必須在本申請單位的GMP車間生產(chǎn)或符合GMP條件的車間（指“三新”的情況）。

僅申請新藥證書的，可以委托生產(chǎn)企業(yè)做樣品，但要保證生產(chǎn)工藝是要在該企業(yè)接受生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，即在被委托的企業(yè)進(jìn)行，以后技術(shù)轉(zhuǎn)讓時僅需在接受企業(yè)里重現(xiàn)生產(chǎn)工藝并按《技術(shù)轉(zhuǎn)讓》規(guī)定做生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。這是與過去不同的。

筆者理解：要組織兩次生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，前者生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通過后獲新藥證書，后者是實施技術(shù)轉(zhuǎn)讓后獲得批準(zhǔn)文號。

29、藥審中心現(xiàn)正準(zhǔn)備起草部分指導(dǎo)原則： 藥學(xué)申報資料撰寫格式與內(nèi)容指導(dǎo)原則； 工藝放大與驗證指導(dǎo)原則； 無菌工藝驗證研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

第三篇：藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則

附件1: 藥品注冊現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則

一、現(xiàn)場核查要點

（一）藥學(xué)方面 1.處方工藝研究

1.1 處方工藝研究及試制現(xiàn)場是否具有與研究項目相適應(yīng)的場地、設(shè)備和儀器。

1.2 研制人員是否具有進(jìn)行該項工作的能力，并與申報資料的記載一致。1.3 處方工藝研究記錄是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料一致。2.樣品試制

2.1 樣品試制現(xiàn)場是否有試制該品的全部相應(yīng)設(shè)備并能滿足樣品生產(chǎn)的要求，臨床試驗用用樣品和申報批準(zhǔn)文號的樣品的生產(chǎn)條件是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。

2.2 用于臨床試驗用用樣品和申報批準(zhǔn)文號的樣品所需的原輔料、藥材和提取物等是否具有合法來源（如供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準(zhǔn)證明復(fù)印件、檢驗報告書等）。

2.3 購入時間或供貨時間是否與樣品試制時間對應(yīng)一致，購入量是否滿足樣品試制的需求。

2.4 是否對購入的原輔料等進(jìn)行了質(zhì)量檢驗。

2.5 樣品的試制是否有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄，樣品制備記錄項目及其內(nèi)容應(yīng)齊全，如試制時間、試制過程及內(nèi)容、中間體檢驗記錄等。2.6 樣品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系是否對應(yīng)一致。2.7 尚在進(jìn)行的長期穩(wěn)定性研究是否有留樣并有與申報資料一致的直接接觸藥品的內(nèi)包裝。

2.8 申報批準(zhǔn)文號所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄是否與申報工藝一致。3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗

3.1 研究及檢驗必需的儀器設(shè)備是否具備，研究人員是否從事過該項工作并與申報資料的記載一致。

3.2 研究期間的儀器設(shè)備是否檢定合格，各儀器設(shè)備使用是否有使用記錄，記錄時間是否與研究時間一致。

3.3 用于質(zhì)量研究的樣品的試制時間與研究時間是否合理，穩(wěn)定性研究樣品批號、研究時間與樣品試制時間的關(guān)系是否對應(yīng)一致。3.4 對照研究所用上市藥品是否有來源證明或記錄。

3.5 所用的對照品是否具有合法來源，如為工作對照品，是否有完整的標(biāo)化記錄；申請生產(chǎn)時是否已經(jīng)向中國藥品生物制品檢定所報送了制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究資料。

3.6 質(zhì)量研究各項目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配。3.7 質(zhì)量研究及穩(wěn)定性考察中具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的試驗圖譜（如IR、UV、HPLC、GC等）是否有可追溯性關(guān)鍵信息（如帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時間），各圖譜的電子版應(yīng)保存完好并備份，需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）應(yīng)有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。

3.8 所有研究的原始實驗圖譜應(yīng)真實可信（如是否存在篡改圖譜的采集時間等真實信息、一圖多用等現(xiàn)象）。

3.9 穩(wěn)定性研究過程中各時間點的實驗數(shù)據(jù)應(yīng)合乎常規(guī)，原始記錄結(jié)果 與申報資料上的數(shù)據(jù)是否一致。

