第一篇：腫瘤分子靶向治療藥物研究進(jìn)展1[本站推薦]

腫瘤分子靶向治療藥物研究進(jìn)展

楊 陽(yáng)，劉寶瑞，錢曉萍

（南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤科 南京 210008）

摘要：隨著人類對(duì)癌癥的細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)方面的認(rèn)識(shí)達(dá)到分子生物學(xué)水平，新的治療理念，治療方法不斷被提出。在傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療及生物治療的基礎(chǔ)上，惡性腫瘤的分子靶向治療已成為腫瘤學(xué)最新的熱門發(fā)展方向。新的分子靶向治療藥物以一些在腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)或高表達(dá)的分子為作用靶點(diǎn)，能夠更加特異性的作用于腫瘤細(xì)胞，阻斷其生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)其凋亡，同時(shí)降低了對(duì)正常細(xì)胞的殺傷作用。一些分子靶向藥物在相應(yīng)的腫瘤治療中已經(jīng)展現(xiàn)出值得期待的療效，本文將介紹近年來(lái)多種新型的腫瘤分子靶向治療藥物的原理及其臨床研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞：惡性腫瘤，分子靶向，抗腫瘤藥物

Advances in the research on Specific Molecular Targeting

Anti-cancer Drugs

Yang Yang, Liu Bao-rui, Qian Xiao-ping(Department Of Oncology, The Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University，Nanjing 210008, P.R.China)

Abstract: In the past decade, a great deal has been learnt about cancer, such as, oncogene, tumor suppressor gene, signal transduction, cell cycle and apoptosis.The treatment of cancer is evolving, propelled by advances in the molecular biology of tumor.The identification and characterization of molecular targets is rapidly changing the way that promising new anti-cancer compounds are developed and evaluated, such as monoclonal antibody against human epidermal growth factor receptor-2 Herceptin, monoclonal antibody against CD20 Mabthera, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor Iressa and Tarceva, monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor Avastin, farnesyl transferase inhibitor Zarnestra, proteasome inhibitor Velcade, matrix metalloproteinase inhibitor prinomastat and marimastat, and so on.These new specific molecular targeting anti-cancer drugs are potent therapeutics for some tumors, for they can specifically target the molecule that overexpressing on tumor cells, thus reducing the side-effects of such drugs while increasing their effectiveness.In this review, we focus on the advances in the research on some specific molecular targeting anti-cancer drugs, introducing their elements, effect mechanism, curative effects and side-effects.Key Words: Tumor, Molecular Targeting, Anti-cancer Drugs

分子靶向治療是指在腫瘤分子生物學(xué)的基礎(chǔ)上，將與腫瘤相關(guān)的特異分子作為靶點(diǎn)，利用靶分子特異制劑或藥物進(jìn)行治療的手段。近20年來(lái)，人類對(duì)癌癥的細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)方面的認(rèn)識(shí)有了飛速的發(fā)展。一系列重大發(fā)現(xiàn)包括癌基因、抑癌基因、細(xì)胞凋亡、腫瘤血管形成等使癌癥研究由細(xì)胞生物學(xué)水平轉(zhuǎn)變到分子生物學(xué)水平，一系列新的概念包括信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞周期、DNA修復(fù)等已經(jīng)在從酵母、線蟲(chóng)到果蠅、小鼠等多種生物模型實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。以此為基礎(chǔ)，大量以腫瘤的分子遺傳學(xué)改變及其在腫瘤細(xì)胞水平的表達(dá)為靶點(diǎn)的新的抗腫瘤藥物已經(jīng)走向臨床，相對(duì)于傳統(tǒng)的手術(shù)、放療及化療，具有更誘人的臨床應(yīng)用前景，其中包括單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、蛋白酶小體抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑等。

1.單克隆抗體

單克隆抗體是單一的B淋巴細(xì)胞克隆產(chǎn)生的針對(duì)一個(gè)抗原決定簇的單

一、特異、均質(zhì)的抗體。早期使用的單抗為鼠單抗，具有很多缺點(diǎn)：用于人體后會(huì)產(chǎn)生“人抗鼠抗體（human anti-mouse antibody，HAMA）”；人體免疫細(xì)胞Fc段結(jié)合鼠抗體Fc段能力較差；在人體內(nèi)的半衰期很短。最近利用基因工程技術(shù)對(duì)鼠源性單抗進(jìn)行人源化改造的研究取得了突破性進(jìn)展，目前經(jīng)美國(guó)FDA或各國(guó)相關(guān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市的或正在申請(qǐng)的具有抗腫瘤作用的單抗藥物已有十余種。

基于抗體的療法其關(guān)鍵是選擇合適的靶抗原，理想的單抗靶抗原應(yīng)由腫瘤細(xì)胞而非正常細(xì)胞選擇性表達(dá)或高表達(dá)。單抗藥物對(duì)腫瘤尤其是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療已經(jīng)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，其主要優(yōu)點(diǎn)是具有出色的靶向性，即這種治療藥物只在病灶處聚集起作用，而不在人體內(nèi)廣泛彌散分布，因而可達(dá)到降低藥物劑量，減少毒副作用的目的。臨床研究證明，單抗單獨(dú)應(yīng)用治療腫瘤是有效的，并且在大多數(shù)情況下與常規(guī)化療藥物、放療、免疫調(diào)節(jié)藥物及其他單抗藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)具有協(xié)同作用。

目前臨床用于治療惡性腫瘤的單抗按其作用機(jī)制主要可分成兩大類：（1）非結(jié)合性單抗，這一類單抗可以直接啟動(dòng)生長(zhǎng)抑制信號(hào)或誘導(dǎo)凋亡，或者間接激活宿主防御機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用；（2）偶聯(lián)抗體，即單抗不具有誘導(dǎo)或激活作用，而僅作為其他活性藥物的腫瘤組織靶向定位載體，這一類又可再分成3小類：①單抗-細(xì)胞毒藥物偶聯(lián)物，由單抗將藥物運(yùn)送至腫瘤組織，降低了細(xì)胞毒藥物常規(guī)治療時(shí)的全身毒性反應(yīng)，如2000年上市的由重組人源化小鼠抗CD33單抗與細(xì)胞毒藥物calicheamicin連接的gemtuzumab ozogamicin可用于急性髓細(xì)胞性白血病的治療[1]；②單抗-放射性同位素偶聯(lián)物，通過(guò)單抗定位將致死量的放射性物質(zhì)運(yùn)送到腫瘤組織殺傷靶細(xì)胞，如2002年初上市的由90Y標(biāo)記的放射性鼠源性抗CD20單抗ibritumomab tiuxet可用于治療rituximab以及其他藥物治療無(wú)效的非霍奇金淋巴瘤[2]；③單抗-藥物代謝酶偶聯(lián)物，通過(guò)單抗的靶向定位，使前體藥物在局部代謝活化而發(fā)揮抗腫瘤作用，如用人源化抗癌胚抗原（CEA）F（ab`）2抗體與細(xì)菌酶——羧肽酶G2偶聯(lián)可用以治療多種實(shí)體瘤。

1.1.Herceptin 人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2/neu，erbB-2）是一個(gè)185kD的跨膜受體，在許多上皮腫瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌等中過(guò)度表達(dá)，約25%~30%的原發(fā)性乳腺癌有HER-2/neu基因的過(guò)度表達(dá)。研究表明，HER-2不僅是一個(gè)生長(zhǎng)因子受體而且是一個(gè)網(wǎng)絡(luò)受體，p185HER-2糖蛋白增多，酪氨酸激酶活性增高使腫瘤具有侵襲性，并對(duì)化療及內(nèi)分泌治療耐藥，是獨(dú)立的預(yù)后不良因素。Herceptin（transtuzumab）是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體嵌合抗p185HER-2抗體，可特異性結(jié)合p185HER-2。臨床前研究顯示Herceptin抗腫瘤機(jī)制為[3]：（1）下調(diào)細(xì)胞表面的HER-2/neu蛋白；（2）減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生；（3）介導(dǎo)對(duì)過(guò)度表達(dá)HER-2/neu的腫瘤細(xì)胞的抗體依賴性細(xì)胞毒作用（ADCC）；（4）抑制HER-2/neu蛋白與受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）超家族的其他成員發(fā)生交聯(lián)形成異質(zhì)二聚體；（5）減弱細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞；（6）通過(guò)誘導(dǎo)P27kipi和RB相關(guān)蛋白P130而大量減少S期細(xì)胞數(shù)目；（7）增強(qiáng)化療所致細(xì)胞毒性。檢測(cè)HER-2過(guò)度表達(dá)的方法很多，其中最常用的FISH和IHC法。

單一藥物Herceptin對(duì)HER-2過(guò)度表達(dá)的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌是有效且安全的治療方法，其作為一線藥物的有效率為26%，其中HER-2（3+）患者有效率為35%[4]；作為二、三線藥物總有效率為15%，其中HER-2（3+）患者有效率為18%，且Herceptin能顯著改善QOL[5]。Herceptin聯(lián)合應(yīng)用化療藥物治療HER-2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌也可明顯提高療效，聯(lián)合應(yīng)用的化療藥物包括阿霉素或紫杉醇[6]，及長(zhǎng)春瑞濱[7]。Herceptin的常見(jiàn)副作用與其他單克隆抗體相似，主要為輸液相關(guān)癥狀，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、疼痛、嘔吐、乏力等，多在首次用藥后發(fā)生，給予撲熱息痛、苯海拉明或派替啶即可緩解。聯(lián)合化療后化療的輕中度不良反應(yīng)有所加重，常見(jiàn)心功能不全，多見(jiàn)于與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)。

1.2.Mabthera Mabthera（Rituxan，Rituximab）是人源化抗CD20單抗，CD20表達(dá)于前B細(xì)胞到活化了的B細(xì)胞階段，但干細(xì)胞和漿細(xì)胞階段并無(wú)表達(dá)，與細(xì)胞生長(zhǎng)和分化有關(guān)，90%以上的B淋巴細(xì)胞瘤（NHL）中均有CD20的表達(dá)。Rituximab的作用機(jī)制為：（1）抗體依賴的細(xì)胞毒性作用（ADCC）；（2）誘導(dǎo)補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用（CDC）；（3）抗體介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡；（4）使化療耐受性淋巴瘤細(xì)胞重新敏感化。

Mabthera主要用于復(fù)發(fā)或難治性低度惡性和濾泡型B細(xì)胞淋巴瘤，單藥有效率為48% [8]；間隔6個(gè)月重復(fù)給藥有效率可上升至73% [9]；對(duì)其他淋巴瘤包括套細(xì)胞淋巴瘤（mantle-cell lymphoma，MCL）、免疫細(xì)胞瘤（immunocytoma，IMC）及小B細(xì)胞淋巴瘤（small B-cell lymphocytic lymphoma，SLL）的有效率分別38%、28%及14% [10]。Rituximab單藥治療低度惡性或?yàn)V泡型淋巴瘤有效且耐受性好，但易復(fù)發(fā)，可重復(fù)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用化療或干擾素-α、G-CSF等[11]。Rituximab的副作用主要是輸液反應(yīng)相關(guān)，常發(fā)生在首次輸注開(kāi)始后30min至2h，暫?；驕p慢輸注可緩解。

1.3.Panorex Panorex（edrecolomab）為1995年德國(guó)政府主管部門批準(zhǔn)用于治療結(jié)腸癌的鼠源性IgG2a單克隆抗體，靶目標(biāo)是癌細(xì)胞表面抗原17-1A。其抗腫瘤作用機(jī)理[12]為：（1）抗體依賴性細(xì)胞毒作用（ADCC）；（2）補(bǔ)體依賴性溶細(xì)胞作用（CDC）；（3）誘導(dǎo)凋亡作用；（4）誘導(dǎo)對(duì)第一抗體（ab1）的免疫反應(yīng)，即誘導(dǎo)了特異型網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)（idiotypic network response）。

臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)Panorex對(duì)結(jié)腸癌、乳腺癌及其微小轉(zhuǎn)移灶具有良好的作用。Panorex治療Duke’s C期結(jié)直腸癌較非Panorex治療組總病死率減少32%；總生存期及無(wú)病生存期均明顯延長(zhǎng)；復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯減少[13]。

