第一篇：藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓生產(chǎn)現(xiàn)場檢查內(nèi)容及要求的探討

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓是藥品技術(shù)的所有者將藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)，由受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)申請藥品注冊的過程；藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓為新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動提供了有效途徑，鼓勵產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化。2013年初，國家食品藥品監(jiān)督管理局授權(quán)廣東省食品藥品監(jiān)督管理局對轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)提出的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請組織技術(shù)審評和行政審批。廣東省于2013年3月已正式啟動了藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的審評審批工作。

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊審批包括受理、現(xiàn)場檢查、注冊檢驗、技術(shù)審評、行政審批等環(huán)節(jié)，其中藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是重要環(huán)節(jié)之一，是對企業(yè)技術(shù)轉(zhuǎn)讓研究的真實性、可行性、符合性檢查的重要手段之一，對從源頭規(guī)范藥品注冊起著關(guān)鍵性的作用，為藥品審評審批提供決策基礎(chǔ)支持。本文從現(xiàn)場檢查內(nèi)容及要求進(jìn)行探討，為廣東省藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓生產(chǎn)現(xiàn)場檢查提供借鑒。

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的分類與特點

根據(jù)《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓分為新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓和藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓；新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓是指持有《新藥證書》、且新藥監(jiān)測期滿前提出的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓；生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓是指持有《新藥證書》、不設(shè)監(jiān)測期、新藥監(jiān)測期已滿，或者集團(tuán)控股內(nèi)部公司間的產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)讓。但無論是哪一種情形，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓都是轉(zhuǎn)讓方已獲批的藥品技術(shù)在受讓方的工業(yè)化生產(chǎn)的過程。技術(shù)上總體要求轉(zhuǎn)讓雙方的處方工藝等保持一致，而針對新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓，如果有利于提高藥品質(zhì)量，有利于控制安全風(fēng)險變更，并有經(jīng)過充分研究支持的，允許發(fā)生變更一定程度變更。

國家鼓勵成熟的、先進(jìn)的藥品技術(shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)讓。但國內(nèi)的現(xiàn)實狀況是近年來所批準(zhǔn)的品種由于審評時對工業(yè)化生產(chǎn)可行性的強(qiáng)調(diào)，其處方工藝一般比較成熟，而早期藥品注冊申報有不少僅基于實驗室小試或初步的中試生產(chǎn)，與生產(chǎn)實際脫節(jié)，在獲得注冊批準(zhǔn)后往往需要修改甚至重新摸索工藝條件，導(dǎo)致了一些企業(yè)“注冊的工藝不生產(chǎn)，生產(chǎn)的工藝未注冊”的現(xiàn)象。這類“先天不足”的藥品技術(shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)讓，一是會帶來合法性的問題，二是因未經(jīng)研究驗證而變更帶來藥品質(zhì)量風(fēng)險，三是產(chǎn)生工業(yè)化生產(chǎn)實現(xiàn)的風(fēng)險。

相同的技術(shù)并不一定就能生產(chǎn)出相同質(zhì)量的產(chǎn)品，這與生產(chǎn)方的人員、設(shè)備條件、質(zhì)量管理體系等還有關(guān)系，藥品也是如此。尤其對生產(chǎn)工藝過程控制要求高而受讓方又無相應(yīng)劑型品種生產(chǎn)經(jīng)驗的，技術(shù)轉(zhuǎn)讓時受讓方生產(chǎn)實現(xiàn)的風(fēng)險就大大增加，這也是藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的一個實際特點。

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的側(cè)重點 原則要求

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的技術(shù)要求和一些實際的特點，決定了其生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的側(cè)重點與其他藥品補(bǔ)充申請的是不同的。

（一）注重對轉(zhuǎn)讓方已批準(zhǔn)處方工藝信息的核實和一致性。

對轉(zhuǎn)讓方已批準(zhǔn)處方工藝信息的核實是評價轉(zhuǎn)讓雙方處方工藝一致性的基礎(chǔ)。需重點檢查申報資料描述的轉(zhuǎn)讓方已批準(zhǔn)處方工藝是否有可經(jīng)核實的證明材料，如轉(zhuǎn)讓方移交的有相應(yīng)原始記錄支持的原注冊申報的處方工藝資料、處方工藝變更補(bǔ)充申請批件，還可以進(jìn)一步與轉(zhuǎn)讓方的生產(chǎn)工藝規(guī)程核對。