（二）藥理毒理方面： 1.研究條件

1.1 是否建立實驗研究相關(guān)的管理制度，并在研究中予以執(zhí)行。1.2 研究單位的組織機(jī)構(gòu)和人員配備是否滿足申報資料中反映的實際研究需要。

1.3 申報資料中反映的研究必需的實驗場所、儀器設(shè)備及實驗動物飼養(yǎng)條件是否具備。

1.4 主要儀器設(shè)備是否有使用記錄，記錄內(nèi)容是否與申報資料反映情況相一致。

1.5 委托其他部門或單位完成檢測等實驗項目的，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托時間、項目及方案等是否與申報資料反映的情況一致。

1.6 委托其他部門或單位完成檢測等實驗項目的，被委托部門或單位的研究條件和儀器設(shè)備等是否能滿足被委托實驗項目的實際要求。2.實驗動物

2.1實驗所用動物是否有確切的購置憑證。

2.2實驗動物購進(jìn)數(shù)量和時間是否符合申報資料中反映的實際情況。2.3購進(jìn)實驗動物的種系、等級、合格證號、個體特征等是否和申報資料反映的情況一致。

2.4 本單位繁殖動物供研究用的機(jī)構(gòu)，是否能提供繁殖飼養(yǎng)資質(zhì)證明及繁殖飼養(yǎng)記錄。3.原始資料

3.1各項實驗原始資料是否齊全，是否有實驗原始資料清單。3.2各項實驗原始資料是否具有可溯源性。3.3原始資料中的實驗數(shù)據(jù)、結(jié)果、日期、人員及實驗單位等是否和申報資料一致。

3.4原始資料中對供試品、對照品的配制、儲存等記錄是否完整，是否和申報資料中反映的情況相對應(yīng)。3.5組織病理切片是否保存完整。

（三）臨床方面： 1.臨床試驗條件

1.1臨床試驗機(jī)構(gòu)及相關(guān)專業(yè)是否具備承擔(dān)藥物臨床試驗的資格，是否具有SFDA頒發(fā)的臨床試驗批件。

1.2 臨床試驗管理制度的制定與執(zhí)行情況是否一致。

1.3參加臨床試驗的主要人員及其分工、研究時間、試驗報告者等與申報資料、現(xiàn)場記錄是否一致。

1.4臨床試驗設(shè)備、儀器是否能滿足試驗所需，其設(shè)備型號、性能、使用記錄等與申報資料內(nèi)容是否一致。2.臨床試驗記錄 2.1知情同意書的簽署：

簽署者應(yīng)是受試者或其法定代理人、法定監(jiān)護(hù)人。應(yīng)抽查部分受試者進(jìn)行電話核實，以了解其是否在試驗期間參加過該項臨床試驗，是否知情等情況。

2.2 臨床試驗用藥物的發(fā)放和用量：

試驗藥合格質(zhì)量檢驗報告中藥物批號是否與臨床試驗報告中一致。

核查臨床試驗用藥的接受、使用和回收的原始記錄，查看有否發(fā)放者簽名。藥物的接受數(shù)量、使用數(shù)量及剩余數(shù)量之間的關(guān)系是否對應(yīng)。

藥物使用的數(shù)量與原始病歷中的用量以及臨床試驗報告中的用量應(yīng) 對應(yīng)。

2.3 臨床試驗數(shù)據(jù)的溯源：

臨床試驗報告的數(shù)據(jù)與病例報告表（CRF）、原始資料（如：原始病歷、試驗室檢查、影像學(xué)檢查、ECG、Holter、胃鏡、腸鏡等檢查的原始記錄等）的內(nèi)容是否對應(yīng)。病例數(shù)、藥物的用法用量、患者基線情況、合并用藥情況、檢查數(shù)據(jù)等是否對應(yīng)一致。原始資料中的檢查數(shù)據(jù)是否能夠溯源。

