第一篇：藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則（大全）

附件1：

藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則

為保證藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查質(zhì)量，根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》制定本要點(diǎn)。要點(diǎn)從藥學(xué)、藥理毒理、臨床試驗(yàn)及批量生產(chǎn)過程等四個(gè)方面列舉了相應(yīng)的核查項(xiàng)目，旨在提示現(xiàn)場核查的重點(diǎn)環(huán)節(jié)和關(guān)鍵要素。請(qǐng)結(jié)合核查結(jié)果并依據(jù)判定原則，對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的研制和批量生產(chǎn)情況進(jìn)行綜合評(píng)定。

藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則

一、藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場核查要點(diǎn)

（一）藥學(xué)方面

1.工藝及處方研究

1.1研制人員是否從事過該項(xiàng)研制工作，并與申報(bào)資料的記載一致。

1.2工藝及處方研究是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。

1.3工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗(yàn)過程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí)間是否與申報(bào)資料一致。

2.樣品試制

2.1樣品試制現(xiàn)場是否具有與試制該樣品相適應(yīng)的場所、設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求，臨床試驗(yàn)用樣品和申報(bào)生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)條件是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。申報(bào)生產(chǎn)所需樣品的試制是否在本企業(yè)生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行。

2.2樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來源（如供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件等）。

2.3原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等購入時(shí)間或供貨時(shí)間與樣品試制時(shí)間是否對(duì)應(yīng)，購入量是否滿足樣品試制的需求。

2.4樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料是否有檢驗(yàn)報(bào)告書。

2.5樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄，樣品制備記錄項(xiàng)目及其內(nèi)容應(yīng)齊全，如試制時(shí)間、試制過程及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗(yàn)記錄等。

2.6樣品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系是否對(duì)應(yīng)一致。

2.7尚在進(jìn)行的長期穩(wěn)定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報(bào)資料一致。

2.8申報(bào)生產(chǎn)所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄是否與申報(bào)工藝對(duì)應(yīng)。

3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)

3.1研究人員是否從事過該項(xiàng)研究工作，并與申報(bào)資料的記載一致。

3.2質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及檢驗(yàn)現(xiàn)場是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。

3.3研究期間的儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格，是否具有使用記錄，記錄時(shí)間與研究時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致。

3.4用于質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品批號(hào)、研究時(shí)間與樣品試制時(shí)間的關(guān)系是否相對(duì)應(yīng)。

3.5對(duì)照研究所用對(duì)照藥品是否具有來源證明。

3.6所用的對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品是否具有合法來源，如為工作對(duì)照品，是否有完整的標(biāo)化記錄。

3.7質(zhì)量研究各項(xiàng)目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配，質(zhì)量研究各項(xiàng)目（鑒別、檢查、含量測定等）是否有實(shí)驗(yàn)記錄、實(shí)驗(yàn)圖譜及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察內(nèi)容。

3.8質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)圖譜是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項(xiàng)目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。

3.9質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究原始實(shí)驗(yàn)圖譜是否真實(shí)可信，是否存在篡改圖譜信息（如采集時(shí)間）、一圖多用等現(xiàn)象。

3.10穩(wěn)定性研究過程中各時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是否合乎常規(guī)，原始記錄數(shù)據(jù)與申報(bào)資料是否一致。

4.委托研究

其他部門或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時(shí)間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報(bào)告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時(shí)，可對(duì)被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。

（二）藥理毒理方面

1.研究條件

1.1是否建立實(shí)驗(yàn)研究相關(guān)的管理制度，并在研究中予以執(zhí)行。

1.2研究人員是否從事過該項(xiàng)研究工作，并與申報(bào)資料的記載一致。

1.3研究現(xiàn)場是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。

1.4研究期間的儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格，是否具有使用記錄，記錄時(shí)間與研究時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致。

2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

2.1是否具有購置實(shí)驗(yàn)所用動(dòng)物的確切憑證。

2.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物購置時(shí)間和數(shù)量是否與申報(bào)資料對(duì)應(yīng)一致。

2.3購置實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種系、等級(jí)、合格證號(hào)、個(gè)體特征等是否與申報(bào)資料對(duì)應(yīng)一致。

2.4實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飼養(yǎng)單位應(yīng)具備相應(yīng)的資質(zhì)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為本單位飼養(yǎng)繁殖的，是否能提供本單位具有飼養(yǎng)動(dòng)物的資質(zhì)證明及動(dòng)物飼養(yǎng)繁殖的記錄。

3.原始記錄

3.1各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)原始記錄是否真實(shí)、準(zhǔn)確、完整，是否與申報(bào)資料一致。

3.2原始記錄中的實(shí)驗(yàn)單位、人員、日期、數(shù)據(jù)、以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果等是否與申報(bào)資料一致。

3.3原始資料中供試品、對(duì)照品的配制、儲(chǔ)存等記錄是否完整，是否和申報(bào)資料中反映的情況相對(duì)應(yīng)。

3.4原始圖表（包括電子圖表）和照片是否保存完整，與申報(bào)資料一致。

3.5組織病理切片、病理報(bào)告及病理試驗(yàn)記錄是否保存完整并與申報(bào)資料一致；若病理照片為電子版，是否保存完好。

4.委托研究

其他部門或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時(shí)間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報(bào)告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時(shí)，可對(duì)被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。

（三）臨床方面

1.臨床試驗(yàn)條件

1.1臨床試驗(yàn)單位及相關(guān)專業(yè)是否具備承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的資格，是否具有《藥物臨床試驗(yàn)批件》及倫理委員會(huì)批件。

1.2臨床試驗(yàn)管理制度的制定與執(zhí)行情況是否一致。

1.3試驗(yàn)人員是否從事過該項(xiàng)研究工作，其承擔(dān)的相應(yīng)工作、研究時(shí)間是否與原始記錄和申報(bào)資料的記載一致。

1.4臨床試驗(yàn)設(shè)備、儀器是否與試驗(yàn)項(xiàng)目相適應(yīng)，其設(shè)備型號(hào)、性能、使用記錄等是否與申報(bào)資料一致。

2.臨床試驗(yàn)記錄

2.1知情同意書的簽署

知情同意書是否由受試者或其法定代理人簽署。必要時(shí)對(duì)受試者進(jìn)行電話核實(shí)，以了解其是否在試驗(yàn)期間參加過該項(xiàng)臨床試驗(yàn)，是否知情等情況。