2.表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑

表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）是一種跨膜糖蛋白，由細(xì)胞外特異性配體結(jié)合部分、穿細(xì)胞膜部分、具酪氨酸激酶活性的細(xì)胞內(nèi)部分組成。EGFR在所有表皮來(lái)源性正常組織的細(xì)胞中均有表達(dá)，大約1/3的人體腫瘤過(guò)度表達(dá)EGFR，尤其是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（80%~100%）、結(jié)腸癌（25%~77%）、胰腺癌（30%~95%）、非小細(xì)胞肺癌（40%~80%）、腎癌（50%~90%）和乳腺癌（14%~91%）等。表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）等多種配體可與EGFR胞外部分結(jié)合，將有絲分裂信號(hào)向胞內(nèi)傳遞，從而調(diào)控細(xì)胞周期，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與分化，促進(jìn)損傷修復(fù)，EGFR還可活化其下游的血管表皮生長(zhǎng)因子受體（vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR），促進(jìn)實(shí)體瘤微血管網(wǎng)形成，因此EGFR在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展、分化、修復(fù)及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用。以EGFR作為治療靶點(diǎn)的研究很多，其中以單克隆抗體及酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）最為成功，前者如C225等，后者為小分子化學(xué)制劑，作用于EGFR細(xì)胞內(nèi)部分，可封閉EGFR酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)從而達(dá)到特異性抑制EGFR的目的。

2.1.Iressa Iressa（gefitinib，ZD1839）是一種可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑，可抑制非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和其他腫瘤如結(jié)直腸癌、頭頸部癌、前列腺癌、乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及存活，其可能的機(jī)制包括：（1）競(jìng)爭(zhēng)EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷其信號(hào)傳遞；（2）抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；（3）抑制腫瘤血管生成。

在各類腫瘤病人中進(jìn)行的I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示了Iressa的臨床功效及良好的耐受性，尤其是對(duì)NSCLC的治療。單藥Iressa治療鉑類為主化療治療失敗的NSCLC患者有效率為19.0%[16]。I/II期臨床的良好表現(xiàn)使一項(xiàng)其與化療藥物聯(lián)用的III期臨床試驗(yàn)（INTACT）迅速進(jìn)行，但結(jié)果令人失望。在超過(guò)1000名患者的INTACT2中，鉑類為主單獨(dú)化療組、化療聯(lián)合250mg及500mg Iressa組的有效率分別為32.5%、31.5%及32.0%，生存期分別為9.9月、9.8月及8.7月，均無(wú)明顯差異，副作用亦無(wú)增加[17]，有研究分析這是由于Iressa的作用被化療藥物的作用掩蓋所致。Iressa副作用均較輕微且停藥后即終止，最常見(jiàn)為皮疹[18]。

2.2.Tarceva Tarceva（erlotinib，OSI-774）是另一種可口服的EGFR-TKI，在單藥或聯(lián)合化療及其他抗腫瘤藥物治療NSCLC及其他一些實(shí)體瘤上已經(jīng)顯示出令人鼓舞的作用[19]，其中單藥口服治療復(fù)發(fā)的進(jìn)展期NSCLC患者中位生存時(shí)間為8.4個(gè)月，有趣的是，主要副作用皮疹的發(fā)生率和生存期相關(guān)。聯(lián)合吉西他濱治療進(jìn)展期胰腺癌、聯(lián)合細(xì)胞毒藥物作為一線方案治療IIIB/IV期NSCLC的TALENT和TRIBUTE試驗(yàn)、作為單藥治療復(fù)發(fā)的進(jìn)展期NSCLC的BR.21試驗(yàn)均有望在2003年年底到2004年年初得出結(jié)論。與Iressa類似，Tarceva的毒副作用主要是皮疹及腹瀉，均輕微且可逆。

2.3.IMC-C225 Cetuximab（IMC-C225）是一種抗EGFR的單克隆抗體，其抗腫瘤的機(jī)制為：（1）調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，導(dǎo)致細(xì)胞停留在G1期；（2）通過(guò)下調(diào)血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）等相關(guān)因子抑制血管生成及轉(zhuǎn)移；（3）通過(guò)打破凋亡促進(jìn)因子Bax與凋亡抑制因子（bcl-2）基因的平衡表達(dá)從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡；（4）增強(qiáng)化療作用；（5）增強(qiáng)放療作用。

Cetuximab對(duì)EGFR陽(yáng)性的腫瘤，如頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞性肺癌及非雄激素依賴性前列腺癌，無(wú)論單藥治療還是與放化療結(jié)合都可以提高生存率，延長(zhǎng)緩解期。對(duì)失去手術(shù)機(jī)會(huì)且對(duì)放化療不敏感的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和結(jié)腸癌患者分別采用C225+順鉑及C225+CPT-11的方案治療，總有效率分別達(dá)到了26%及20%[14]。此外C225聯(lián)合阿霉素、紫杉醇、吉西他濱等的研究也在進(jìn)行中。研究顯示C225還可提高鱗狀細(xì)胞癌對(duì)射線的敏感性，這是通過(guò)增加G1期細(xì)胞而降低S期細(xì)胞來(lái)提高射線的殺傷能力的。對(duì)進(jìn)展期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌C225聯(lián)合放療有效率為100%[15]。C225無(wú)論單用還是與放化療聯(lián)合應(yīng)用都耐受良好，副作用輕微且易于控制，常見(jiàn)的有麻木、發(fā)熱、惡心、皮疹，過(guò)敏反應(yīng)也較常見(jiàn)，多發(fā)生在首次用藥時(shí)，使用抗組胺藥或緩慢注射均可緩解。

3.bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑

慢性骨髓樣白血?。–ML）大約占所有類型白血病的20%，骨髓移植及α-干擾素是常規(guī)的治療方案。90%以上的CML、5%的兒童ALL、20%的成人ALL及2%的AML患者的白血病細(xì)胞中均可檢測(cè)到費(fèi)城染色體（Ph+），即9號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的原癌基因c-abl易位至22號(hào)染色體長(zhǎng)臂的斷裂點(diǎn)集中區(qū)bcr時(shí)t（9：22）（q34：q11），形成bcr-abl融合基因，編碼p210、p190、p230三種蛋白，增強(qiáng)酪氨酸激酶活性而導(dǎo)致粒細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和增殖，在白血病尤其是CML的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用。

Glivec（Gleevec，imatinib mesylate，STI-571）是基于上述研究結(jié)果并通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)由人工合成的bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-kit和血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）的酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其滅活；其中c-kit激酶是干細(xì)胞因子（SCF）受體，在70%的小細(xì)胞肺癌和胃腸道基質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）患者體內(nèi)表達(dá)。此外，Glivec還可選擇性抑制bcr-abl陽(yáng)性細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)bcr-abl陽(yáng)性細(xì)胞凋亡和分化；與干擾素聯(lián)合用藥具協(xié)同效應(yīng)，與柔紅霉素、阿糖胞苷、長(zhǎng)春新堿、高三尖杉脂堿、依托泊甙及多柔比星聯(lián)用出現(xiàn)累加作用，但與米托蒽醌聯(lián)用時(shí)則產(chǎn)生拮抗效應(yīng)。

Glivec可用于CML加速期、急變期和慢性期干擾素耐藥的患者，及不能手術(shù)的GIST，其中對(duì)干擾素治療失敗后的CML慢性期、加速期和急變期患者的血液學(xué)有效率（CHR）分別為88%，63%及62%[20]，對(duì)進(jìn)展期GIST總有效率53.7%[21]。Glivec治療CML具有較好療效，但易復(fù)發(fā)并產(chǎn)生耐藥性，其可能的機(jī)制為：（1）bcr-abl過(guò)度表達(dá)超出了藥物能夠抑制的有效范圍；（2）bcr-abl發(fā)生了點(diǎn)突變，結(jié)果阻礙了Glivec與bcr-abl的結(jié)合；（3）體內(nèi)α1酸糖蛋白能夠結(jié)合并抑制Glivec。

多數(shù)患者可出現(xiàn)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、水腫、肌肉痙攣、腹瀉和頭痛，但均為輕至中度，高劑量或年齡大于65歲患者常發(fā)生不同程度體液潴留，加速期及急變期患者可出現(xiàn)血小板減少癥或中性粒細(xì)胞減少癥。

4.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑

人體大部分腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都依賴于病理?xiàng)l件下的血管生成，因此，抑制腫瘤介導(dǎo)的血管生成為腫瘤治療提供了一個(gè)非細(xì)胞毒性的新途徑，抗血管生成療法能夠提高抗腫瘤治療的效果，且并不增加其副作用。血管生成是一個(gè)受多眾多正性或負(fù)性調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)的復(fù)雜生理過(guò)程，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知作用最強(qiáng)、專屬性最高的促血管生成因子。目前靶向VEGF及其受體的抑制劑很多，研究較多的是VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑及VEGF單克隆抗體，前者屬于小分子抑制劑，具有口服易吸收、劑量小，可長(zhǎng)期用藥等優(yōu)點(diǎn)，包括SU5416、SU6668、ZD4190、ZD6474、PTK787等均已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。后者如Avastin等。

Avastin（bevacizumab，rhuMAb-VEGF）是第一個(gè)人源化的抗VEGF單抗，能夠結(jié)合并阻斷VEGF的作用，從而發(fā)揮抗腫瘤活性，無(wú)論單用或聯(lián)用細(xì)胞毒藥物副作用均可耐受。Avastin聯(lián)合應(yīng)用FL方案化療對(duì)未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者有效率為40%[22]；聯(lián)合應(yīng)用IFL方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效率為45%[23]。

5.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

大約30%的人類腫瘤與RAS基因突變有關(guān)，包括90%的胰腺癌，50%的結(jié)腸癌，40%的肺癌及膀胱癌。RAS蛋白定位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，接受來(lái)自細(xì)胞外生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子及激素等信號(hào)，在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，其作用類似于開(kāi)關(guān)，切換于非活性的GDP結(jié)合型與活性的GTP結(jié)合型，活化的RAS-GTP蛋白可促進(jìn)細(xì)胞增殖。RAS蛋白需要經(jīng)過(guò)一系列的加工修飾才能定位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，其中法尼基化是第一步也是其中最重要的一步，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（farnesyl transferase inhibitors，F(xiàn)TI）干擾RAS蛋白的法尼基化修飾，可使RAS基因激活的腫瘤生長(zhǎng)受到抑制，且對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯毒性。目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的FTI有R115777（Zarnestra）、SCH-66336（Sarasar）、BMS-214662、L-778,123等。

Zarnestra（R115777）是一種可口服的FTI，能夠特異性阻斷生長(zhǎng)因子依賴性的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑蛋白的法尼基化。已進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥包括急性白血病、結(jié)腸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌等[24]。大劑量時(shí)可見(jiàn)中樞神經(jīng)毒性包括共濟(jì)失調(diào)及失語(yǔ)，其他不良反應(yīng)還包括惡心、疲勞、骨髓抑制及感覺(jué)異常。

6.蛋白酶小體抑制劑

蛋白酶小體是一個(gè)大型的蛋白復(fù)合體，存在于所有真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核中，在細(xì)胞內(nèi)蛋白降解途徑中起主要作用，其中最重要的作用是通過(guò)降解細(xì)胞內(nèi)的調(diào)節(jié)蛋白或其抑制蛋白而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)信號(hào)如細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡。蛋白酶小體抑制劑（proteasome inhibitor）能夠阻斷蛋白酶小體的降解作用，使細(xì)胞內(nèi)多種調(diào)節(jié)蛋白持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)，破壞細(xì)胞周期，最終促使細(xì)胞凋亡。研究表明，蛋白酶小體對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用較正常細(xì)胞大很多，除了增生活躍細(xì)胞對(duì)蛋白酶小體引起的凋亡更敏感的因素外，正常細(xì)胞的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)機(jī)制也對(duì)細(xì)胞穩(wěn)定起了關(guān)鍵作用[25]。此外喜樹(shù)堿結(jié)合的拓?fù)洚悩?gòu)酶I也是蛋白酶小體的底物，抑制了蛋白酶小體可使該復(fù)合物穩(wěn)定，而加強(qiáng)其效果。

蛋白酶小體抑制劑Velcade（bortezomib，PS-341）已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)的或頑固的多發(fā)性骨髓瘤，有效率為35%，患者接受輸血次數(shù)可明顯減少，腎功能不全患者病情得到穩(wěn)定和改善，毒副作用包括血小板減少癥、疲勞、周圍神經(jīng)毒性及嗜中性粒細(xì)胞減少癥[26]。針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和晚期非小細(xì)胞肺癌的II期臨床試驗(yàn)已在進(jìn)行中。