（二）強(qiáng)調(diào)處方工藝的可行性。

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的處方工藝是先前批準(zhǔn)注冊的，其研究開發(fā)工作可不做過多關(guān)注，但更加強(qiáng)調(diào)與受讓方當(dāng)前生產(chǎn)條件的適應(yīng)性、工業(yè)化生產(chǎn)的可行性?！端幤纷怨芾磙k法》第一百一十七條規(guī)定，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓須由受理的省級藥品監(jiān)管部門組織生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及抽樣，通過對藥品批量生產(chǎn)過程的動態(tài)檢查，重點確認(rèn)處方工藝的可行性，而對GMP的符合性方面一般僅以《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》載明的檢查要點為依據(jù)，不將GMP標(biāo)準(zhǔn)作為檢查的重點。

（三）關(guān)注處方工藝變更研究、工藝驗證、質(zhì)量對比研究、穩(wěn)定性研究的真實性。

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓主要涉及到工藝驗證、質(zhì)量對比、穩(wěn)定性等研究工作，以及受讓方根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備調(diào)整工藝參數(shù)等進(jìn)行的處方工藝變更研究。對這些研究工作的場所、設(shè)備和儀器、記錄等進(jìn)行現(xiàn)場檢查，確認(rèn)其真實性，才能使藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的審評建立在真實可靠的研究數(shù)據(jù)基礎(chǔ)之上，做出準(zhǔn)確恰當(dāng)?shù)脑u價。

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓生產(chǎn)現(xiàn)場檢查內(nèi)容及要求的建議

《藥品注冊管理辦法》對技術(shù)轉(zhuǎn)讓雖未專門規(guī)定進(jìn)行研制現(xiàn)場核查，但根據(jù)其重點關(guān)注轉(zhuǎn)讓雙方一致性的技術(shù)要求特點以及目前國內(nèi)實際研究狀況，建議藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查除批量生產(chǎn)現(xiàn)場檢查外，還應(yīng)關(guān)注上述有所側(cè)重的研制現(xiàn)場核查內(nèi)容。兩方面的檢查內(nèi)容一般均是在受讓方現(xiàn)場進(jìn)行，并出具現(xiàn)場檢查報告。以下就按研制現(xiàn)場核查、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查分別敘述其內(nèi)容及要求。

（一）研制現(xiàn)場核查內(nèi)容及要求。

1、處方工藝研究及試制。

（1）檢查處方工藝研究資料及原始記錄（包括轉(zhuǎn)讓方移交的和受讓方開展的），研究試驗過程在原始記錄中的體現(xiàn)情況，處方工藝研究及其確定處方工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間與申報資料的一致性情況，原始記錄的真實性。在報告中記錄轉(zhuǎn)讓方移交的處方工藝資料是否有可核實的證明材料（如原注冊申報資料、原始記錄或工藝規(guī)程）并與申報資料描述的轉(zhuǎn)讓方處方工藝一致，受讓方處方工藝變更研究是否有原始記錄并與申報資料一致。

（2）檢查處方工藝（變更）研究、樣品試制的場所、設(shè)備和儀器，儀器設(shè)備購置時間與試驗、試制時間的邏輯關(guān)系，使用記錄、校驗情況等。在報告中記錄是否具有與處方工藝（變更）研究項目相適應(yīng)的場所和儀器設(shè)備，樣品試制是否在本企業(yè)生產(chǎn)車間內(nèi)相適應(yīng)的設(shè)備上進(jìn)行。

（3）檢查樣品試制的批生產(chǎn)記錄，記錄項目及內(nèi)容如試制時間、試制過程及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗記錄等的完整性、真實性，樣品試制時間與質(zhì)量、穩(wěn)定性研究時間的邏輯關(guān)系。在報告中記錄樣品試制的批生產(chǎn)記錄是否完整、真實，是否與申報的處方工藝一致。

2、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗。

（1）檢查質(zhì)量對比研究用對照藥品、穩(wěn)定性留樣情況。對照藥品是否有相應(yīng)憑證，如實樣、標(biāo)簽、發(fā)票等；穩(wěn)定性留樣場所或設(shè)備的溫濕度與申報資料中穩(wěn)定性試驗條件的一致性，樣品試制量、剩余量、留樣量與使用量之間的數(shù)量關(guān)系吻合性，留樣或剩余樣品的內(nèi)包材與申報資料的一致性。在報告中記錄是否有相應(yīng)的留樣或留樣記錄、對照藥品的憑證。