2.2臨床試驗(yàn)用藥物的接收和使用

2.2.1試驗(yàn)用藥品的批號(hào)是否與質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告、臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告、申報(bào)資料對(duì)應(yīng)一致。

2.2.2試驗(yàn)用藥品的接受、使用和回收是否有原始記錄，發(fā)放者是否均有簽名。藥物的接受數(shù)量、使用數(shù)量及剩余數(shù)量之間的關(guān)系是否對(duì)應(yīng)一致。

2.2.3試驗(yàn)用藥品的用法用量及使用總量是否與受試者用藥原始記錄、臨床試驗(yàn)報(bào)告對(duì)應(yīng)一致。

2.3臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的溯源

2.3.1病例報(bào)告表（CRF）與原始資料（如：原始病歷、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、ECG、Holter、胃鏡、腸鏡等檢查的原始記錄等）以及申報(bào)資料是否對(duì)應(yīng)一致。

2.3.2原始資料中的臨床檢查數(shù)據(jù)是否能夠溯源，必要時(shí)對(duì)臨床檢驗(yàn)部門（如臨床檢驗(yàn)科、影像室、各種檢查室等）進(jìn)行核查，以核實(shí)臨床檢查數(shù)據(jù)的真實(shí)性。

2.3.3臨床試驗(yàn)過程中是否對(duì)發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE）、合并用藥情況進(jìn)行記錄，是否與臨床總結(jié)報(bào)告一致。

2.3.4申報(bào)資料臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中完成臨床試驗(yàn)的病例數(shù)與實(shí)際臨床試驗(yàn)病例數(shù)應(yīng)對(duì)應(yīng)一致。

2.4 藥代動(dòng)力學(xué)與生物等效性試驗(yàn)中原始圖譜是否能夠溯源

2.4.1紙質(zhì)圖譜是否包含完整的信息，并與數(shù)據(jù)庫中電子圖譜一致。

2.4.2原始圖譜及數(shù)據(jù)是否與臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告對(duì)應(yīng)一致。

2.4.3進(jìn)樣時(shí)間(或采集時(shí)間)是否與試驗(yàn)時(shí)間、儀器使用時(shí)間對(duì)應(yīng)一致。

2.4.4圖譜記錄的測試樣品編號(hào)是否與相應(yīng)受試者血標(biāo)本編號(hào)的記錄對(duì)應(yīng)一致。

2.5 統(tǒng)計(jì)報(bào)告是否與臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告一致。

3.委托研究

其他部門或單位進(jìn)行的研究、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時(shí)間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報(bào)告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時(shí)，可對(duì)被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。

二、藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場核查判定原則

1.研制情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對(duì)研制過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與申報(bào)資料一致的，核查結(jié)論判定為“通過”；

2.發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題或與申報(bào)資料不一致的，核查結(jié)論判定為“不通過”。

藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)及判定原則

一、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)

1.機(jī)構(gòu)和人員

1.1企業(yè)建立的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)是否能夠確保各級(jí)部門和人員正確履行職責(zé)。

1.2參與樣品批量生產(chǎn)的各級(jí)人員，包括物料管理、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責(zé)的實(shí)際能力。

1.3樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進(jìn)行過與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)記錄。

2.廠房與設(shè)施、設(shè)備

2.1生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲(chǔ)條件等是否滿足樣品批量生產(chǎn)要求。

2.2生產(chǎn)批量與其實(shí)際生產(chǎn)條件和能力是否匹配。

2.3如不是專用生產(chǎn)線，樣品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)帶來的風(fēng)險(xiǎn)是否被充分評(píng)估, 并能有效防止交叉污染。

2.4為增加該產(chǎn)品生產(chǎn)，原有廠房與設(shè)施、設(shè)備是否作相應(yīng)的變更，變更是否經(jīng)批準(zhǔn)并經(jīng)驗(yàn)證。如為新建企業(yè)或車間，批量生產(chǎn)前與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的廠房與設(shè)施、關(guān)鍵設(shè)備是否經(jīng)確認(rèn)（IQ/OQ/PQ）。

3.原輔料和包裝材料

3.1生產(chǎn)過程所需的原輔料和包裝材料購入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度并遵照?qǐng)?zhí)行。

3.2上述物料是否具有合法來源并與注冊(cè)申報(bào)一致，如有變更，是否經(jīng)批準(zhǔn)。

3.3是否對(duì)購入的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料等取樣檢驗(yàn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

3.4是否對(duì)關(guān)鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料供貨商進(jìn)行審計(jì)并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

4.樣品批量生產(chǎn)過程

4.1是否制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容是否一致。

4.2是否進(jìn)行工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

4.3清潔方法是否經(jīng)驗(yàn)證。

4.4生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員是否遵照工藝規(guī)程進(jìn)行操作。

4.5批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、完整，至少包括以下內(nèi)容：

4.5.1產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)；

4.5.2生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時(shí)間；每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名；

4.5.3重要生產(chǎn)工序操作人員的簽名；必要時(shí)，還應(yīng)有操作（如 稱量）復(fù)核人員的簽名；

4.5.4每一原輔料的批號(hào)和（或）檢驗(yàn)控制號(hào)以及實(shí)際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號(hào)及數(shù)量）；

4.5.5所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動(dòng)，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號(hào)；

4.5.6中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；

4.5.7不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料平衡計(jì)算；

4.5.8特殊問題的記錄，包括對(duì)偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。

4.5.9批檢驗(yàn)報(bào)告單。

4.6關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備使用記錄時(shí)間與批量生產(chǎn)時(shí)間是否一致。

4.7已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫存量與實(shí)際生產(chǎn)量是否吻合。

4.8樣品生產(chǎn)使用物料量、庫存量與總量是否吻合。

5.質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室

5.1是否具有樣品及相關(guān)原輔料檢驗(yàn)所需的各種儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

5.2檢驗(yàn)儀器、設(shè)備是否經(jīng)檢定合格，各儀器是否有使用記錄。

5.3是否有委托檢驗(yàn)，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定。

5.4質(zhì)量控制部門是否具有與樣品相關(guān)的文件：

5.4.1與核定標(biāo)準(zhǔn)一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

5.4.2取樣規(guī)程和記錄；

5.4.3檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄；

5.4.4檢驗(yàn)方法驗(yàn)證記錄。

5.5是否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

二、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查判定原則

1.生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對(duì)生產(chǎn)過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與核定的/申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的，檢查結(jié)論判定為“通過”；

2.發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題或與核定的/申報(bào)的生產(chǎn)工藝不相符的，檢查結(jié)論判定為“不通過”。