7.環(huán)氧化酶-2抑制劑

有研究表明，長(zhǎng)期使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）的病人患結(jié)腸癌的幾率較低。NSAIDs主要通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）發(fā)揮抗炎作用，COX是炎癥過(guò)程中一個(gè)重要的誘導(dǎo)酶，能誘導(dǎo)前列腺素生成。COX包括兩種同功酶，COX-1定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在大多數(shù)正常細(xì)胞中都呈穩(wěn)定的表達(dá)；COX-2定位核膜及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，僅在細(xì)胞受到刺激時(shí)迅速?gòu)念^合成，參與炎癥過(guò)程及腫瘤的發(fā)生發(fā)展，除結(jié)腸癌外，COX-2在多種腫瘤包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌等均有過(guò)度表達(dá)，其對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展作用機(jī)制可能包括：（1）通過(guò)合成前列腺素影響細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖與分化；（2）抑制細(xì)胞凋亡；（3）使腫瘤細(xì)胞侵襲能力增強(qiáng)；（4）促進(jìn)腫瘤血管生成；（5）誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)。相比于傳統(tǒng)的NSAIDs，特異性的COX-2抑制劑僅對(duì)COX-2有作用，而對(duì)行使正常生理功能的COX-1沒(méi)有抑制作用從而增加了特異性并減少了毒副作用。

目前研究較多的COX-2抑制劑包括celecoxib、rofecoxib、NS-398、SC-58125等。Celecoxib（SC-58635）是第一個(gè)用于臨床的特異性COX-2抑制劑，1999年FDA批準(zhǔn)用于關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)病的治療，次年又批準(zhǔn)用于用于治療家族性腺瘤樣息肉[27]。目前celecoxib用于治療結(jié)腸癌的III期臨床試驗(yàn)已在進(jìn)行中。

8.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）是細(xì)胞外降解基質(zhì)的一大類酶系，包括至少16種含有鋅和鈣的蛋白分解酶，在細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的生理過(guò)程中維持適當(dāng)?shù)慕M織功能和體內(nèi)平衡。在癌癥的病理過(guò)程中，特異性MMP被用來(lái)促使細(xì)胞外基質(zhì)解構(gòu)，從而促使腫瘤的生長(zhǎng)、組織浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和血管生成。各種腫瘤中廣泛存在MMP-2和MMP-9的過(guò)度表達(dá)，包括乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、頭頸部癌、前列腺癌和肺癌等。

Batimastat是第一代MMP抑制劑，主要缺點(diǎn)是口服生物利用度低；marimastat（BB-2516）屬于廣譜型可口服第二代MMP抑制劑，對(duì)晚期胰腺癌，可延長(zhǎng)患者生存期，療效與健擇相當(dāng)[28]，常見(jiàn)副作用為骨骼肌肉疼痛，呈劑量依賴性，停藥后消失；prinomastat（AG3340）是一種對(duì)MMP-2、3、9、14有選擇性作用的MMP抑制劑，從而降低了副作用，目前正在進(jìn)行與紫杉醇/卡鉑合用治療非小細(xì)胞肺癌，與米托蒽醌/潑尼松合用治療晚期激素不敏感性前列腺癌的臨床試驗(yàn)；其他進(jìn)入臨床試驗(yàn)的MMP抑制劑包括metastat（COL-3）、neovastat（AE941）、BMS-275291等。

9.小結(jié)

由于對(duì)惡性腫瘤的細(xì)胞生物學(xué)及遺傳學(xué)的更深入了解，越來(lái)越多的抗腫瘤作用靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)并研制了相關(guān)靶向藥物，除了上文提及的藥物外，還有一些藥物也在研究中，包括端粒酶抑制劑、針對(duì)DNA修復(fù)機(jī)制的藥物、多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑、蛋白激酶C抑制劑、細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑、MARK激酶抑制劑等。

對(duì)這些藥物作用機(jī)制的進(jìn)一步研究在一定程度上改變了人們對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)，以往被看作相同的癌癥類型事實(shí)上可能是互相不同的分子疾病，因而在原有分類基礎(chǔ)上，我們還可以進(jìn)一步依照其分子水平的特性再分成各亞型，分別給予不同的處理方案。新型的靶向抗腫瘤藥物已經(jīng)顯示出了良好的抗腫瘤作用，但畢竟使用時(shí)間尚短，目前大多數(shù)仍只作為二線或三線用藥，相關(guān)的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行完善中。此外，由于作用機(jī)制不同，靶向藥物與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用可能發(fā)揮更好的效果，相關(guān)的研究也將是今后研究的重點(diǎn)。

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第二篇：晚期肺癌分子靶向治療方法及相關(guān)藥物 2

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晚期肺癌分子靶向治療方法及相關(guān)藥物

肺癌目前臨床發(fā)病率與死亡率增長(zhǎng)速度最快，對(duì)人體健康及生命安全威脅性最大的惡性腫瘤之一。早期肺癌癥狀輕微，部分患者可無(wú)任何不適，因此多數(shù)肺癌確診時(shí)已發(fā)展到晚期。

針對(duì)晚期肺癌患者的自身情況及相關(guān)藥物的臨床療效選擇科學(xué)化、個(gè)體化的治療方案，以延長(zhǎng)患者的生存期并提高患者的生活質(zhì)量是目前臨床研究的重點(diǎn)。既往晚期肺癌的治療方法主要有放療、化療、手術(shù)治療以及介入療法。其中放化療對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用較為顯著，同時(shí)對(duì)患者自身細(xì)胞的殺傷力較大，故預(yù)后存活情況不佳。手術(shù)治療診斷率低、根治切除率低、復(fù)發(fā)率高，因此臨床應(yīng)用仍有一定的限制。分子靶向療法是近年來(lái)腫瘤學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。

1、分子靶向治療簡(jiǎn)介

分子靶向治療主要是通過(guò)特異性阻斷腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，以控制在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵大分子的基因表達(dá)及其生物學(xué)行為；或是強(qiáng)力阻止腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和繁殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。目前臨床主要應(yīng)用的靶向藥物主要有EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）酪氨酸激酶抑制劑、抗CEGR的單克隆抗體、抗表皮生長(zhǎng)因子受體的單克隆抗體以及多種激酶抑制劑，代表藥物為吉非替+尼（易瑞沙）與厄洛替尼（特羅凱）。

2、吉非替尼

吉非替尼是一種口服的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑，主要適用于既往接受過(guò)化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。其作用機(jī)制主要是競(jìng)爭(zhēng)EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷其信號(hào)傳遞；抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；抑制腫瘤血管生成。

3、厄洛替尼

厄洛替尼是一種口服的酪氨酸激酶拮抗劑，主要用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的三線治療方案中。目前臨床對(duì)其的作用機(jī)制尚未明確。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為厄洛替尼可抑制與EGFR受體相關(guān)的內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化，進(jìn)而阻斷非小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖過(guò)程中的某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而發(fā)揮抗腫瘤作用。

分子靶向治療適用于多種病理類型的晚期肺癌，特異性強(qiáng)、療效顯著，同時(shí)對(duì)患者的體質(zhì)要求不高，同時(shí)在治療過(guò)程中痛苦小、并發(fā)癥低。因此美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）將其稱為21世紀(jì)腫瘤學(xué)研究的方向。

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第三篇：靶向藥物肺癌治療案例

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治療實(shí)例

美國(guó)靶向藥物——治療肺癌——治療案例

肺癌(Lung Cancer)是指發(fā)生在肺部上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，也是一種很常見(jiàn)的癌癥，在病理學(xué)上大致分為鱗癌、腺癌、和小細(xì)胞癌。近年來(lái)為了便于臨床治療，又分為“小細(xì)胞型肺癌”和“非小細(xì)胞性肺癌”二大類。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每年患肺癌的人就多達(dá)27萬(wàn) 左右。中國(guó)的人口是美國(guó)的四倍左右，近三十年來(lái)環(huán)境污染又日趨嚴(yán)重，肺癌在中國(guó)的發(fā)病率定遠(yuǎn)大于這個(gè)數(shù)字。雖然有些肺癌（特別是鱗癌、小細(xì)胞性肺癌）的發(fā) 生同吸煙密切相關(guān)，但肺癌的發(fā)生原因?qū)嶋H上很復(fù)雜。幾乎可以說(shuō)，每個(gè)地球人發(fā)生肺癌的機(jī)會(huì)是差不多的。甚至連我這樣長(zhǎng)期從事病理學(xué)、多年參與癌癥研究的 人，肺癌依然毫不留情地找到了我。

自從被診斷肺癌以來(lái)的四個(gè)多月里，我和每位癌癥患者一樣，經(jīng)歷了震驚、擔(dān)憂、鎮(zhèn)定、配合的心理過(guò)程，也體驗(yàn)了各種診斷和治療的滋味，終于取得了第一階段的滿 意療效。朋友們伴隨著我的文字，斷斷續(xù)續(xù)地了解到在美國(guó)治療肺癌的過(guò)程。最近，大家建議我能比較完整地談?wù)勥@方面的內(nèi)容。于是我把自己所經(jīng)歷的診治過(guò)程 歸納起來(lái)，向各位作一次科普式的介紹。當(dāng)然，肺癌有許多種類，治療的手段也各有特色、各有利弊，的確是一個(gè)重大的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，足夠?qū)懞脦撞炕驶示拗?。如果?這段“一個(gè)人的故事”,能給有關(guān)的網(wǎng)友某些幫助，某些啟迪，我就非常滿意了。

到目前為止我最深的體會(huì)是，對(duì)肺癌的有效控制取決于以下幾個(gè)關(guān)鍵因素：（1）提高警惕，盡早發(fā)現(xiàn)；（2）抓緊時(shí)機(jī)，準(zhǔn)確診斷；（3）獨(dú)特的治療方案，先進(jìn)的醫(yī)學(xué)科技；（4）調(diào)整心態(tài)，與癌共舞。

（一）提高警惕，盡早發(fā)現(xiàn)

這一點(diǎn)最容易被人們理解。任何疾病越是處于早期，對(duì)人體的危害就越小，也容易治療。癌癥更加如此。要作到早期發(fā)現(xiàn)，能有一些基本的醫(yī)學(xué)知識(shí)當(dāng)然有幫助。但有 些身體表面的異常變化，即使沒(méi)有醫(yī)學(xué)知識(shí)也能夠及時(shí)識(shí)別。比如無(wú)痛性的腫塊、結(jié)節(jié)、潰破，很可能與腫瘤有關(guān)。這就有必要請(qǐng)醫(yī)生作進(jìn)一步檢查，以便確認(rèn)或 排除癌腫。

對(duì)于肺癌來(lái)說(shuō)，當(dāng)然就要留心呼吸道的常見(jiàn)癥狀，比如咳嗽、胸悶、氣急，痰中帶血、體重快速減輕、甚至胸痛，都值得高度警惕。在有可能的情況下，應(yīng)該定期進(jìn)行胸部X-光檢查。長(zhǎng)期吸煙的人，特別應(yīng)該注意這些方面的變化。杭州五舟醫(yī)院管理有限公司

治療實(shí)例

我自己所患的肺癌，是一種比較少見(jiàn)的腺癌。它與吸煙關(guān)系不大，在體內(nèi)生長(zhǎng)也比較緩慢，但很早就會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。我自己一向體質(zhì)很不錯(cuò)。首先是肺功能很好，從無(wú)胸悶、氣急、干咳這方面的癥狀。即使發(fā)現(xiàn)了肺癌之后，我每次的肺功能測(cè)定依然是97-100%，和正常人沒(méi)有差別。我的體重也頗為穩(wěn)定，從沒(méi)有過(guò)消瘦的體征。所以從來(lái)沒(méi)有意識(shí)到癌癥已經(jīng)悄然而生，在我體內(nèi)不聲不響地發(fā)展了至少二年才被偶然發(fā)現(xiàn)。如果提前一年去作胸部的X-光檢查，肯定就會(huì)發(fā)現(xiàn)早期的病變。這不能不說(shuō)是一個(gè)重大失誤。所以我從來(lái)不說(shuō)自己“從何時(shí)患癌”，只說(shuō)“何時(shí)發(fā)現(xiàn)自己患癌”。

（二）抓緊時(shí)機(jī)，準(zhǔn)確診斷

一旦發(fā)現(xiàn)肺部有了可疑（癌癥）的病變，就要毫不遲疑地作進(jìn)一步的檢查，決不能拖延。這一方面是為了防止誤診，把肺里的其它病變當(dāng)成癌癥，恐慌起來(lái)。更重要的是，僅僅只知道“有了癌癥”是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，而必須盡快地確定肺部的癌 癥病變的詳細(xì)特征，以便根據(jù)這些特征制定最佳治療方案。這些特征包括：癌細(xì)胞的類型（小細(xì)胞型？非小細(xì)胞型？鱗癌、腺癌、肉瘤？轉(zhuǎn)移性癌？）；病變的范圍（癌病灶的大小、所在位置、是否有擴(kuò)散、擴(kuò)散的程度）；癌細(xì)胞的分子、遺傳特征（是否發(fā)生了某些特殊的基因突變？）。只有明確了這些特征，才能有的放矢，制定最適合的治療方案。