2.4 生物等效性試驗中原始圖譜的溯源：

紙質(zhì)圖譜是否包含完整的信息，并與數(shù)據(jù)庫中電子圖譜一致。原始圖譜及數(shù)據(jù)是否與臨床試驗報告對應(yīng)一致。

進(jìn)樣時間(或采集時間)是否與試驗時間、儀器使用時間一致。圖譜記錄的測試樣品編號是否與相應(yīng)受試者血標(biāo)本編號的記錄對應(yīng)。

2.5 統(tǒng)計報告是否與臨床試驗報告相符

二、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點

1.生產(chǎn)現(xiàn)場檢查所涉及資料的真實性； 2.批量生產(chǎn)與其實際生產(chǎn)條件和能力的匹配性；

3.批量生產(chǎn)與質(zhì)量控制過程的處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性； 4.設(shè)備、工藝驗證數(shù)據(jù)對工藝參數(shù)的支持性；

5.避免污染和交叉污染措施的可行性（包括清潔方法效果驗證數(shù)據(jù)）；

6.本品種生產(chǎn)過程藥品GMP符合性。

三、判定原則

1.未發(fā)現(xiàn)真實性問題的，予以現(xiàn)場核查通過。

2.已證實存在真實性問題的，對于正在審評審批的注冊申請，不予批準(zhǔn)；對于已取得的批準(zhǔn)文號的，予以撤銷；相關(guān)法律法規(guī)規(guī)定的其他處罰

3.如不能確定存在真實性問題，而相關(guān)真實性存疑的內(nèi)容對結(jié)果的評價有明顯影響的，應(yīng)依據(jù)情節(jié)輕重，作出重新進(jìn)行試驗、退回注冊申請或注銷批準(zhǔn)文號的處理。

第四篇：藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則

附件1：

藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則

為保證藥品注冊現(xiàn)場核查質(zhì)量，根據(jù)《藥品注冊管理辦法》制定本要點。要點從藥學(xué)、藥理毒理、臨床試驗及批量生產(chǎn)過程等四個方面列舉了相應(yīng)的核查項目，旨在提示現(xiàn)場核查的重點環(huán)節(jié)和關(guān)鍵要素。請結(jié)合核查結(jié)果并依據(jù)判定原則，對藥品注冊申請的研制和批量生產(chǎn)情況進(jìn)行綜合評定。

藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點及判定原則

一、藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點

（一）藥學(xué)方面

1.工藝及處方研究

1.1研制人員是否從事過該項研制工作，并與申報資料的記載一致。

1.2工藝及處方研究是否具有與研究項目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。

1.3工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料一致。

2.樣品試制

2.1樣品試制現(xiàn)場是否具有與試制該樣品相適應(yīng)的場所、設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求，臨床試驗用樣品和申報生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)條件是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。申報生產(chǎn)所需樣品的試制是否在本企業(yè)生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行。

2.2樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來源（如供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件等）。

2.3原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等購入時間或供貨時間與樣品試制時間是否對應(yīng)，購入量是否滿足樣品試制的需求。

2.4樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料是否有檢驗報告書。

2.5樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄，樣品制備記錄項目及其內(nèi)容應(yīng)齊全，如試制時間、試制過程及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗記錄等。

2.6樣品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系是否對應(yīng)一致。

2.7尚在進(jìn)行的長期穩(wěn)定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報資料一致。

2.8申報生產(chǎn)所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄是否與申報工藝對應(yīng)。

3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗

3.1研究人員是否從事過該項研究工作，并與申報資料的記載一致。

3.2質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及檢驗現(xiàn)場是否具有與研究項目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。

3.3研究期間的儀器設(shè)備是否校驗合格，是否具有使用記錄，記錄時間與研究時間是否對應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報資料一致。

3.4用于質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品批號、研究時間與樣品試制時間的關(guān)系是否相對應(yīng)。