第二篇：藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則

附件1: 藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)及判定原則

一、現(xiàn)場核查要點(diǎn)

（一）藥學(xué)方面 1.處方工藝研究

1.1 處方工藝研究及試制現(xiàn)場是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場地、設(shè)備和儀器。

1.2 研制人員是否具有進(jìn)行該項(xiàng)工作的能力，并與申報(bào)資料的記載一致。1.3 處方工藝研究記錄是否有篩選、摸索等試驗(yàn)過程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí)間是否與申報(bào)資料一致。2.樣品試制

2.1 樣品試制現(xiàn)場是否有試制該品的全部相應(yīng)設(shè)備并能滿足樣品生產(chǎn)的要求，臨床試驗(yàn)用用樣品和申報(bào)批準(zhǔn)文號(hào)的樣品的生產(chǎn)條件是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。

2.2 用于臨床試驗(yàn)用用樣品和申報(bào)批準(zhǔn)文號(hào)的樣品所需的原輔料、藥材和提取物等是否具有合法來源（如供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準(zhǔn)證明復(fù)印件、檢驗(yàn)報(bào)告書等）。

2.3 購入時(shí)間或供貨時(shí)間是否與樣品試制時(shí)間對(duì)應(yīng)一致，購入量是否滿足樣品試制的需求。

2.4 是否對(duì)購入的原輔料等進(jìn)行了質(zhì)量檢驗(yàn)。

2.5 樣品的試制是否有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄，樣品制備記錄項(xiàng)目及其內(nèi)容應(yīng)齊全，如試制時(shí)間、試制過程及內(nèi)容、中間體檢驗(yàn)記錄等。2.6 樣品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系是否對(duì)應(yīng)一致。2.7 尚在進(jìn)行的長期穩(wěn)定性研究是否有留樣并有與申報(bào)資料一致的直接接觸藥品的內(nèi)包裝。

2.8 申報(bào)批準(zhǔn)文號(hào)所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄是否與申報(bào)工藝一致。3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)

3.1 研究及檢驗(yàn)必需的儀器設(shè)備是否具備，研究人員是否從事過該項(xiàng)工作并與申報(bào)資料的記載一致。

3.2 研究期間的儀器設(shè)備是否檢定合格，各儀器設(shè)備使用是否有使用記錄，記錄時(shí)間是否與研究時(shí)間一致。

3.3 用于質(zhì)量研究的樣品的試制時(shí)間與研究時(shí)間是否合理，穩(wěn)定性研究樣品批號(hào)、研究時(shí)間與樣品試制時(shí)間的關(guān)系是否對(duì)應(yīng)一致。3.4 對(duì)照研究所用上市藥品是否有來源證明或記錄。

3.5 所用的對(duì)照品是否具有合法來源，如為工作對(duì)照品，是否有完整的標(biāo)化記錄；申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)是否已經(jīng)向中國藥品生物制品檢定所報(bào)送了制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究資料。

3.6 質(zhì)量研究各項(xiàng)目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配。3.7 質(zhì)量研究及穩(wěn)定性考察中具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的試驗(yàn)圖譜（如IR、UV、HPLC、GC等）是否有可追溯性關(guān)鍵信息（如帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間），各圖譜的電子版應(yīng)保存完好并備份，需目視檢查的項(xiàng)目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）應(yīng)有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。

3.8 所有研究的原始實(shí)驗(yàn)圖譜應(yīng)真實(shí)可信（如是否存在篡改圖譜的采集時(shí)間等真實(shí)信息、一圖多用等現(xiàn)象）。

3.9 穩(wěn)定性研究過程中各時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)合乎常規(guī)，原始記錄結(jié)果 與申報(bào)資料上的數(shù)據(jù)是否一致。

（二）藥理毒理方面： 1.研究條件

1.1 是否建立實(shí)驗(yàn)研究相關(guān)的管理制度，并在研究中予以執(zhí)行。1.2 研究單位的組織機(jī)構(gòu)和人員配備是否滿足申報(bào)資料中反映的實(shí)際研究需要。

1.3 申報(bào)資料中反映的研究必需的實(shí)驗(yàn)場所、儀器設(shè)備及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)條件是否具備。

1.4 主要儀器設(shè)備是否有使用記錄，記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料反映情況相一致。

1.5 委托其他部門或單位完成檢測等實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托時(shí)間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料反映的情況一致。

1.6 委托其他部門或單位完成檢測等實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的，被委托部門或單位的研究條件和儀器設(shè)備等是否能滿足被委托實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的實(shí)際要求。2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

2.1實(shí)驗(yàn)所用動(dòng)物是否有確切的購置憑證。

2.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物購進(jìn)數(shù)量和時(shí)間是否符合申報(bào)資料中反映的實(shí)際情況。2.3購進(jìn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種系、等級(jí)、合格證號(hào)、個(gè)體特征等是否和申報(bào)資料反映的情況一致。

2.4 本單位繁殖動(dòng)物供研究用的機(jī)構(gòu)，是否能提供繁殖飼養(yǎng)資質(zhì)證明及繁殖飼養(yǎng)記錄。3.原始資料

3.1各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)原始資料是否齊全，是否有實(shí)驗(yàn)原始資料清單。3.2各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)原始資料是否具有可溯源性。3.3原始資料中的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、結(jié)果、日期、人員及實(shí)驗(yàn)單位等是否和申報(bào)資料一致。

3.4原始資料中對(duì)供試品、對(duì)照品的配制、儲(chǔ)存等記錄是否完整，是否和申報(bào)資料中反映的情況相對(duì)應(yīng)。3.5組織病理切片是否保存完整。

（三）臨床方面： 1.臨床試驗(yàn)條件

1.1臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及相關(guān)專業(yè)是否具備承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的資格，是否具有SFDA頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批件。

1.2 臨床試驗(yàn)管理制度的制定與執(zhí)行情況是否一致。

1.3參加臨床試驗(yàn)的主要人員及其分工、研究時(shí)間、試驗(yàn)報(bào)告者等與申報(bào)資料、現(xiàn)場記錄是否一致。

1.4臨床試驗(yàn)設(shè)備、儀器是否能滿足試驗(yàn)所需，其設(shè)備型號(hào)、性能、使用記錄等與申報(bào)資料內(nèi)容是否一致。2.臨床試驗(yàn)記錄 2.1知情同意書的簽署：

簽署者應(yīng)是受試者或其法定代理人、法定監(jiān)護(hù)人。應(yīng)抽查部分受試者進(jìn)行電話核實(shí)，以了解其是否在試驗(yàn)期間參加過該項(xiàng)臨床試驗(yàn)，是否知情等情況。