（2）檢查質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的原始記錄。各項目（鑒別、檢查、含量測定等）是否有實驗記錄、實驗圖譜，是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配；實驗圖譜是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件；原始實驗圖譜是否真實可信，是否存在篡改圖譜信息（如采集時間）、一圖多用等現(xiàn)象。在報告中記錄質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的原始記錄是否保存完整、真實可信、與申報資料一致。

3、委托研究。

其他部門或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時，可對被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。

（二）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查內(nèi)容及要求

1、機(jī)構(gòu)和人員：檢查組織機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)和質(zhì)量管理關(guān)鍵崗位人員的資質(zhì)、健康檔案、培訓(xùn)檔案及相關(guān)制度規(guī)定、本品相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員接受法律法規(guī)、GMP（2010年修訂版）、工藝規(guī)程的培訓(xùn)和考核情況。在報告中描述現(xiàn)有組織機(jī)構(gòu)、人員與質(zhì)量體系是否滿足該品種生產(chǎn)的要求。

2、廠房與設(shè)施、設(shè)備：按照申報資料中的《生產(chǎn)工藝信息表》檢查與申報品種相關(guān)的生產(chǎn)廠房、倉儲、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備（包括設(shè)備編號、型號、IQ/OQ/PQ情況及生產(chǎn)能力）與批量生產(chǎn)的匹配情況，設(shè)備使用、清潔和維護(hù)記錄、清潔驗證。確認(rèn)是否有對新增本品后共線生產(chǎn)的安全性風(fēng)險評估（有效防止交叉污染控制措施）。在報告中描述申報品種在什么車間生產(chǎn)，各工序分別設(shè)置于何種級別潔凈區(qū)；配備有哪些設(shè)施設(shè)備，是否進(jìn)行了設(shè)備驗證、清潔驗證。生產(chǎn)批量（包括擬訂商業(yè)批量是多少、本次生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的批量是多少）與其實際生產(chǎn)條件和能力是否匹配。描述共線生產(chǎn)情況，防止交叉污染的措施及有效性。

3、原輔料和包裝材料：檢查研究試制及本次動態(tài)生產(chǎn)所用原輔料、包裝材料來源是否合法并與注冊申報一致，如有變更，是否按程序進(jìn)行變更控制；物料投入使用前是否經(jīng)檢驗合格，物料的購入、接收、儲存、發(fā)放、使用是否有相應(yīng)記錄、臺賬等，物料平衡情況，供應(yīng)商審計情況；倉庫設(shè)施是否與物料儲存條件相適應(yīng)。在報告中描述所用原輔料、包裝材料來源是否合法并與注冊申報一致，如有變更，是否按程序進(jìn)行變更控制，是否經(jīng)檢驗合格后投入使用，是否進(jìn)行了供應(yīng)商審計并建立檔案，物料的購入、接收、儲存、發(fā)放、使用是否得到有效控制。

4、樣品批量生產(chǎn)過程：檢查產(chǎn)品工藝規(guī)程、連續(xù)三批產(chǎn)品工藝驗證、動態(tài)生產(chǎn)檢查批次樣品的處方工藝、生產(chǎn)情況（包括批記錄、批量、偏差的處置和報告情況）是否與申報資料一致。動態(tài)檢查的生產(chǎn)工序應(yīng)至少包含關(guān)鍵工藝步驟（按申報資料所定關(guān)鍵步驟）。在報告中描述本次生產(chǎn)現(xiàn)場檢查產(chǎn)品批號、批量。現(xiàn)場動態(tài)檢查了哪些工序，其生產(chǎn)操作是否按生產(chǎn)工藝規(guī)程和sop進(jìn)行，是否與申報資料及《生產(chǎn)工藝信息表》一致。批生產(chǎn)記錄內(nèi)容是否完整并能真實反映其生產(chǎn)過程實際情況，其處方投料、關(guān)鍵工藝參數(shù)、工藝流程是否與申報資料及《生產(chǎn)工藝信息表》一致。工藝驗證情況，驗證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。生產(chǎn)完成后，檢查組動態(tài)抽樣三批的批號、批量。