我最初是因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間關(guān)節(jié)疼痛，總以為是損傷所造成的。我反復(fù)嘗試過(guò)好幾種治療方法都不能緩解，才決定去作關(guān)節(jié)的X光檢查。不料第一次檢查就帶來(lái)了4

治療實(shí)例

壞消息： 高度可疑的轉(zhuǎn)移性病變，最大可能是來(lái)自肺部！我的心里頓時(shí)一驚，腦子里一陣空白。但很快便平靜下來(lái)，明白接下來(lái)應(yīng)該怎么作。

我的初診醫(yī)生是我的校友，我們幾乎不需要討論，就明白問(wèn)題的嚴(yán)重性，更明白應(yīng)該作哪些事。她非常迅速地為我辦好了所有的手續(xù)，告訴我馬上去一家掛鉤的臨床影像室作全身骨骼掃描（Bone Scan），然后到另一家影像室作胸部核磁共振(MRI)。這些影像學(xué)的結(jié)果，將會(huì)幫助我們確定原發(fā)病灶的位置、初步了解癌腫對(duì)肺部、胸部、和全身骨骼系統(tǒng)的影響程度。大約三天之后拿到了所有的檢查報(bào)告，我再去拜 會(huì)醫(yī)生，綜合討論二處臨床影像檢查的結(jié)果。果然我的右肺上葉有一個(gè)大約三厘米的不規(guī)則腫塊，符合肺癌的特征。而且我的肺門部位有三個(gè)淋巴結(jié)也已經(jīng)腫大，我 的胸椎、肋骨、腰椎、髖關(guān)節(jié)都發(fā)生了癌轉(zhuǎn)移的跡象。

在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，醫(yī)生認(rèn)為我有必要作進(jìn)一步的全身腫瘤標(biāo)記影像學(xué)檢查(PET Scan)和顱腦的CT掃描，以便獲得可靠而完整的臨床影像學(xué)資料。醫(yī)生當(dāng)場(chǎng)就為我辦好了所有的檢查手續(xù)。我遵照醫(yī)生的囑咐，馬不停蹄地趕赴地區(qū)醫(yī)院去作全身的PET掃描和顱腦部位的掃描。三天以后拿到了所有的影像資料和診斷報(bào)告，果然證明了各個(gè)部位的癌轉(zhuǎn)移；更為重要的是，在我的腦里也發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)小小的癌轉(zhuǎn)移灶！可以肯定：如果這一切發(fā)生在十年前，我就應(yīng)該開(kāi)始準(zhǔn)備后事了。

所有這些，都屬于醫(yī)學(xué)影像學(xué)的檢查。這些結(jié)果都毫不含糊地揭示出我所面臨的問(wèn)題有多么嚴(yán)峻。然而為了獲得最可靠的診斷依據(jù)，制定最佳治療方案，還必須從我的肺部拿到一部分癌組織，經(jīng)過(guò)特殊處理之后在顯微鏡下進(jìn)行觀察分析，確定癌細(xì)胞的類型和分子特征。這就是病理學(xué)診斷。我作為一個(gè)病理學(xué)工作者，雖然知道從體內(nèi)獲取癌組織（又稱為活檢）有一定的風(fēng)險(xiǎn)，還是毫不猶豫地接受了醫(yī)生的安排，在最短時(shí)間里完成了肺活檢，僅僅三天之后，就得到了診斷。那三天之中，在醫(yī)院工作的老朋友每天到病理科去幫我“偵察”。結(jié)果剛剛一出來(lái)，還來(lái)不及發(fā)出，老朋友就打電話來(lái)通報(bào)：非小細(xì)胞型腺癌！這首先讓我感到了一陣輕松。因?yàn)樾〖?xì)胞型肺癌發(fā)展很快，隨時(shí)可能發(fā)生意外，是一種高度危急的狀態(tài)。而我所患的非小細(xì)胞型腺癌，發(fā)展比較緩慢，這就給醫(yī)生足夠的時(shí)間進(jìn)行周密的計(jì)劃，選擇最佳治療方案和治療手段。

治療實(shí)例

為了選擇最適當(dāng)全身藥物治療，還需要確定癌細(xì)胞之中的特殊基因突變。于是我的一部分樣本還被送到另外一個(gè)專業(yè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)。但這項(xiàng)檢查最快也需要二個(gè)星期才能知道結(jié)果。

二個(gè)星期，癌癥在體內(nèi)就可能進(jìn)一步發(fā)展，對(duì)我造成不可思議的損害。我和醫(yī)生都認(rèn)為：在等待分子檢測(cè)的這段時(shí)間里，就要刻不容緩地根據(jù)現(xiàn)有的資料開(kāi)始治療，采 用各種必要的手段，及時(shí)控制癌癥的進(jìn)一步發(fā)展。我們冷靜地討論了各種可能性，最后一致認(rèn)為，應(yīng)該爭(zhēng)取在賓夕法尼亞大學(xué)癌癥中心治療。因?yàn)橘e大不僅擁有最先 進(jìn)的癌癥治療設(shè)備、國(guó)際知名的腫瘤治療專家，更有“以患者為中心”的現(xiàn)代綜合治療體系。另一個(gè)重要理由是：我在這里參與癌癥的基礎(chǔ)研究已經(jīng)有了十五年，同事們對(duì)我都比較熟悉。

經(jīng)過(guò)一夜思考，第二天凌晨我向賓大癌癥中心、愛(ài)博生癌癥研究所的領(lǐng)導(dǎo)和幾位老同事報(bào)告了自己的病情和檢查結(jié)果，請(qǐng)他們幫我出主意。幾位負(fù)責(zé)人立即發(fā)來(lái)了非常熱情的回信。除了表示震驚和安慰，還一致推薦賓大醫(yī)學(xué)院首屈一指的肺癌專家蘭格教授(Corey Langer)和他的肺癌醫(yī)療小組，其中包括腫瘤科醫(yī)師、神經(jīng)外科醫(yī)師、放射治療醫(yī)師、研修生、住院醫(yī)師，高級(jí)護(hù)士、和一位負(fù)責(zé)聯(lián)絡(luò)的“醫(yī)導(dǎo)”護(hù)士，根據(jù)我的病情，制定治療方案，進(jìn)行綜合治療。(三)獨(dú)特的治療方案，先進(jìn)的醫(yī)學(xué)科技

在醫(yī)生的詞典里，世上的“人”只有病人和健康人。而在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生眼里，每個(gè)病人都是獨(dú)一無(wú)二的。即使二個(gè)人所患的疾病相同，他們就醫(yī)時(shí)的年齡、性別、體質(zhì)、性格、疾病進(jìn)程也各有差別，對(duì)同一種藥物的反應(yīng)也會(huì)不同。所以，必須根據(jù)每位患者的總體特征，施行適合的治療方案，才能達(dá)到最佳效果。這就是“獨(dú)特的治療方案”，或“個(gè)性化治療”。這種“辯癥施治、因人而醫(yī)”的基本原則，無(wú)論中醫(yī)和西醫(yī)都是相通的。在癌癥的治療過(guò)程中，尤其如此。

為了保證“個(gè)性化醫(yī)療”的順利實(shí)施，就必須打破傳統(tǒng)學(xué)科互相分隔、相互轉(zhuǎn)診的被動(dòng)局面，針對(duì)疾病的特點(diǎn)，整合基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)療的優(yōu)勢(shì)力量，組成專項(xiàng)疾病研究治療中心，及時(shí)將醫(yī)學(xué)研究的最新成果轉(zhuǎn)化為有效的治療手段，拯救患者的生命、改善患者的生存質(zhì)量。這是近年來(lái)臨床醫(yī)學(xué)的新趨勢(shì)。這方面最常見(jiàn)的是心血管疾病、糖尿病、癌癥治療中心。這一次，我總算親身體會(huì)到了這種專項(xiàng)疾病治療中心的特殊優(yōu)勢(shì)。

治療實(shí)例

蘭格教授仔細(xì)分析了我所有的臨床影像學(xué)和病理學(xué)資料之后，我們一致認(rèn)為：我的體質(zhì)雖然好，但肺癌已經(jīng)擴(kuò)散到了體內(nèi)的其它部位，特別是骨骼系統(tǒng)和顱腦部位，所以不宜采用外科治療。我當(dāng)時(shí)的病情最適合的治療措施是放射治療和全身藥物治療，也就是人們常說(shuō)的“放療”和“化療”。

為了控制骨骼轉(zhuǎn)移，我接受了放射治療。骨骼和顱腦是肺癌最容易轉(zhuǎn)移的二個(gè)部位，我就是一位典型的“樣本”。因 為藥物治療的最佳方案，取決于基因突變檢測(cè)的結(jié)果，至少二周之內(nèi)還不能開(kāi)始。在等待基因突變檢測(cè)結(jié)果的同時(shí)，必須分秒必爭(zhēng)，盡快解決癌細(xì)胞在顱腦和骨骼系 統(tǒng)轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)的巨大隱患。蘭格教授同放療和神經(jīng)外科醫(yī)師會(huì)商之后，讓我先同這二位醫(yī)師見(jiàn)面，盡快開(kāi)始骨骼放射治療，殺滅髖關(guān)節(jié)和腰椎這二個(gè)最主要的轉(zhuǎn)移病 灶。他的“醫(yī)導(dǎo)”護(hù)士很快就為我聯(lián)系好了放療科、神經(jīng)外科醫(yī)師、伽馬刀治療中心的負(fù)責(zé)醫(yī)師。

第二天，我在同一個(gè)門診部拜會(huì)了肺癌小組的放療科醫(yī)師帕桑塔教授。她詳細(xì)詢問(wèn)了我的病史、做過(guò)了體檢，然后同我討論放療的計(jì)劃。因?yàn)槲业难岛陀覀?cè)髖關(guān)節(jié)聚集著大量的癌細(xì)胞，造成了骨結(jié)構(gòu)的破壞、腰椎的壓縮性骨折，引起 嚴(yán)重的疼痛。更為擔(dān)心的是，這些部位的癌細(xì)胞還有繼續(xù)增殖、進(jìn)一步轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性。所以這二個(gè)部位必須馬上接受放射治療。經(jīng)過(guò)初步計(jì)算，我需要十次低劑量的 放射治療，殺滅癌細(xì)胞，同時(shí)盡可能減少副作用。

那時(shí)候我走路已經(jīng)很困難。家里人把我送到醫(yī)院門口之后，再用醫(yī)院備用的輪椅把我推到癌癥中心的放射治療科。放療就在腫瘤內(nèi)科門診的樓下。我乘電梯到了樓下，只報(bào)出了姓名和生日，掛號(hào)處就馬上查到了我的安排。她讓我填好一張登記表，稍等不久就有一位放療科的技術(shù)員來(lái)接待我，先帶我到換衣服的地方穿上醫(yī)院的治療 服裝，然后進(jìn)入放射治療室，在治療臺(tái)上進(jìn)行體表的測(cè)量和標(biāo)記。有了這些標(biāo)記，每天的放射治療不但非常精確，而且頗為迅速，一般只需要在治療儀上靜靜地躺三 十分鐘就結(jié)束了。

第十次治療結(jié)束后，接待室的服務(wù)員笑容滿面地向我表示祝賀，還為我舉行了簡(jiǎn)短的“畢業(yè)典禮”。他讓我站在一個(gè)亮閃閃的銅鐘前面，用力敲響銅鐘，接待室所有的患者、家屬、和工作人員一起熱烈鼓掌，表示祝賀。然后服務(wù)員為我遞上一件合身的紀(jì)念品：賓大 放射治療科的紀(jì)念衫。那口鐘是一位病友出院時(shí)贈(zèng)送的禮品，據(jù)說(shuō)是客輪起航時(shí)敲響的信號(hào)鐘，安置在休息室里。每一位結(jié)束4