2.2 臨床試驗(yàn)用藥物的發(fā)放和用量：

試驗(yàn)藥合格質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告中藥物批號(hào)是否與臨床試驗(yàn)報(bào)告中一致。

核查臨床試驗(yàn)用藥的接受、使用和回收的原始記錄，查看有否發(fā)放者簽名。藥物的接受數(shù)量、使用數(shù)量及剩余數(shù)量之間的關(guān)系是否對(duì)應(yīng)。

藥物使用的數(shù)量與原始病歷中的用量以及臨床試驗(yàn)報(bào)告中的用量應(yīng) 對(duì)應(yīng)。

2.3 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的溯源：

臨床試驗(yàn)報(bào)告的數(shù)據(jù)與病例報(bào)告表（CRF）、原始資料（如：原始病歷、試驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、ECG、Holter、胃鏡、腸鏡等檢查的原始記錄等）的內(nèi)容是否對(duì)應(yīng)。病例數(shù)、藥物的用法用量、患者基線情況、合并用藥情況、檢查數(shù)據(jù)等是否對(duì)應(yīng)一致。原始資料中的檢查數(shù)據(jù)是否能夠溯源。

2.4 生物等效性試驗(yàn)中原始圖譜的溯源：

紙質(zhì)圖譜是否包含完整的信息，并與數(shù)據(jù)庫中電子圖譜一致。原始圖譜及數(shù)據(jù)是否與臨床試驗(yàn)報(bào)告對(duì)應(yīng)一致。

進(jìn)樣時(shí)間(或采集時(shí)間)是否與試驗(yàn)時(shí)間、儀器使用時(shí)間一致。圖譜記錄的測試樣品編號(hào)是否與相應(yīng)受試者血標(biāo)本編號(hào)的記錄對(duì)應(yīng)。

2.5 統(tǒng)計(jì)報(bào)告是否與臨床試驗(yàn)報(bào)告相符

二、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)

1.生產(chǎn)現(xiàn)場檢查所涉及資料的真實(shí)性； 2.批量生產(chǎn)與其實(shí)際生產(chǎn)條件和能力的匹配性；

3.批量生產(chǎn)與質(zhì)量控制過程的處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性； 4.設(shè)備、工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)對(duì)工藝參數(shù)的支持性；

5.避免污染和交叉污染措施的可行性（包括清潔方法效果驗(yàn)證數(shù)據(jù)）；

6.本品種生產(chǎn)過程藥品GMP符合性。

三、判定原則

1.未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題的，予以現(xiàn)場核查通過。

2.已證實(shí)存在真實(shí)性問題的，對(duì)于正在審評(píng)審批的注冊(cè)申請(qǐng)，不予批準(zhǔn)；對(duì)于已取得的批準(zhǔn)文號(hào)的，予以撤銷；相關(guān)法律法規(guī)規(guī)定的其他處罰

3.如不能確定存在真實(shí)性問題，而相關(guān)真實(shí)性存疑的內(nèi)容對(duì)結(jié)果的評(píng)價(jià)有明顯影響的，應(yīng)依據(jù)情節(jié)輕重，作出重新進(jìn)行試驗(yàn)、退回注冊(cè)申請(qǐng)或注銷批準(zhǔn)文號(hào)的處理。

第三篇：藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)及判定原則

藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)及判定原則

企業(yè)檢查開始前準(zhǔn)備工作：

《產(chǎn)品研制、注冊(cè)生產(chǎn)檢查前相關(guān)工作匯報(bào)》 包括：

1、申請(qǐng)產(chǎn)品的研發(fā)歷程、注冊(cè)申報(bào)過程，包括生產(chǎn)工藝研發(fā)的詳細(xì)情況，以及是否有補(bǔ)充申請(qǐng)等情況；

2、接受注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備工作情況：

3、人員培訓(xùn)情況；

4、原輔料等物料檢驗(yàn)及物料供應(yīng)商的情況；

5、生產(chǎn)線的設(shè)備、設(shè)施與該產(chǎn)品生產(chǎn)需求情況，批量確定以及生產(chǎn)規(guī)模情況，與其它品種共線生產(chǎn)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的情況；

6、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，包括設(shè)備能力、批量、清潔驗(yàn)證情況；

7、中間品、成品質(zhì)量控制和檢驗(yàn)情況，是否有委托檢驗(yàn)等情況；

8、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察情況；

9、檢查品種現(xiàn)場生產(chǎn)安排情況等。

10、質(zhì)量體系運(yùn)行情況，GMP執(zhí)行情況 《現(xiàn)場檢查期間的排產(chǎn)時(shí)間表》

一、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)

1.機(jī)構(gòu)和人員

1.1企業(yè)建立的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)是否能夠確保各級(jí)部門和人員正確履行職責(zé)。

企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖，生產(chǎn)質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)即功能設(shè)置，是否涵蓋社工內(nèi)長、質(zhì)量、倉儲(chǔ)、設(shè)備等方面內(nèi)容。

企業(yè)分管注冊(cè)、生產(chǎn)及質(zhì)量的負(fù)責(zé)人以及中層干部的基本情況，如職務(wù)、職稱、學(xué)歷、所學(xué)專業(yè)、從事所負(fù)責(zé)工作的年限。

質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)是否有明確規(guī)定，主要職責(zé)不得委派給其他人 生產(chǎn)部門的主要職責(zé)是否有明確的規(guī)定

1.2參與樣品批量生產(chǎn)的各級(jí)人員，包括物料管理、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責(zé)的實(shí)際能力。

各級(jí)人員是否對(duì)新增品種的物料管理、樣品生產(chǎn)及質(zhì)量檢驗(yàn)操作的熟練程度，對(duì)發(fā)現(xiàn)問題能不能判斷并及時(shí)處理，現(xiàn)場回答檢查員提問的能力

1.3樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進(jìn)行過與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)記錄。

現(xiàn)場工人實(shí)際操作能力

培訓(xùn)記錄的完整性，是否有關(guān)于申報(bào)品種相關(guān)的培訓(xùn)內(nèi)容。而不是其他品種或平時(shí)的培訓(xùn)。培訓(xùn)效果不好主要表現(xiàn)在操作人員對(duì)工藝規(guī)程中的有關(guān)要求掌握不熟悉，操作步驟不熟悉。當(dāng)核查人員向崗位具體操作人員詢問問題時(shí)，當(dāng)事人不回答，而是車間主任或其他人員回答