5、質(zhì)量控制實驗室：檢查儀器設(shè)備、檢驗人員、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等是否滿足本品（包括與本品生產(chǎn)相關(guān)的原輔材料）質(zhì)量研究、質(zhì)量控制要求；檢驗儀器、設(shè)備的使用記錄、校驗情況；使用工作對照品的是否有完整的標(biāo)化記錄；是否有委托檢驗，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原輔料、包材、中間體、成品）是否與批準(zhǔn)的一致、檢驗方法是否經(jīng)驗證；取樣、檢驗、留樣是否有操作規(guī)程，并按規(guī)定保留臺賬、記錄。在報告中描述該公司質(zhì)量管理部門是否配備了相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員和儀器設(shè)備，用于本品檢驗的主要儀器設(shè)備有哪些，檢驗?zāi)芰δ芊駶M足該品種原輔料、中間產(chǎn)品和成品的檢驗需要。結(jié)語

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，是核實申報工藝的真實性和可行性最直接的重要手段。藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查則是對轉(zhuǎn)讓方已獲批的藥品技術(shù)是否能在受讓方順利實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)重要評價之一。一方面要對已批準(zhǔn)處方工藝等轉(zhuǎn)讓方藥品技術(shù)信息進(jìn)行核實，夯實藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓一致性評價的基礎(chǔ)，對轉(zhuǎn)讓的研究驗證工作進(jìn)行檢查，確保試驗數(shù)據(jù)的真實可靠，另一方面，通過批量生產(chǎn)現(xiàn)場檢查確認(rèn)受讓方的處方工藝真實可行，從而更有效地從源頭上來控制技術(shù)轉(zhuǎn)讓藥品上市后的質(zhì)量安全風(fēng)險，保障人民用藥安全。（作者單位：廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心）

作者： 江映珠 周衛(wèi)軍 謝正福

第二篇：藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則

一、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點

1.機(jī)構(gòu)和人員

1.1企業(yè)建立的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)是否能夠確保各級部門和人員正確履行職責(zé)。

1.2參與樣品批量生產(chǎn)的各級人員，包括物料管理、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責(zé)的實際能力。

1.3樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進(jìn)行過與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)記錄。

2.廠房與設(shè)施、設(shè)備

2.1生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條件等是否滿足樣品批量生產(chǎn)要求。

2.2生產(chǎn)批量與其實際生產(chǎn)條件和能力是否匹配。

2.3如不是專用生產(chǎn)線，樣品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)帶來的風(fēng)險是否被充分評估, 并能有效防止交叉污染。

2.4為增加該產(chǎn)品生產(chǎn)，原有廠房與設(shè)施、設(shè)備是否作相應(yīng)的變更，變更是否經(jīng)批準(zhǔn)并經(jīng)驗證。如為新建企業(yè)或車間，批量生產(chǎn)前與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的廠房與設(shè)施、關(guān)鍵設(shè)備是否經(jīng)確認(rèn)（IQ/OQ/PQ）。

3.原輔料和包裝材料

3.1生產(chǎn)過程所需的原輔料和包裝材料購入、儲存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度并遵照執(zhí)行。

3.2上述物料是否具有合法來源并與注冊申報一致，如有變更，是否經(jīng)批準(zhǔn)。

3.3是否對購入的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料等取樣檢驗并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

3.4是否對關(guān)鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料供貨商進(jìn)行審計并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

4.樣品批量生產(chǎn)過程

4.1是否制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容是否一致。

4.2是否進(jìn)行工藝驗證，驗證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

4.3清潔方法是否經(jīng)驗證。

4.4生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員是否遵照工藝規(guī)程進(jìn)行操作。

4.5批記錄內(nèi)容是否真實、完整，至少包括以下內(nèi)容：

4.5.1產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號；

4.5.2生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時間；每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名；

4.5.3重要生產(chǎn)工序操作人員的簽名；必要時，還應(yīng)有操作（如 稱量）復(fù)核人員的簽名；

4.5.4每一原輔料的批號和（或）檢驗控制號以及實際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量）；

4.5.5所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號；

4.5.6中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；

4.5.7不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料平衡計算；

4.5.8特殊問題的記錄，包括對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。

4.5.9批檢驗報告單。

4.6關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備使用記錄時間與批量生產(chǎn)時間是否一致。

4.7已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫存量與實際生產(chǎn)量是否吻合。

4.8樣品生產(chǎn)使用物料量、庫存量與總量是否吻合。

5.質(zhì)量控制實驗室

5.1是否具有樣品及相關(guān)原輔料檢驗所需的各種儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