治療實(shí)例

了放療的患者都會(huì)興致勃勃地敲響那口 鐘，標(biāo)志著“人生新的航程就要啟程了”。儀式雖然簡(jiǎn)短，卻令人久久難忘。

放療結(jié)束，敲響銅鐘，新的人生就要啟航了！

消除顱腦轉(zhuǎn)移：伽馬刀治療。第二次放射治療之后，我按照計(jì)劃休息幾天，進(jìn)行伽馬刀治療。我先去拜會(huì)伽馬刀治療中心的負(fù)責(zé)人，一位神經(jīng)外科大夫。他調(diào)閱了我的病史和全部影像資料，特別是顱腦的掃描，然后詢問(wèn)了我最近的病史，又進(jìn)行了神經(jīng)科必要的體檢，很快就確定了第二天治療的計(jì)劃。當(dāng)時(shí)我的腦內(nèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了五個(gè)小型的轉(zhuǎn)移病灶，最大的已經(jīng)達(dá)到5毫米。如果不盡快消除，任何一個(gè)轉(zhuǎn)移病灶增大之后，都會(huì)危及我的生命，所以不能推延。

許多人都知道，顱腦的組織和血液循環(huán)系統(tǒng)之間，有一層結(jié)構(gòu)特殊的“血腦屏障”。在正常情況下，可以防止血液中的細(xì)菌、病毒和有害物質(zhì)侵入腦內(nèi)，這就保證了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的安全。然而，一旦腦內(nèi)發(fā)生了疾病，比如感染（炎癥）或腫瘤（癌癥），血液中的藥物卻難以通過(guò)這層特殊的“防御結(jié)構(gòu)”進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮治療作用。如今，我的顱腦之中已經(jīng)有了五個(gè)轉(zhuǎn)移性腫瘤，抗癌藥物又難以進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮作用，腦外科手術(shù)不僅會(huì)造成巨大的創(chuàng)傷，也難以徹底清除這樣細(xì)小的多發(fā)性癌巢，實(shí)在是得不償失。所以放射線治療就是首要的選擇。而伽馬射線治療儀（俗稱“伽馬刀”）簡(jiǎn)直就是針對(duì)像我這樣的病情而研發(fā)的現(xiàn)代放射治療設(shè)備，可以一次消除20多個(gè)病灶。為了盡快消除隱患，醫(yī)生決定第二天清晨就為我治療。

第二天清晨，我和家人最先趕到伽馬刀治療中心。經(jīng)過(guò)術(shù)前的高精度顱腦CT掃描，發(fā)現(xiàn)我的腦內(nèi)實(shí)際上已經(jīng)有了14個(gè) 癌轉(zhuǎn)移病灶！醫(yī)生和他的治療小組根據(jù)最新的掃描定位結(jié)果，進(jìn)行術(shù)前會(huì)商，確定了對(duì)每一個(gè)病灶進(jìn)行輻射治療的最佳角度和強(qiáng)度，避免損傷正常的大腦結(jié)構(gòu)。這些 輻射治療的角度和強(qiáng)度，立即被輸入治療儀的電腦程序。隨后我也被送進(jìn)治療室，經(jīng)過(guò)必要的準(zhǔn)備之后，麻醉師就開(kāi)始為我施行淺度的全身麻醉，治療儀也在電腦的 指揮下準(zhǔn)確地進(jìn)入預(yù)定的位置。我在催眠的音樂(lè)聲中逐漸飄入夢(mèng)鄉(xiāng)，治療就開(kāi)始了。大約2小時(shí)之后，我按時(shí)蘇醒過(guò)來(lái)，治療過(guò)程也圓滿結(jié)束了。隱藏在我腦內(nèi)的14個(gè)“定時(shí)炸彈”全部被消除了。更為幸運(yùn) 的是，這次長(zhǎng)達(dá)2小時(shí)的治療非常成功，沒(méi)有留下任何并發(fā)癥或后遺癥。過(guò)后我滿懷感激，特地把這段經(jīng)歷用“伽馬神刀”為題，4

治療實(shí)例

記錄在博客里。

全面圍剿癌細(xì)胞：藥物靶向治療。癌癥的藥物治療，通常也稱為“化療”，是在全身范圍內(nèi)對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行殺滅。只 要是有血液供應(yīng)的部位的癌細(xì)胞，都逃不脫抗癌藥物的剿殺。就在我接受放射治療和伽馬刀治療的這段時(shí)間，遠(yuǎn)在紐約的一家醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室也在分秒必爭(zhēng)地檢測(cè)我癌細(xì) 胞之中的基因突變。我去伽馬刀治療中心進(jìn)行準(zhǔn)備的半路上，意外地接到了醫(yī)院打來(lái)的電話，告知我苦苦等待的消息：我的癌細(xì)胞之中果然發(fā)現(xiàn)了一種特殊的基因突 變，恰好符合靶向治療新藥（Tarceva，erlotinib;中國(guó)譯名特洛克）的條件。我興奮之余，趕緊把這結(jié)果發(fā)郵件給我的主治大夫蘭格教授。老先生也非常高興，立即告訴我和小組的有關(guān)人員，等我伽馬刀治療之后觀察24小時(shí)，如果沒(méi)有副作用，就可以開(kāi)始藥物靶向治療。

針對(duì)癌癥的全身藥物化療，有很長(zhǎng)的歷史，也有多種藥物可供選擇。但這些藥物大多數(shù)都是針對(duì)癌細(xì)胞過(guò)度增生的特征而研發(fā)的。它們除了殺滅腫瘤細(xì)胞，也會(huì)傷及體 內(nèi)所有再生的細(xì)胞。骨髓造血細(xì)胞、毛發(fā)、消化道上皮細(xì)胞都是正常情況下活躍增生的細(xì)胞，當(dāng)然也會(huì)受到抗癌藥物的殺傷，出現(xiàn)一系列的副作用，比如貧血、脫 發(fā)、胃腸道反應(yīng)、免疫系統(tǒng)缺陷等。如果我的癌細(xì)胞沒(méi)有發(fā)現(xiàn)特殊的基因突變，我就要不可避免地接受這樣的“常規(guī)化療”，經(jīng)歷這一系列副作用。

幸運(yùn)的是，近年來(lái)腫瘤生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在一部分肺癌細(xì)胞內(nèi)都會(huì)出現(xiàn)一種異4

治療實(shí)例

常的基因突變，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生異常代謝過(guò)程。這個(gè)代謝異常促使癌細(xì)胞脫離正常的調(diào)控機(jī)制而過(guò)度增生，逐漸形成癌細(xì)胞病變。針對(duì)這個(gè)特殊的基因突變關(guān)鍵步驟，科學(xué)家在前幾年研發(fā)出針對(duì)這部分肺癌細(xì)胞的新藥（Tarceva），專門有選擇地殺滅代謝異常的癌細(xì)胞，而不會(huì)傷及其它細(xì)胞，也不會(huì)對(duì)毛發(fā)、骨髓、胃腸道造成損傷。這就是所謂的靶向藥物治療?，F(xiàn)在，我的肺癌細(xì)胞里恰好也發(fā)現(xiàn)了這種特殊的基因突變，適合運(yùn)用靶向藥物治療，這對(duì)我來(lái)講無(wú)疑是一個(gè)非同小可的好消息，簡(jiǎn)直就是求之不得的“神藥”。

回到家的第三天，治療小組的護(hù)士打電話告訴我，小組已經(jīng)批準(zhǔn)了我的Tarceva靶向治療方案，讓我第二天就去門診見(jiàn)她，討論藥物治療的細(xì)節(jié)，包括劑量、注意事項(xiàng)、和可能出現(xiàn)的副作用。因?yàn)槲业奶幏剿幬镆獜闹付ǖ泥]購(gòu)藥方寄來(lái)，估計(jì)需要二周才能收到。但科里有一批病人捐贈(zèng)的藥物可以先給我使用。等我收到自己的藥物之后，再把剩余的捐贈(zèng)藥物退回科里。

第二天我及時(shí)趕到癌癥中心的門診部，見(jiàn)到了蘭格教授的高級(jí)護(hù)士。她詢問(wèn)了我24小時(shí)之中的情況，又進(jìn)行了常規(guī)體檢和神經(jīng)科體檢，確信沒(méi)有伽馬刀治療的任何副作用，這才同我詳細(xì)交代Tarceva治療的注意事項(xiàng)。最后給我拿出一小瓶患者捐贈(zèng)的“神藥”。我謝過(guò)了護(hù)士，興沖沖回到家里，按照囑咐，服下了當(dāng)天的第一片。從那以后，我的治療就變得簡(jiǎn)單多了：只需要每天服用一片小小的Tarceva藥片（150毫克），喝一大杯水，然后就按常規(guī)休息、上班、鍛煉身體。一個(gè)月之后，按照我的總體反映，醫(yī)生又把我的藥物劑量調(diào)整到每天100毫克，繼續(xù)治療。

復(fù)查喜訊：治療初見(jiàn)成效。又 過(guò)了一個(gè)月，我按計(jì)劃去作了一系列臨床影像掃描，然后去拜見(jiàn)蘭格教授，復(fù)查二個(gè)月來(lái)的治療結(jié)果。老先生一進(jìn)門，先給了我一個(gè)熱情的擁抱，然后才坐下來(lái)打開(kāi) 電腦，一邊笑瞇瞇地點(diǎn)著頭，一邊在屏幕上給我解釋臨床影像的結(jié)果。他知道我是學(xué)醫(yī)的，所以交談十分隨意。首先，我的食欲已經(jīng)有了明顯的恢復(fù)；體重和體力也 在緩慢而穩(wěn)步地回升。我現(xiàn)在不僅不再需要使用輪椅，而且可以步行300-500米。從各項(xiàng)掃描的圖像來(lái)看，肺部的原發(fā)性癌已經(jīng)縮小了百分之六十到七十，而且結(jié)構(gòu)上已經(jīng)比較松散，肺門部位的淋巴結(jié)也已經(jīng)縮小百分之五十到六十，有一個(gè)淋巴結(jié) 已經(jīng)消失；腎上腺本來(lái)有一個(gè)轉(zhuǎn)移性病灶，現(xiàn)在已經(jīng)消失；骨骼和關(guān)節(jié)的癌性侵蝕已經(jīng)停止。更重要4

治療實(shí)例的是，我的腦內(nèi)再也沒(méi)有出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病變。所有的結(jié)果都表明，我對(duì)于前一階段的各項(xiàng)治療（放射治療、伽馬刀治療、藥物靶向治療）反應(yīng)非常好，我的總體情況已經(jīng)有了顯著的改善，而且正在穩(wěn)定。

我和家人頓時(shí)感到如釋重負(fù)，連連向蘭格教授表示由衷的謝意。他卻說(shuō)：“應(yīng)該感謝的是你。你能有如此滿意的治療反應(yīng)，和你樂(lè)觀的情緒、主動(dòng)的配合有關(guān)。你也讓我們感到自己的工作真正有意義，有成就感。希望能有更多這樣的消息??！”

回顧這三個(gè)多月的治療，我的確有不少值得慶幸的理由。此刻首先想到的是：（1）圍繞癌癥病人而建立的綜合治療機(jī)構(gòu)。這種體制不僅大大減少了病人在各個(gè)科室之間來(lái)回奔忙的拖延與煩惱，而且增進(jìn)了不同科室、不同醫(yī)務(wù)人員之間的交流與協(xié)作，提高了治療的效率、改善了治療的質(zhì)量。（2）先進(jìn)的醫(yī)療科技，使我在心力交瘁的關(guān)鍵時(shí)刻能得到伽馬刀和靶向治療藥物這樣神奇的治療手段，徹底改變了我的病情。（3）完善的醫(yī)療保健體制。據(jù)我了解，癌癥的診斷、治療過(guò)程所使用的設(shè)備與藥品，價(jià)格都比較昂貴。僅僅伽馬刀治療，就需要支付7萬(wàn)至10萬(wàn)美金的治療費(fèi)。而靶向治療的藥物，每片的售價(jià)也要一百多美金。所有這些費(fèi)用，除了基本掛號(hào)費(fèi)之外，大部分都由我所參加的醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)支付，這就及時(shí)解除了我的財(cái)務(wù)之憂。

（四）調(diào)整心態(tài)，與癌共舞

這一點(diǎn)我雖然寫在最后，卻最不容易作到。有許多網(wǎng)友告訴我，大約有百分之七十的癌癥病人其實(shí)是被“嚇?biāo)馈钡?。可?jiàn)精神因素對(duì)疾病的轉(zhuǎn)歸何等重要！在美國(guó)，任何疾病，包括癌癥的診斷，都會(huì)直接把真相通知患者本人。一般人都能坦然面對(duì)，但也有不少人感到恐懼、感到絕 望，甚至作出不合情理的事來(lái)。因?yàn)槲幕砟畈煌?，這一點(diǎn)似乎在中國(guó)尤其嚴(yán)重。所以在中國(guó)，癌癥的診斷往往先通知家屬，而不會(huì)直接告訴患者本人，以免“發(fā)生意外”。憂心忡忡的家屬出于關(guān)愛(ài)，苦苦編織一個(gè)美麗的謊言，讓患者在迷茫之中被動(dòng)地接受各種治療。