應(yīng)由具有相關(guān)資質(zhì)的人員定期組織培訓(xùn)

前期參加試生產(chǎn)的人員，通過現(xiàn)場回答問題，考察其熟悉程度 培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)歸檔保存

2.廠房與設(shè)施、設(shè)備

2.1生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲(chǔ)條件等是否滿足樣品批量生產(chǎn)要求。

現(xiàn)場查看是否具有相適應(yīng)的生產(chǎn)條件，如沖頭、包裝機(jī)及包裝模具 倉儲(chǔ)條件，如是否具備陰涼庫

2.2生產(chǎn)批量與其實(shí)際生產(chǎn)條件和能力是否匹配。

動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的批量與實(shí)際生產(chǎn)條件和能力匹配

現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備的型號(hào)、容量等關(guān)鍵指標(biāo)要與申報(bào)資料中一致

2.3如不是專用生產(chǎn)線，樣品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)帶來的風(fēng)險(xiǎn)是否被充分評(píng)估, 并能有效防止交叉污染。

2.4為增加該產(chǎn)品生產(chǎn)，原有廠房與設(shè)施、設(shè)備是否作相應(yīng)的變更，變更是否經(jīng)批準(zhǔn)并經(jīng)驗(yàn)證。如為新建企業(yè)或車間，批量生產(chǎn)前與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的廠房與設(shè)施、關(guān)鍵設(shè)備是否經(jīng)確認(rèn)（IQ/OQ/PQ）。

對(duì)新增品種所使用的設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證，清潔方法驗(yàn)證、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容應(yīng)全面，應(yīng)從人員差錯(cuò)、生產(chǎn)管理疏忽、廠房的清潔消毒、物料管理、過濾器是否混用等多環(huán)節(jié)評(píng)估分析。

3.原輔料和包裝材料

3.1生產(chǎn)過程所需的原輔料和包裝材料購入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度并遵照?qǐng)?zhí)行。

現(xiàn)場檢查時(shí)看上述規(guī)章制度，并對(duì)其實(shí)際執(zhí)行情況進(jìn)行檢查

物料應(yīng)建立臺(tái)賬和貨位卡，物料存放位置和數(shù)量等應(yīng)與貨位卡標(biāo)明一致 應(yīng)按照各種物料的儲(chǔ)存要求存放，并仿制交叉污染

3.2上述物料是否具有合法來源并與注冊(cè)申報(bào)一致，如有變更，是否經(jīng)批準(zhǔn)。

物料的發(fā)票、購貨合同、藥品注冊(cè)證、進(jìn)口藥品注冊(cè)證、檢驗(yàn)報(bào)告等材料 倉庫庫存、車間使用的物料是否與申報(bào)資料中一致

3.3是否對(duì)購入的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料等取樣檢驗(yàn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

對(duì)使用的原輔料、包裝材料進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)有檢驗(yàn)規(guī)程、SOP、原始記錄和檢驗(yàn)報(bào)告書等。

對(duì)樣品的抽樣、檢驗(yàn)等過程進(jìn)檢查。如抽查某物料的進(jìn)貨量、件數(shù)、取樣時(shí)間、取樣量、取樣容器；取樣后被取樣品的物料包裝對(duì)對(duì)密封、標(biāo)記情況，樣品的登記、儲(chǔ)存和分發(fā)情況。

庫房設(shè)置取樣間，潔凈級(jí)別，是否有監(jiān)測和驗(yàn)證數(shù)據(jù)

3.4是否對(duì)關(guān)鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料供貨商進(jìn)行審計(jì)并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

4.樣品批量生產(chǎn)過程

4.1是否制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容是否一致。

工藝規(guī)程應(yīng)包括以下內(nèi)容： 品名以及代號(hào) 成品的有效期 產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量

所用原輔料清單（闡明每一原料的名稱、代號(hào)和用量，對(duì)加工過程中可能消失的物料應(yīng)作說明）

最終物料平衡限度，必要時(shí)應(yīng)說明中間產(chǎn)品的物料平衡限度 主要設(shè)備一覽表及說明

關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備（如設(shè)備的清洗、組裝、校驗(yàn)、滅菌等）方法和相應(yīng)的方法編號(hào)

詳細(xì)的加工步驟（如物料的核對(duì)、預(yù)處理，加入物料的順序，混合時(shí)間，溫度等）

中間控制方法及其合格限度

半成品的貯存條件，包括容器，標(biāo)簽及特殊貯存條件 必要的安全、避光等特別注意事項(xiàng)

4.2是否進(jìn)行工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)是工藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)驗(yàn)證已完成，且符合設(shè)定要求。工藝驗(yàn)證中對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)監(jiān)測并以正式記錄形式在驗(yàn)證文件中。查三批產(chǎn)品驗(yàn)證的完整記錄，看工藝運(yùn)行是否穩(wěn)定，特別要看三批產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)偏差及處理意見

檢查三批驗(yàn)證產(chǎn)品的批檔案，看是否符合GMP可追溯的要求，是否存在某物料無標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的偏差

4.3清潔方法是否經(jīng)驗(yàn)證。

有無清潔規(guī)程，規(guī)程中是否規(guī)定清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時(shí)間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長時(shí)間），同批準(zhǔn)不同批次之間的清潔、品種變更時(shí)的清潔是否有明確規(guī)定和記錄。

清潔驗(yàn)證的方法如果不是藥典規(guī)定的方法，應(yīng)進(jìn)行方法驗(yàn)證 設(shè)備的清潔程度可用化學(xué)或儀器分析方法測試。目測能檢測到用取樣和/或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴(yán)重污染，清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括“目測合格”

一般無法為清潔驗(yàn)證設(shè)立一個(gè)通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)，確定殘留物限度不僅必須對(duì)所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實(shí)、能達(dá)到和能被驗(yàn)證的。

合格標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自己確定，驗(yàn)證方案中殘留限度的選擇要有依據(jù)，要有計(jì)算過程。

企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。

新生產(chǎn)線的清潔驗(yàn)證一般可在試生產(chǎn)（產(chǎn)品驗(yàn)證）階段進(jìn)行，需檢查：選擇清潔參照物及理由；取樣點(diǎn)位置；清潔達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)；取樣的方法；是否只缺最終淋洗的水樣（直接簡單淋洗水樣的代表性比較差，通常需要將用最終清潔的水循環(huán)一段時(shí)間，或采用攪拌方法是水樣有較好的代表性）進(jìn)行驗(yàn)證，證明達(dá)到清潔標(biāo)準(zhǔn)。