5.2檢驗儀器、設(shè)備是否經(jīng)檢定合格，各儀器是否有使用記錄。

5.3是否有委托檢驗，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定。

5.4質(zhì)量控制部門是否具有與樣品相關(guān)的文件：

5.4.1與核定標(biāo)準(zhǔn)一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

5.4.2取樣規(guī)程和記錄；

5.4.3檢驗操作規(guī)程和記錄；

5.4.4檢驗方法驗證記錄。

5.5是否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

第三篇：藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓申報目錄

目錄

補(bǔ)充申請表

資料1：藥品批準(zhǔn)證明文件及附件的復(fù)印件

資料2：證明性文件

2．1轉(zhuǎn)讓方《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。受讓方《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。

2.2原料藥的合法來源證明文件

2.3《藥品包裝材料和容器注冊證》復(fù)印件

2.4轉(zhuǎn)讓方所在地的審核意見。

2．5轉(zhuǎn)讓方注銷擬轉(zhuǎn)讓品種文號的申請。

2．6轉(zhuǎn)讓方和受讓方公司關(guān)系的證明材料

2．6．1企業(yè)登記所在地工商行政管理部門出具的關(guān)于雙方控股關(guān)系的查詢證明文件。

2．6．2申請人出具的公司關(guān)系說明及企業(yè)章程復(fù)印件。

2．6．3《企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照》及變更登記復(fù)印件。

資料3：生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同原件。

資料4：受讓方藥品說明書和標(biāo)簽樣稿及詳細(xì)修訂說明。

資料5：藥學(xué)研究資料

5．1工藝研究資料的一般要求

5．2原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料

5．3制劑處方及生產(chǎn)工藝研究資料。

5．4質(zhì)量研究工作的試驗資料

5．5樣品的檢驗報告書。

5．6藥材、原料藥、輔料等的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書。

5．7藥物穩(wěn)定性研究資料

5．8直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第四篇：藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則

一、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點

1.機(jī)構(gòu)和人員

1.1企業(yè)建立的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)是否能夠確保各級部門和人員正確履行職責(zé)。

1.2參與樣品批量生產(chǎn)的各級人員，包括物料管理、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責(zé)的實際能力。

1.3樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進(jìn)行過與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)記錄。

2.廠房與設(shè)施、設(shè)備

2.1生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條件等是否滿足樣品批量生產(chǎn)要求。

2.2生產(chǎn)批量與其實際生產(chǎn)條件和能力是否匹配。

2.3如不是專用生產(chǎn)線，樣品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)帶來的風(fēng)險是否被充分評估, 并能有效防止交叉污染。

2.4為增加該產(chǎn)品生產(chǎn)，原有廠房與設(shè)施、設(shè)備是否作相應(yīng)的變更，變更是否經(jīng)批準(zhǔn)并經(jīng)驗證。如為新建企業(yè)或車間，批量生產(chǎn)前與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的廠房與設(shè)施、關(guān)鍵設(shè)備是否經(jīng)確認(rèn)（IQ/OQ/PQ）。

3.原輔料和包裝材料

3.1生產(chǎn)過程所需的原輔料和包裝材料購入、儲存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度并遵照執(zhí)行。

3.2上述物料是否具有合法來源并與注冊申報一致，如有變更，是否經(jīng)批準(zhǔn)。

3.3是否對購入的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料等取樣檢驗并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

3.4是否對關(guān)鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料供貨商進(jìn)行審計并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

4.樣品批量生產(chǎn)過程

4.1是否制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容是否一致。

4.2是否進(jìn)行工藝驗證，驗證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

4.3清潔方法是否經(jīng)驗證。

4.4生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員是否遵照工藝規(guī)程進(jìn)行操作。

4.5批記錄內(nèi)容是否真實、完整，至少包括以下內(nèi)容：

4.5.1產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號；

4.5.2生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時間；每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名；

4.5.3重要生產(chǎn)工序操作人員的簽名；必要時，還應(yīng)有操作（如 稱量）復(fù)核人員的簽名；

4.5.4每一原輔料的批號和（或）檢驗控制號以及實際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量）；

4.5.5所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號；

4.5.6中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；

4.5.7不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料平衡計算；

4.5.8特殊問題的記錄，包括對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。

4.5.9批檢驗報告單。

4.6關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備使用記錄時間與批量生產(chǎn)時間是否一致。