其實(shí)在我看來(lái)，這種過(guò)度的恐懼是不必要的。認(rèn)真說(shuō)來(lái)，道理也不復(fù)雜。首先，這種恐懼的心理只會(huì)讓患者長(zhǎng)時(shí)間地生活在被動(dòng)與迷茫之中，并不能改變疾病的本質(zhì)。其次，這種盲目的心態(tài)不僅不會(huì)改善患者的治療結(jié)果，也難以獲得患者的積極配合。最后，這種低落的情緒會(huì)反過(guò)來(lái)影響患者和家人的關(guān)系，降低4

治療實(shí)例

患者本人和家人的 生活質(zhì)量，進(jìn)一步形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致更為不利的后果，實(shí)在是得不償失。何苦呢？

我在“癌癥為什么不可怕”那 篇文章里，說(shuō)出了自己的心里話。那些話，既是講給癌友的，又是講給親友的，也是講給我自己的。說(shuō)到底，癌癥不過(guò)是一種比較特殊的慢性病，它對(duì)人的危害程 度，未必會(huì)比中風(fēng)、肝硬化、肺結(jié)核、心肌梗死、慢性腎炎、肺纖維化更嚴(yán)重、更痛苦。即使患了癌癥，依然有足夠的時(shí)間、多種有效的治療手段來(lái)治療、控制。更 何況，越來(lái)越多的癌癥患者經(jīng)過(guò)積極的治療，早已獲得長(zhǎng)時(shí)期的改善，恢復(fù)了正常的生活。所以，人生就像一幅多姿多彩的畫卷，而癌癥，不過(guò)是其中黑色的一筆。我們既然不能避免，就不妨冷靜地面對(duì)，積極地配合醫(yī)生，認(rèn)真治療，爭(zhēng)取最佳效果，沒(méi)有必要怨天怨地，折磨自己。

說(shuō)到根本，不少人恐懼“癌癥”，無(wú)非是因?yàn)榘┌Y的治療比較麻煩，到后來(lái)難免一死。珍惜生命，這當(dāng)然無(wú)可非議，所以我們才要積極治療。然而古今往來(lái)，無(wú)論是帝王、總統(tǒng)，富豪、貧民，還是**、神父，有誰(shuí)能作到萬(wàn)壽無(wú)疆，永生不滅？死亡，是生命的自然結(jié)局。明白了這個(gè)千古不變的大道，即使戴上了一頂“癌癥”的桂冠，也未必就是倒霉透頂。還不如絕地求生，調(diào)整心態(tài)，與癌共舞，活個(gè)爽快。何必要時(shí)時(shí)煩惱？

第四篇：腫瘤治療協(xié)議書

甲方：_________

乙方：_________

依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》及《中華人民共和國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理?xiàng)l例》和全國(guó)人民代表大會(huì)《關(guān)于懲治生產(chǎn)、銷售偽劣商品犯罪的決定》，為確?；颊哂盟幇踩行?，不受假藥、劣藥之欺騙，不延誤患者治療時(shí)間，經(jīng)濟(jì)上受損失，現(xiàn)有甲乙雙方簽定以下協(xié)議：

1．甲方醫(yī)師根據(jù)乙方提供的病歷資料和確診證明或口述病情；結(jié)合臨床癥狀，并說(shuō)明理由，有權(quán)制定最佳治療方案。

2．甲方根據(jù)乙方的身體狀況，判斷出此病屬輕、重、緩、危等病癥。并開(kāi)出確切有效的抗癌驗(yàn)方_________等藥物，隨癥加減；辨證論治，抗癌中草藥驗(yàn)方不少于_________種，中期費(fèi)用為_(kāi)________元，晚期費(fèi)用為_(kāi)________元（擴(kuò)散轉(zhuǎn)移者例外），一個(gè)療程為_(kāi)________天（特快郵寄另加_________元）。確保無(wú)假藥、劣藥出現(xiàn)。

3．經(jīng)甲方醫(yī)師開(kāi)出的抗癌中藥驗(yàn)方，對(duì)食道癌、胃癌、賁門癌、肺癌、肝癌（肝硬化）、舌癌、鼻咽癌、腸癌、腎癌、皮膚癌、胰腺癌，乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌，膀胱癌、骨瘤、腦瘤、白血病及惡性淋巴瘤等無(wú)論是病情輕、重、緩、急，一般一周左右見(jiàn)效（自我評(píng)價(jià)）。見(jiàn)效后可連續(xù)用藥3-5個(gè)療程，均可使癌瘤萎縮、軟化、消失或延長(zhǎng)壽命數(shù)月至數(shù)年。無(wú)效者不需任何理由和解釋憑收據(jù)10日內(nèi)免費(fèi)凋方或按余藥退款。對(duì)藥物保存不妥致使藥物霉?fàn)€變質(zhì)、拆開(kāi)藥品包裝者、無(wú)收據(jù)或超期用完者不再退款。

4．對(duì)購(gòu)藥時(shí)間太晚，乙方未能用上藥或在用藥期間突發(fā)意外，甲方可按余藥（自服藥之日起_________日內(nèi)）退款，雙方?jīng)Q不以其他借口糾纏。

5．凡我科治愈的患者，我科有權(quán)舉例宣傳。

6．本協(xié)議以購(gòu)藥收據(jù)日期為準(zhǔn)，雙方簽字生效，具有法律效力。

甲方（蓋章）：_________乙方（簽字）：_________

負(fù)責(zé)人（簽字）：_________

_________年____月____日_________年____月____日

第五篇：腫瘤治療評(píng)價(jià)

癌癥化療新的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 馮奉儀

一.實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors、RECIST)細(xì)胞毒化療藥是通過(guò)腫瘤縮小量耒評(píng)價(jià)其抗腫瘤作用，1979年WHO(World Health Organization)確定了實(shí)體瘤雙徑測(cè)量的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。20多年來(lái)，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)被國(guó)內(nèi)外的研究者和研究組普遍采用，但WHO的標(biāo)準(zhǔn)存在如下問(wèn)題：(1)由WHO確定可評(píng)價(jià)的和可測(cè)量大小病灶的改變混為一體，來(lái)判斷療效在各研究組間各不相同。(2)最小病灶的大小及病灶的數(shù)量亦無(wú)明確的規(guī)定。(3)PD的定義在涉及單個(gè)病灶還是全部腫瘤(可測(cè)量腫瘤病灶的總和)不明確。(4)新的診斷病變范圍的影像學(xué)方法，如CT和MRI己被廣泛的應(yīng)用。因此，多年來(lái)造成了對(duì)于單個(gè)藥物、聯(lián)合化療方案及治療方法各研究組之間療效評(píng)價(jià)存在差異而難以比較，往往導(dǎo)致不正確的結(jié)論。

針對(duì)以上問(wèn)題，1994年EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer)、美國(guó)NCI(National Cancer Institute)和加拿大NCI在回顧普遍使用的WHO療效評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了充分的交流和討論，以后又相繼的召開(kāi)了多次會(huì)議，討論和完成尚未解決的問(wèn)題，直至1998年10月在包括學(xué)術(shù)界、企業(yè)、官方當(dāng)局的會(huì)議上取得了一致的意見(jiàn)。在WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了必要的修改和補(bǔ)充，采用簡(jiǎn)易精確的單徑測(cè)量代替?zhèn)鹘y(tǒng)的雙徑測(cè)量方法，保留了WHO標(biāo)準(zhǔn)中的CP、PR、SD、PD。RECIST首次在1999年美國(guó)的ASCO會(huì)議上介紹，并于同年的JNCI雜志上正式發(fā)表。

抗癌藥物的療效評(píng)價(jià)至少包括三個(gè)不同的目的：(1)在早期臨床試驗(yàn)中，客觀腫瘤療效是試驗(yàn)藥物或方案的預(yù)期目的，其結(jié)果是決定該藥物或方案是否值得進(jìn)一步研究的依據(jù)，體現(xiàn)在II期臨床研究中。(2)在許多臨床試驗(yàn)中，對(duì)于某一病種的特殊病人群體，是否獲益是該試驗(yàn)的預(yù)期目的，這些臨床試驗(yàn)常常需要隨機(jī)對(duì)照或歷史對(duì)照。在這種情況下，預(yù)期客觀腫瘤療效常用臨床獲益的其它方法代替最終研究目的(End points)如到死亡時(shí)間(Time to death、TTD)、到進(jìn)展時(shí)間(Time to progression、TTP)、生存、無(wú)進(jìn)展生存(Progression-free survival、PFS)和包括生存質(zhì)量(Quality of life)的癥狀控制。由于隨機(jī)變量和選擇的偏差、已知和未知因素的影響、在小樣本和非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中是難而不受影響的，以致提供假陽(yáng)性的結(jié)果。一個(gè)新藥或方案的最初評(píng)價(jià)最有效和經(jīng)濟(jì)的方法是在充足樣本大規(guī)模的III期臨床研究前先進(jìn)行小規(guī)模的試驗(yàn)。(3)腫瘤療效是臨床醫(yī)生、病人繼續(xù)治療和研究項(xiàng)目是否繼續(xù)進(jìn)行的依據(jù)。1.腫瘤病灶的測(cè)量

(1)腫瘤病灶基線的定義 腫瘤病灶基線分為可測(cè)量病灶(至少有一個(gè)可測(cè)量病灶)：用常規(guī)技術(shù)，病灶直徑長(zhǎng)度 ≥20mm或螺旋CT ≥10mm的可以精確測(cè)量的病灶。不可測(cè)量病灶：所有其它病變(包括小病灶即常規(guī)技術(shù)長(zhǎng)徑 <20mm或螺旋CT <10mm)包括骨病灶、腦膜病變、腹水、胸水、心包積液、炎癥乳腺癌、皮膚或肺的癌性淋巴管炎、影像學(xué)不能確診和隨診的腹部腫塊和囊性病灶。

(2)測(cè)量方法 基線和隨診應(yīng)用同樣的技術(shù)和方法評(píng)估病灶。(a)臨床表淺病灶如可捫及的淋巴結(jié) 或皮膚結(jié)節(jié)可作為可測(cè)量病灶，皮膚病灶應(yīng)用有標(biāo)尺大小的彩色照片。(b)胸部X片： 有清晰明確的病灶可作為可測(cè)量病灶，但最好用CT掃描。(c)CT和MRI：對(duì)于判斷可 測(cè)量的目標(biāo)病灶評(píng)價(jià)療效，CT和MRI是目前最好的并可重復(fù)隨診的方法。對(duì)于胸、腹、和盆腔，CT和MRI用10mm或更薄的層面掃描，螺旋CT用5mm層面連續(xù)掃描，而頭頸部及特殊部位要用特殊的方案。(d)超聲撿查：當(dāng)研究的End poinst是客觀腫瘤療 效時(shí)，超聲波不能用于測(cè)量腫瘤病灶，僅可用于測(cè)量表淺可捫及的淋巴結(jié)、皮下結(jié)節(jié)和 甲狀腺結(jié)節(jié)，亦可用于確認(rèn)臨床查體后淺表病灶的完全消失。(e)內(nèi)窺鏡和腹腔鏡：作 為客觀腫瘤療效評(píng)價(jià)至今尚未廣泛充分的應(yīng)用，僅在有爭(zhēng)議的病灶或有明確驗(yàn)證目的高 水平的研究中心中應(yīng)用。這種方法取得的活檢標(biāo)本可證實(shí)病理組織上的CR。(f)腫瘤 標(biāo)志物：不能單獨(dú)應(yīng)用判斷療效。但治療前腫瘤標(biāo)志物高于正常水平時(shí)，臨床評(píng)價(jià)CR 時(shí)，所有的標(biāo)志物需恢復(fù)正常。疾病進(jìn)展的要求是腫瘤標(biāo)志物的增加必須伴有可見(jiàn)病灶 進(jìn)展。(g)細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué)：在少數(shù)病例，細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué)可用于鑒別CR 和PR，區(qū)分治療后的良性病變還是殘存的惡性病變。治療中出現(xiàn)的任何滲出，需細(xì)胞 學(xué)區(qū)別腫瘤的緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展。2.腫瘤緩解的評(píng)價(jià)