3.5對照研究所用對照藥品是否具有來源證明。

3.6所用的對照品/標(biāo)準(zhǔn)品是否具有合法來源，如為工作對照品，是否有完整的標(biāo)化記錄。

3.7質(zhì)量研究各項目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配，質(zhì)量研究各項目（鑒別、檢查、含量測定等）是否有實驗記錄、實驗圖譜及實驗方法學(xué)考察內(nèi)容。

3.8質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究實驗圖譜是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。

3.9質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究原始實驗圖譜是否真實可信，是否存在篡改圖譜信息（如采集時間）、一圖多用等現(xiàn)象。

3.10穩(wěn)定性研究過程中各時間點的實驗數(shù)據(jù)是否合乎常規(guī)，原始記錄數(shù)據(jù)與申報資料是否一致。

4.委托研究

其他部門或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時，可對被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。

（二）藥理毒理方面

1.研究條件

1.1是否建立實驗研究相關(guān)的管理制度，并在研究中予以執(zhí)行。

1.2研究人員是否從事過該項研究工作，并與申報資料的記載一致。

1.3研究現(xiàn)場是否具有與研究項目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。

1.4研究期間的儀器設(shè)備是否校驗合格，是否具有使用記錄，記錄時間與研究時間是否對應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報資料一致。

2.實驗動物

2.1是否具有購置實驗所用動物的確切憑證。

2.2實驗動物購置時間和數(shù)量是否與申報資料對應(yīng)一致。

2.3購置實驗動物的種系、等級、合格證號、個體特征等是否與申報資料對應(yīng)一致。

2.4實驗動物的飼養(yǎng)單位應(yīng)具備相應(yīng)的資質(zhì)，實驗動物為本單位飼養(yǎng)繁殖的，是否能提供本單位具有飼養(yǎng)動物的資質(zhì)證明及動物飼養(yǎng)繁殖的記錄。

3.原始記錄

3.1各項實驗原始記錄是否真實、準(zhǔn)確、完整，是否與申報資料一致。

3.2原始記錄中的實驗單位、人員、日期、數(shù)據(jù)、以及實驗結(jié)果等是否與申報資料一致。

3.3原始資料中供試品、對照品的配制、儲存等記錄是否完整，是否和申報資料中反映的情況相對應(yīng)。

3.4原始圖表（包括電子圖表）和照片是否保存完整，與申報資料一致。

3.5組織病理切片、病理報告及病理試驗記錄是否保存完整并與申報資料一致；若病理照片為電子版，是否保存完好。

4.委托研究

其他部門或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時，可對被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。

（三）臨床方面

1.臨床試驗條件

1.1臨床試驗單位及相關(guān)專業(yè)是否具備承擔(dān)藥物臨床試驗的資格，是否具有《藥物臨床試驗批件》及倫理委員會批件。

1.2臨床試驗管理制度的制定與執(zhí)行情況是否一致。

1.3試驗人員是否從事過該項研究工作，其承擔(dān)的相應(yīng)工作、研究時間是否與原始記錄和申報資料的記載一致。

1.4臨床試驗設(shè)備、儀器是否與試驗項目相適應(yīng)，其設(shè)備型號、性能、使用記錄等是否與申報資料一致。

2.臨床試驗記錄

2.1知情同意書的簽署

知情同意書是否由受試者或其法定代理人簽署。必要時對受試者進(jìn)行電話核實，以了解其是否在試驗期間參加過該項臨床試驗，是否知情等情況。

2.2臨床試驗用藥物的接收和使用

2.2.1試驗用藥品的批號是否與質(zhì)量檢驗報告、臨床試驗總結(jié)報告、申報資料對應(yīng)一致。

2.2.2試驗用藥品的接受、使用和回收是否有原始記錄，發(fā)放者是否均有簽名。藥物的接受數(shù)量、使用數(shù)量及剩余數(shù)量之間的關(guān)系是否對應(yīng)一致。

2.2.3試驗用藥品的用法用量及使用總量是否與受試者用藥原始記錄、臨床試驗報告對應(yīng)一致。

2.3臨床試驗數(shù)據(jù)的溯源

2.3.1病例報告表（CRF）與原始資料（如：原始病歷、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、ECG、Holter、胃鏡、腸鏡等檢查的原始記錄等）以及申報資料是否對應(yīng)一致。