4.7已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫存量與實際生產(chǎn)量是否吻合。

4.8樣品生產(chǎn)使用物料量、庫存量與總量是否吻合。

5.質(zhì)量控制實驗室

5.1是否具有樣品及相關(guān)原輔料檢驗所需的各種儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

5.2檢驗儀器、設(shè)備是否經(jīng)檢定合格，各儀器是否有使用記錄。

5.3是否有委托檢驗，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定。

5.4質(zhì)量控制部門是否具有與樣品相關(guān)的文件：

5.4.1與核定標(biāo)準(zhǔn)一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

5.4.2取樣規(guī)程和記錄；

5.4.3檢驗操作規(guī)程和記錄；

5.4.4檢驗方法驗證記錄。

5.5是否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

二、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查判定原則

1.生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實地確證，以及對生產(chǎn)過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實性問題、且與核定的/申報的生產(chǎn)工藝相符合的，檢查結(jié)論判定為“通過”；

2.發(fā)現(xiàn)真實性問題或與核定的/申報的生產(chǎn)工藝不相符的，檢查結(jié)論判定為“不通過”。

第五篇：藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則

企業(yè)檢查開始前準(zhǔn)備工作：

《產(chǎn)品研制、注冊生產(chǎn)檢查前相關(guān)工作匯報》 包括：

1、申請產(chǎn)品的研發(fā)歷程、注冊申報過程，包括生產(chǎn)工藝研發(fā)的詳細(xì)情況，以及是否有補(bǔ)充申請等情況；

2、接受注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備工作情況：

3、人員培訓(xùn)情況；

4、原輔料等物料檢驗及物料供應(yīng)商的情況；

5、生產(chǎn)線的設(shè)備、設(shè)施與該產(chǎn)品生產(chǎn)需求情況，批量確定以及生產(chǎn)規(guī)模情況，與其它品種共線生產(chǎn)及風(fēng)險評估的情況；

6、生產(chǎn)工藝驗證，包括設(shè)備能力、批量、清潔驗證情況；

7、中間品、成品質(zhì)量控制和檢驗情況，是否有委托檢驗等情況；

8、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察情況；

9、檢查品種現(xiàn)場生產(chǎn)安排情況等。

10、質(zhì)量體系運行情況，GMP執(zhí)行情況 《現(xiàn)場檢查期間的排產(chǎn)時間表》

一、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點

1.機(jī)構(gòu)和人員

1.1企業(yè)建立的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)是否能夠確保各級部門和人員正確履行職責(zé)。

企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖，生產(chǎn)質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)即功能設(shè)置，是否涵蓋社工內(nèi)長、質(zhì)量、倉儲、設(shè)備等方面內(nèi)容。

企業(yè)分管注冊、生產(chǎn)及質(zhì)量的負(fù)責(zé)人以及中層干部的基本情況，如職務(wù)、職稱、學(xué)歷、所學(xué)專業(yè)、從事所負(fù)責(zé)工作的年限。

質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)是否有明確規(guī)定，主要職責(zé)不得委派給其他人 生產(chǎn)部門的主要職責(zé)是否有明確的規(guī)定

1.2參與樣品批量生產(chǎn)的各級人員，包括物料管理、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責(zé)的實際能力。

各級人員是否對新增品種的物料管理、樣品生產(chǎn)及質(zhì)量檢驗操作的熟練程度，對發(fā)現(xiàn)問題能不能判斷并及時處理，現(xiàn)場回答檢查員提問的能力

1.3樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進(jìn)行過與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)記錄。

現(xiàn)場工人實際操作能力

培訓(xùn)記錄的完整性，是否有關(guān)于申報品種相關(guān)的培訓(xùn)內(nèi)容。而不是其他品種或平時的培訓(xùn)。培訓(xùn)效果不好主要表現(xiàn)在操作人員對工藝規(guī)程中的有關(guān)要求掌握不熟悉，操作步驟不熟悉。當(dāng)核查人員向崗位具體操作人員詢問問題時，當(dāng)事人不回答，而是車間主任或其他人員回答

應(yīng)由具有相關(guān)資質(zhì)的人員定期組織培訓(xùn)

前期參加試生產(chǎn)的人員，通過現(xiàn)場回答問題，考察其熟悉程度 培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)歸檔保存