4.4生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員是否遵照工藝規(guī)程進(jìn)行操作。

現(xiàn)場查看操作人員是否按照文件規(guī)定進(jìn)行各項(xiàng)操作，操作的熟練程度，入擅自更改稱量方法

對(duì)生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的問題能不能及時(shí)處理 操作過程中是否有違反GMP相關(guān)規(guī)定的情況

現(xiàn)場查看，詢問操作人員，設(shè)備設(shè)施的型號(hào)等是否與申報(bào)資料中一致

4.5批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、完整，至少包括以下內(nèi)容：

4.5.1產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)；

4.5.2生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時(shí)間；每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名；

4.5.3重要生產(chǎn)工序操作人員的簽名；必要時(shí)，還應(yīng)有操作（如稱量）復(fù)核人員的簽名；

4.5.4每一原輔料的批號(hào)和（或）檢驗(yàn)控制號(hào)以及實(shí)際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號(hào)及數(shù)量）；

4.5.5所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動(dòng)，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號(hào)；

4.5.6中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；

4.5.7不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料平衡計(jì)算；

4.5.8特殊問題的記錄，包括對(duì)偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。

4.5.9批檢驗(yàn)報(bào)告單。

4.6關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備使用記錄時(shí)間與批量生產(chǎn)時(shí)間是否一致。

4.7已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫存量與實(shí)際生產(chǎn)量是否吻合。

4.8樣品生產(chǎn)使用物料量、庫存量與總量是否吻合。

5.質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室

5.1是否具有樣品及相關(guān)原輔料檢驗(yàn)所需的各種儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。核對(duì)各種儀器、設(shè)備名稱、型號(hào)等是否與申報(bào)資料、《藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場申報(bào)表》、《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請(qǐng)表》中一致

從申報(bào)資料中抽取有代表性的圖譜進(jìn)行溯源檢查

特殊儀器、部位等是否具有，如溶出用的小杯，特殊檢測器、色譜柱保溫設(shè)備等。

現(xiàn)場進(jìn)行某項(xiàng)檢測操作，考察試驗(yàn)人員的熟悉程度，是否真正參與了前期工作

標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品（臺(tái)賬）等的來源、使用及庫存情況，是否與申報(bào)資料一致 5.2檢驗(yàn)儀器、設(shè)備是否經(jīng)檢定合格，各儀器是否有使用記錄。5.3是否有委托檢驗(yàn)，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定。

不能做到全檢的應(yīng)由委托檢驗(yàn)合同（協(xié)議），同時(shí)必須在省局備案。入動(dòng)物檢驗(yàn)、原子吸收，X－粉末衍射等貴重、使用頻率少的設(shè)備

5.4質(zhì)量控制部門是否具有與樣品相關(guān)的文件：

5.4.1與核定標(biāo)準(zhǔn)一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

5.4.2取樣規(guī)程和記錄；

5.4.3檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄；

5.4.4檢驗(yàn)方法驗(yàn)證記錄。包括微生物限度檢驗(yàn)方法及驗(yàn)證資料 5.5是否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

穩(wěn)定性考察留樣應(yīng)足夠，建議長期保存

穩(wěn)定性試驗(yàn)方案應(yīng)與申報(bào)資料一致；包括加速試驗(yàn)、長期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件，考察指標(biāo)、樣品包裝材料等

及時(shí)對(duì)穩(wěn)定性考察作記錄

第四篇：藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)及判定原則

藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)及判定原則

一、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)

1.機(jī)構(gòu)和人員

1.1企業(yè)建立的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)是否能夠確保各級(jí)部門和人員正確履行職責(zé)。

1.2參與樣品批量生產(chǎn)的各級(jí)人員，包括物料管理、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責(zé)的實(shí)際能力。

1.3樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進(jìn)行過與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)記錄。

2.廠房與設(shè)施、設(shè)備

2.1生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲(chǔ)條件等是否滿足樣品批量生產(chǎn)要求。

2.2生產(chǎn)批量與其實(shí)際生產(chǎn)條件和能力是否匹配。

2.3如不是專用生產(chǎn)線，樣品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)帶來的風(fēng)險(xiǎn)是否被充分評(píng)估, 并能有效防止交叉污染。

2.4為增加該產(chǎn)品生產(chǎn)，原有廠房與設(shè)施、設(shè)備是否作相應(yīng)的變更，變更是否經(jīng)批準(zhǔn)并經(jīng)驗(yàn)證。如為新建企業(yè)或車間，批量生產(chǎn)前與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的廠房與設(shè)施、關(guān)鍵設(shè)備是否經(jīng)確認(rèn)（IQ/OQ/PQ）。

3.原輔料和包裝材料

3.1生產(chǎn)過程所需的原輔料和包裝材料購入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度并遵照?qǐng)?zhí)行。

3.2上述物料是否具有合法來源并與注冊(cè)申報(bào)一致，如有變更，是否經(jīng)批準(zhǔn)。

3.3是否對(duì)購入的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料等取樣檢驗(yàn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

3.4是否對(duì)關(guān)鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料供貨商進(jìn)行審計(jì)并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

4.樣品批量生產(chǎn)過程

4.1是否制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容是否一致。

4.2是否進(jìn)行工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

4.3清潔方法是否經(jīng)驗(yàn)證。

4.4生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員是否遵照工藝規(guī)程進(jìn)行操作。

4.5批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、完整，至少包括以下內(nèi)容：

4.5.1產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)；

4.5.2生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時(shí)間；每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名；

4.5.3重要生產(chǎn)工序操作人員的簽名；必要時(shí)，還應(yīng)有操作（如 稱量）復(fù)核人員的簽名；

4.5.4每一原輔料的批號(hào)和（或）檢驗(yàn)控制號(hào)以及實(shí)際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號(hào)及數(shù)量）；

4.5.5所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動(dòng)，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號(hào)；

4.5.6中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；

4.5.7不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料平衡計(jì)算；

4.5.8特殊問題的記錄，包括對(duì)偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。

4.5.9批檢驗(yàn)報(bào)告單。

4.6關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備使用記錄時(shí)間與批量生產(chǎn)時(shí)間是否一致。

4.7已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫存量與實(shí)際生產(chǎn)量是否吻合。

4.8樣品生產(chǎn)使用物料量、庫存量與總量是否吻合。

5.質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室

5.1是否具有樣品及相關(guān)原輔料檢驗(yàn)所需的各種儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