2.3.2原始資料中的臨床檢查數(shù)據(jù)是否能夠溯源，必要時對臨床檢驗部門（如臨床檢驗科、影像室、各種檢查室等）進(jìn)行核查，以核實臨床檢查數(shù)據(jù)的真實性。

2.3.3臨床試驗過程中是否對發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE）、合并用藥情況進(jìn)行記錄，是否與臨床總結(jié)報告一致。

2.3.4申報資料臨床試驗總結(jié)報告中完成臨床試驗的病例數(shù)與實際臨床試驗病例數(shù)應(yīng)對應(yīng)一致。

2.4 藥代動力學(xué)與生物等效性試驗中原始圖譜是否能夠溯源

2.4.1紙質(zhì)圖譜是否包含完整的信息，并與數(shù)據(jù)庫中電子圖譜一致。

2.4.2原始圖譜及數(shù)據(jù)是否與臨床試驗總結(jié)報告對應(yīng)一致。

2.4.3進(jìn)樣時間(或采集時間)是否與試驗時間、儀器使用時間對應(yīng)一致。

2.4.4圖譜記錄的測試樣品編號是否與相應(yīng)受試者血標(biāo)本編號的記錄對應(yīng)一致。

2.5 統(tǒng)計報告是否與臨床試驗總結(jié)報告一致。

3.委托研究

其他部門或單位進(jìn)行的研究、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時，可對被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。

二、藥品注冊研制現(xiàn)場核查判定原則

1.研制情況及條件經(jīng)實地確證，以及對研制過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實性問題、且與申報資料一致的，核查結(jié)論判定為“通過”；

2.發(fā)現(xiàn)真實性問題或與申報資料不一致的，核查結(jié)論判定為“不通過”。

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則

一、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點

1.機(jī)構(gòu)和人員

1.1企業(yè)建立的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)是否能夠確保各級部門和人員正確履行職責(zé)。

1.2參與樣品批量生產(chǎn)的各級人員，包括物料管理、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責(zé)的實際能力。

1.3樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進(jìn)行過與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)記錄。

2.廠房與設(shè)施、設(shè)備

2.1生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條件等是否滿足樣品批量生產(chǎn)要求。

2.2生產(chǎn)批量與其實際生產(chǎn)條件和能力是否匹配。

2.3如不是專用生產(chǎn)線，樣品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)帶來的風(fēng)險是否被充分評估, 并能有效防止交叉污染。

2.4為增加該產(chǎn)品生產(chǎn)，原有廠房與設(shè)施、設(shè)備是否作相應(yīng)的變更，變更是否經(jīng)批準(zhǔn)并經(jīng)驗證。如為新建企業(yè)或車間，批量生產(chǎn)前與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的廠房與設(shè)施、關(guān)鍵設(shè)備是否經(jīng)確認(rèn)（IQ/OQ/PQ）。

3.原輔料和包裝材料

3.1生產(chǎn)過程所需的原輔料和包裝材料購入、儲存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度并遵照執(zhí)行。

3.2上述物料是否具有合法來源并與注冊申報一致，如有變更，是否經(jīng)批準(zhǔn)。

3.3是否對購入的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料等取樣檢驗并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

3.4是否對關(guān)鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料供貨商進(jìn)行審計并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

4.樣品批量生產(chǎn)過程

4.1是否制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容是否一致。

4.2是否進(jìn)行工藝驗證，驗證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

4.3清潔方法是否經(jīng)驗證。

4.4生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員是否遵照工藝規(guī)程進(jìn)行操作。

4.5批記錄內(nèi)容是否真實、完整，至少包括以下內(nèi)容：

4.5.1產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號；

4.5.2生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時間；每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名；

4.5.3重要生產(chǎn)工序操作人員的簽名；必要時，還應(yīng)有操作（如 稱量）復(fù)核人員的簽名；

4.5.4每一原輔料的批號和（或）檢驗控制號以及實際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量）；