(1)腫瘤病灶基線的評(píng)價(jià) 要確立基線的全部腫瘤負(fù)荷，對(duì)此在其后的測(cè)量中進(jìn)行比較，可測(cè)量的目標(biāo)病灶至 少有一個(gè)，如是有限的弧立的病灶需組織病理學(xué)證實(shí)。(a)可測(cè)量的目標(biāo)病灶：應(yīng)代表 所有累及的器官，每個(gè)臟器最多5個(gè)病灶，全部病灶總數(shù)最多10個(gè)作為目標(biāo)病灶，并 在基線時(shí)測(cè)量并記錄。目標(biāo)病灶應(yīng)根據(jù)病灶長(zhǎng)徑大小和可準(zhǔn)確重復(fù)測(cè)量性來(lái)選擇。所有 目標(biāo)病灶的長(zhǎng)度總和，作為有效緩解記錄的參考基線。(b)非目標(biāo)病灶：所有其它病灶 應(yīng)作為非目標(biāo)病灶并在基線上記錄，不需測(cè)量的病灶在隨診期間要注意其存在或消失。

(2)緩解的標(biāo)準(zhǔn) 目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià) CR ：所有目標(biāo)病灶消失。PR ：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小 ≥ 30%。PD ：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加 ≥ 20%或出現(xiàn)新病灶。SD ：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。非目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià) CR ：所有非目標(biāo)病灶消失和腫瘤標(biāo)志物水平正常。SD ：一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶和/或腫瘤標(biāo)志物高于正常持續(xù)存在。PD ：出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶或/和存在非目標(biāo)病灶進(jìn)展。3.總的療效評(píng)價(jià)(見(jiàn)表1)(1)最佳緩解評(píng)估 最佳緩解評(píng)估是指治療開(kāi)始后最小的測(cè)量記錄直到疾病進(jìn)展/復(fù)發(fā)(最小測(cè)量記錄作 為進(jìn)展的參考)；雖然沒(méi)有PD證據(jù)，但因全身情況惡化而停止治療者應(yīng)為“癥狀 惡化”并在停止治療后詳細(xì)記錄腫瘤客觀進(jìn)展情況。要明確早期進(jìn)展、早期死亡及不能 評(píng)價(jià)的病人。在某些情況下，很難辨別殘存腫瘤病灶和正常組織，評(píng)價(jià)CR時(shí)，在 4周后確認(rèn)前，應(yīng)使用細(xì)針穿刺或活檢檢查殘存病灶。

(2)腫瘤重新評(píng)價(jià)的頻率 腫瘤重新評(píng)價(jià)的頻率決定于治療方案，實(shí)際上治療的獲益時(shí)間是不清楚的，每2周 期(6~8周)的重新評(píng)價(jià)是合理的，在特殊的情況下應(yīng)調(diào)整為更短或更長(zhǎng)的時(shí)間。治療 結(jié)束后，需重新評(píng)價(jià)腫瘤決定于臨床試驗(yàn)的end points，是緩解率還是到出現(xiàn)事件時(shí)間(Time to event、TTE)即到進(jìn)展/死亡時(shí)間(Time to progression、TTP / Time to death、TTD)如為TTP / TTD那需要常規(guī)重復(fù)的評(píng)估，二次評(píng)估間隔時(shí)間沒(méi)有嚴(yán)格的規(guī)定。

(3)確認(rèn) 客觀療效確認(rèn)的目的是避免RR的偏高，CR、PR腫瘤測(cè)量的變化必須反復(fù)判斷證實(shí)，必須在首次評(píng)價(jià)至少4周后復(fù)核確認(rèn)，由試驗(yàn)方案決定的更長(zhǎng)時(shí)間的確認(rèn)同樣也是合適的。SD病人在治療后最少間隔6~8周，病灶測(cè)量至少有一次SD。對(duì)于以無(wú)進(jìn)展生存(Progression-free survival、PFS)和總生存(Overall survival、OS)為end points的臨床研 究 并不需要反復(fù)的確證腫瘤大小的變化。(4)緩解期 是從首次測(cè)量CR或PR時(shí)直到首次疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)。

(5)穩(wěn)定期 是從治療開(kāi)始到疾病進(jìn)展的時(shí)間，SD期與臨床的相關(guān)性因不同的腫瘤類型、不同的分 化程度而變化。緩解期、穩(wěn)定期以及PFS受基線評(píng)價(jià)后隨診頻率的影響，由于受到疾病的類型、分期、治療周期及臨床實(shí)踐等多種因素的影響，至今尚不能確定基本的隨診頻率，這在一定程度 上影響了試驗(yàn)end points的準(zhǔn)確度。

(6)PFS/TTP 在一些情況下(如腦腫瘤或非細(xì)胞毒藥物的研究)PFS/TTP可考慮為作為研究的end points，尤其是非細(xì)胞毒作用機(jī)制的生物藥物的初步評(píng)估。

(7)獨(dú)立的專家委員會(huì) 對(duì)于CR、PR是主要的研究end points，強(qiáng)調(diào)所有緩解都必須被研究外的獨(dú)立專家委 員會(huì)檢查。4.結(jié)果報(bào)告

試驗(yàn)中的所有病人包括偏離了治療方案或不合格的病人必須判斷對(duì)治療的療效(Intend to treatment、ITT)，每個(gè)病人都必須按如下分類 CR、PR、SD、PD、死于腫瘤、死于毒性、死于其它腫瘤、不明(沒(méi)有足夠的資料評(píng)估)。所有符合標(biāo)準(zhǔn)合格的病人都應(yīng)包括在RR的分析中，所有PD和死亡都應(yīng)考慮為治療失敗。結(jié)論是基于符合標(biāo)準(zhǔn)的病人，其后的進(jìn)一步分析可在病人的不同亞群中，并提供95%的可信限間隔。

5.WHO與RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)比較見(jiàn)表2。表1 總療效評(píng)價(jià)

_________________________________________________________________ 目標(biāo)病灶 非目標(biāo)病灶 新病灶 總療效

_________________________________________________________________ CR CR 無(wú) CR

CR 未達(dá)CR/SD 無(wú) PR PR 無(wú)PD 無(wú) PR SD 無(wú)PD 無(wú) SD PD 任何 有/無(wú) PD 任何 PD 有/無(wú) PD 任何 任何 有 PD ________________________________________________________________

表2 WHO與RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)比

________________________________________________________________ 療效 WHO RECIST(兩個(gè)最大垂直徑乘積變化)(最長(zhǎng)徑總和變化)________________________________________________________________ CR 全部病灶消失維持4周 全部病灶消失維持4周 PR 縮小50%維持4周 縮小30%維持4周 SD 非PR/PD 非PR/PD PD 增加25% 增加20% 病灶增加前非CR/PR/SD 病灶增加前非CR/PR/SD _________________________________________________________________

二.NHL療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 多年來(lái)，NHL的療效評(píng)價(jià)借用于實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，但這對(duì)NHL并不合適，很顯 然NHL不同于其它的實(shí)體瘤，有其特殊的共同特征。各NHL研究協(xié)作組都發(fā)展了各自 判斷RR和有效期的標(biāo)準(zhǔn)，但這些標(biāo)準(zhǔn)的差別無(wú)法具有可比性，為了確保臨床試驗(yàn)間具有 可比性，促進(jìn)研究者之間的交流，早在1987年，Dixon等提出NHL要用臨床、實(shí)驗(yàn)室和 影像學(xué)的研究，統(tǒng)一療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，特別強(qiáng)調(diào)CR率、生存、到治療失敗時(shí)間(Time to treatment failure、TTF)和CR復(fù)發(fā)時(shí)間，但由于始終未能提供幾個(gè)主要end points的準(zhǔn)確 定義，一直未能解決NHL統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。1998年5月代表腫瘤/血液內(nèi)科、放射 學(xué)、放射腫瘤學(xué)、病理學(xué)的美國(guó)和國(guó)際淋巴瘤專家在回顧、復(fù)習(xí)了大量臨床研究的基礎(chǔ)上 進(jìn)行了討論、認(rèn)可，取得了共識(shí)，制定了成人惰性和進(jìn)展NHL的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)包 括治療后CT掃描正常淋巴結(jié)最長(zhǎng)徑可達(dá)1.5 cm，CR/CRU(unconfirmed/uncertain)為療后 腫瘤縮小 ≥ 75% 但仍有殘存腫塊。1.診斷、分期和重新分期(1)淋巴結(jié)活檢 對(duì)可疑淋巴結(jié)足夠的標(biāo)本的活檢是淋巴瘤最斷所必須的。標(biāo)本不夠充足在區(qū)別惰 性與彌漫性淋巴瘤、纖維化或硬化病變、T細(xì)胞淋巴瘤、富B細(xì)胞的T細(xì)胞淋巴瘤或在淋 巴結(jié)僅是部分淋巴瘤侵及是困難的。(2)骨髓評(píng)估 療前骨髓的評(píng)估對(duì)臨床分期是重要的，采用雙側(cè)髂骨多部位活檢取得骨髓侵犯從10% 提高到20%。在低度惡性淋巴瘤病人中，在鑒別骨髓侵犯與良性淋巴樣增全是困難的，對(duì) 于淋巴瘤骨髓報(bào)告不僅僅是陽(yáng)性或陰性，應(yīng)描繪侵犯的百分比和淋巴瘤的亞型。(3)正常淋巴結(jié)大小 淋巴瘤病人的療效評(píng)價(jià)是以增大的淋巴結(jié)及淋巴結(jié)腫塊縮小為基礎(chǔ)，因此多大淋巴結(jié) 屬正常淋巴結(jié)是關(guān)鍵。通過(guò)沒(méi)有惡性疾病病人的淋巴結(jié)活檢、尸檢和CT掃描大量的研究，一般情況下正常淋巴結(jié)上限考慮為1cm，但在不同的解剖部位如縱隔、腹部、盆腔是有差 別的。在NHL病人治療中，有時(shí)候以淋巴結(jié)大小的變化評(píng)價(jià)療效是困難的，淋巴瘤腫塊可存 在正常結(jié)構(gòu)，一個(gè)淋巴結(jié)可部分復(fù)發(fā)或全部復(fù)發(fā)。有效的治療后腫塊可縮小不消失，而是 正常的淋巴結(jié)；亦可因纖維化、壞死、炎癥而導(dǎo)致增大；此外，融合成腫塊的淋巴結(jié)治療 后可變成數(shù)個(gè)小淋巴結(jié)，參考了英國(guó)Cotswolds會(huì)議確定HD病人正常淋巴結(jié)標(biāo)準(zhǔn)為 ≤ 1.5cm，使用最長(zhǎng)橫徑能提供更準(zhǔn)確的療效。在治療后的隨診中，有殘存的腫塊并不總意味著有殘存的腫瘤，尤其是腹部殘存的腫塊物理檢查可以是正常的，但有影像學(xué)的異常，沒(méi)有其它臨床和實(shí)驗(yàn)室疾病的證據(jù)，這些病人剖腹探查重新分期僅有部分病人有殘存腫瘤。有研究者曾用“可能CR”的術(shù)語(yǔ)，腹部或縱隔腫塊經(jīng)歷了縮小>50%，穩(wěn)定了2~4月無(wú)其它可測(cè)量的病變應(yīng)不妨礙其評(píng)價(jià)為CR。2.療效評(píng)價(jià)(見(jiàn)表3)(1)CR：(a)所有臨床上、影像學(xué)上可發(fā)現(xiàn)的疾病及療前與疾病相關(guān)的癥狀、生化異常(如LDH)全部消失。(b)所有的淋巴結(jié)及腫塊必須縮小至正常(療前最大橫徑 > 1.5cm者縮小至 ≤ 1.5cm，療前最大橫徑1.1~1.5cm者縮小至 ≤ 1cm)或兩個(gè)最大垂直徑乘積之和(Sun of products of greatest diameters、SPD)縮小 > 75%。(c)療前CT掃描脾增大，必須回縮并物理檢查不能捫及。療前其它器官的增大如肝、腎考慮為淋巴瘤侵犯，必須有大小的描述。(d)療前骨髓侵犯，需重復(fù)同樣部位的穿刺或活檢。目前，流式細(xì)胞計(jì)數(shù)、分子學(xué)或細(xì)胞遣傳學(xué)的研究尚不常規(guī)作為疾病存在的依據(jù)。(2)CRU： 包括上述a和c且具有如下1個(gè)或2個(gè)特征。(a)殘存淋巴結(jié)腫塊 > 1.5cm但與療前比較SPD縮小 > 75%，單個(gè)淋巴結(jié)與療前融合腫 塊相比SPD縮小>75%。(b)不確定的骨髓侵犯。(3)PR：(a)6個(gè)最大淋巴結(jié)或淋巴結(jié)腫塊SPD縮小 ≥ 50%。所選擇的淋巴結(jié)應(yīng)該是：二個(gè)垂直 徑能準(zhǔn)確測(cè)量；盡可能在身體的不同部位；若縱隔、腹膜后受侵，應(yīng)包括這些部位。(b)其它部位淋巴結(jié)、肝、脾不增大(c)脾、肝結(jié)節(jié)SPD縮小 > 50%。(d)除脾、肝結(jié)節(jié)外，其它器官的侵犯考慮為可評(píng)價(jià)但不能測(cè)量的病變。(e)骨髓侵犯作為可評(píng)價(jià)和不能測(cè)量的病變。(f)無(wú)新病灶。(4)SD： 縮小未達(dá)PR但不是進(jìn)展。(5)PD：(a)任何療前明確異常淋巴結(jié)在PR或無(wú)效時(shí)的SPD最小值基礎(chǔ)上增加 ≥ 50%。(b)治療期間或治療結(jié)束出現(xiàn)新病灶。(6)CR/CRU復(fù)發(fā)：(a)任何新病變的出現(xiàn)或療前侵犯部位增大 ≥ 50%。(b)療前在短軸大于1cm淋巴結(jié)其最長(zhǎng)徑增大≥ 50%或超過(guò)一個(gè)以上淋巴結(jié)的SPD ≥ 50%。3.最終目的(End points)臨床試驗(yàn)的end point 應(yīng)包括無(wú)事件生存(event-free survival、EFS)或到治療失敗時(shí) 間(time to treatment failure、TTF)，是指失敗或任何原因的死亡；無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival、PFS)；到進(jìn)展時(shí)間(time to progression、TTP)和全部生存(overall survival、OS)。其它的臨床試驗(yàn)?zāi)康倪€有有效率(response rate)、有效期(response duration)、無(wú)病 生存(disease-free survival、DFS)、到下次治療時(shí)間(time to next treatment、TTT)、與 疾病相關(guān)死亡(cause-specific death、CSD)。