2.廠房與設(shè)施、設(shè)備

2.1生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條件等是否滿足樣品批量生產(chǎn)要求。

現(xiàn)場查看是否具有相適應(yīng)的生產(chǎn)條件，如沖頭、包裝機(jī)及包裝模具 倉儲條件，如是否具備陰涼庫

2.2生產(chǎn)批量與其實際生產(chǎn)條件和能力是否匹配。

動態(tài)生產(chǎn)的批量與實際生產(chǎn)條件和能力匹配

現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備的型號、容量等關(guān)鍵指標(biāo)要與申報資料中一致

2.3如不是專用生產(chǎn)線，樣品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)帶來的風(fēng)險是否被充分評估, 并能有效防止交叉污染。

2.4為增加該產(chǎn)品生產(chǎn)，原有廠房與設(shè)施、設(shè)備是否作相應(yīng)的變更，變更是否經(jīng)批準(zhǔn)并經(jīng)驗證。如為新建企業(yè)或車間，批量生產(chǎn)前與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的廠房與設(shè)施、關(guān)鍵設(shè)備是否經(jīng)確認(rèn)（IQ/OQ/PQ）。

對新增品種所使用的設(shè)備進(jìn)行清潔驗證，清潔方法驗證、風(fēng)險評估內(nèi)容應(yīng)全面，應(yīng)從人員差錯、生產(chǎn)管理疏忽、廠房的清潔消毒、物料管理、過濾器是否混用等多環(huán)節(jié)評估分析。

3.原輔料和包裝材料

3.1生產(chǎn)過程所需的原輔料和包裝材料購入、儲存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度并遵照執(zhí)行。

現(xiàn)場檢查時看上述規(guī)章制度，并對其實際執(zhí)行情況進(jìn)行檢查

物料應(yīng)建立臺賬和貨位卡，物料存放位置和數(shù)量等應(yīng)與貨位卡標(biāo)明一致 應(yīng)按照各種物料的儲存要求存放，并仿制交叉污染

3.2上述物料是否具有合法來源并與注冊申報一致，如有變更，是否經(jīng)批準(zhǔn)。

物料的發(fā)票、購貨合同、藥品注冊證、進(jìn)口藥品注冊證、檢驗報告等材料 倉庫庫存、車間使用的物料是否與申報資料中一致

3.3是否對購入的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料等取樣檢驗并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

對使用的原輔料、包裝材料進(jìn)行檢驗，應(yīng)有檢驗規(guī)程、SOP、原始記錄和檢驗報告書等。

對樣品的抽樣、檢驗等過程進(jìn)檢查。如抽查某物料的進(jìn)貨量、件數(shù)、取樣時間、取樣量、取樣容器；取樣后被取樣品的物料包裝對對密封、標(biāo)記情況，樣品的登記、儲存和分發(fā)情況。

庫房設(shè)置取樣間，潔凈級別，是否有監(jiān)測和驗證數(shù)據(jù)

3.4是否對關(guān)鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料供貨商進(jìn)行審計并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

4.樣品批量生產(chǎn)過程

4.1是否制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容是否一致。

工藝規(guī)程應(yīng)包括以下內(nèi)容： 品名以及代號 成品的有效期 產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量

所用原輔料清單（闡明每一原料的名稱、代號和用量，對加工過程中可能消失的物料應(yīng)作說明）

最終物料平衡限度，必要時應(yīng)說明中間產(chǎn)品的物料平衡限度 主要設(shè)備一覽表及說明

關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備（如設(shè)備的清洗、組裝、校驗、滅菌等）方法和相應(yīng)的方法編號

詳細(xì)的加工步驟（如物料的核對、預(yù)處理，加入物料的順序，混合時間，溫度等）

中間控制方法及其合格限度

半成品的貯存條件，包括容器，標(biāo)簽及特殊貯存條件 必要的安全、避光等特別注意事項

4.2是否進(jìn)行工藝驗證，驗證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

工藝驗證的基礎(chǔ)是工藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)驗證已完成，且符合設(shè)定要求。工藝驗證中對關(guān)鍵工藝參數(shù)監(jiān)測并以正式記錄形式在驗證文件中。查三批產(chǎn)品驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定，特別要看三批產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)偏差及處理意見

檢查三批驗證產(chǎn)品的批檔案，看是否符合GMP可追溯的要求，是否存在某物料無標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的偏差