4.5.5所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號；

4.5.6中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；

4.5.7不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料平衡計算；

4.5.8特殊問題的記錄，包括對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。

4.5.9批檢驗報告單。

4.6關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備使用記錄時間與批量生產(chǎn)時間是否一致。

4.7已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫存量與實際生產(chǎn)量是否吻合。

4.8樣品生產(chǎn)使用物料量、庫存量與總量是否吻合。

5.質(zhì)量控制實驗室

5.1是否具有樣品及相關(guān)原輔料檢驗所需的各種儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

5.2檢驗儀器、設(shè)備是否經(jīng)檢定合格，各儀器是否有使用記錄。

5.3是否有委托檢驗，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定。

5.4質(zhì)量控制部門是否具有與樣品相關(guān)的文件：

5.4.1與核定標(biāo)準(zhǔn)一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

5.4.2取樣規(guī)程和記錄；

5.4.3檢驗操作規(guī)程和記錄；

5.4.4檢驗方法驗證記錄。

5.5是否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

二、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查判定原則

1.生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實地確證，以及對生產(chǎn)過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實性問題、且與核定的/申報的生產(chǎn)工藝相符合的，檢查結(jié)論判定為“通過”；

2.發(fā)現(xiàn)真實性問題或與核定的/申報的生產(chǎn)工藝不相符的，檢查結(jié)論判定為“不通過”。

第五篇：藥品注冊資料整理要求及注冊程序

藥品注冊申請程序及資料整理要求

申報資料整理要求

申報資料完成后課題組應(yīng)向注冊部提供1套原件，2+1套資料袋。其中1套原件交省局（注冊部負(fù)責(zé)更換資料），注冊申請表、研制情況申報表各5份（公司公章由注冊部統(tǒng)一蓋），應(yīng)同時提供注冊申請表的電子版，注意申請表應(yīng)為RVT格式。

補(bǔ)正資料通知下達(dá)后，需補(bǔ)正的資料請交1套給注冊部，其余6+1套資料課題組自行補(bǔ)正，寄送資料1周前注冊部通知課題組提交全部資料（包括紙質(zhì)資料和全部資料的pdf文件），由注冊部負(fù)責(zé)替換、存檔。

補(bǔ)充申請：國家審批的，提供資料3套，申請表5份。省局審批的，提供資料1套，申請表5份。

化學(xué)藥品6類：

申報時應(yīng)提供藥品注冊申請表、藥品研制情況申報表、藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表（生產(chǎn)時間應(yīng)安排在遞送資料2周后）各5份。應(yīng)提供單獨(dú)的生產(chǎn)工藝規(guī)程，以便進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。生物等效性試驗完成后，填寫研制情況申報表（僅需填寫臨床信息），提交5套臨床資料（其中3套要求完整圖譜）。

申報生產(chǎn)時，要對臨床批件中所提意見進(jìn)行答復(fù)，答復(fù)意見放在資料最上方。

6類藥的化學(xué)名稱應(yīng)與所仿制的品種完全一致（以申報時國家局網(wǎng)站公布的名稱為準(zhǔn)）。注射劑不需29、30號資料。其他制劑需準(zhǔn)備生物等效性臨床方案。

復(fù)方固體制劑：主要活性成分按等比例增減的，輔料種類不改變，按照不同規(guī)格進(jìn)行申報；主要活性成分不等比例的，按照不同品種進(jìn)行申報。

注冊申請表的填寫：

一個規(guī)格填寫一份注冊申請表，研制情況申請表也是一個規(guī)格一份表。不同規(guī)格可只準(zhǔn)備同一套資料。

原料為化藥3類，制劑為化藥6類的，申請表中原料的申報階段為生產(chǎn)。如需減免臨床，資料3中應(yīng)提供依據(jù)。

如需特殊審批，應(yīng)填寫特殊審批申請表，并按照《藥品注冊管理辦法》中相關(guān)規(guī)定準(zhǔn)備單獨(dú)成卷資料。申報化學(xué)1類藥和腫瘤、艾滋治療藥物均需申請?zhí)厥鈱徟?/p>