5.2檢驗(yàn)儀器、設(shè)備是否經(jīng)檢定合格，各儀器是否有使用記錄。

5.3是否有委托檢驗(yàn)，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定。

5.4質(zhì)量控制部門是否具有與樣品相關(guān)的文件：

5.4.1與核定標(biāo)準(zhǔn)一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

5.4.2取樣規(guī)程和記錄；

5.4.3檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄；

5.4.4檢驗(yàn)方法驗(yàn)證記錄。

5.5是否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

二、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查判定原則

1.生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對(duì)生產(chǎn)過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與核定的/申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的，檢查結(jié)論判定為“通過”；

2.發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題或與核定的/申報(bào)的生產(chǎn)工藝不相符的，檢查結(jié)論判定為“不通過”。

第五篇：《藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查管理和要求》培訓(xùn)

《藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查管理和要求》培訓(xùn)的

現(xiàn)場提問及相關(guān)信息交流

本人于11月29日-12月1日在上海參加了國家局培訓(xùn)中心舉辦的第四期《藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查管理和要求》培訓(xùn)學(xué)習(xí)，根據(jù)自己的現(xiàn)場筆記，梳理出29個(gè)現(xiàn)場提問、回答及相關(guān)信息，在園中與同行共同學(xué)習(xí)與交流。僅供參考！

肯定還有諸多類似問題需要提出和向國家局及認(rèn)證中心咨詢，故請(qǐng)同行們?cè)趨⒓雍髢善谂嘤?xùn)時(shí)，繼續(xù)提出新問題，屆時(shí)請(qǐng)?jiān)趫@中與我們分享。

一、研制部分

1、申報(bào)生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查的（三批）樣品是否用上市包裝？如果全部包裝，易造成包材浪費(fèi)（因不能上市銷售），是否可僅包裝部分？

答：具體情況自己掌握。但根據(jù)抽樣規(guī)定，因有隨機(jī)性的計(jì)算要求，如果不包裝完畢，無法實(shí)施抽樣的原則?？梢圆挥蒙鲜械牟噬珮?biāo)簽，打印標(biāo)簽即可。

筆者理解：在附件2《藥品研制情況申報(bào)表中》已事先填寫了樣品試制批號(hào)、原輔料來源及用量、試制量等信息。抽樣表中有“抽樣量”和“完整包裝數(shù)量”等內(nèi)容。有試制量也就能計(jì)算出包裝量，全部包裝還是部分包裝結(jié)合抽樣原則，申請(qǐng)人有合理科學(xué)的說明即可。

2、處方工藝是國外授權(quán)的，其工藝篩選是否可免做？

答：完全免不可以，因是生產(chǎn)場地發(fā)生變化，驗(yàn)證工作仍要做。

3、報(bào)生產(chǎn)時(shí)國內(nèi)沒有的輔料，進(jìn)口商不愿意進(jìn)口，企業(yè)怎么辦？ 答：對(duì)注射劑而言，輔料必須經(jīng)批準(zhǔn)。SFDA正在啟動(dòng)DMF管理，可能比現(xiàn)在 文號(hào)管理的方式靈活，請(qǐng)關(guān)注。

4、申請(qǐng)報(bào)生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，要求樣品在本企業(yè)進(jìn)行，但對(duì)“三新”的情況，報(bào)生產(chǎn)的樣品是在哪里做？

答：《辦法》第63條已有明確規(guī)定。

5、批量問題如何把握？

答：目前SFDA沒有具體規(guī)定，企業(yè)自己確定，根據(jù)設(shè)備、品種及以后上市生產(chǎn)量等進(jìn)行估“量”。

6、研制現(xiàn)場核查可以委托研制方省局進(jìn)行，只要受托方（省局）愿意即可。

7、進(jìn)口藥有的試驗(yàn)是在國內(nèi)完成的，SFDA要求藥審中心列出清單，由SFDA安排核查工作。以后再進(jìn)一步細(xì)化相關(guān)規(guī)定。

8、對(duì)于真實(shí)性問題法規(guī)沒有“緩沖地帶”，有真實(shí)性問題一律否決！

9、不允許原始記錄是申報(bào)資料的翻版，原始記錄的信息量大于申報(bào)資料；對(duì)于制劑，在原始記錄中，有輔料種類的篩選、輔料用量的篩選、工藝參數(shù)的確定等研究內(nèi)容。

10、關(guān)于輔料的問題：對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)品種（如注射劑）的輔料要采用注射級(jí)的、有文號(hào)的、有標(biāo)準(zhǔn)的輔料；對(duì)于其他劑型：盡可能采用藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料。

11、關(guān)于直接接觸藥品的包材問題：在對(duì)方有報(bào)告書的情況下，研究者仍需自檢。

二、臨床部分

12、臨床研究在藥品有效期內(nèi)，因各種原因的影響完不成，是否可以換批號(hào)？ 答：方案中盡量采用同一個(gè)批號(hào)的樣品，但因藥品的有效期短（如生物藥）只能換批號(hào)時(shí)，應(yīng)專門建立一份文件，試驗(yàn)藥的批號(hào)登記表，避免臨床因不同時(shí)段不同批號(hào)的試驗(yàn)藥出現(xiàn)不同的結(jié)論（包括療效和不良反應(yīng)）。

13、有時(shí)候病例入選困難，拖延了時(shí)間，怎么辦？

答：如果確實(shí)因入選困難，解決的辦法：增加分中心，不要因此延時(shí)，過了樣品有效期而換樣品批號(hào)。只要是雙盲試驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)員與申請(qǐng)人在開始時(shí)對(duì)樣品已編號(hào)，換批號(hào)就不符合要求了。

14、現(xiàn)行法規(guī)沒有要求每個(gè)分中心至少應(yīng)完成多少例病例，只要求試驗(yàn)組與對(duì)照組是相同的比例。不能由申請(qǐng)人提供隨機(jī)表，必須是由統(tǒng)計(jì)單位產(chǎn)生隨機(jī)表。除有總表外，還有補(bǔ)充編碼表，按分中心、分層、分段給各分中心，隨機(jī)號(hào)不會(huì)重復(fù)。如果分中心A已完成，B中心慢，此時(shí)不能把B中心的隨機(jī)號(hào)調(diào)給A中心，只能從補(bǔ)充編碼中調(diào)配。

15、臨床核查時(shí)限是如何規(guī)定的？

答：省局受理申請(qǐng)后一周內(nèi)完成；一般要求在20日內(nèi)完成（內(nèi)部有規(guī)定，從拆開申請(qǐng)人的申請(qǐng)之日起為啟動(dòng)日期）。