4.3清潔方法是否經(jīng)驗證。

有無清潔規(guī)程，規(guī)程中是否規(guī)定清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長時間），同批準(zhǔn)不同批次之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規(guī)定和記錄。

清潔驗證的方法如果不是藥典規(guī)定的方法，應(yīng)進(jìn)行方法驗證 設(shè)備的清潔程度可用化學(xué)或儀器分析方法測試。目測能檢測到用取樣和/或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴(yán)重污染，清潔驗證的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括“目測合格”

一般無法為清潔驗證設(shè)立一個通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)，確定殘留物限度不僅必須對所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實、能達(dá)到和能被驗證的。

合格標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自己確定，驗證方案中殘留限度的選擇要有依據(jù)，要有計算過程。

企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備的實際情況，制定科學(xué)合理的，能實現(xiàn)并通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗的限度標(biāo)準(zhǔn)。

新生產(chǎn)線的清潔驗證一般可在試生產(chǎn)（產(chǎn)品驗證）階段進(jìn)行，需檢查：選擇清潔參照物及理由；取樣點位置；清潔達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)；取樣的方法；是否只缺最終淋洗的水樣（直接簡單淋洗水樣的代表性比較差，通常需要將用最終清潔的水循環(huán)一段時間，或采用攪拌方法是水樣有較好的代表性）進(jìn)行驗證，證明達(dá)到清潔標(biāo)準(zhǔn)。

4.4生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員是否遵照工藝規(guī)程進(jìn)行操作。

現(xiàn)場查看操作人員是否按照文件規(guī)定進(jìn)行各項操作，操作的熟練程度，入擅自更改稱量方法

對生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的問題能不能及時處理 操作過程中是否有違反GMP相關(guān)規(guī)定的情況

現(xiàn)場查看，詢問操作人員，設(shè)備設(shè)施的型號等是否與申報資料中一致

4.5批記錄內(nèi)容是否真實、完整，至少包括以下內(nèi)容：

4.5.1產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號；

4.5.2生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時間；每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名；

4.5.3重要生產(chǎn)工序操作人員的簽名；必要時，還應(yīng)有操作（如稱量）復(fù)核人員的簽名；

4.5.4每一原輔料的批號和（或）檢驗控制號以及實際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量）；

4.5.5所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號；

4.5.6中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；

4.5.7不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料平衡計算；

4.5.8特殊問題的記錄，包括對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。

4.5.9批檢驗報告單。

4.6關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備使用記錄時間與批量生產(chǎn)時間是否一致。

4.7已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫存量與實際生產(chǎn)量是否吻合。

4.8樣品生產(chǎn)使用物料量、庫存量與總量是否吻合。

5.質(zhì)量控制實驗室

5.1是否具有樣品及相關(guān)原輔料檢驗所需的各種儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。核對各種儀器、設(shè)備名稱、型號等是否與申報資料、《藥品注冊研制現(xiàn)場申報表》、《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》中一致

從申報資料中抽取有代表性的圖譜進(jìn)行溯源檢查

特殊儀器、部位等是否具有，如溶出用的小杯，特殊檢測器、色譜柱保溫設(shè)備等。

現(xiàn)場進(jìn)行某項檢測操作，考察試驗人員的熟悉程度，是否真正參與了前期工作

標(biāo)準(zhǔn)品、對照品（臺賬）等的來源、使用及庫存情況，是否與申報資料一致 5.2檢驗儀器、設(shè)備是否經(jīng)檢定合格，各儀器是否有使用記錄。5.3是否有委托檢驗，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定。

不能做到全檢的應(yīng)由委托檢驗合同（協(xié)議），同時必須在省局備案。入動物檢驗、原子吸收，X－粉末衍射等貴重、使用頻率少的設(shè)備

5.4質(zhì)量控制部門是否具有與樣品相關(guān)的文件：

5.4.1與核定標(biāo)準(zhǔn)一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

5.4.2取樣規(guī)程和記錄；

5.4.3檢驗操作規(guī)程和記錄；

5.4.4檢驗方法驗證記錄。包括微生物限度檢驗方法及驗證資料 5.5是否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

穩(wěn)定性考察留樣應(yīng)足夠，建議長期保存

穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)與申報資料一致；包括加速試驗、長期穩(wěn)定性試驗條件，考察指標(biāo)、樣品包裝材料等

及時對穩(wěn)定性考察作記錄