申請表15項應(yīng)將同期申報的原料和其它規(guī)格的情況填寫清楚。如申報品種為改變酸根、堿基的，前期已申報同類品種的，也應(yīng)在15項填寫。

16項包材應(yīng)按照YBB標(biāo)準(zhǔn)名稱填寫完整。

19項所用輔料有型號規(guī)格區(qū)分的，應(yīng)在表格中注明

28項中，生產(chǎn)地址應(yīng)與生產(chǎn)許可證中登記的地址完全一致。33項應(yīng)填寫所有委托試驗的研究機(jī)構(gòu)，請勿遺漏。

研制情況申請報表的填寫：（請務(wù)必區(qū)分臨床前用表和臨床后用表）

表中研究地點應(yīng)填寫具體地址（**市**路**號**幢）；

藥學(xué)研究 注明樣品檢驗機(jī)構(gòu)（單獨(dú)一行）樣品試制欄中將所有批次樣品填寫清楚

委托研究機(jī)構(gòu)應(yīng)填寫清楚，結(jié)構(gòu)確證、藥理毒理、藥效、臨床研究機(jī)構(gòu)、動物藥代、人體藥代，如委托單位某些項目又委托了其他機(jī)構(gòu)進(jìn)行試驗，必須全部填寫。

藥學(xué)研究所需試驗設(shè)備需填寫穩(wěn)定性留樣所用恒溫恒濕箱

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表的填寫：

生產(chǎn)時間應(yīng)按批號分開，填寫具體工序，關(guān)鍵工序時間應(yīng)詳細(xì)，以便省局領(lǐng)導(dǎo)安排檢查時間。

所有表格均需加蓋騎縫章。

送檢樣品的準(zhǔn)備：

最小包裝（鋁塑板、安瓿、小瓶等）上必須貼標(biāo)簽，必須提供所有對照品并填寫對照品說明表，提供1套申報資料，提供單獨(dú)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、無菌（微生物）驗證報告、細(xì)菌內(nèi)毒素驗證報告并加蓋騎縫章。必須使用申報資料中的包裝材料。

送檢樣品的量：

小針和粉針

每批3×100支

片劑和膠囊

每批3×200片/粒

輸液

每批3×40瓶

原料

每批3×20g，20g應(yīng)分做8個獨(dú)立包裝，如標(biāo)準(zhǔn)中有無菌檢驗，應(yīng)按制劑規(guī)格裝西林瓶30瓶。

送檢樣品的外包裝：3個批號的1倍量裝1箱，每個批號之間要分隔開。

資料2

應(yīng)提供

1、所有申報單位的營業(yè)執(zhí)照、機(jī)構(gòu)代碼證

研制過程中涉及公司名稱地址變更的，應(yīng)提供變更的審批意見證明性文件（可向注冊部索?。?。

生產(chǎn)單位的生產(chǎn)許可證副本（包括全部變更記錄），原料注冊分類為化學(xué)藥品6類的，應(yīng)提前通知品質(zhì)部進(jìn)行生產(chǎn)許可增項。

GMP證書（原料、未通過認(rèn)證的新制劑不需提供）

對他人專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明

專利檢索報告

包裝材料注冊證

申請商品名應(yīng)提供商標(biāo)注冊證

應(yīng)提供研制情況申報表中寫明的全部批次的原料來源證明；

原料藥需應(yīng)提供主要起始原料的供貨協(xié)議，原料應(yīng)提供主要起始原料的合成工藝證明、協(xié)議、發(fā)票、出廠檢驗報告 制劑應(yīng)提供原料合法來源