16、臨床試驗(yàn)分在各地，現(xiàn)場檢查如何進(jìn)行的？

答：省局至少抽查60％醫(yī)院進(jìn)行，到每個(gè)醫(yī)院里查60％的病例。

17、對(duì)臨床樣品制備是否核查視情況而定，且是靜態(tài)地回顧性核查。

三、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查部分 18、3+6類的品種如何檢查？

答：3＋6類的品種，當(dāng)前還必須將原料和制劑分別申請(qǐng)分別檢查，因?yàn)檎J(rèn)證中心只有新藥和生物制品的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的職責(zé)，而省局負(fù)責(zé)的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查內(nèi)容較多，這在當(dāng)前不宜相互替做，并且在具體程序運(yùn)作上也存在障礙。

對(duì)省局職責(zé)范圍的核查，現(xiàn)存多種運(yùn)作模式，中心在這方面沒有指導(dǎo)和規(guī)范的職責(zé)權(quán)限，不好隨便指教。

19、對(duì)于省局負(fù)責(zé)的如仿制藥（6類）如何檢查？

答：現(xiàn)網(wǎng)上有議論說是2批靜態(tài)，1批是動(dòng)態(tài)。我個(gè)人認(rèn)為現(xiàn)場檢查一批即可。但最終還是以各省局的操作辦法為主。

補(bǔ)充：《辦法》第77條規(guī)定：“并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請(qǐng)人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)”。

筆者理解：此段法規(guī)文字描述是要抽樣3批，但沒有表述“生產(chǎn)現(xiàn)場檢查”3批，故培訓(xùn)者的個(gè)人觀點(diǎn)是有道理的。

20、驗(yàn)證三批與動(dòng)態(tài)三批是否可合二為一，一起檢查？

答：《辦法》怎么要求怎么做，SFDA不評(píng)判3＋3批或者是3＋1批。前面3批已成為過去，藥檢所已復(fù)核完畢；而生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是在藥審中心審評(píng)后，回頭檢查工藝的重現(xiàn)性及一致性，所以要求重新生產(chǎn)1批（新藥）或3批（仿制藥）。

筆者理解：驗(yàn)證（可能不止三批）是在報(bào)生產(chǎn)前完成；動(dòng)態(tài)檢查是提出申請(qǐng)后（仿制藥）或藥審中心審評(píng)通過后進(jìn)行的（新藥）。兩者目的不同，完成的時(shí)間點(diǎn)也不同，故兩項(xiàng)工作不能合二為一。

21、對(duì)于貴重藥品是否可申請(qǐng)一批動(dòng)態(tài)檢查？（6類）

答：一批或三批應(yīng)執(zhí)行《辦法》規(guī)定，法規(guī)沒有提出對(duì)特殊情況有特殊處理辦法。

22、三批試制樣品是否可與GMP認(rèn)證同時(shí)進(jìn)行？

答：不行，因?yàn)榕c《藥品管理辦法實(shí)施條例》第六條沖突。其規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)自取得藥品生產(chǎn)證明文件或者經(jīng)批準(zhǔn)正式生產(chǎn)之日起30日內(nèi)，按照規(guī)定向藥品監(jiān)督管理部門申請(qǐng)GMP認(rèn)證”。筆者理解：法規(guī)規(guī)定是先有文號(hào)后才有資格提出GMP認(rèn)證申請(qǐng)，兩者的順序不能顛倒，但在以后修改的《藥品管理法》中若有變化則另當(dāng)別論，可關(guān)注。

23、生物制品的補(bǔ)充申請(qǐng)如何做檢查？

答：按補(bǔ)充申請(qǐng)檢查，由省局承擔(dān)（與過去不同），對(duì)此問題經(jīng)注冊(cè)司研究后決定的。

24、按《藥品管理法》規(guī)定，產(chǎn)品必須是生產(chǎn)者全檢后方可出廠，而生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的樣品是企業(yè)自己未檢便從生產(chǎn)線上取走送藥檢所，是否與《藥品管理法》有沖突？

答：不沖突，因前者指已有批準(zhǔn)文號(hào)的產(chǎn)品，后者是在研究申報(bào)過程中還未正式批準(zhǔn)上市的藥品。

25、《規(guī)定》26條細(xì)化了《辦法》的第77條，明確了：仿制藥的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查為批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，是：“對(duì)樣品批量生產(chǎn)過程等進(jìn)行現(xiàn)場檢查”。（此問題是各省局提問題最多的一個(gè)問題）

26、《規(guī)定》31條細(xì)化了《辦法》的第117條的規(guī)定，明確生產(chǎn)工藝發(fā)生變更的按照中心審定后的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（參照新藥檢查的程序和方法，省局承擔(dān)，抽樣3批）；生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更的，依據(jù)原《注冊(cè)批件》時(shí)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場核查，用仿制藥的程序和方法（省局承擔(dān)，抽樣3批），涉及的“量”均為“批量”。

27、在審評(píng)結(jié)束時(shí)，中心與申請(qǐng)人有交流生產(chǎn)工藝問題的機(jī)會(huì)，經(jīng)雙方確認(rèn)的生產(chǎn)工藝才交給認(rèn)證中心，是檢查的工藝依據(jù)！

28、申請(qǐng)生產(chǎn)的樣品必須在本申請(qǐng)單位的GMP車間生產(chǎn)或符合GMP條件的車間（指“三新”的情況）。

僅申請(qǐng)新藥證書的，可以委托生產(chǎn)企業(yè)做樣品，但要保證生產(chǎn)工藝是要在該企業(yè)接受生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，即在被委托的企業(yè)進(jìn)行，以后技術(shù)轉(zhuǎn)讓時(shí)僅需在接受企業(yè)里重現(xiàn)生產(chǎn)工藝并按《技術(shù)轉(zhuǎn)讓》規(guī)定做生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。這是與過去不同的。

筆者理解：要組織兩次生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，前者生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通過后獲新藥證書，后者是實(shí)施技術(shù)轉(zhuǎn)讓后獲得批準(zhǔn)文號(hào)。

29、藥審中心現(xiàn)正準(zhǔn)備起草部分指導(dǎo)原則： 藥學(xué)申報(bào)資料撰寫格式與內(nèi)容指導(dǎo)原則； 工藝放大與驗(yàn)證指導(dǎo)原則； 無菌工藝驗(yàn)證研究技術(shù)指導(dǎo)原則。