表3 NHL療效標(biāo)準(zhǔn)

_____________________________________________________________ 療效 物理檢查 淋巴結(jié) 淋巴結(jié)腫塊 骨髓

_____________________________________________________________ CR 正常 正常 正常 正常 CRU 正常 正常 正常 不確定

正常 正常 縮小>75% 正?；虿淮_定 PR 正常 正常 正常 陽(yáng)性

正常 縮小≥50% 縮小≥50% 無(wú)關(guān) 肝/脾縮小 縮小≥50% 縮小≥50% 無(wú)關(guān) Relapse/PD 肝/脾增大 新病變或 新病變或 再發(fā) 新病變 增大 增大

_____________________________________________________________

表4 臨床試驗(yàn)?zāi)康?/p>

_____________________________________________________________ 目的 療效范疇 定義 測(cè)量點(diǎn)

_____________________________________________________________ OS 所有病人 任何原因死亡 進(jìn)入試驗(yàn)

EFS CR/CRU/PR 失敗或任何原因死亡 進(jìn)入試驗(yàn)

PFS 所有病人 疾病進(jìn)展或NHL相關(guān)死亡 進(jìn)入試驗(yàn)

DFS CR/CRU 到復(fù)發(fā)時(shí)間 到首次復(fù)發(fā)時(shí)間

TTP CR/CRU/PR/SD 到進(jìn)展時(shí)間 到首次進(jìn)展時(shí)間 RD CR/CRU/PR 到復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)間 到首次復(fù)發(fā)時(shí)間

TTT 所有病人 當(dāng)需要新的治療時(shí)間 進(jìn)入試驗(yàn) CSD 所有病人 與NHL相關(guān)死亡 死亡

_____________________________________________________________

4.隨診 診斷NHL復(fù)發(fā)最敏感的方法是鎵掃描、物理檢查、LDH，隨診的策略基于基本的影像學(xué)方法(X線、CT、MRI)和血液學(xué)檢查。臨術(shù)試驗(yàn)的病人在完成治療后2年內(nèi)，至少每3個(gè)月重新評(píng)估，然后每6月評(píng)估3年，5年后每年1次至少5年。隨診常規(guī)內(nèi)容包括病史、物理檢查淋巴結(jié)、腹塊、臟器的增大和包括血細(xì)胞量和LDH的血液學(xué)檢查。

5.特殊技術(shù)的應(yīng)用 鎵掃描、單光子發(fā)射斷層掃描(single-photo emission computed tomography、SPECT)、正電子發(fā)射斷層(positron emission tomography、PET)等新技術(shù)已用于判斷殘存的腫瘤，但仍需進(jìn)行前瞻性研究。MRI或免疫閃爍圖可提高骨髓侵犯的準(zhǔn)確性。

三、HD疾病的評(píng)估和分期

20多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外一直采用的Ann Arbor分期方法，但該方法并沒(méi)有包含決定治療方法和影響預(yù)后因素的病變大小、病變淋巴結(jié)部位的多少及新的診斷病變范圍技術(shù)如CT、MRI的廣泛應(yīng)用。1989年在英國(guó)的Costwolds會(huì)議上病理學(xué)家、放射學(xué)家、腫瘤內(nèi)科學(xué)家重新評(píng)價(jià)了Ann Arbor分期，并在此框架上進(jìn)行了修正補(bǔ)充，用“X”代表巨大病變，巨大病變的標(biāo)準(zhǔn)是單個(gè)淋巴結(jié)或數(shù)個(gè)融合淋巴結(jié)最大直徑 ≥ 10cm，腹部巨大腫塊是單個(gè)淋巴結(jié)或數(shù)個(gè)融合淋巴結(jié)在CT、MRI、淋巴造影、B超上最大直徑 ≥ 10cm，縱隔巨大腫塊是在后前位X片上，縱隔腫塊的最大直徑 ≥ 胸椎5/6水平胸腔內(nèi)徑的1/3。由有病變的淋巴結(jié)直接有限地播散至橫膈同側(cè)鄰近的淋巴外組織，為結(jié)外病變，局限的結(jié)外病變以“E”表示，廣泛的結(jié)外病變?yōu)镮V期。對(duì)Ann Arbor主要的修正是(a)CT掃描在發(fā)現(xiàn)、測(cè)量腹內(nèi)及胸內(nèi)病變與淋巴造影有同樣的作用，確立了CT掃描在腹內(nèi)病變的作用。(b)在Ann Arbor分類中，剖腹探查研究已證明肝脾臨床侵犯標(biāo)準(zhǔn)不確切，CT掃描雖不如肝楔形活檢或脾切除，但已增加了準(zhǔn)確臨床分期的可能性，對(duì)臨床上肝脾侵犯重新定義。(c)巨塊是預(yù)后不良的因素，確定巨塊腫塊的概念。(d)放、化療后殘存的影像學(xué)異常并不總是意味著有活動(dòng)的腫瘤，引起了對(duì)不明確CR(CRU)的注意。1.療前評(píng)估 應(yīng)作全淋巴結(jié)外科活檢病理檢查，如其它部位存在可疑的淋巴結(jié)，盡量不作腹股溝淋巴 結(jié)活檢。詳細(xì)的組織學(xué)資料應(yīng)獲取病人年齡、性別、有否原因不明的發(fā)熱及延續(xù)時(shí)間、原因不明的夜間出汗及其嚴(yán)重性、原因不明的體重減輕、原因不明的皮膚瘙癢及范圍和嚴(yán)重性、一般狀況(PS)、酒精性疼痛及淋巴細(xì)胞增生性疾病家族史等臨床資料。實(shí)驗(yàn)室資料包括有各種細(xì)胞分類和統(tǒng)對(duì)數(shù)的血象檢查、肝腎功能及生化檢查、這些檢查雖然不直接影響分期，但它與治療的改變和指導(dǎo)其它可能疾病部位進(jìn)一步研究。影像學(xué)檢查應(yīng)包括胸部X片、胸腹盆腔的CT增強(qiáng)掃描、兩下肢的淋巴造影。

2.特殊情況下可考慮的評(píng)估方法 應(yīng)包括同位素鎵掃描、超聲波檢查、MRI及需要解決臨床癥狀體癥的其它掃描、骨髓檢 查、經(jīng)皮或腹腔鏡的肝活檢、CT指導(dǎo)下骨活檢、經(jīng)皮或開(kāi)胸肺活檢、任何結(jié)外組織部位的活檢。剖腹探查一般在療后進(jìn)行。

3.臨床分期(1)淋巴結(jié)侵犯：臨床上可疑的淋巴結(jié)增大有理由選擇病理排除；X線、CT、淋巴造影可顯示淋巴結(jié)增大。(2)脾侵犯：與影像學(xué)不一致的肋下捫及或與影像病增大一致的捫及，既不是襄性病變也不是血管病變。(3)肝侵犯：至少二個(gè)成像技術(shù)證實(shí)既不是襄性也不是血管病變。(4)肺侵犯：缺乏其它可能，尤其是感染的放射學(xué)上實(shí)際侵犯。(5)骨侵犯：有X線改變支持或其它影像學(xué)癥據(jù)(同位素、CT、MRI)的疼痛史或AKP增高。(6)中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯：脊髓X片、CT和/或MRI支持發(fā)現(xiàn)腦脊髓膜沉積物；(7)其它部位侵犯：其它結(jié)外部位的臨床侵犯，只有在此部位相鄰或近瑞淋巴結(jié)已知腫瘤侵犯(即E病變)可診斷。E的范疇可包括一個(gè)明顯不連續(xù)，但從侵犯淋巴結(jié)區(qū)域擴(kuò)展的單個(gè)結(jié)外病變，但不包括多個(gè)結(jié)外病變。4.病理分期 病理分期決定于特殊部位如：骨、骨髓、肺、肝、皮膚等的組織學(xué)證實(shí)。

5.B癥狀標(biāo)準(zhǔn)(1)診斷前6月內(nèi)原因不明體重下降 > 10%。(2)診斷前1月內(nèi)原因不明反復(fù)發(fā)熱 ≥ 380C。(3)診斷前1月內(nèi)反復(fù)夜間監(jiān)汗。

6.分期標(biāo)志 對(duì)于臨床分期(CS)和病理分期(PS)，有癥狀均注明“B”，無(wú)癥狀注明“A”。I~III 期為淋巴結(jié)疾病。I期：?jiǎn)蝹€(gè)淋巴結(jié)區(qū)域或淋巴樣組織如脾、胸腺、韋氏環(huán)侵犯。II期：膈肌同側(cè)二個(gè)或二個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū)域淋巴結(jié)構(gòu)侵犯，侵犯部位的數(shù)目應(yīng)標(biāo)明(如II 3)?？v隔內(nèi)所有的淋巴結(jié)數(shù)目考慮為單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域。III期：膈肌兩側(cè)淋巴結(jié)區(qū)域或淋巴結(jié)構(gòu)侵犯，III1為脾、脾門、腹腔及肺門淋巴結(jié)侵犯；III2 為主動(dòng)脈旁、回腸或腸系膜淋巴結(jié)侵犯?！癤”：代表巨塊疾病?！癊”：代表結(jié)外病變。IV期：廣泛的結(jié)外病變。病理分期：分別用M(骨髓)、H(肝)、L(肺)、O(骨)、P(胸膜)、D(皮膚)標(biāo)明。7.療后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) CR：沒(méi)有臨床上、影像學(xué)或其它HD的癥據(jù)，需考慮治療的影響，如放射性纖維化。CRU：病人緩解情況不清楚，處于健康的狀況，無(wú)臨床上HD癥據(jù)，但存在影像學(xué)異常。PR：所有可測(cè)量病變最大垂直徑乘積縮小 ≥ 50%，無(wú)法評(píng)價(jià)的病變有改善，但臨床上有 惡性病的證據(jù)，“B”癥狀緩解。PD：至少有一個(gè)可測(cè)量病變?cè)龃?≥ 25% 或出現(xiàn)新病灶，無(wú)法解釋的“B”癥狀重新出現(xiàn)。

8.隨診 完成治療后，第1、2年每3月重新評(píng)估，第3年每4月，第4、5年每6月，以后每年 隨診重新評(píng)估，影像學(xué)檢查的方法和部位應(yīng)反映最初疾病的部位，相應(yīng)的檢查應(yīng)包括任何 有關(guān)的癥狀和疾病可能復(fù)發(fā)的體癥及治療后長(zhǎng)期并發(fā)癥的判斷。

參考文獻(xiàn)

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