應(yīng)提供所有委托試驗協(xié)議復(fù)印件 資料5

有效期去掉“暫定”二字

如參考國外說明書，應(yīng)提供全文譯稿

S.2,P.2

化學(xué)藥品6類或報生產(chǎn)，應(yīng)提供工藝驗證方案和驗證報告

注射劑應(yīng)提供完整的滅菌工藝驗證資料

S.5,P.5

應(yīng)提供無菌（微生物）驗證資料、細(xì)菌內(nèi)毒素驗證資料 S.4

資料裝訂順序：1-注冊證

2-生產(chǎn)廠家的營業(yè)執(zhí)照 3-生產(chǎn)許可證 4-GMP證書

5-出廠檢驗報告和自檢報告

進(jìn)口輔料需提供發(fā)票和進(jìn)口商資質(zhì)

所用輔料有型號規(guī)格區(qū)分的，應(yīng)在資料中注明。

原始記錄：

實驗人員簽名，與申報資料一致。原始記錄忌“同前”，應(yīng)將參考文獻(xiàn)附在記錄中，特別是條件摸索階段，應(yīng)有明確試驗設(shè)計。忌第一次實驗即使用打印稿。

資料中提到的一定要在原始記錄中找的到。色譜柱要標(biāo)明

型號、批號或編號 滴定液要有批號，領(lǐng)用記錄 修改應(yīng)簽字

注冊工作程序

1、遞送資料時省局出具資料簽收單1份;

2、5個工作日內(nèi)出具補(bǔ)正通知書；

3、補(bǔ)正資料完成后，出具受理通知書和繳費(fèi)通知書，如不需補(bǔ)正，則直接出具受理通知書和繳費(fèi)通知書；

4、審評會

審評會視具體情況而定，可能與其他廠家集中審評，也可能單獨(dú)安排審評。單獨(dú)安排審評時，則與藥學(xué)研究部分現(xiàn)場考核同時進(jìn)行。

5、現(xiàn)場考核

包括委托試驗在內(nèi)所有研究工作均需進(jìn)行現(xiàn)場考核，重點核對資料與原始記錄的一致性，原始記錄的真實性，需準(zhǔn)備所有批次原材料購買證明、儀器使用記錄，所有批次試制樣品剩余量備查，現(xiàn)場核查前，所有樣品不得銷毀。對委托試驗單位的核查可能委托試驗單位所在地藥監(jiān)人員核查，屆時核查通知將直接下發(fā)試驗單位，試驗聯(lián)絡(luò)人員應(yīng)保證所有原始記錄完整，有完整試驗報告提供給核查人員，同時向注冊部反饋具體核查日期。

現(xiàn)場核查完成后，省局出具現(xiàn)場核查意見表5份，被核查單位負(fù)責(zé)人簽字并加蓋公章后交省局。

申報臨床不需抽樣檢驗。

申報生產(chǎn)抽樣3批，省局出具檢驗通知單，樣品送省所檢驗，課題組應(yīng)提供所有對照品，并填寫檢驗/檢測用對照物質(zhì)說明表，注射劑應(yīng)提供無菌驗證報告、口服制劑提供微生物驗證報告。

6、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查

化學(xué)藥品6類需進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，為動態(tài)核查，在線抽取3批樣品進(jìn)行注冊檢驗。

7、審評及核查結(jié)束后，省局出具審查意見表。資料由省局直接寄送國家局，由藥品審評中心組織專家進(jìn)行審評，企業(yè)可根據(jù)受理號查詢進(jìn)度。

注意：資料寄送國家局之前，均可進(jìn)行合理更換，課題組應(yīng)及時與注冊部溝通。

注冊申報資料任務(wù)分工

藥學(xué)課題組

負(fù)責(zé)化藥資料1~

7、CTD資料（中藥資料1~18）的完整性;藥理事務(wù)部

負(fù)責(zé)化藥資料16~27（中藥資料19~28）的完整性;醫(yī)學(xué)事務(wù)部

負(fù)責(zé)化藥資料28~32（中藥資料29~33）的完整性。資料要求：內(nèi)容完整，核對無誤，復(fù)印清晰，裝訂完整，封皮蓋章清晰，做好目錄后獨(dú)立裝袋，袋封皮標(biāo)明裝袋資料編號。藥理、臨床部分資料完整后交藥學(xué)課題組長匯總后同時提交注冊事務(wù)部。